KR102236714B1

KR102236714B1 - 가용성 제이철 피로인산염으로 철 결핍을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR102236714B1
Application number: KR1020157022737A
Authority: KR
Inventors: 아제이 굽타
Original assignee: 차락 엘엘씨
Priority date: 2013-02-01
Filing date: 2014-02-01
Publication date: 2021-04-06
Also published as: AU2018278891B2; WO2014121155A1; BR112015018549A2; PH12015501708A1; CN104936609A; NI201500100A; CN104936609B; EP3789034A1; AU2020286223A1; BR112015018549A8; EP2950806A1; AU2018278891A1; CA2900043A1; MX370139B; US20180280432A1; NZ710691A; EP2950806B1; MX2015009968A; PE20151751A1; US20200276232A1

Abstract

본 발명은 철 결핍을 치료하는 방법, 그리고 빈혈로 고통받는 개체에서 표적 범위에서 헤모글로빈 수준을 증가시키거나 또는 유지하기 위한 적혈구생성 자극제의 분량을 감소시키거나 또는 제거하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 개체에서 Hgb 수준을 유지하거나 또는 증가시키는데 효과적인 양으로 가용성 제이철 피로인산염을 투여하는 것을 포함한다.

Description

가용성 제이철 피로인산염으로 철 결핍을 치료하는 방법{Methods of treating Iron Deficiency with soluble ferric pyrophosphate}

본 출원은 2013년 2월 1일자 제출된 U.S. 특허가출원 번호 61/759,531에 우선권을 주장하고, 이것은 전체적으로 본 명세서에 참조로서 도입된다.

발명의 분야

본 발명은 개체에서 Hgb 수준을 유지하거나 또는 증가시키는데 효과적인 양으로 경구 또는 비경구 경로에 의해 가용성 제이철 피로인산염을 투여하는 단계를 포함하는, 철 결핍을 치료하고, 적혈구생성을 향상시켜서 빈혈로 고통받는 개체에서 표적 헤모글로빈 수준을 달성하거나 또는 유지하기 위한 적혈구생성 자극제에 대한 필요를 감소시키거나 또는 제거하는 방법을 제공한다.

배경

빈혈은 수반성 염증에 의해 특징화되는 질환 상태, 예를 들면, 암, 자가면역 질환, 만성 감염 및 만성 신장병 (CKD)의 공통 임상적 특징이다. CKD 환자에서 빈혈은 기원이 다인성이다 (Babitt & Lin, J. AM. Soc . Nephrol . 23: 1631, 1634, 2012). CKD의 빈혈은 이전에는 거의 병든 신장에 의한 에리트로포이에틴의 손상된 생산에 기인하였다. 재조합 인간 에리트로포이에틴 또는 다른 적혈구생성 자극제 (ESA)를 이용한 치료는 빈혈을 부분적으로 향상시키지만, 고혈압, 발작 및 투석 통로 응고(dialysis access clotting)를 악화시키는 것을 비롯한 역효과와 연관될 수 있다. 또한, ESA는 헤모글로빈 (Hgb) 수준 > 11 g/dL을 달성하기 위해 투여될 때, 사망의 증가된 위험, 불리한 심혈관 이벤트 및 뇌졸중을 야기할 수 있다. 따라서, ESA의 이용과 연관된 위험을 최소화하면서 빈혈을 치료하고 수혈에 대한 필요를 예방하기 위한 최소 분량의 ESA가 임의의 개별 환자에서 이용될 수 있도록 CKD 환자에서 빈혈을 야기하거나 또는 더욱 악화시키는 다른 병인적 인자를 검출하고 치료하는 것이 중요하다.

철 결핍은 CKD 환자에서 빈혈에 대한 주요 원인이다. 철 저장의 고갈로 인한 절대 철 결핍은 철의 정맥내 투여에 의해 수정될 수 있다. 그러나, CKD를 앓는 환자에서처럼 염증의 빈혈의 환경에서는 정맥내 철의 효능이 손상되는데, 그 이유는 정맥내 투여된 철-탄수화물 복합체가 염증 상태의 간 세포로부터 방출되는 펩티드인 헵시딘의 작용에 의해 세망내피계 (RES)에 갇히기 때문이다 (Babitt & Lin, J. AM. Soc . Nephrol . 23: 1631, 1634, 2012). 이것은 세망내피를 차단하여, 기능적 철 결핍의 상태를 유발한다.

따라서, Hgb 수준을 달성하거나 또는 유지하기 위해 투여되는 ESA의 분량을 감소시키면서 헤모글로빈 (Hgb) 수준을 증가시키거나 또는 유지하는, 빈혈을 치료하는 방법이 필요하다.

발명의 요약

가용성 제이철 피로인산염 (soluble ferric pyrophosphate, SFP)의 투여는 혈액투석 의존성 CKD 환자 (hemodialysis dependent CKD, CKD-HD) 환자에서 절대적 및 기능적 철 결핍 둘 모두를 극복할 것이고, 이들 CKD 환자를 치료하는데 필요한 ESA의 양을 유의미하게 감소시킬 수 있을 것이다. SFP-철은 아포-트랜스페린에 직접적으로 결합하여 SFP-철을 골수에 직접적으로 전달하고, RES를 우회한다 (Gupta et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21 (Renal Week 2010 Abstract Supplement): 429A, 2010). 본 발명은 빈혈로 고통받는 개체에서 Hgb 수준을 증가시키거나 또는 유지하기 위한 ESA의 분량을 감소시키거나 또는 제거하는 방법을 제공한다. 실시예 1에서 설명된 연구는 SFP의 비경구 투여, 예를 들면, 비경구 투여된 110 μg/L의 SFP가 Hgb 수준을 유지하거나 또는 증가시키면서 SFP의 투여에 앞서 투여된 분량 ESA에서 약 50%까지 감소를 유발하였다는 것을 증명한다.

본 발명은 빈혈로 고통받는 개체에서 표적 헤모글로빈 수준을 달성하거나 또는 유지하기 위한 적혈구생성 자극제 (erythropoiesis stimulating agent, ESA)의 분량을 감소시키거나 또는 제거하는 철 결핍을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (a) 개체의 헤모글로빈 수준을 증가시키는데 효과적인 가용성 제이철 피로인산염 조성물 (SFP)의 분량을 개체에 투여하는 단계, 그리고 (b) SFP 투여 후, (i) SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 15% 적은 ESA의 분량을 개체에 투여하거나, 또는 (ii) ESA 투여를 중단하는 단계를 포함한다. ESA의 분량은 비경구 또는 경구 전달을 통해 투여될 수 있다.

본 발명은 빈혈로 고통받는 개체에서 헤모글로빈 (Hgb) 수준을 유지하기 위한 적혈구생성 자극제 (ESA)의 분량을 감소시키거나 또는 제거하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (a) 개체의 Hgb 수준을 증가시키는데 효과적인 가용성 제이철 피로인산염 조성물 (SFP)의 분량을 개체에 투여하는 단계, 및 (b) SFP 투여 후, (i) SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 15% 적은 ESA의 분량을 개체에 투여하거나, (ii) ESA 투여를 중단하는 단계를 포함한다. ESA의 분량은 비경구 또는 경구 전달을 통해 투여될 수 있다.

본 발명은 또한, 철 결핍을 지연하거나 또는 예방하고, 그리고 철 손실 또는 철 결핍으로 고통받는 개체에서 표적 헤모글로빈 수준을 달성하거나 또는 유지하기 위한 적혈구생성 자극제 (ESA)의 분량의 투여에 대한 필요를 지연하거나 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (a) 개체의 헤모글로빈 수준을 증가시키는데 효과적인 가용성 제이철 피로인산염 조성물 (SFP)의 치료적으로 효과적인 분량을 개체에 투여하는 단계, 및 (b) ESA의 투여를 지연하거나 또는 예방하는 단계를 포함하고, 상기 개체는 표적 헤모글로빈 수준을 달성하거나 또는 유지하기 위한 ESA를 현재 복용하고 있지 않다. ESA의 분량은 비경구 또는 경구 전달을 통해 투여될 수 있다.

또한, 본 발명은 빈혈로 고통받는 개체에서 Hgb 수준을 증가시키거나 또는 유지하기 위한 적혈구생성 자극제 (ESA)의 투여에 대한 필요를 지연하거나 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (a) 개체의 Hgb 수준을 증가시키는데 효과적인 가용성 제이철 피로인산염 조성물 (SFP)의 분량을 개체에 투여하는 단계, 및 (b) ESA의 투여를 지연하거나 또는 예방하는 단계를 포함하고, 상기 개체는 Hgb 수준을 유지하기 위한 ESA를 현재 복용하고 있지 않다. ESA의 분량은 비경구 또는 경구 전달을 통해 투여될 수 있다.

"경구 전달"은 입에 의해 치료제, 예를 들면, SFP의 분량을 투여하여 위장 흡수를 야기하는 것을 지칭한다. "비경구 전달"은 주사 또는 주입에 의해, 예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내, 피내, 경피, 경협, 설하 또는 복막내 경로를 통해 치료제, 예를 들면, SFP의 분량을 투여하는 것을 지칭한다. 또한, 비경구 전달은 혈액투석 용액에 첨가될 때 (또는 공동 주입) 혈액투석을 통해, 복막투석 용액에 첨가될 때 (또는 공동 주입) 복막투석을 통해, 또는 비경구 영양 혼합물에 첨가될 때 비경구 영양 혼합물과의 공동 주입 투여를 포함한다.

본 발명은 빈혈로 고통받는 개체에서 표적 Hgb 수준을 달성하거나 또는 유지하기 위한 ESA의 분량을 감소시키거나 또는 제거하면서 철 결핍을 치료하는데 이용을 위한 SFP의 조성물을 또한 제공하고, 여기서 SFP는 개체의 Hgb 수준을 증가시키는데 효과적인 분량에서 있고, 그리고 여기서 SFP 조성물의 투여 후, 개체에 투여된 ESA의 분량은 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 15% 적거나 또는 ESA 투여가 중단된다. 조성물은 SFP를 경구 및/또는 비경구 전달을 위한 분량 형태로 포함할 수 있다.

본 발명은 빈혈로 고통받는 개체에서 Hgb 수준을 유지하기 위한 ESA의 분량을 감소시키거나 또는 제거하는데 이용을 위한 SFP의 조성물을 또한 제공하고, 여기서 SFP는 개체의 Hgb 수준을 증가시키는데 효과적인 분량에서 있고, 그리고 여기서 SFP 조성물의 투여 후, 개체에 투여된 ESA의 분량은 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 15% 적거나 또는 ESA 투여가 중단된다. 조성물은 SFP를 경구 및/또는 비경구 전달을 위한 분량 형태로 포함할 수 있다.

본 발명은 철 결핍을 지연하거나 또는 예방하고, 그리고 철 손실 또는 철 결핍으로 고통받는 개체에서 표적 Hgb 수준을 달성하거나 또는 유지하기 위한 ESA의 분량의 투여에 대한 필요를 지연하거나 또는 예방하는데 이용을 위한 SFP의 조성물을 또한 제공하고, 여기서 SFP는 개체의 Hgb 수준을 증가시키는데 효과적인 분량에서 있고, 그리고 여기서 상기 조성물의 투여는 표적 Hgb 수준을 달성하거나 또는 유지하기 위한 ESA를 현재 복용하고 있지 않는 개체에서 ESA의 투여의 지연 또는 예방을 유발한다. 조성물은 SFP를 경구 및/또는 비경구 전달을 위한 분량 형태로 포함할 수 있다.

본 발명은 철 결핍 또는 철 손실로 고통받는 개체에서 Hgb 수준을 증가시키거나 또는 유지하기 위한 ESA의 분량의 투여에 대한 필요를 지연하거나 또는 예방하는데 이용을 위한 SFP의 조성물을 또한 제공하고, 여기서 SFP는 개체의 Hgb 수준을 증가시키는데 효과적인 분량에서 있고, 그리고 여기서 상기 조성물의 투여는 Hgb 수준을 유지하기 위한 ESA를 현재 복용하고 있지 않는 개체에서 ESA의 투여의 지연 또는 예방을 유발한다. 조성물은 SFP를 경구 및/또는 비경구 전달을 위한 분량 형태로 포함할 수 있다.

본 발명은 개체의 Hgb 수준을 증가시키고, 따라서 빈혈로 고통받는 개체에서 표적 Hgb 수준을 달성하거나 또는 유지하기 위한 ESA에 대한 필요를 감소시키거나 또는 제거하는데 효과적인 약제의 제조를 위한 SFP의 분량의 용도를 또한 제공한다. 약제는 경구 및/또는 비경구 경로를 통한 전달을 위해 조제될 수 있다. 본 발명의 용도는 SFP를 포함하는 약제의 제조를 포함하고, 여기서 빈혈로 고통받는 개체에 상기 약제의 투여 후, (i) 개체에 투여된 ESA의 분량은 약제의 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 15% 적거나, 또는 (ii) ESA 투여가 중단된다.

본 발명은 개체의 Hgb 수준을 증가시키고, 따라서 빈혈로 고통받는 개체에서 Hgb 수준을 유지하기 위한 ESA에 대한 필요를 감소시키거나 또는 제거하는데 효과적인 약제의 제조를 위한 SFP의 분량의 용도를 또한 제공한다. 약제는 경구 및/또는 비경구 경로를 통한 전달을 위해 조제될 수 있다. 본 발명의 용도는 SFP를 포함하는 약제의 제조를 포함하고, 여기서 빈혈로 고통받는 개체에 상기 약제의 투여 후, (i) 개체에 투여된 ESA의 분량은 약제의 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 15% 적거나, 또는 (ii) ESA 투여가 중단된다.

본 발명은 개체의 Hgb 수준을 증가시키고, 따라서 철 결핍을 지연하거나 또는 예방하고, 그리고 철 손실 또는 철 결핍으로 고통받는 개체에서 Hgb 수준을 유지하기 위한 ESA에 대한 필요를 지연하거나 또는 예방하는데 효과적인 약제의 제조를 위한 SFP의 분량의 용도를 또한 제공한다. 약제는 경구 및/또는 비경구 경로를 통한 전달을 위해 조제될 수 있다.

본 발명은 빈혈을 동반하고 동반하지 않는 철 결핍을 치료하는 방법을 또한 제공한다. 이들 방법은 SFP의 치료적으로 효과적인 분량을 투여하는 것을 포함한다. 철결핍성 빈혈을 앓는 환자에서, SFP의 치료적으로 효과적인 분량은 환자가 ESA 투여에 대한 후보이면, ESA에 대한 필요를 감소시키거나 또는 제거하면서 철 상태의 마커, 예를 들면, 혈청 철, 트랜스페린 포화, 망상적혈구 헤모글로빈, 혈청 페리틴, 망상적혈구 수치, 및 전혈 헤모글로빈을 증가시킬 것이다. 게다가, 치료적으로 효과적인 분량은 전혈 또는 농축 적혈구 또는 혈액 대체제의 투입에 대한 필요를 감소시거나 또는 제거할 것이다. 철 결핍을 앓는 비빈혈성 환자에서, 철결핍성 빈혈을 앓는 환자에서처럼, SFP의 치료적으로 효과적인 분량은 피로를 감소시키고, 신체와 인지 능력을 증가시키고, 운동 내구성을 향상시킬 것이다. 빈혈을 동반하거나 동반하지 않는 철 결함성 환자가 하지 불안 증후군 (RLS)을 겪으면, SFP의 치료적으로 효과적인 분량은 RLS의 임상적 소견을 감소시키거나 또는 파기할 것이다.

빈혈성 개체는 감소된 Hgb 수준을 갖고, 본 발명의 방법은 빈혈성 개체에서 Hgb 수준을 증가시키는데 효과적인 SFP의 분량을 투여한다. 가령, 투여된 SFP의 분량은 Hgb 수준을 개체의 조직에 적합하게 산소를 공급하거나 또는 빈혈성 개체의 조직의 향상된 산소공급을 제공하는데 충분한 수준까지 증가시킨다. 바람직하게는, 투여된 SFP의 분량은 개체의 헤모글로빈 수준을 9-10 g/dL 또는 그 이상으로 증가시키거나 또는 9-10 g/dL 또는 그 이상에서 유지하고, 따라서 수혈에 대한 필요를 감소시키고, 피로를 감소시키고, 신체와 인지 기능을 향상시키고, 심혈관 기능을 향상시키고, 운동 내구성을 향상시키고, 삶의 질을 증강시킨다. 가령, Hgb 수준은 9 내지 10 g/dL 범위의 표적 수준, 9 g/dL 내지 12 g/dL 범위의 표적 수준, 10 g/dL 내지 12 g/dL 범위의 표적 수준, 9 g/dL 내지 14 g/dL 범위의 표적 수준, 10 g/dL 내지 14 g/dL 범위의 표적 수준, 또는 12 g/dL 내지 14 g/dL 범위의 표적 수준으로 증가되거나 또는 상기 수준에서 유지된다.

또한, 본 발명은 Hgb를 최소한 약 9 g/dL, 최소한 약 10 g/dL, 최소한 약 11 g/dL, 최소한 약 12 g/dL, 최소한 약 13 g/dL, 최소한 약 14 g/dL, 약 9-11 g/dL, 약 9-12 g/dL 또는 약 9-14 g/dL의 표적 수준에서 증가시키거나 또는 유지하는데 효과적인 SFP의 분량을 투여하는 방법을 제공한다.

본 발명의 일 양태에서, 상기 임의의 방법에서 SFP의 분량은 90 μg/L 투석액 내지 150 μg/L 투석액 범위, 또는 90 μg/L 투석액 내지 140 μg/L 투석액 범위, 또는 90 μg/L 투석액 내지 130 μg/L 투석액 범위, 또는 90 μg/L 투석액 내지 120 μg/L 투석액 범위, 또는 90 μg/L 투석액 내지 110 μg/L 투석액 범위, 또는 90 μg/L 투석액 내지 105 μg/L 투석액 범위, 또는 105 μg/L 투석액 내지 115 μg/L 투석액 범위, 또는 105 μg/L 투석액 내지 110 μg/L 투석액 범위, 또는 105 μg/L 투석액 내지 120 μg/L 투석액 범위, 또는 105 μg/L 투석액 내지 130 μg/L 투석액 범위, 또는 105 μg/L 투석액 내지 140 μg/L 투석액 범위, 또는 105 μg/L 투석액 내지 150 μg/L 투석액 범위, 또는 110 μg/L 투석액 내지 150 μg/L 투석액 범위, 또는 110 μg/L 투석액 내지 140 μg/L 투석액 범위, 또는 110 μg/L 투석액 내지 130 μg/L 투석액 범위, 또는 110 μg/L 투석액 내지 120 μg/L 투석액 범위, 또는 110 μg/L 투석액 내지 115 μg/L 투석액 범위, 또는 112 μg/L 투석액 내지 150 μg/L 투석액 범위, 또는 112 μg/L 투석액 내지 140 μg/L 투석액 범위, 또는 112 μg/L 투석액 내지 130 μg/L 투석액 범위, 또는 112 μg/L 투석액 내지 120 μg/L 투석액 범위, 또는 112 μg/L 투석액 내지 118 μg/L 투석액 범위, 또는 112 μg/L 투석액 내지 115 μg/L 투석액 범위, 또는 115 μg/L 투석액 내지 150 μg/L 투석액 범위, 또는 115 μg/L 투석액 내지 140 μg/L 투석액 범위, 또는 115 μg/L 투석액 내지 130 μg/L 투석액 범위, 또는 115 μg/L 투석액 내지 120 μg/L 투석액 범위, 또는 120 μg/L 투석액 내지 150 μg/L 투석액 범위, 또는 120 μg/L 투석액 내지 140 μg/L 투석액 범위, 또는 120 μg/L 투석액 내지 130 μg/L 투석액 범위, 또는 120 μg/L 투석액 내지 125 μg/L 투석액 범위, 또는 130 μg/L 투석액 내지 150 μg/L 투석액 범위, 또는 130 μg/L 투석액 내지 140 μg/L 투석액 범위, 또는 140 μg/L 투석액 내지 150 μg/L 투석액 범위의 철의 분량으로 혈액투석액을 통해 투여된다.

본 발명의 예시적인 양태에서, SFP의 분량은 혈액투석액의 리터당 110 μg 또는 2 μmoles SFP-철의 분량으로 투여된다. 또한, 본 발명은 SFP 철의 분량이 약 105 μg/L 투석액, 약 106 μg/L 투석액, 약 107 μg/L 투석액, 약 108 μg/L 투석액, 약 109 μg/L 투석액, 약 110 μg/L 투석액, 약 111 μg/L 투석액 또는 약 112 μg/L 투석액의 분량으로 투석액을 통해 투여되는 방법을 제공한다.

본 발명의 일 양태에서, 상기 임의의 방법에서 SFP의 분량은 시간 m당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 48 mg 범위의 분량으로 주입을 통해 투여된다. 본 발명의 다른 양태에서, SFP의 분량은 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 48 mg 범위의 분량으로 정맥내 주사를 통해 투여된다. 또한, 본 발명은 SFP의 분량이 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 48 mg 범위의 분량으로 순환 내로 투여되는 상기 임의의 방법을 제공한다. 이들 방법 중에서 한 가지를 위해, 개체에 투여된 분량은 특정한 투여 경로를 이용한 SFP의 생체이용률에 기초된다.

SFP-철을 주입, 정맥내 주사 또는 순환 내로 전달을 통해 투여하기 위한 추가 예시적인 분량 범위는 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 5 mg 내지 48 mg 범위의 분량, 또는 시간당 .01 내지 2 mg의 속도로 하루에 10 mg 내지 48 mg 범위의 분량, 또는 시간당 .01 내지 2 mg의 속도로 하루에 20 mg 내지 48 mg 범위의 분량, 또는 시간당 .01 내지 2 mg의 속도로 하루에 30 mg 내지 48 mg 범위의 분량, 또는 시간당 .01 내지 2 mg의 속도로 하루에 40 mg 내지 48 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 48 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 5 mg 내지 48 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 10 mg 내지 48 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 20 mg 내지 48 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 30 mg 내지 48 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 40 mg 내지 48 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 48 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 5 mg 내지 48 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 10 mg 내지 48 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 20 mg 내지 48 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 30 mg 내지 48 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 40 mg 내지 48 mg 범위의 분량, 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 40 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 5 mg 내지 40 mg 범위의 분량, 또는 시간당 .01 내지 2 mg의 속도로 하루에 10 mg 내지 40 mg 범위의 분량, 또는 시간당 .01 내지 2 mg의 속도로 하루에 20 mg 내지 40 mg 범위의 분량, 또는 시간당 .01 내지 2 mg의 속도로 하루에 30 mg 내지 40 mg 범위의 분량, 또는 시간당 .01 내지 2 mg의 속도로 하루에 40 mg 내지 40 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 40 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 5 mg 내지 40 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 10 mg 내지 40 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 20 mg 내지 40 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 30 mg 내지 40 mg 범위의 분량, 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 40 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 5 mg 내지 40 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 10 mg 내지 40 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 20 mg 내지 40 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 30 mg 내지 40 mg 범위의 분량, 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 30 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 5 mg 내지 30 mg 범위의 분량, 또는 시간당 .01 내지 2 mg의 속도로 하루에 10 mg 내지 30 mg 범위의 분량, 또는 시간당 .01 내지 2 mg의 속도로 하루에 20 mg 내지 30 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 30 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 5 mg 내지 30 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 10 mg 내지 30 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 20 mg 내지 30 mg 범위의 분량, 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 30 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 5 mg 내지 30 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 10 mg 내지 30 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 20 mg 내지 30 mg 범위의 분량, 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 20 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 5 mg 내지 20 mg 범위의 분량, 또는 시간당 .01 내지 2 mg의 속도로 하루에 10 mg 내지 20 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 20 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 5 mg 내지 20 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 10 mg 내지 20 mg 범위의 분량, 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 20 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 5 mg 내지 20 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 10 mg 내지 20 mg 범위의 분량, 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 5 mg 내지 10 mg 범위의 분량, 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 5 mg 내지 10 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 10 mg 범위의 분량, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 5 mg 내지 10 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 10 mg 범위의 분량, 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 5 mg 내지 10 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 5 mg 범위의 분량, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 5 mg 범위의 분량, 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 5 mg 범위의 분량을 포함한다.

상기 임의의 방법에서, SFP 투여 후 개체에 투여된 ESA의 분량은 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 15% 적거나, 또는 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 20% 적거나, 또는 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 25% 적거나, 또는 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 33% 적거나, 또는 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 40% 적거나, 또는 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 42% 적거나, 또는 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 45% 적거나, 또는 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 47% 적거나, 또는 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 50% 적거나, 또는 SFP에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 51% 적다.

또한, 상기 임의의 방법에서, SFP 투여 후 개체에 투여된 ESA의 분량은 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 15% 내지 50% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 15% 내지 45% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 15% 내지 40% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 15% 내지 35% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 15% 내지 30% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 15% 내지 25% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 15% 내지 20% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 15% 내지 18% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 20% 내지 50% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 20% 내지 45% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 20% 내지 40% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 20% 내지 35% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 20% 내지 30% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 20% 내지 25% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 25% 내지 45% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 25% 내지 40% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 25% 내지 35% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 25% 내지 30% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 30% 내지 50% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 30% 내지 45% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 30% 내지 40% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 30% 내지 35% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 35% 내지 50% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 35% 내지 45% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 40% 내지 50% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 40% 내지 45% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 40% 내지 42% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 45% 내지 50% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 27% 내지 35% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 27% 내지 40% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 32% 내지 35% 적은 범위, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 32% 내지 38% 적은 범위, 또는 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 40% 내지 51% 적은 범위에서 변한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 빈혈로 고통받는 개체에서 Hgb 수준을 증가시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 혈액투석액의 리터당 110 μg SFP 철을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 이들 방법은 SFP 투여 후, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 적은 ESA의 분량, 예를 들면, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 15%, 20%, 또는 25% 적은 분량을 투여하는 것을 더욱 포함할 수 있고, 여기서 개체는 SFP의 투여에 앞서 헤모글로빈 수준을 유지하기 위한 적혈구생성 자극제 (ESA)를 복용하고 있다. 가령, 본 발명의 방법은 빈혈성 개체에서 Hgb의 수준을 최소한 약 9 g/dL, 또는 최소한 약 10 g/dL, 또는 최소한 약 12 g/dL, 또는 최소한 약 14 g/dL까지 증가시키거나 또는 상기 수준에서 유지한다. 본 발명의 방법은 전혈, 농축 적혈구 또는 혈액 대체제의 투입에 대한 필요가 감소되거나 또는 제거되도록 빈혈성 개체에서 Hgb의 수준을 증가시키거나 또는 유지한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 빈혈로 고통받는 개체에서 Hgb 수준을 증가시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 혈액투석 또는 복막투석을 받는 신장병 환자에서 투석 용액과 함께, 경구, 근육내, 피하, 정맥내, 경협, 피내, 경피, 설하 또는 복막내로 구성된 군에서 선택되는 경로에 의해, 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 2.4 내지 48 mg SFP를 개체의 순환 내로 개체에 투여하는 것을 포함한다. 또한, SFP는 다른 약물, 예를 들면, 헤파린 또는 비경구 영양 혼합물과 함께 개체의 순환 내로 투여될 수 있고, 그리고 환자에 투여된 분량은 특정한 투여 경로를 이용한 SFP의 생체이용률에 기초된다. 가령, 개체는 정맥내 주사 또는 주입을 통해 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 2.4 내지 40 mg, 2.4 내지 30 mg, 2.4 내지 20 mg, 2.4 내지 10 mg, 2.4 내지 5 mg, 5 내지 40 mg, 5 내지 30 mg, 5 내지 20 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 40 mg, 10 내지 30 mg, 10 내지 20 mg, 20 내지 40 mg, 20 내지 30 mg, 30 내지 40 mg, 또는 정맥내 주사 또는 주입을 통해 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 2.4 내지 40 mg, 2.4 내지 30 mg, 2.4 내지 20 mg, 2.4 내지 10 mg, 2.4 내지 5 mg, 5 내지 40 mg, 5 내지 30 mg, 5 내지 20 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 40 mg, 10 내지 30 mg, 10 내지 20 mg, 20 내지 40 mg, 20 내지 30 mg, 30 내지 40 mg, 또는 정맥내 주사 또는 주입을 통해 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 2.4 내지 40 mg, 2.4 내지 30 mg, 2.4 내지 20 mg, 2.4 내지 10 mg, 2.4 내지 5 mg, 5 내지 40 mg, 5 내지 30 mg, 5 내지 20 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 40 mg, 10 내지 30 mg, 10 내지 20 mg, 20 내지 40 mg, 20 내지 30 mg, 30 내지 40 mg이 투여된다. 이들 방법은 SFP 투여 후, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 적은 ESA의 분량, 예를 들면, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 15%, 20%, 또는 25% 적은 분량을 투여하는 것을 더욱 포함할 수 있고, 여기서 개체는 SFP의 투여에 앞서 헤모글로빈 수준을 유지하기 위한 적혈구생성 자극제 (ESA)를 복용하고 있다. 가령, 본 발명의 방법은 빈혈성 개체에서 Hgb의 수준을 최소한 약 9 g/dL, 또는 최소한 약 10 g/dL, 또는 최소한 약 12 g/dL, 또는 최소한 약 14 g/dL까지 증가시키거나 또는 상기 수준에서 유지한다. 본 발명의 방법은 수혈에 대한 필요가 감소되거나 또는 제거되도록 빈혈성 개체에서 Hgb의 수준을 증가시키거나 또는 유지한다.

또한, 본 발명은 빈혈로 고통받는 개체에서 Hgb 수준을 증가시키기 위한 약제의 제조를 위한 SFP의 용도를 또한 제공하고, 상기 약제는 약 110 μg/L의 SFP를 포함하고, 상기 약제는 투석액을 통해 투여된다. 이러한 약제의 이용은 또한, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량을 감소시킬 수 있고, 예를 들면, 상기 약제의 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 15%, 20%, 또는 25% 적고, 여기서 개체는 약제의 투여에 앞서 헤모글로빈 수준을 유지하기 위한 적혈구생성 자극제 (ESA)를 복용하고 있다.

본 발명은 빈혈로 고통받는 개체에서 Hgb 수준을 증가시키기 위한 약제의 제조를 위한 SFP의 용도를 또한 제공하고, 상기 약제는 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 2.4 내지 48 mg SFP를 포함하고, 상기 약제는 경구, 근육내, 피하, 정맥내, 피내, 경피, 경협, 설하, 복막내, 혈액투석 또는 복막투석을 받는 신장병을 앓는 환자에서 투석 용액과의 공동 주입, 헤파린과의 공동 주입 또는 비경구 영양 혼합물과의 공동 주입으로 구성된 군에서 선택되는 경로에 의해 개체의 순환 내로 투여되고, 그리고 환자에 투여된 분량은 특정한 투여 경로를 이용한 SFP의 생체이용률에 기초된다. 가령, 약제는 정맥내 주사 또는 주입을 통해 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 투여된 2.4 내지 40 mg, 2.4 내지 30 mg, 2.4 내지 20 mg, 2.4 내지 10 mg, 2.4 내지 5 mg, 5 내지 40 mg, 5 내지 30 mg, 5 내지 20 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 40 mg, 10 내지 30 mg, 10 내지 20 mg, 20 내지 40 mg, 20 내지 30 mg, 30 내지 40 mg, 또는 정맥내 주사 또는 주입을 통해 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 투여된 2.4 내지 40 mg, 2.4 내지 30 mg, 2.4 내지 20 mg, 2.4 내지 10 mg, 2.4 내지 5 mg, 5 내지 40 mg, 5 내지 30 mg, 5 내지 20 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 40 mg, 10 내지 30 mg, 10 내지 20 mg, 20 내지 40 mg, 20 내지 30 mg, 30 내지 40 mg, 또는 정맥내 주사 또는 주입을 통해 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 투여된 2.4 내지 40 mg, 2.4 내지 30 mg, 2.4 내지 20 mg, 2.4 내지 10 mg, 2.4 내지 5 mg, 5 내지 40 mg, 5 내지 30 mg, 5 내지 20 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 40 mg, 10 내지 30 mg, 10 내지 20 mg, 20 내지 40 mg, 20 내지 30 mg, 30 내지 40 mg을 포함한다. 이러한 약제의 이용은 또한, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량을 감소시킬 수 있고, 예를 들면, 상기 약제의 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 15%, 20%, 또는 25% 적고, 여기서 개체는 약제의 투여에 앞서 헤모글로빈 수준을 유지하기 위한 적혈구생성 자극제 (ESA)를 복용하고 있다.

본 발명은 약 110 μg SFP-철/L를 포함하는, 빈혈로 고통받는 개체에서 Hgb 수준을 증가시키기 위한 SFP의 조성물을 또한 제공하고, 상기 약제는 투석액을 통해 투여된다. 이러한 약제의 이용은 또한, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량을 감소시킬 수 있고, 예를 들면, 상기 약제의 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 15%, 20%, 또는 25% 적고, 여기서 개체는 약제의 투여에 앞서 헤모글로빈 수준을 유지하기 위한 적혈구생성 자극제 (ESA)를 복용하고 있다.

본 발명은 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 투여된 약 2.4 mg 내지 48 mg SPF를 포함하는, 빈혈로 고통받는 개체에서 Hgb 수준을 증가시키기 위한 SFP의 조성물을 또한 제공하고, 그리고 상기 약제는 경구, 근육내, 피하, 정맥내, 피내, 경피, 경협, 설하, 복막내, 혈액투석 또는 복막투석을 받는 신장병을 앓는 환자에서 투석 용액과 함께, 헤파린과 함께 또는 비경구 영양 혼합물과 함께로 구성된 군에서 선택되는 경로에 의해 개체의 순환 내로 투여되고, 그리고 환자에 투여된 분량은 특정한 투여 경로를 이용한 SFP의 생체이용률에 기초된다. 가령, 약제는 정맥내 주사 또는 주입을 통해 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 투여된 2.4 내지 40 mg, 2.4 내지 30 mg, 2.4 내지 20 mg, 2.4 내지 10 mg, 2.4 내지 5 mg, 5 내지 40 mg, 5 내지 30 mg, 5 내지 20 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 40 mg, 10 내지 30 mg, 10 내지 20 mg, 20 내지 40 mg, 20 내지 30 mg, 30 내지 40 mg, 또는 정맥내 주사 또는 주입을 통해 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로 하루에 투여된 2.4 내지 40 mg, 2.4 내지 30 mg, 2.4 내지 20 mg, 2.4 내지 10 mg, 2.4 내지 5 mg, 5 내지 40 mg, 5 내지 30 mg, 5 내지 20 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 40 mg, 10 내지 30 mg, 10 내지 20 mg, 20 내지 40 mg, 20 내지 30 mg, 30 내지 40 mg, 또는 정맥내 주사 또는 주입을 통해 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 하루에 투여된 2.4 내지 40 mg, 2.4 내지 30 mg, 2.4 내지 20 mg, 2.4 내지 10 mg, 2.4 내지 5 mg, 5 내지 40 mg, 5 내지 30 mg, 5 내지 20 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 40 mg, 10 내지 30 mg, 10 내지 20 mg, 20 내지 40 mg, 20 내지 30 mg, 30 내지 40 mg을 포함한다.

본 발명은 SFP가 구연산염 킬레이트, 즉, 구연산염과 피로인산염으로 킬레이트화된 철의 형태인 상기 임의의 방법을 제공한다. 또한, 상기 임의의 방법에서, SFP는 7% 내지 11% 중량의 철, 최소한 14% 중량의 구연산염, 및 최소한 10% 중량의 피로인산염을 포함한다. 한 구현예에서, SFP는 중량으로 14% 내지 30% 중량의 구연산염을 포함할 수 있다. 또한, SFP는 2% 또는 그 이하의 양으로, 또는 1% 또는 그 이하의 양으로 인산염을 포함할 수 있다.

게다가, 본 발명은 SFP가 투석액을 통해 투여되고, 그리고 SFP 투여 후 정맥내 투여된 철의 분량이 SFP 투여에 앞서 정맥내 투여된 철의 분량보다 최소한 10% 적거나, 또는 SFP 투여에 앞서 정맥내 투여된 철의 분량보다 최소한 12.5% 적거나, 또는 SFP 투여에 앞서 정맥내 투여된 철의 분량보다 최소한 25% 적거나, 또는 SFP 투여에 앞서 정맥내 투여된 철의 분량보다 최소한 30% 적거나, 또는 SFP 투여에 앞서 정맥내 투여된 철의 분량보다 최소한 33% 적거나, 또는 SFP 투여에 앞서 정맥내 투여된 철의 분량보다 최소한 50% 적거나, 또는 SFP 투여에 앞서 정맥내 투여된 철의 분량보다 최소한 75% 적거나, 또는 SFP 투여에 앞서 정맥내 투여된 철의 분량보다 100% 적은 임의의 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 SFP 투여 후 정맥내 투여된 철의 분량이 SFP 투여에 앞서 정맥내 투여된 철의 분량보다 최소한 약 10% 적은 내지 약 50% 적은 범위, 또는 SFP 투여에 앞서 정맥내 투여된 철의 분량보다 최소한 약 10% 적은 내지 약 25% 적은 범위, 또는 SFP 투여에 앞서 정맥내 투여된 철의 분량보다 최소한 약 25% 적은 내지 약 50% 적은 범위, 또는 SFP 투여에 앞서 정맥내 투여된 철의 분량보다 최소한 약 50% 적은 내지 약 75% 적은 범위, 또는 SFP 투여에 앞서 정맥내 투여된 철의 분량보다 최소한 약 75% 적은 내지 약 100% 적은 범위, 또는 SFP 투여에 앞서 정맥내 투여된 철의 분량보다 약 10% 적은 내지 약 100% 적은 범위, 또는 SFP 투여에 앞서 정맥내 투여된 철의 분량보다 약 25% 적은 내지 약 100% 적은 선행 방법 중에서 한 가지를 제공한다.

본 발명의 상기 임의의 방법에서, 개체는 만성 신장병, 임의선택적으로 II, III, IV 또는 V 기 만성 신장병으로 고통받을 수 있다.

또한, 본 발명은 개체가 혈액투석을 받고 있는 임의의 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 개체가 염증의 빈혈로 고통받고 있는 임의의 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 개체가 감염, 임의선택적으로 만성 감염으로 고통받고 있는 임의의 방법을 제공한다.

게다가, 본 발명은 개체가 암, 심부전, 자가면역 질환, 겸상적혈구병, 지중해빈혈, 혈액 상실, 수혈 반응, 당뇨병, 비타민 B12 결핍, 콜라겐 혈관병, 슈와크만 증후군, 혈소판감소성 자반병, 소아 지방변증, 내분비 결핍 상태, 예를 들면, 갑상선기능저하증 또는 애디슨병, 자가면역 질환, 예를 들면, 크론병, 전신성 홍반성 낭창, 류마티스성 관절염 또는 소아성 류마티스양 관절염, 궤양성 대장염 면역질환, 예를 들면, 호산성 근막염, 저면역글로불린혈증, 또는 흉선종/흉선 암종, 이식편 대 숙주 질환, 전백혈병, 비혈액성 증후군 (다운 증후군, 두보위츠 증후군, 섹켈 증후군), 펠티 증후군, 용혈성 요독 증후군, 골수이형성 증후군, 야간 발작성 혈색소뇨증, 골수섬유증, 범혈구감소증, 순수 적혈구 무형성, 쉐라인-헤노호 자반병, 말라리아, 단백질 기아, 월경과다, 전신 경화증, 간경변증, 대사저하 상태, 울혈성 심부전, 만성 감염, 예를 들면, HIV/AIDS, 결핵, 골수염, B형 간염, C형 간염, 엡스타인-바르 바이러스 또는 파보바이러스, T 세포 백혈병 바이러스, 세균 과도성장 증후군, 진균 또는 기생충성 감염, 및/또는 적혈구 막 장애, 예를 들면, 유전성 구형적혈구증, 유전성 타원적혈구증, 유전성 구형적혈구증, 유전성 입모양적혈구증가증, 적혈구 효소 결함, 비기능항진증, 면역 용혈 또는 발작성 야간 헤모글로빈뇨로 고통받고 있는 임의의 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 빈혈이 고갈된 철 저장 또는 기능적 철 결핍으로 명시적인 철 결핍에 기인하는 임의의 방법을 제공한다.

본 발명은 SFP가 혈액투석 동안 혈액투석액 용액 내에서 투여되는 선행 방법 중에서 한 가지를 제공한다. 또한, 본 발명은 SFP가 복막투석 동안 복막투석 용액 내에서 투여되거나 또는 SFP가 비경구 영양으로 비경구 영양 혼합물 내에서 투여되는 임의의 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 SFP 투여가 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 경협, 설하, 복막내, 피내 또는 경피 경로에 의해, 또는 혈액투석 또는 복막투석을 받는 신장병을 앓는 환자에서 투석 용액과 함께 수행되는 임의의 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 SFP가 i) 혈청 철, 트랜스페린 포화, 망상적혈구 헤모글로빈, 혈청 페리틴, 망상적혈구 수치, 및 전혈 헤모글로빈으로 구성된 군에서 선택되는 철 상태의 최소한 하나의 마커를 증가시키고, ii) 표적 헤모글로빈 수준을 달성하거나 또는 유지하기 위한 ESA 투여에 대한 필요, 또는 전혈, 농축 적혈구 또는 혈액 대체제의 투입에 대한 필요를 감소시키거나 또는 제거하는 치료적으로 효과적인 분량에서 투여되는 임의의 방법을 제공한다. 또한, 상기 임의의 방법이 비빈혈성 철 결핍으로 고통받고 있는 개체에서 수행될 때, SFP의 치료적으로 효과적인 분량의 투여는 개체에서 피로를 감소시키거나, 신체와 인지 능력을 증가시키거나, 또는 운동 내구성을 향상시킨다.

또한, 본 발명은 SFP가 철 결핍과 연관된 하지 불안 증후군의 임상적 소견을 감소시키거나 또는 파기하는 치료적으로 효과적인 분량으로 투여되는 임의의 방법을 제공한다.

분량은 예로서, 임의의 투여 경로에 의해 제공된, 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 하루에 약 1-50 mg SFP-철, 또는 하루에 약 2 내지 48 mg, 또는 하루에 2 내지 25 mg, 또는 하루에 2 내지 10 mg, 또는 하루에 3 내지 48 mg, 또는 하루에 3 내지 25 mg, 또는 하루에 3 내지 10 mg, 또는 하루에 4 내지 48 또는 4 내지 25 mg, 또는 하루에 4 내지 30 mg, 또는 하루에 4 내지 10 mg, 또는 하루에 5 내지 50 mg, 하루에 10 내지 50 mg, 하루에 5 내지 45 mg, 하루에 10 내지 45 mg, 하루에 5 내지 25 mg, 하루에 5 내지 10 mg, 하루에 10 내지 25 mg, 하루에 10 내지 30 mg을 포함한다. 이들 분량 중에서 한 가지는 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로, 또는 시간당 0.5 내지 1 mg의 속도로, 또는 시간당 1 내지 2 mg의 속도로 투여될 수 있다.

도면의 간단한 설명
도면 1은 실시예 1에서 설명된 임상적 연구에 참여하는 환자에 누적 IV 철 투여를 보여준다. IV 철의 추정된 평균 주 1회 분량은 위약의 경우에 32.6 mg와 비교하여 SFP의 경우에 21.5 mg이었다 (34% 감소).
도면 2는 실시예 1에서 설명된 임상적 연구에 참여하는 환자에 대한 월별로 평균 Hgb 수준을 보여준다.
도면 3은 실시예 1에서 설명된 임상적 연구에 참여하는 환자에 투여된 누적 ESA 분량을 보여준다.

상세한 설명

빈혈성 개체에서 ESA 요법과 연관된 불리한 부작용으로 인해, 수혈에 대한 필요를 감소시키거나 또는 제거하는 가장 낮은 가능한 분량의 ESA가 투여되어야 한다. 게다가, 만성 신장병 (CKD)의 빈혈은 10-20%의 환자에서 ESA 치료에 내성이다 (Babbitt and Lin, J Am Soc Nephrol 23: 1631-1634, 2012). 따라서, 본 발명은 SFP의 치료적으로 효과적인 분량을 투여함으로써, 빈혈로 고통받는 개체에서 표적 Hgb 수준을 달성하거나 또는 유지하면서 ESA 분량을 감소시키거나 또는 ESA 치료에 대한 필요를 제거하는 방법을 제공한다. 실시예 1에서 설명된 임상적 연구는 SFP에 의한 ESA 감소의 크기가 대다수의 다른 ESA-절약 개입, 예를 들면, 카르니틴, 아스코르브산 또는 철-탄수화물 복합체의 정맥내 투여에서 관찰되는 것을 초과한다는 것을 증명한다. 또한, 정맥내 투여된 대용량의 철-탄수화물 복합체는 Hgb를 증가시키고 ESA 필요를 감소시킬 수 있지만 혈청 페리틴 수준의 현저한 증가에 의해 제안된 바와 같이 조직 철 저장과 염증에서 현저한 증가를 야기한다 (Besarab et al. J. Am, Soc. Nephrol. 11: 530-538, 2000). 한편, 여러 연구는 혈액투석액의 리터당 100 내지 120 μg 범위에서 변하는 SFP 철의 분량이 혈청 페리틴 수준을 유지하긴 그러나 증가시키지 못한다는 것을 보여주었다 (Gupta et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21 (Renal Week 2010 Abstract Supplement): 429A 2010).

따라서, 본 명세서에서 제공된 실험적 증거는 조직 철 저장 또는 염증의 증가 없이 CKD-HD 환자에서 SFP에 의한 고도로 유의미한 ESA 절약을 증명한다. 이러한 고도로 예상치 못한 결과는 아마도, SFP의 독특한 작용 방식에 기인한다. CKD 환자에서 빈혈의 주요 기여자는 펩티드 헵시딘에 의해 주로 매개된 무질서한 철 항상성에 기인하는 염증의 빈혈인 것으로 현재 점점 더 인식되고 있다. 헵시딘 과잉은 아마도, 손상된 식이 철 흡수 및 세망내피 철 저장으로부터 철의 손상된 방출을 설명한다. 간에 의해 생산되고 순환 내로 분비된 헵시딘은 십이지장 장세포, 세망내피 대식세포, 그리고 간세포 상에 존재하는 철 수출자인 페로포틴에 결합하고 이의 분해를 유도하여, 혈장 내로 철 진입을 저해한다. 염증성 사이토킨은 아마도, 침입 병원체로부터 철을 격리하는 기전으로서 헵시딘 전사를 직접적으로 유도하고, CKD를 비롯한 많은 만성 질환의 홀마크인 철 격리, 저철혈증, 및 빈혈을 야기한다. 헵시딘 과잉을 갖는 CKD 환자에서, 철의 큰 정맥내 분량은 많은 철이 간에 의해 급속히 흡수되고 격리되고, 적혈구 내로 통합되는 나머지가 무효하게 재활용될 것이기 때문에, 제한된 유용성을 갖는 것으로 예측될 것이다. 또한, 정맥내 철은 헵시딘 수준을 더욱 증가시키고 이러한 현상을 더욱 악화시킨다 (Babitt & Lin, J. AM. Soc. Nephrol. 23: 1631, 1634, 2012). SFP의 투여는 염증의 빈혈을 악화시키지 않으면서 철을 공급하는 것으로 보인다. 이론에 한정됨 없이, SFP 철은 임의의 비경구 경로에 의해 순환 내로 직접적으로 전달될 때, 순환하는 철 운반 단백질 아포트랜스페린에 직접적으로 결합하여, 단일철 또는 이철 트랜스페린을 형성하고, 이것은 이후, 철을 골수 내에 적혈구 전구체에 직접적으로 전달하고, 세망내피 대식세포와 간세포에 의한 처리를 우회한다.

이들 조사 결과는 임의의 비경구 경로에 의해 전달된 SFP에 적용되는 것으로 예상된다. 효과적인 SFP 전달을 위한 비경구 경로에는 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 경피, 경협, 설하, 혈액투석 용액에 첨가될 때 혈액투석을 통해, 복막투석 용액에 첨가될 때 복막투석을 통해, 또는 비경구 영양 혼합물에 첨가될 때 비경구 영양 혼합물과의 공동 투여가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.

적혈구생성 자극제( Erythropoiesis Stimulating Agents)

적혈구생성(erythropoiesis)은 골수에서 적혈구 (RBC)의 산출이다. 용어 "적혈구생성"은 성숙 적혈구의 생산을 야기하는, 조혈 줄기 세포 (HSCs)와 조혈 선조체 세포의 증식과 분화의 과정을 설명하기 위해 본 명세서에서 이용된다. "적혈구생성 자극제" (ESA)는 새로운 적혈구 생산을 시사하고 자극할 수 있는 작용제이다.

에리트로포이에틴 (Erythropoietin, EPO)은 RBC 형성의 일차적인 조절인자인 순환하는 당화된 단백질 호르몬 (34 KD)이다. 내인성 EPO는 혈액 내에 O₂의 농도에 상응하는 양으로 생산되고, 그리고 신장에서 일차적으로 합성되지만, 이것은 또한, 다른 조직, 예를 들면, 간과 뇌에서 더욱 낮은 수준에서 만들어진다.

용어 "ESA"는 에리트로포이에틴 수용체에 대한 직접적인 또는 간접적인 작용을 통해 적혈구생성을 증대시키는 모든 작용제에 적용된다. ESA는 내인성 인간 에리트로포이에틴 (GenBank 수탁 번호 AAA52400; Lin et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:7580-7584) 및 재조합 에리트로포이에틴과 에리트로포이에틴-유사 물질, 예를 들면, EPOGEN^TM (Amgen, Inc., Thousand Oaks, Calif.), EPREX^TM (Janssen-Cilag. Ortho Biologics LLC)와 NEORECORMON^TM (Roche), ARANESP 인간 재조합 에리트로포이에틴 (Amgen), PROCRIT^TM(Ortho Biotech Products, L.P., Raritan N.J.)과 MIRCERA (메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타; Roche), 페기네사티드 또는 Omontys® (Affymax Inc., Palo Alto, CA)의 상품명 하에 EPOETIN 산물을 포함한다.

ESA는 또한, 전이 금속, 예를 들면, 망간 (Mn), 코발트 (Co), 및 니켈 (Ni)의 수용성 염을 포함한다; 그리고 또한, 티타늄 (Ti), 바나듐 (V), 그리고 크롬 (Cr)을 포함한다. 전부는 아니지만 이들 전이 금속의 대부분의 수용성 염은 생체내에서 적합한 농도로 투여될 때 적혈구 생산을 자극하는 것으로 생각된다. 따라서, 이들 염은 할로겐화물을 포함하고, 가장 바람직하게는, 염화물 염; 탄산염과 중탄산염 염; 황화물, 아황산염, 및 황산염; 질소 원자 내포 염; 산화물; 및 생체내에서 일반적으로 생체적합성이고 유용한 다른 전통적인 염 형태와 제제를 포함한다.

필요로 하는 개체에 투여되는 일일량은 개별 ESA에 대해 변할 수 있다. 개별 환자와 환자 군에 대한 분량은 매일 규정된 분량과 종종 상이하고, 개체 특징 (가령, 연령과 체중) 및 약동학적 고려 사항을 반드시 기반으로 해야 한다는 것에 주의해야 한다.

ESA는 빈혈을 치료하는데 통상적으로 이용되고 혈액투석을 받는 개체에 투여된다. ESA가 적혈구의 숫자 및 증가하는 Hgb 수준에 대해 갖는 긍정적인 효과에도 불구하고, ESA 치료는 많은 역효과를 갖고 있어 FDA는 RBC 투입에 대한 필요를 감소시키거나 또는 방지하는데 충분한 가장 낮은 분량의 ESA를 투여하도록 권고한다.

헤모글로빈(Hemoglobin)

본 발명의 방법은 개체에서 헤모글로빈 (Hgb) 수준을 증가시키는데 효과적인 분량의 SFP를 투여한다. Hgb는 각각 자신의 외부에 틈새 또는 주머니를 갖는 4개의 아단위, 동일한 폴리펩티드 사슬의 2개 쌍으로 구성되는 구형 단백질이다. 틈새는 산소 흡수와 방출의 부위인 헴 또는 철-프로토포르피린 기를 내포한다. RBC에서 Hgb의 일차적인 역할은 O₂를 O₂-의존성 조직으로 운반하는 것이다. RBC에서 발견된 Hgb는 사합체성 헴 철-내포 단백질이다. 빈혈성 개체는 감소된 Hgb 수준을 갖고, 그리고 본 발명의 방법은 빈혈로 고통받는 개체에서 Hgb를 증가시키는데 효과적인 분량의 SFP를 투여하는 것을 포함한다. SFP의 효과적인 분량은 Hgb 수준을 증가시키고, 그리고 바람직하게는, Hgb 수준은 개체의 조직에 적합하게 산소를 공급하고 및/또는 수혈에 대한 필요를 감소시키는데 충분한 수준까지 증가된다. 빈혈성 개체에 대한 수준에서 예시적인 충분한 Hgb는 최소한 9.5 g/dL이다. 성인 남성에 대한 정상적인 Hgb 수준은 14 내지 18 g/dL 범위이고, 성인 여성에 대한 정상적인 Hgb 수준은 12.0 내지 16 g/dL 범위이다. 그러나, ESA를 복용하는 CKD 환자에서 표적 Hgb 수준은 9-11 g/dL이다.

헤모글로빈 수준은 개체의 혈액의 g/dL로서 결정된다. 헤모글로빈 수준은 당분야에서 공지된 임의의 방법을 이용하여 계측될 수 있다. 가령, 헤모글로빈 수준은 몇몇 예를 들자면, 시안메트헤모글로빈의 광도측정 검출, 아지드 메트헤모글로빈의 광도측정 검출, 또는 페록시다아제 방법 (가령, Crosby-Furth 방법)을 이용하여 계측될 수 있다.

SFP 조성물

제이철 피로인산염 (Ferric pyrophosphate)(Fe₄ O₂₁ P₆)은 745.25의 분자량을 갖는다. 이것은 내화성 합성 섬유에서 및 부식 예방 색소에서 촉매제로서 이용되었다.

가용성 제이철 피로인산염 (Soluble ferric pyrophosphate)(대안으로, "제이철 피로인산염, 가용성" 또는 SFP)은 불특정 조성의 철 제조물이다. 이의 구성에 대한 명확한 화학식은 알려져 있지 않다. 일반적으로, 이것은 "제이철 피로인산염과 구연산나트륨의 혼합물" 또는 "4가지 염 (제이철과 나트륨 피로인산염 및 제이철과 나트륨 구연산염)의 혼합물" 또는 "구연산나트륨에 의해 가용성이 되도록 만들어진 제이철 피로인산염"으로서 설명된다. 가용성 제이철 피로인산염은 표 1에서 설명된 성질을 갖는 것으로 알려져 있다.

전통적인 제이철 피로인산염 , 가용성의 성질

파라미터	관찰
화학적 명칭	1,2,3-프로판트리카르복실산, 2-히드록시-, 철 (3+) 나트륨 염 (1:1:1), 철 (3+) 디포스페이트와의 혼합물
CAS 등록 번호	1332-96-3
모습	고체 (제조업체에 따라 판, 분말, 또는 진주일 수 있다
칼라	황록색 내지 밝은 녹황색
철 함량	10.5% 내지 12.5%
물에서 용해성	mL당 1 그램을 초과한다
5% 용액의 pH	5-7

본 발명은 SFP를 비경구 전달을 통해 빈혈성 개체에 투여하기 위한 방법을 제공한다. US 특허 번호 6779468은 SFP의 비경구 투여를 설명하고, US 특허 번호 6689275는 SFP 용액을 포함하는 조성물을 설명하고, US 특허 번호 7,816,404는 수용성 SFP 구연산염 킬레이트 조성물을 설명하며, 이들 US 특허 모두 전체적으로 본 명세서에 참조로서 도입된다.

가용성 제이철 피로인산염은 상업적으로 획득될 수 있다. 식품 등급 가용성 제이철 피로인산염 (Food grade soluble ferric pyrophosphate, FCC-SFP)은 약 10.5% 내지 약 12.5% 철을 내포하는 밝은 녹황색 고체이다. 제조업체에 따라, 가용성 제이철 피로인산염은 공기와 광에 노출에 대하여 보호된다면, 길게는 3 년 동안 안정된다. 식품 등급 가용성 제이철 피로인산염의 분석은 전형적인 전통적인 조제물이 철, 피로인산염 음이온, 구연산염 음이온, 인산염 음이온, 황산염 음이온, 및 나트륨을 함유한다는 것을 보여주었다 (표 2).

식품 등급 가용성 제이철 피로인산염 (FCC-SFP)의 조성

	건조 기준에서 중량 퍼센트 조성
표본 번호	A	B	C	D	E	F
철	11.8	11.4	11.9	11.1	12.0	12.0
피로인산염	10.1	8.3	4.7	9.1	9.2	10.1
구연산염	34.3	35.9	44.2	37.6	35.8	36.5
인산염	16.8	17.1	12.9	15.8	17.4	16.3
나트륨	16.0	16.1	16.6	16.2	16.4	16.2
황산염	12.6	16.4	15.9	19.5	14.6	4.2

본 발명의 임의의 방법은 중량으로, 약 7% 내지 약 11% 철, 약 14% 내지 약 30% 구연산염, 약 10% 내지 약 20% 피로인산염 및 약 2% 또는 그 이하 인산염을 갖는 수용성 제이철 피로인산염 구연산염 킬레이트 조성물로 수행될 수 있다. 킬레이트 조성물은 중량으로, 약 1.5% 인산염 또는 그 이하, 또는 약 1% 인산염 또는 그 이하를 가질 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 킬레이트 조성물은 중량으로, 약 0.1% 인산염 또는 그 이하를 갖는다.

본 명세서에 참조로서 도입된 U.S 특허 번호 7,816,404는 GMP 표준 (GMP-SFP)에 따라 SFP-구연산염 킬레이트 조성물을 제조하는 방법을 완전히 제공한다. 본 발명의 방법 중에서 한 가지는 중량으로, 약 7% 내지 약 11% 철, 최소한 14% 구연산염, 최소한 10% 피로인산염을 갖는 수용성 제이철 피로인산염 구연산염 킬레이트 조성물로 수행될 수 있다. 킬레이트 조성물은 중량으로, 약 1.5% 인산염 또는 그 이하, 또는 약 1% 인산염 또는 그 이하를 가질 수 있다. 본 발명의 한 양상에서, 킬레이트 조성물은 중량으로, 약 0.1% 인산염 또는 그 이하를 갖는다.

투석 및 용액

용어 "투석"은 혈액투석과 복막투석 둘 모두를 포함하고, 그리고 환자의 혈액을 정화액 (투석액)으로부터 분리하는 반투막 (투석기)을 통한 용질과 물의 움직임으로서 규정된다. 이것은 물질대사 부산물, 독소, 그리고 과잉 유체가 투석 막을 교차하여 전달에 의해 만성 신장병 (CKD)을 앓는 개체의 혈액으로부터 제거되는 임상적 치료 절차이다. 투석은 혈액투석으로서 전통적으로 수행될 수 있고, 여기서 합성 막이 투석 막을 구성하고, 또는 복막투석으로서 전통적으로 수행될 수 있고, 여기서 환자의 복막 막이 투석 막을 구성한다. 환자의 혈장은 시간의 흐름에서 투석액 용액과 평형화되는 경향이 있다. 투석액의 조성은 용질을 환자로부터 제거하거나, 용질의 균형을 맞추거나 또는 심지어 용질을 환자 내로 주입하는 것을 허용한다. 전기화학적 농도 구배는 투석액 및 환자의 혈액 구획 사이에 수동 확산과 평형화를 허용하는 구동력이다. 투석-관련된 철 결핍은 6 개월의 치료에 의해 CKD 환자의 약 90%에 영향을 준다. 본 발명은 SFP를 혈액투석 용액 내에서 또는 복막투석 용액 내에서를 비롯한 비경구 전달을 통해, CKD로 고통받고 투석을 받는 환자에 투여하는 방법을 제공한다.

혈액투석은 일정한 용질을 반투막을 교차하여 그들의 농도 구배에 의해서 혈액으로부터 제거하는 혈액투석기의 이용을 지칭한다. 인공 신장으로서 또한 지칭되는 혈액투석기는 혈액투석이 수행되는 기구이고, 혈액은 혈액으로부터 일정한 용질의 확산을 확보하기 위해 이런 조성물의 용액으로부터 반투막에 의해 분리된다. 혈액투석기는 유체 압력에서 차이가 혈액으로부터 단백질-없는 유체의 여과를 야기하는 한외여과에 이용될 수 있다. 혈액투석은 급성 혈액투석 및 지속 혈액투석을 포함한다.

지속 혈액투석은 말기 신부전의 치료를 위한 장기간 혈액투석 요법을 지칭한다. 지속 혈액투석을 받는 환자는 모든 공급원으로부터 하루에 대략 6 ml (연간 2 리터) 혈액 상실에 상응하는 연간 약 2 내지 3 그램의 철을 상실하는 것으로 추정되었다 (Eschbach et al. Ann. Intern Med. 87(6): 710-3, 1977).

복막투석 동안, 환자의 복막 막이 용질과 유체를 혈액 구획과 교환하는데 이용된다. 이런 이유로, 복막투석은 확산의 힘에 의한 수용성 대사산물의 운동성 운반 및 복막을 교차하여 삼투의 힘에 의한 물의 운반의 적용에 의한 요독증의 치료이다. 복막은 신체의 가장 큰 장막이다 (성체에서 대략 2 m²). 이것은 복벽 (벽쪽 복막)과 내장 (장측 복막)의 내측에 정렬한다. 상기 막의 두정과 내장 부분 사이에 공간은 "복강"으로 불린다. 상기 공동 내로 주입된 수용액 (투석액)은 복막 막 내에 모세관 네트워크를 통해 혈액 혈관 공간과 접촉한다. 복강 내로 주입된 용액은 시간의 흐름에서 혈장액과 평형화되는 경향이 있고, 그리고 부분적인 또는 완전한 평형화 후 1회 교환의 종결점에서 제거된다. 투석액의 조성은 용질을 환자로부터 제거하거나, 용질의 균형을 맞추거나 또는 용질을 환자 내로 주입하는 것을 허용한다. 전기화학적 농도 구배는 투석액 및 혈액 구획 사이에 수동 확산과 평형화를 허용하는 구동력이다.

일반적으로, 본 발명의 제약학적 조성물은 당분야에서 표준 참고문헌인 Remington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro A R, Ed. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20^th Ed. Baltimore: Lippincott, Williams & Williams, 2000)에서 설명된 바와 같이, 전통적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 치료적 목적을 위해, 본 발명의 활성 성분은 지시된 투여 경로에 적절한 하나 또는 그 이상의 부형제와 통상적으로 결합된다. "투석액 용액 또는 투석액"은 투석 동안 환자의 혈액으로부터 막의 맞은편에서 이용된 용액이다. 투석액은 전통적으로, 복막투석 (여기서 복막 막이 투석 막을 구성한다) 또는 혈액투석 (여기서 합성 막이 투석 막을 구성한다)에서 이용을 위해 제공된다. 혈액투석액은 일반적으로, 이용에 앞서 처리된 물에서 재구성되는 산 ("A")과 염기 ("B") 농축물을 포함하는 2가지 건조 분말 농축물로부터, 또는 2가지 수성 농축물로부터 제조된다. 유기 산과 전해질 및 중탄산염 이외에 삼투성 작용제를 내포하는 A 농축물은 최종 혈액투석액을 만들기 위해, 투석 기계에서 중탄산염 및 처리된 물을 내포하는 B 농축물과 혼합된다. 복막투석액은 삼투성 작용제, 전해질, 그리고 추가 구성없이 투석에 이용되는 물의 예혼합된 용액이다.

현재, 혈액투석기는 염을 탈이온수에서 특정한 비율로 혼합하여 최종 투석액 용액을 산출하기 위해 자동화된 비례 시스템을 활용한다. 투석액 농축물은 통상적으로, 이용할 수 있도록 준비된 용액으로서 또는 큰 저장소에서 정제수에 첨가되는 예혼합된 분말로서 제조업체에 의해 공급된다. 농축물은 투석 기계에서 챔버 내로 펌핑되고, 여기서 이들은 정제수와 혼합되어 최종 투석액 용액을 만든다.

일반적으로, 혈액투석을 위한 최종 투석액 용액의 이온 조성은 다음과 같다: Na⁺ 132-145 mmol/L, K⁺ 0-4.0 mmol/L, Cl^- 99-112 mmol/L, Ca⁺⁺ 2.0-3.5 mEq/L, Mg⁺² 0.25-0.75 mmol/L, 덱스트로스 100-200 mg/dL. 대사성 산증의 교정은 투석의 근본적인 목적 중에서 한 가지이다. 투석 동안, 혈액으로부터 H⁺ 제거의 과정은 투석액으로부터 알칼리성 등가물의 혈액 내로의 플럭스에 의해 주로 달성되고, 따라서 완충의 화학적 과정에서 정상적으로 활용되는 생리학적 완충액을 대체한다. 투석 실시에서, 투석 막을 교차하여 염기 전달은 아세트산염 또는 중탄산염 내포 투석액을 이용함으로써 달성된다. "중탄산염 투석"에서, 투석액은 27-35 mmol/L의 중탄산염 및 2.5-10 mmol/L의 아세트산염을 내포한다. 다른 한편, "아세트산염 투석"에서 투석액은 중탄산염을 결여하고 31-45 mmol/L의 아세트산염을 내포한다. 제이철 피로인산염은 아세트산염과 중탄산염 기초된 혈액투석 용액 둘 모두와 양립한다.

복막투석 유체는 통상적으로, Na⁺ 132-135 mmol/L, K⁺ 0-3 mmol/L, Ca⁺⁺ 1.25-1.75 mmol/L, Mg⁺⁺ 0.25-0.75 mmol/L, Cl^- 95-107.5 mmol/L, 아세트산염 35 mmol/L 또는 젖산염 35-40 mmol/L 및 글루코오스 1.5-4.25 gm/dL을 내포한다.

환자 개체군

본 발명의 방법은 빈혈로 고통받는 개체, 투석을 받는 개체 또는 둘 모두에서 수행될 수 있다. 용어 "빈혈"은 적혈구의 숫자 및/또는 적혈구에서 발견된 Hgb의 양이 정상 미만이고, 그리고 급성 또는 만성일 수 있는 상태를 지칭한다. 가령, 용어 "빈혈"에는 철결핍성 빈혈, 신장 빈혈, 만성병/염증의 빈혈, 악성 빈혈, 예를 들면, 대적혈구성 무유미 빈혈, 소아성 악성 빈혈과 선천성 악성 빈혈, 암-관련된 빈혈, 화학요법-관련된 빈혈, 방사선요법-관련된 빈혈, 순수 적혈구 무형성, 과잉 모구를 동반한 난치성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 성염색체 관련 철적혈모구 빈혈, 용혈성 빈혈, 겸상적혈구성 빈혈, ESA의 손상된 생산에 의해 유발된 빈혈, 골수형성이상 증후군, 저색소성 빈혈, 소적혈구 빈혈, 철적혈모구 빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈, 쿨리 빈혈, 지중해 빈혈, 다이아몬드 블랙판 빈혈, 판코니 빈혈 및 약물-유도된 면역 용혈성 빈혈이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 빈혈은 저산소증, 만성 피로, 집중력의 결여, 창백한 피부, 저혈압, 현기증 및 심부전을 비롯한 심각한 증상을 유발할 수 있다.

인간에 대한 정상적인 Hgb 범위는 남성의 경우에 약 14-18 g/dl 및 여성의 경우에 12-16 g/dl이고, 평균 Hgb 값은 남성의 경우에 약 16 g/dL 및 여성의 경우에 약 14 g/dL에 있다. 빈혈은 약 12 g/dL 아래로 Hgb 수준의 하락인 것으로 고려될 수 있고, 그리고 심각한 빈혈은 약 8 g/dL 아래로 Hgb의 하락인 것으로 고려될 수 있다. 빈혈에 대한 등급 매기기 시스템은 아래 표 3에서 제공된다.

빈혈에 대한 등급 매기기 시스템 ^* (Groopman & Itri, J. Natl. Canc. Inst. 91(19): 1616-1634. 1999)

심각도	WHO	NCI
등급 0 (WNL)^#	≥11.0 g/dL	WNL
등급 1 (경미한)	9.5-10.9 g/dL	10.0 g/dL 내지 WNL
등급 2 (중등도)	8.0-9.4 g/dL	8.0- 10 g/dL
등급 3 (심각한/중증도)	6.5-7.9 g/dL	6.5-7.9 g/dL
등급 4 (치명적)	<6.5g/dL	<6.5g/dL

* WHO = 세계 보건 기구; NCI = 국립 암 연구소 WNL = 정상 한계 내에. # WNL 헤모글로빈 값은 여성의 경우에 12.0-16.0 g/dL 및 남성의 경우에 14.0-18.0 g/dL이다.

빈혈은 당분야에서 널리 공지된 검정, 예를 들면, 적혈구 (RBC) 수치, 헤마토크리트, Hgb 수준, 백혈구 수치 (WBC), 감별 혈구 수치, 그리고 혈소판 수치를 계측하는 전체 혈구 계산 (CBC) 검사에 의해 사정될 수 있다. 첫 3가지 파라미터, RBC의 숫자, 헤마토크리트, 및 헤모글로빈 수준이 환자가 빈혈로 고통받고 있는 지를 결정하는데 가장 흔히 이용된다.

[총 철 결합능 (Total iron binding capacity, TIBC)은 혈액 내에 트랜스페린에 대한 수준을 계측한다. 트랜스페린은 혈액 내에 철을 운반하는 단백질이고, 그리고 정상보다 높은 TIBC 값은 철-결핍성 빈혈의 징후이고 정상보다 낮은 수준은 염증의 빈혈, 악성 빈혈, 또는 용혈성 빈혈을 지시한다. 부가적으로, 빈혈에 대한 검사는 망상적혈구 수치, 혈청 페리틴, 혈청 철, 트랜스페린 포화, 망상적혈구 Hgb, 저색소성 RBC의 백분율, 직접 또는 간접 쿰즈 검사, 간접적인 빌리루빈 수준, 혈청 합토글로빈, 비타민 B12 수준, 엽산염 수준, 그리고 소변 Hgb를 포함한다. 망상적혈구 (미성숙 적혈구)의 상위 정상 한계는 약 1.5%인데, 낮은 수치는 골수에서 문제를 시사하고 높은 수치는 용혈성 빈혈을 시사한다 (가령, 환자의 신체는 RBC의 손실을 보충하려 시도한다).

빈혈성 개체는 암 요법 (가령, 화학요법 및 방사선), 골수 이식조직 조혈 줄기 세포 이식, 독소에 노출, 혈액투석, 복막투석, 비경구 영양으로 치료, 위절제술 수술 및/또는 임신을 겪었거나 또는 현재 겪고 있다.

ESA-내성 빈혈 또는 에리트로포이에틴에 대한 저반응(hyporesponsiveness)은 다음 상황 중에서 최소한 하나의 존재를 지칭한다: i) 일정한 분량의 ESA 치료에서 Hgb 수준에서 유의미한 감소, ii) 일정한 Hgb 수준을 달성하거나 또는 유지하기 위한 ESA 분량 요구에서 유의미한 증가, iii) 150 IU/kg/주 또는 0.75 mg/kg/주의 다베포에틴-알파보다 큰 에리트로포이에틴에 동등한 ESA 분량에도 불구하고 Hgb 수준을 표적 범위까지 올리는데 실패 또는 표적 Hgb 수준을 유지하기 위해 이런 고분량의 ESA에 대한 지속된 필요. 본 발명의 방법은 ESA-내성 빈혈로 고통받는 개체에서 Hgb 수준을 유지하고 및/또는 증가시키는데 특히 유용할 수 있다.

염증의 빈혈은 만성, 또는 장기 질환 또는 감염에서 통상적으로 발생하는 빈혈의 한 유형이다. 염증으로 인해 생산된 사이토킨은 철을 흡수하고 이용하는 신체의 능력을 간섭하고 빈혈이 결과로서 발생한다. 또한, 사이토킨은 또한, 에리트로포이에틴의 생산과 정상적인 활성을 간섭할 수 있다. 헵시딘은 염증의 빈혈의 핵심 매개체로서 역할하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 임의의 방법 중에서 개체는 다음 중에서 한 가지인 기초 질환 상태에 이차성인 염증의 빈혈로 고통받을 수 있다: 만성 신장병, 암, 감염성 질환, 예를 들면, 결핵, HIV, 심내막염 (심장에서 감염), 골수염 (뼈 감염), 간염, 염증성 질환, 예를 들면, 류마티스성 관절염 및, 홍반성 낭창, 당뇨병, 심부전, 퇴행성 관절 질환, 그리고 염증성 장 질환 (IBD). 크론병을 비롯한 IBD는 또한, 병든 장에 의한 철의 불량한 흡수 및 위장관으로부터 출혈로 인해 철 결핍을 유발할 수 있다.

증가된 페리틴 수준

CKD 환자는 만성 출혈, 빈번한 정맥절개술 및 투석 기구에서 혈액 포획으로 인해 증가된 철 손실을 갖는다; 그리고 이들 환자는 손상된 식이 철 흡수를 갖는다. 이런 이유로, 손상된 식이 흡수 때문에 혈액투석 환자에 정맥내 철이 통상적으로 투여된다 (Babitt & Lin, J. AM. Soc. Nephrol. 23: 1631, 1634, 2012). CKD 환자는 또한, 적혈구생성에 대한 요구를 충족할 수 없는 신체 저장으로부터 손상된 철 방출 (세망내피 차단)에 의해 특징화되는 기능적 철 결핍을 갖는다. 따라서, CKD 환자는 정상적인 또는 높은 혈청 페리틴 수준을 가질 수 있으며, IV 철로의 치료는 불량한 유용성을 가질 가능성이 있고 간 철 과부하 (Vaziri, Am J. Med . 125(10);951-2, 2012), 과잉 철 침적으로 인한 산화제-매개된 조직 손상 및 감염의 증가된 위험을 비롯한 역효과에 대한 잠재력를 갖는다. 게다가, CKD 환자는 전신 철 항상성을 유지하는 것을 책임지는 주요 호르몬인 헵시딘의 증가를 갖는다. 과잉 헵시딘을 갖는 환자에서, IV 철의 투여는 많은 철이 간에 의해 흡수되고 격리되며 (Rostoker, Am J. Med. 125(10):991-999, 2012), 그리고 나머지가 적혈구에 의해 흡수되고 무효하게 재활용될 것이기 때문에, 제한된 유용성을 가질 것으로 예측된다. 또한, IV 철 투여는 헵시딘 수준을 더욱 증가시킬 것이다. (Babitt & Lin, J. AM. Soc. Nephrol. 23: 1631, 1634, 2012)

본 발명의 방법은 빈혈로 고통받는 개체에서 Hgb 수준을 유지하기 위한 ESA의 분량을 감소시키거나 또는 제거하는 것을 제공하면서, 이들 방법은 또한, 빈혈로 고통받는 개체에서 정맥내 투여된 철의 분량을 감소시킨다. SFP는 임의의 비경구 경로에 의해 순환 내로 직접적으로 전달될 때, 순환하는 철 운반 단백질 아포트랜스페린에 직접적으로 결합하고, 따라서 단일철 또는 이철 트랜스페린을 형성하고, 이것은 이후, 철을 골수 내에 적혈구 전구체에 직접적으로 전달하고, 세망내피 대식세포와 간세포에 의한 처리를 우회한다. 따라서, SFP는 개체에서 철 저장 (페리틴 수준)을 증가시키지 않으면서 Hgb 수준을 증가시키거나 또는 유지하고, 그리고 CKD 환자에서 관찰되는 빈혈의 주요 기여자인 염증의 빈혈의 효과적인 치료제이다.

정맥내 철 요법(Intravenous iron therapy)은 위험과 불리한 효과를 갖는다. 환자에서 유사과민증(Anaphylactoid) 반응이 보고된 바가 있다 (Hamstra et al., J. Am. Med. Assoc. 243: 1726-31, 1980; Kumpf et al., DICP 24(2):162-6, 1990). 또한, 정맥내 철 요법은 투석 동안 저혈압, 및 허리와 명치 통증을 유발할 수 있는데, 이들은 치료를 중단시킬 만큼 심각할 수 있다. 게다가, 정맥내 약물은 값비싸고 투여를 위한 약학과 간호 시간을 필요로 한다. 정맥내 철 요법에서, 혈청 철, 트랜스페린과 페리틴 수준은 철에 대한 필요를 추정하고 요법에 대한 반응을 계측하기 위해 규칙적으로 모니터링되어야 한다. 투석 환자에서 철 과잉은 500 μg/리터보다 많은 또는 800 μg/리터보다 많은 또는 1000 μg/리터보다 많은 혈청 페리틴 수준을 지칭한다. 상기 열거된 불리한 효과에 더하여, 과잉 페리틴 수준은 ESA 내성을 유발할 수 있다. 마지막으로, 정맥내 요법에서 잠재적 철 과부하에 관한 우려 역시 존재하는데, 그 이유는 감염 및 아마도 암의 위험이 철 과부하를 갖는 환자에서 증가되기 때문이다 (Weinberg, Physiol. Rev. 64(1): 62-102, 1984).

실시예 1에서 제공된 임상적 연구에서 증명된 바와 같이, SFP의 투여는 혈청 페리틴 수준을 증가시키지 않으면서, 빈혈로 고통받는 개체에서 Hgb 수준을 증가시키거나 또는 유지한다. 따라서, 본 발명의 방법은 빈혈로 고통받는 개체, 예를 들면, 투석을 받는 개체 또는 CKD로 고통받는 개체에 투여되는 정맥내 철의 분량을 감소시키는데 유용하다.

실시예

실시예 1

혈액투석 의존성 CKD에서 혈액투석액을 통해 전달된 SFP는 안전하고 효과적이다

혈액투석액을 통한 SFP의 전달에 의해 ESRD 개체에서 생리학적 철 유지의 안전성과 효능을 결정하기 위한 예상, 무작위화, 이중-맹검, 다중심, 평행 대조 군 임상 시험을 실시하였다. ESA 분량 변화와 IV 철 투여에 관한 결정을 내리는 빈혈 관리자, 후원자 및 독립된 부위 모니터는 처리 군 배정에 맹검화하였다. 본 연구의 주요 목적은 36 주 동안 혈액투석액 대 전통적인 투석액의 리터당 110 μg SFP-철에 대한 환자에서 Hgb ≥10 g/dL을 유지하는데 필요한 보충 IV 철에 대한 필요를 덜면서 안전성과 효능을 비교하는 것이었다. 전통적인 투석액은 투석액에 SFP의 첨가가 없는 혈액투석을 지칭한다.

효능에 대한 일차 종결점은 필요한 치료적 철의 양과 안전성, 부작용, 활력 징후와 임상 검사실 검사에 대한 양이었다. 효능의 이차 종결점은 Hgb 수준, ESA 분량 및 ESA 반응 지수를 포함하였다.

주요 포함 기준은 주 3 회 혈액투석을 받고, 이전 2 개월 동안 평균 Hgb 10 내지 12 g/dL을 갖고, 이전 2 개월 동안 임의의 양의 IV 철을 필요로 하고, TSAT <40%에서 혈청 페리틴 <800 μg/L를 갖는 성체 ESRD 환자를 포함하였다. 주요 배제 기준은 페리틴 ≤200 μ/dL에서 트랜스페린 포화 (TSAT) ≤25%, 이전 2 개월 동안 임의의 연속 4 주에 걸쳐 >500 mg의 IV 철 요구, 이전 2 개월 동안 IV 철 없이 TSAT >25% 및 페리틴 >200 μg/L를 유지 가능, 에포에틴 분량 >30,000 단위/주 또는 다베포에틴 >60 μg/주 또는 활성 감염이었다.

개체는 36 주의 전체 지속 시간 + 1 주 추적 동안 모든 투석 세션에서, SFP 투석액을 포함하는 투석액 용액, 또는 전통적인 투석액을 이용한 혈액투석을 받도록 동등하게 무작위화되었다. Hgb와 혈청 철 파라미터 (TSAT와 혈청 페리틴)는 4 주마다 계측되고, Hgb를 11 내지 12 g/dL, 바람직하게는 10.5 내지 11.5 g/dL의 범위에서 유지하는 목적으로 표준화된 규준에 기초하여 ESA, IV 철 (Venofer®), 및 투석액 철을 투약하는데 이용되었다. 양쪽 군에서 개체는 TSAT 20% 내지 40% 및 페리틴 200 내지 500 μg/L의 목표로, 철 충만한 상태를 유지하기 위해 IV 철의 치료 분량을 받을 자격이 있었다. SFP 투약은 페리틴 >800 μg/L, 투석전 TSAT >40%, 또는 투석후 TSAT >100%인 것으로 확증되면, 보류되고 표준 투석액으로 대체되었다. 사정된 안전성 파라미터는 부작용 (AEs), 신체검사, 활력 징후, ECG, 그리고 실험실 분석 (응고 파라미터, 전체 혈구 계산, 그리고 간 기능 검사를 비롯한 혈액 화학)을 포함하였다.

환자 등록, 인구학, 그리고 기준선 특징

등록된 11명 환자 중에서, 64%는 여성이고 36%는 남성이었으며, 55%는 흑인이고 45%는 히스패닉이었다. 환자의 연령은 40세 내지 67세 범위이었는데, 평균이 54세이고 중앙값이 57세이었다.

기준선 특징

기준선 파라미터	평균	SD
Hgb (g/dL)	11.7	0.68
페리틴 (mcg/L)	509	129
TSAT (%)	24	5.4
TIBC	231	28
트랜스페린	182	22
이전 2 개월 동안 가장 높은 ESA 분량/주 (U)	14,190	7,786
이전 2 개월 동안 전체 IV 철 (mg)	218	117

안전성 조사 결과 [연구에 등록된 11 환자 모두에 대해]

리터당 110 μg SFP-철의 분량에서 SFP 혈액투석액은 충분히 용인되었고, 관찰된 역효과 (AE)가 장기 혈액투석을 받는 ESRD 환자 개체군에서 일반적으로 흔히 관찰되는 임상적 징후와 증상의 프로필과 일치하였다. 어떤 환자도 AE의 이유로 본 연구로부터 퇴출되지 않았다. 연구 동안 어떠한 사망자도 없었다. 상기 데이터는 임의의 명백한 SFP 독성을 시사하지 않는다.

효능 조사 결과 [연구를 완결한 8명 환자에 대해, N = 군마다 4명 환자]

연구의 지속 시간에 걸쳐, 투여된 IV 철의 추정된 평균 주 1회 분량은 도면 1에 나타나 있는 바와 같이, 위약의 경우에 32.6 mg와 비교하여 SFP의 경우에 21.5 mg이었다 (34% 감소).

연구 동안 월별로 개체에서 평균 Hgb는 도면 2에 나타나 있는 바와 같이, 곡선의 초기 분리를 증명하는데, 위약 군 환자는 시간의 흐름에서 Hgb에서 눈에 띄는 진행성 감소를 경험한다.

연구의 지속 시간에 걸쳐, 투여된 ESA의 추정된 평균 주 1회 분량은 도면 3에 나타나 있는 바와 같이, 위약의 경우에 14,384 U와 비교하여 SFP의 경우에 8,449 U이었다 (41% 감소). 연구 동안 마지막 달에, SFP 처리 군은 평균 ESA 분량이 위약에 대한 평균 ESA 분량보다 53.5% 낮았고 중앙 ESA 분량이 50.5% 낮았다. 이런 이유로, 본 연구로부터 데이터는 위약과 비교하여 ESA 분량 요구에서 대략 50% 감소를 보여주었다.

본 연구는 조직 철 저장 또는 염증에서 임의의 증가 없이 CKD-HD 환자에서 SFP에 의한 고도로 유의미한 ESA 절약을 증명한다. 이러한 고도로 예상치 못한 결과는 아마도, SFP의 독특한 작용 방식에 기인한다. CKD 환자에서 빈혈에 주요 기여자는 펩티드 헵시딘에 의해 주로 매개된 무질서한 철 항상성에 기인하는 염증의 빈혈인 것으로 현재 점점 더 인식되고 있다 (Yilmaz et al. Blood Purif. 32:220-5, 2011). 헵시딘 과잉은 아마도, 손상된 식이 철 흡수 및 세망내피 철 저장으로부터 철의 손상된 방출을 설명한다. SFP의 투여는 염증의 빈혈을 악화시키지 않으면서 철을 공급하는 것으로 보인다. 이론에 한정됨 없이, SFP는 순환하는 철 운반 단백질 아포트랜스페린 (apo-Tf)에 직접적으로 결합하고, 따라서 단일철 또는 이철 트랜스페린 (Tf)을 형성하고, 이것은 이후, 철을 골수 내에 적혈구 전구체에 직접적으로 전달하고, 세망내피 대식세포와 간세포에 의한 처리를 우회한다. 주 3-6 회 혈액투석 세션 마다 규칙적인 기초에서 혈액투석 환자에 전달될 때, SFP는 단일철과 이철 Tf를 빈번하게 산출할 것이다. Coulon et al. (Nat. Med. 17(11): 1456-65, 2011)은 Tf 수용체, TfR1이 Tf-결합된 철의 적혈구 선조체 내로의 운반 이외에, 적혈구생성에서 중요한 역할을 한다는 것을 증명하였다. 이철 Tf (Fe2-Tf)에 의한 TfR1 포용은 미토겐-활성화 단백질 키나아제와 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 신호전달 경로의 활성화를 유도함으로써 에리트로포이에틴에 대한 세포 감수성을 증가시킨다. Fe2-Tf는 TfR1에 작용하여 생리학적 환경 및 병리학적 환경 둘 모두에서 견실한 적혈구생성을 증진할 수 있었는데, 이것은 SFP 철 투여에 유관할 수 있다.

상기 데이터는 CKD 환자에서 투석액을 통한 SFP의 비경구 투여 후, Hgb 수준을 유지하기 위한 ESA에 대한 감소된 요구를 보여준다. 이들 조사 결과는 다양한 질환 상태에서 임의의 비경구 경로에 의해 전달된 SFP에 적용되는 것으로 예상된다. 효과적인 SFP 전달을 위한 비경구 경로에는 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 경피, 혈액투석 용액에 첨가될 때 혈액투석을 통해, 복막투석 용액에 첨가될 때 복막투석을 통해, 또는 비경구 영양 혼합물에 첨가될 때 비경구 영양 혼합물과 함께가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.

실시예 2

혈액투석 의존성 CKD를 앓고 당뇨병, 고혈압, 급성 심근경색증, 뇌혈관 발작 및 발가락 괴저의 병력을 갖는 60세 백인 남성은 Hgb를 9-11 g/L 표적 범위에서 유지하기 위해 주당 체중 킬로그램당 400 단위의 재조합 에리트로포이에틴을 복용하고 있다. 상기 환자는 주당 50 mg의 분량에서 정맥내 철을 복용하고 있었고, 750 μg/L의 혈청 페리틴 수준 및 25%의 트랜스페린 포화에 의해 지시된 바와 같이 철이 충분할 것으로 예상된다. 정맥내 철은 중단되고, 그리고 상기 환자는 혈액투석액의 리터당 2 μmoles의 SFP 철의 분량에서 혈액투석액을 통한 SFP 투여가 시작된다. 2 개월의 SFP 요법 후 ESA 분량이 점진적으로 감소하고, 그리고 6 개월 후, 상기 환자는 Hgb를 9-11 g/L 표적 범위에서 유지하기 위해 주당 체중 킬로그램당 단지 100 단위의 재조합 에리트로포이에틴만을 필요로 한다. 6 개월에서 혈청 페리틴이 700 μg/L이고 트랜스페린 포화가 22%이다.

실시예 3

사구체신염에 이차성인 혈액투석 의존성 CKD를 앓는 30세 히스패닉 남성은 Hgb를 9-11 g/L 표적 범위에서 유지하기 위해 주당 체중 킬로그램당 100 단위의 재조합 에리트로포이에틴을 복용하고 있다. 상기 환자는 2 주마다 100 mg의 분량에서 정맥내 철을 복용하고 있었고, 그리고 600 μg/L의 혈청 페리틴 수준 및 27%의 트랜스페린 포화에 의해 지시된 바와 같이 철이 충분할 것으로 예상된다. 정맥내 철은 중단되고, 그리고 상기 환자는 혈액투석액의 리터당 2 μmoles의 SFP 철의 분량에서 혈액투석액을 통한 SFP 투여가 시작된다. 2 개월의 SFP 요법 후 ESA 분량이 점진적으로 감소하고, 4 개월에 재조합 에리트로포이에틴 중단된다. 12 개월에 상기 환자는 ESA 요법 없이 Hgb를 계속 유지하고, 혈청 페리틴이 650 μg/L이고 트랜스페린 포화가 33%이다.

실시예 4

외래환자 혈액투석 시설은 총 120명의 환자를 수용한다. 모든 환자는 혈청 페리틴 수준이 500 μg/L 이하이고 트랜스페린 포화가 50% 이하이기만 하면, 철 균형을 유지하기 위해 주 1회 50 mg 정맥내 철 수크로오스가 투여된다. 월요일-수요일-금요일 일정에서 60명 환자는 정맥내 철 수크로오스 투여로부터 주 3회 혈액투석 세션 마다 10 mg SFP-철의 느린 지속 정맥 주입으로 전환된다. 화요일-목요일-토요일 투석 일정에서 60명 환자는 정맥내 철의 규칙적인 분량을 계속 받는다. 6 주 후, IV 철 군과 비교하여 SFP 군에서 ESA 분량의 점진적인 감소가 관찰된다. 6 개월 후, SFP 군에서 환자는 그들의 기준선 분량과 비교하여 평균적으로 60% 적은 ESA 분량을 필요로 한다. 게다가, 6 개월에서 SFP 군에서 평균 용량은 IV 철 군에서 평균 용량보다 55% 적다.

실시예 5

외래환자 혈액투석 시설은 총 100명의 환자를 수용한다. 월요일-수요일-금요일 일정에서 50명 환자는 규칙적인 정맥내 철 투여로부터 주 3회 혈액투석 세션 마다 혈액투석액의 리터당 2 μmoles의 SFP 철의 분량에서 혈액투석액을 통한 SFP 투여로 전환된다. 화요일-목요일-토요일 투석 일정에서 60명 환자는 정맥내 철의 규칙적인 분량을 계속 받는다. 8 주 후, IV 철 군과 비교하여 SFP 군에서 ESA 분량의 점진적인 감소가 관찰된다. 6 개월 후, SFP 군에서 환자는 그들의 기준선 분량과 비교하여 평균적으로 50% 적은 ESA 분량을 필요로 한다. 게다가, 6 개월에서 SFP 군에서 평균 용량은 IV 철 군에서 평균 용량보다 55% 적다.

Claims

빈혈로 고통받는 개체에서 표적 헤모글로빈 수준을 달성하거나 또는 유지하기 위하여 적혈구생성 자극제 (erythropoiesis stimulating agent, ESA)의 분량을 감소시키거나 또는 제거하는 철 결핍을 치료하기 위한 가용성 제이철피로인산염(soluble ferric pyrophosphate, SFP) 조성물을 포함하는 약제학적 조성물:
여기서 약제학적 조성물은,
(a) 개체의 헤모글로빈 수준을 증가시키는데 효과적인 가용성 제이철 피로인산염 조성물 (soluble ferric pyrophosphate, SFP)의 분량을 개체에 투여하는 것; 및
(b) SFP 투여 후, (i) SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 15% 적은 ESA의 분량을 상기 개체에 투여하거나, 또는 (ii) ESA 투여를 중단하는 것;의 투여단계를 포함하고,
여기서 순환 내로 SFP의 투여의 분량 또는 속도는 9 - 15 μg Fe/dL의 투석액을 사용하여 혈액투석 치료 동안 투여되는 것과 동등하고, 여기서 시간당 0.1 내지 2 mg 철의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 48 mg 범위의 철 분량으로 순환 내로 투여됨.
철 손실 또는 철 결핍으로 고통받는 개체에서 철 결핍을 지연하거나 또는 예방하고, 그리고 표적 헤모글로빈 수준을 달성하거나 또는 유지하기 위한 적혈구생성 자극제 (erythropoiesis stimulating agent, ESA)의 분량의 투여에 대한 필요를 지연하거나 또는 예방하기 위한 가용성 제이철피로인산염(soluble ferric pyrophosphate, SFP) 조성물을 포함하는 약제학적 조성물:
여기서 약제학적 조성물은,
(a) 개체의 헤모글로빈 수준을 증가시키는데 효과적인 가용성 제이철 피로인산염 조성물 (soluble ferric pyrophosphate, SFP)의 치료적으로 효과적인 분량을 개체에 투여하는 것; 및
(b) ESA의 투여를 지연하거나 또는 예방하는 것;의 투여단계를 포함하고,
여기서 상기 개체는 표적 헤모글로빈 수준을 달성하거나 또는 유지하기 위한 ESA를 현재 복용하고 있지 않고,
여기서 순환 내로 SFP의 투여의 분량 또는 속도는 9 - 15 μg Fe/dL의 투석액을 사용하여 혈액투석 치료 동안 투여되는 것과 동등하고, 여기서 시간당 0.1 내지 2 mg 철의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 48 mg 범위의 철 분량으로 순환 내로 투여됨.
청구항 1에 있어서, SFP의 분량은 피하, 정맥내 주입, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피내 주사, 피내 주입 또는 혈액투석과 함께 구성된 군에서 선택되는 비경구 경로를 통해 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
청구항 2에 있어서, SFP의 분량은 피하, 정맥내 주입, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피내 주사, 피내 주입 또는 혈액투석과 함께 구성된 군에서 선택되는 비경구 경로를 통해 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, SFP의 분량은 개체의 헤모글로빈 수준을 9 g/dL 또는 그 이상으로 증가시키거나 또는 유지하는 것인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, SFP는 110 μg Fe/L 투석액의 분량으로 혈액투석액을 통해 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, SFP의 분량은 헤파린, 비경구 영양 혼합물, 및 투석 용액으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 성분과 함께 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, SFP 투여 후 ESA의 분량은 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 적은 것인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, SFP 투여 후 개체에 투여된 ESA의 분량은 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 25% 적은 것인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, SFP 투여 후 개체에 투여된 ESA의 분량은 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 40% 적은 것인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, SFP 투여 후 개체에 투여된 ESA의 분량은 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 15% 내지 50% 적은 것인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 빈혈로 고통받는 개체에서 헤모글로빈 수준을 증가시키기 위한 것인, 약제학적 조성물.
청구항 11에 있어서, 빈혈은 명시적 또는 기능적 철 결핍에 기인하는 것인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, SFP는 구연산염(citrate)과 피로인산염(pyrophosphate)으로 킬레이트화된 철을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, SFP는 7% 내지 11% 중량의 철, 최소한 14% 중량의 구연산염, 및 최소한 10% 중량의 피로인산염을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 III, IV 또는 V 기의 만성 신장병으로 고통받고 있는 것인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 염증에 의한 빈혈로 고통받고 있는 것인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 감염 또는 만성 감염으로 고통받고 있는 것인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 암, 심부전, 자가면역 질환, 겸상적혈구 병, 지중해빈혈, 혈액 상실, 수혈 반응, 당뇨병, 비타민 B12 결핍, 콜라겐 혈관병, 혈소판감소성 자반병, 소아 지방변증, 내분비 결핍 상태, 갑상선기능저하증, 애디슨병, 크론병, 전신성 홍반성 낭창, 류마티스성 관절염, 소아성 류마티스양 관절염, 궤양성 대장염, 면역질환, 호산성 근막염, 저면역글로불린혈증, 흉선종/흉선 암종, 이식편 대 숙주 질환, 전백혈병, 비혈액성 증후군, 펠티 증후군, 용혈성 요독 증후군, 골수이형성 증후군, 야간 발작성 혈색소뇨증, 골수섬유증, 범혈구감소증, 순수 적혈구 무형성, 쉐라인-헤노호 자반병, 말라리아, 단백질 기아, 월경과다, 전신 경화증, 간경변증, 울혈성 심부전, 만성 감염, HIV/AIDS, 결핵, 골수염, B형 간염, C형 간염, 엡스타인-바르 바이러스, 파보바이러스, T 세포 백혈병 바이러스, 적혈구 막 장애, 유전성 구형적혈구증, 유전성 타원적혈구증, 적혈구 효소 결함, 비기능항진증, 면역 용혈 또는 발작성 야간 헤모글로빈뇨로 고통받고 있는 것인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, SFP의 분량은 i) 혈청 철, 트랜스페린 포화, 망상적혈구 헤모글로빈, 혈청 페리틴, 망상적혈구 수치, 및 전혈 헤모글로빈으로 구성된 군에서 선택되는 철 상태의 최소한 하나의 마커를 증가시키고, ii) 표적 헤모글로빈 수준을 달성하거나 또는 유지하기 위한 ESA 투여에 대한 필요를 감소시키거나 또는 제거하거나, 또는 iii) 전혈, 농축 적혈구 또는 혈액 대체제의 투입에 대한 필요를 감소시키거나 또는 제거하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 개체에서 피로를 감소시키거나, 신체와 인지 능력을 증가시키거나, 또는 운동 내구성을 향상시키는 것인, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, SFP는 철 결핍과 연관된 하지 불안 증후군의 임상적 소견을 감소시키거나 또는 파기하는 치료적으로 효과적인 분량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, ESA 저반응 또는 ESA 내성 빈혈을 갖는 환자에서 SFP의 투여는 헤모글로빈 수준을 유지하거나 또는 증가시키거나 또는 ESA 투여를 감소시키거나 또는 ESA 치료에 대한 필요성을 제거하는 것인 약제학적 조성물.
가용성 제이철피로인산염(soluble ferric pyrophosphate, SFP)의 용액 조성물: 여기서 SFP는 구연산염(citrate) 및 피로인산염(pyrophosphate)으로 킬레이트화된 철을 포함하고, 헤파린을 추가로 포함하는 것임.
청구항 24에 있어서, 조성물은 정맥내 투여될 수 있는 용액인, 용액 조성물.
필요로 하는 개체에서 철 결핍을 예방하거나 지연하기 위한 가용성 제이철피로인산염(SFP)을 포함하는 약제학적 조성물로서, 조성물의 투여는 치료적으로 효과적인 양의 SFP를 경구 적혈구생성 자극제 (ESA)와 함께 투여하는 것을 포함하고, 투여되는 SFP의 분량은 시간당 0.1 내지 2 mg 철의 속도로 하루에 2.4 mg 내지 48 mg 범위의 철 분량인 약제학적 조성물.
경구 적혈구생성 자극제 (ESA)와 함께 치료적으로 효과적인 양의 SFP를 투여함으로써 표적 헤모글로빈 수준을 달성하거나 유지하기 위한 가용성 제이철피로인산염(SFP)을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 26 또는 27에 있어서, 투여는 SFP를 투여하는 단계 후, SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 최소한 15% 적은 ESA의 분량을 개체에 투여하는 것을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 26 또는 27에 있어서, SFP의 투여 후 ESA의 투여를 중단하는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1, 2, 26 또는 27 중 어느 한 항에 있어서, 헤모글로빈 수준은 개체에서 조직 철 저장, 혈청 페리틴 수준 또는 염증의 증가 없이 달성되거나 또는 유지되는 것인 약제학적 조성물.
청구항 1, 2, 26 또는 27 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 빈혈, 염증에 의한 빈혈, 및 심부전, 암, 콜라겐 혈관병 또는 만성 감염과 관련된 빈혈로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 병태로 고통받고 있는 것인, 약제학적 조성물.
청구항 1, 2, 26 또는 27 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 철 손실, 철 결핍 또는 철 결핍 빈혈로 고통받고 있는 것인, 약제학적 조성물.
청구항 32에 있어서, 철 결핍은 절대적 철 결핍 또는 기능적 철 결핍인 것인, 약제학적 조성물.
정맥내 주입, 정맥내 주사, 근육내 주사로부터 선택된 비경구 전달 경로에 의해 2.4 내지 48 mg 범위의 SFP 철 분량으로 투여하기 위한 제형화된 가용성 제이철피로인산염(SFP)을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 34에 있어서, SFP 철 분량 범위는 2.4 - 10 mg인 약제학적 조성물.
청구항 34에 있어서, SFP 철 분량 범위는 5 - 10 mg인 약제학적 조성물.
청구항 34에 있어서, SFP 철 분량 범위는 10 - 48 mg인 약제학적 조성물.
청구항 34에 있어서, SFP 철 분량 범위는 30 - 48 mg인 약제학적 조성물.
청구항 34에 있어서, 조성물은 시간당 0.1 내지 2 mg의 속도로 투여하기 위해 제형화된 것인, 약제학적 조성물.
청구항 34 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 투여 경로는 정맥내 주입 또는 주사인 약제학적 조성물.
청구항 34 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 만성 신장 질환을 치료하기 위한 것인 약제학적 조성물.
청구항 34 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 빈혈을 치료하기 위한 것인 약제학적 조성물.
청구항 34 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 명시적 또는 기능적 철 결핍을 치료하기 위한 것인 약제학적 조성물.
청구항 34 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 개체에서 표적 헤모글로빈 수준을 달성하거나 또는 유지하기 위한 적혈구생성 자극제 (ESA)를 투여할 필요를 감소시키거나 또는 제거하기 위한 약제학적 조성물.
청구항 44에 있어서, ESA를 투여할 필요는 SFP 투여에 앞서 투여된 ESA의 분량보다 15%-50% 적은 것인 약제학적 조성물.
청구항 34 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 만성 혈액투석 환자를 치료하기 위한 조성물은 철 과부하 유발 없이 모든 혈액투석 세션과 함께 투여하기 위해 제형화된, 약제학적 조성물.
청구항 34 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 헤파린 및 비경구 영양 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 다른 약물을 추가로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
청구항 34 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 염증에 의한 빈혈, 감염, HIV/AIDS, 암, 심부전, 울혈성 심부전, 혈액투석 의존성 만성 신장 질환, 자가면역 질환, 콜라겐 혈관병, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 간염 또는 간경변증의 치료를 위한 약제는 정맥내 투여용으로 제형화된 것인, 약제학적 조성물.
청구항 34 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 빈혈 개체에서 혈청 철, 트랜스페린 포화, 망상적혈구 헤모글로빈, 혈청 페리틴, 망상적혈구 수치, 저색소성 RBC의 백분율, 전혈 헤모글로빈, 개선된 적혈구 생성으로 구성된 군으로부터 선택되는 철 상태의 최소한 하나의 마커를 증가시키기 위한 것이고, 전혈 또는 농축 적혈구 또는 혈액 대체제의 투입에 대한 필요를 감소시키거나 또는 제거하기 위한 것이고, ESA 투여에 대한 필요를 감소시키거나 또는 제거하기 위한 것이고, 표적 헤모글로빈 수준을 달성하거나 또는 유지하기 위한 것인 약제학적 조성물.
청구항 34 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 철 결핍을 지연시키거나 또는 예방하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
청구항 34 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 전혈 또는 농축 적혈구 또는 혈액 대체제의 투입에 대한 필요를 감소시키거나 또는 제거하도록 헤모글로빈의 수준을 증가시키거나 또는 유지시키기 위한 것인, 약제학적 조성물.