CN111481570A

CN111481570A - 一种补充维生素k的枸橼酸血液透析浓缩物

Info

Publication number: CN111481570A
Application number: CN202010472055.8A
Authority: CN
Inventors: 董莉莉; 练成
Original assignee: Gansu Jindong Medical Equipment Co ltd
Current assignee: Gansu Jindong Medical Equipment Co ltd
Priority date: 2020-05-29
Filing date: 2020-05-29
Publication date: 2020-08-04

Abstract

本发明属于血液透析浓缩物技术领域，具体涉及一种将维生素K（K₂（MK‑7）：C₄₆H₆₄O₂）补充到枸橼酸血液透析浓缩物中的浓缩物。且维生素K的含量为0.10‑0.20g/5L。本发明提供的浓缩物能够通过血液透析的方式缓慢灌注，将肾病患者血液中维生素K含量控制在人体合理的浓度范围内，防止血液中维生素K流失，减轻甚至逆转血管钙化，有效治疗肾病患者患有的血管钙化及冠状动脉钙化等心血管病，从而达到治疗肾功能减退及延缓疾病进展的功效，发挥对肾病患者的保护作用，延长肾病患者的生命。同时，相比于口服维生素K₂（是K还是K2）胶囊和静脉注射维生素K₂，在枸橼酸血液透析浓缩物中添加维生素K₂并进行血液透析，是目前治疗肾病患者患有的血管钙化及冠状动脉钙化等心血管病的最佳方式。

Description

一种补充维生素K的枸橼酸血液透析浓缩物

技术领域

本发明属于血液透析浓缩物技术领域，具体是涉及一种补充维生素K的枸橼酸血液透析浓缩物。

背景技术

血液透析是采用人工方法模仿人体肾脏的过滤作用，在体外循环的情况下，通过去除人体血液内过剩的含氮化合物、新陈代谢产物或逾量药物等毒性物质，调节水和电解质的平衡，从而实现治疗功能。

在我国，由于肾移植供体来源受限，透析治疗是终末期肾病患者的生命维持和长期治疗的主要方式。

在现有的透析治疗技术中，血液透析液是血液透析时与血液在透析膜两侧通过弥散进行溶质交换需借助的液体，可直接和透析机连接用于血液透析，血液透析液通常由A、B两种组分配制而成，其中A-浓缩物为血液透析液的有效物质，B-浓缩物是固定物质。

A-浓缩物又称酸性浓缩物，指含有盐的酸性混合物，使用时按指定比例用透析用水和碳酸氢盐浓缩物配制成透析液后，用于临床透析治疗。酸是指少量的酸，通常是指已存在于浓缩物中的醋酸（不只醋酸一种，如枸橼酸、乳酸、苹果酸、氨基酸等都可以添加）；酸性浓缩物可含有葡萄糖；酸性浓缩物可以是液体、干粉或者前面两种的混合状态。

B-浓缩物又称碳酸氢盐浓缩物，指含有碳酸氢钠的浓缩物，使用时按指定比例用透析用水和酸性浓缩物配制成透析液后，用于临床透析治疗。部分碳酸氢盐浓缩物也含有氯化钠；碳酸氢盐浓缩物可以是液体或干粉的形态。

无论枸橼酸血液透析浓缩物中A、B浓缩物的配方如何，也无论透析机的稀释比例如何，透析机稀释后的透析液中主要离子含量必须符合治疗要求，即表1的规定。

表1 符合治疗要求的透析液中主要离子含量范围

心血管疾病（CVD）是慢性肾病尤其是透析肾病患者人群中的第一位死亡原因，慢性肾病患者心血管疾病事件死亡率比健康人群高20倍。

我国绝大部分慢性肾病都有血管钙化及冠状动脉钙化等心血管疾病（CVD），血液透析的肾病患者则更为严重，80％会发生存在严重的血管钙化，20％存在不同程度的冠状动脉钙化。

血管钙化是指人体血管中钙沉积的出现。血管弹性大大降低，血管硬度增加。此时，血管变得非常脆弱，因此容易发生血管破裂，并且还容易引起的高血压、血管病变、血管损伤、慢性肾脏病等疾病。

近年研究证实，血管钙化是一个类似骨发育的、主动的、可逆转的,受到高度调控的生理过程。目前研究尚未完全明确血管钙化的具体机制,但血管钙化的基础和临床研究显示，维生素K（尤其是维生素K₂（MK-7））依赖蛋白有抑制血管钙化的作用。维生素K作为辅因子参与了血管钙化的发生发展，并发挥极其重要的调控作用。缺乏维生素K会导致严重的血管钙化，补充后能减轻甚至逆转钙化，从而治疗肾功能减退及延缓疾病进展的功效，发挥对肾病患者的保护作用，延长肾病患者的生命。

当前，除了维生素K₂外，尚无药物能够治疗慢性肾病患者患有的血管钙化。在恶化之前，医生一般建议平时注意休息，避免长时间熬夜，避免劳累，不要吃辛辣刺激性过大的食物，不要喝酒，少吃油炸烧烤类食物，饮食以清淡营养易消化为主，多吃蔬菜，多吃水果。在血管钙化较为严重，引发冠状动脉钙化及冠心病等症状时，一般采取手术治疗，比如做心脏支架等方式解决。

目前，临床上补充维生素K（主要成分是K₂）的方法主要是口服维生素K₂胶囊和静脉注射维生素K₂，尚无其他补充维生素K₂的方法及产品，更没有专门以血液透析的方式治疗慢性肾病患者患有的血管钙化及冠状动脉钙化等心血管病的补充维生素K₂的枸橼酸血液透析浓缩物配方及产品出现。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种性能稳定、安全可靠、生产高效、适用范围广的以维生素K（有效成分为K₂（MK-7）：C₄₆H₆₄O₂）为添加剂的枸橼酸血液透析浓缩物。本发明提供的一种补充维生素K的枸橼酸血液透析浓缩物能够通过血液透析的方式缓慢灌注，将肾病患者血液中维生素K含量控制在人体合理的浓度范围内，防止血液中维生素K流失，补充肾病患者缺乏的维生素K。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种补充维生素K的枸橼酸血液透析浓缩物，是在枸橼酸血液透析浓缩物中添加维生素K，其中维生素K的含量为0.1-0.20g/5L。

所述的维生素K是K₂（MK-7）：C₄₆H₆₄O₂。

所述5L枸橼酸血液透析浓缩物中物质量为：所述5L枸橼酸血液透析浓缩物中物质量为：氯化钠的含量为1082-1150g，氯化钾的含量为0-104g，氯化钙的含量为65-89g，氯化镁的含量为36-54g， pH值调整剂枸橼酸的含量为0.85-0.99g，其余余量为水，具体如表2：

表2 为本发明补充维生素K的枸橼酸血液透析浓缩物组分含量

所述补充维生素K的枸橼酸血液透析浓缩物为干粉或浓缩液。

本发明具有的优点和积极效果是：根据实施例的实验结果可知，本发明提供的一种补充维生素K的枸橼酸血液透析浓缩物能够通过血液透析的方式缓慢灌注，将肾病患者血液中维生素K含量控制在人体合理的浓度范围内，防止血液中维生素K流失，补充肾病患者缺乏的维生素K，减轻甚至逆转血管钙化，有效治疗肾病患者患有的血管钙化及冠状动脉钙化等心血管病。从而达到治疗肾功能减退及延缓疾病进展的功效，发挥对肾病患者的保护作用，延长肾病患者的生命。

同时，相比于口服维生素K胶囊和静脉注射维生素K，在枸橼酸血液透析浓缩物中添加维生素K并进行血液透析，是目前治疗肾病患者患有的血管钙化及冠状动脉钙化等心血管病的最佳方式。

具体实施方式

本发明实施例的技术方案是在现有的枸橼酸血液透析浓缩物中添加维生素K₂（MK-7），以补充肾病患者所缺失的维生素K。血液透析浓缩物可以是透析浓缩液，也可以是透析干粉，若为透析干粉，则在使用时需要稀释为浓缩液。本实施例中“g/5L”这个单位表示：对于透析浓缩液，就是指5L浓缩液中的物质含量；对于透析干粉，就是指透析干粉被稀释至5L后，其中的物质含量。

本发明实施例所用现有的枸橼酸血液透析浓缩物配成使用的血液透析液的配方，血液透析液由5L 的A-浓缩物成分和5L的B-浓缩物配制而成，通常为表3的内容，但不限于表3。

表3 现有技术中枸橼酸血液透析浓缩物配制成血液透析液配方

对健康受试者的测定结果表明，在健康人体中，人体血清正常维生素K含量为不低于0.02g/L，本发明依据健康人体内的正常维生素K含量的血浆浓度设计配方，本发明实施例的配方如表4所示。每次透析时，需根据患者情况，遵医嘱使用，通常维生素K的用量范围为：0.10~0.20g/5L。

表4 本发明实施例枸橼酸血液透析浓缩物配制成血液透析液的配方

试验方法：

用软的橡皮管将500mL容积的消毒瓶和透析管路的动脉端紧密连接，以生理盐水代替血液进行体外循环血液透析。生理盐水中添加的维生素K含量与人体血清中的维生素K含量相当，其流量为200mL/min，透析液流量为300mL/min，超滤量均为0.25kg/h，透析器型号为三鑫SM160H。透析液中分别按照生理盐水中维生素K含量的1倍、1.5倍、2倍，以及透析液中不添加维生素K含量进行设计。透析治疗4小时（适用于实施例1-5）及1.5天（仅适用于实施例5）后，用全自动生化分析仪检测透析后生理盐水及透析液中的维生素K含量。

实施例1

（1）透析前：

生理盐水侧：生理盐水5L，添加维生素K₂（MK-7）0.10g；

透析液侧：透析浓缩物的配方选自表4中配方1所述配方，其中所选pH值调节剂为枸橼酸，所选维生素K为维生素K₂（MK-7）；并按照A:B:水=1:1 .225:32 .775稀释后配制成血液透析液，血液透析液中离子浓度如表5所示：

表5 实施例1中稀释后透析液中的离子浓度及其pH值

（2）透析后

用全自动生化分析仪检测透析后生理盐水及透析液中的维生素K含量，结果如表6所示。

表6 透析后血液及透析液侧中维生素K含量（单位：g/5L）

实施例2

（1）透析前：

生理盐水侧：生理盐水5L，添加维维生素K₂（MK-7）0.10g；

透析液侧：透析浓缩物的配方选自表4中配方2所述配方，其中所选pH值调节剂为枸橼酸，所选维生素K为维生素K₂（MK-7）；并按照A:B:水=1:1 .225:32 .775稀释后配制成血液透析液，血液透析液中离子浓度如表7所示：

表7 实施例2中稀释后透析液中的离子浓度及其pH值

（2）透析后

用全自动生化分析仪检测透析后生理盐水及透析液中的维生素K含量，结果如表8所示。

表8 透析后血液及透析液侧中维生素K含量（单位：g/5L）

实施例3

（1）透析前：

生理盐水侧：生理盐水5L，添加维生素K₂（MK-7）0.10g；

透析液侧：透析浓缩物的配方选自表4中配方3所述配方，其中所选pH值调节剂为枸橼酸，所选维生素K为维生素K₂（MK-7）；并按照A:B:水=1:1 .225:32 .775稀释后配制成血液透析液，血液透析液中离子浓度如表9所示：

表9 实施例3中稀释后透析液中的离子浓度及其pH值

（2）透析后

用全自动生化分析仪检测透析后生理盐水及透析液中的维生素K含量，结果如表10所示。

表10 透析后血液及透析液侧中维生素K含量（单位：g/5L）

实施例4（空白实验）

（1）透析前：

生理盐水侧：生理盐水5L，添加维生素K₂（MK-7）K0.10g；

透析液侧：透析浓缩物的配方选自表4中配方4所述配方，其中所选pH值调节剂为枸橼酸，未添加维生素K₂（MK-7）；并按照A:B:水=1:1 .225:32 .775稀释后配制成血液透析液，血液透析液中离子浓度如表11所示：

表11 实施例4中稀释后透析液中的离子浓度及其pH值

（2）透析后

用全自动生化分析仪检测透析后生理盐水及透析液中的维生素K含量，结果如表12所示。

表12 透析后血液及透析液侧中维生素K含量（单位：g/5L）

实施例1~3的数据表明：

实施例1中，透析液与生理盐水中添加的是等量维生素K，透析后，生理盐水和透析液中的维生素K的含量在透析前后没有显著变化。

实施例2~3中，透析液中添加的维生素K是生理盐水中维生素K含量的1.5和2倍，透析后，生理盐水和透析液中的维生素K的含量在透析前后发生了变化，生理盐水中维生素K含量升高，而透析液中维生素K含量降低，最终两侧的维生素K含量几乎持平，说明透析液中有部分维生素K在透析过程中通过透析器补充至生理盐水中。

实施例4中，透析液中未添加维生素K，透析后，生理盐水和透析液中的维生素K的含量在透析前后发生了变化，生理盐水中维生素K含量降低，而透析液中维生素K含量升高，并且两侧维生素K的含量均为透析前生理盐水中维生素K含量的一半，说明生理盐水中有部分维生素K在透析过程中通过透析器流失至透析液中。

由以上实施例的实验结果可知，在枸橼酸血液透析浓缩物中添加维生素K，既可以通过血液透析缓慢的补充肾病患者所缺失的维生素K，也可以将维生素K控制在人体合理浓度范围内。

实施例5

通过5个月时间，以配方5所述的配方配置枸橼酸血液透析浓缩物，设定6种维生素K补充方案（含三种透析补充、一种未补充、一种口服补充和一种静脉注射补充），每种方案以40人为一组进行临床试验。以肾病患者补充维生素K（维生素K含量≦0.015g/L为缺乏，0.015g/L<维生素K含量<0.02g/L为不足，维生素K含量≥0.02g/L为正常）含量达到正常为目标，分别对用本发明提供的一种补充维生素K的枸橼酸血液透析浓缩物进行血液透析、口服维生素K₂（MK-7）胶囊和静脉注射维生素K₂（MK-7）注射液三种方式补充透析肾病患者维生素K的治疗效果进行评估。

方法如下：

含维生素K透析治疗组1，透析肾病患者40例中，男22例，女18例，平均年龄46.5岁(20～70岁)，治疗前维生素K平均值为0.0145g/L；在枸橼酸血液透析浓缩物A中添加维生素K₂（MK-7）0.10g/5L。

含维生素K透析治疗组2，透析肾病患者40例中，男21例，女19例，平均年龄46 .7岁(20～72岁)，治疗前维生素K平均值为0.0142g/L；在枸橼酸血液透析浓缩物A中添加维生素K₂（MK-7）0.150g/L。

含维生素K透析治疗组3，透析肾病患者40例中，男20例，女20例，平均年龄45.6岁(22～70岁)，治疗前维生素K平均值为0.0148g/L；在枸橼酸血液透析浓缩物A中添加维生素K₂（MK-7）0.20g/5L。

普通透析治疗对照组1，透析肾病患者40例中，男21例，女19例，平均年龄46.5岁(21～71岁)，治疗前维生素K平均值为0.0146g/L；枸橼酸血液透析浓缩物中不添加维生素K₂（MK-7）。

普通透析口服维生素K2胶囊对照组2，透析肾病患者40例中，男22例，女18例，平均年龄46.2岁(20～70岁)，治疗前维生素K平均值为0.0145g/L；枸橼酸血液透析浓缩物中不添加维生素K₂（MK-7），但口服维维生素K₂（MK-7）胶囊中维生素K₂（MK-7）含量为0.18g。

普通透析静脉注射维生素K2对照组3，透析肾病患者40例中，男19例，女21例，平均年龄46.5岁(22～72岁)，治疗前维生素K平均值为0.0143g/L；枸橼酸血液透析浓缩物中不添加维生素K₂（MK-7），但静脉注射维维生素K₂（MK-7）含量0.18g。

治疗组1、治疗组2、治疗组3与对照组1、对照组2、对照组3在男女比例、年龄及肾功能方面资料大致相同。观察六组透析肾病患者血液透析前后的维生素K含量指标，结果如表13所示。

表13本发明提供的枸橼酸血液透析浓缩物补充维生素K的效果比较

根据表13可知，以透析治疗4小时后测量结果判定，治疗组1添加维生素K含量为人体血液正常值，补充效果未达到治疗目标；治疗组2、治疗组3和对照组3（静脉注射）都达到了治疗目标；对照组1因未进行任何补充，未达到治疗目标且有恶化状况；对照组2（口服）因吸收效率影响，未达到治疗目标。

根据表13可知，以透析治疗1.5天后测量结果判定，治疗组1未达到治疗目标且维生素K含量有所下降；治疗组2、治疗组3维生素K含量虽然有所下降，但依然达到了治疗目标；对照组1维生素K含量有显著回升，当仍未达到治疗目标；对照组2（口服）维生素K含量有所下降，未达到治疗目标；对照组3（静脉注射）维生素K含量显著下降，从当时测量的达到治疗目标变为未达到治疗目标。

对于缺乏维生素K的肾病患者，临床上采用口服和静脉注射两种方法补充。最常见的不良反应为皮肤潮红、消化不适、腹泻、降低华法林的有效性。此外，口服维生素K₂（MK-7）胶囊受人体吸收影响，治疗效果差，虽可通过增大药量方式解决，但对人体副作用较大。静脉注射维生素K₂（MK-7）补充维生素K速度最快，但容易造成短期过量，对人体副作用较大且流失也比较快。通过合理调整枸橼酸血液透析浓缩物中维生素K₂（MK-7）的添加量，可以平稳和准确的补充维生素K，不会引起不良反应且对人体无副作用，不会产生浓度短期过高而又快速流失的现象。

由以上实施例的实验结果可知，本发明提供的一种补充维生素K的枸橼酸血液透析浓缩物能够通过血液透析的方式缓慢灌注，将肾病患者血液中维生素K含量控制在人体合理的浓度范围内，防止血液中维生素K流失，补充肾病患者缺乏的维生素K，减轻甚至逆转血管钙化，有效治疗肾病患者患有的血管钙化及冠状动脉钙化等心血管病。从而达到治疗肾功能减退及延缓疾病进展的功效，发挥对肾病患者的保护作用，延长肾病患者的生命。

同时，相比于口服维生素K₂胶囊和静脉注射维生素K₂，在枸橼酸血液透析浓缩物中添加维生素K₂并进行血液透析，是目前治疗肾病患者患有的血管钙化及冠状动脉钙化等心血管病的最佳方式。

以上对本发明的五个实施例及实施例相关的实验进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的优选实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所做的均等变化与改进等，均应仍归属本发明的专利涵盖范围之内。

Claims

1.一种补充维生素K的枸橼酸血液透析浓缩物，其特征在于：枸橼酸血液透析浓缩物包含维生素K，其中维生素K的含量为0.1-0.20g/5L。

2.根据权利要求1所述的一种补充维生素K的枸橼酸血液透析浓缩物，其特征在于：所述的维生素K是K₂（MK-7）：C₄₆H₆₄O₂。

3.根据权利要求1或2所述的一种补充维生素K的枸橼酸血液透析浓缩物，其特征在于：所述5L枸橼酸血液透析浓缩物中物质量为：所述5L枸橼酸血液透析浓缩物中物质量为：氯化钠的含量为1082-1150g，氯化钾的含量为0-104g，氯化钙的含量为65-89g，氯化镁的含量为36-54g， pH值调整剂枸橼酸的含量为0.85-0.99g，其余余量为水。

4.根据权利要求3所述的一种补充维生素K的枸橼酸血液透析浓缩物，其特征在于：所述补充维生素K的枸橼酸血液透析浓缩物为干粉或浓缩液。