BR112013020377A2 - métodos para o tratamento da hipertensão pulmonar - Google Patents
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Abstract
"MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO PULMONAR." A presente invenção refere-se a métodos para o tratamento ou a prevenção da hipertensão pulmonar, a redução da mortalidade em um indivíduo que sofre de hipertensão pulmonar, ou a inibição da vasoconstrição mediada pelo ADP das artérias pulmonares em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende um antagonista do receptor P2Y12 reversível. Também são fornecidos os medicamentos relacionados, as composições farmacêuticas, e os métodos para a preparação dos medicamentos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO PULMONAR". Referência Cruzada aos Pedidos Relacionados Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S.
Nº. 5 61/441.081, depositado em 09 de Fevereiro de 2011, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência, nas suas totalidades e para todos os pro- pósitos.
Campo da Invenção A invenção refere-se de uma forma geral aos métodos para o tratamento ou prevenção da hipertensão pulmonar ou outros sintomas rela- cionados em um indivíduo com sua necessidade, medicamentos relaciona- dos, composições farmacêuticas, e métodos para a preparação dos medi- camentos.
Antecedentes da Invenção A hipertensão pulmonar (HP) é uma doença caracterizada pela pressão arterial elevada na vasculatura pulmonar, incluindo artérias pul- monares, veias pulmonares e capilares pulmonares.
Em geral, a PH é defi- nida como uma pressão arterial pulmonar (PA) moderada ≥ 25 mm de Hg em repouso ou ≥ 30 mm de Hg com o exercício.
Hill et al., Respiratory Care 54(7):958-68 (2009). O principal sintoma de PH é a dificuldade de respirar ou falta de ar, e outros sintomas incluem fadiga, tonturas, desmaios, ede- ma periférico (inchaço nos pés, pernas e tornozelos), lábios e pele azula- dos, dor no peito, angina do peito, tonturas durante exercício, tosse não produtiva, pulso acelerado e palpitações.
A PH pode ser uma doença grave causando insuficiência cardíaca, que é uma das causas de morte mais comuns em pessoas com hipertensão pulmonar.
A hipertensão pulmonar no pós-operatório pode complicar muitos tipos de cirurgias ou procedimen- tos, e apresenta um desafio associado com uma elevada taxa de mortali- dade.
A PH pode ser agrupada com base em diferentes manifestações da doença que compartilha semelhanças nos mecanismos fisiopatológicos, apresentação clínica e abordagens terapêuticas.
Simonneau et al., JACC
19407652v1
54(1):S44-54 (2009). A classificação clínica da PH foi proposta pela primeira vez em 1973, e uma classificação clínica recente atualizada foi aprovada pela World Health Organization (WHO) em 2008. De acordo com a classifi- cação clínica de PH atualizada, existem cinco grupos principais de PH: a 5 hipertensão arterial pulmonar (PAH), caracterizada por uma pressão em cu- nha PA ≤ 15 mmHg; a PH devido a uma doença cardíaca esquerda (também conhecida como hipertensão venosa pulmonar ou insuficiência cardíaca congestiva), caracterizada por uma pressão em cunha PA > 15 mmHg; a PH devido a doenças pulmonares e/ou hipoxia; a PH tromboembólica crônica e a PH com etiologias obscuras ou multifatoriais.
Simonneau et al., JACC 54(1):S44-54 (2009); Hill et al., Respiratory Care 54(7):958-68 (2009). A PAH é ainda classificada em PAH idiopática (IPAH), uma doença esporádica em que não existe nem uma história familiar de PAH nem um fator de risco iden- tificado; PAH hereditária; PAH induzida por fármacos e toxinas; PAH asso- ciada com as doenças do tecido conjuntivo, infecção pelo HIV, hipertensão portal, cardiopatias congênitas, esquistossomose e anemia hemolítica crô- nica; e PH persistente de recém-nascidos.
Simonneau et al., JACC 54(1):S44-54 (2009). O diagnóstico de vários tipos de PH requer uma série de testes.
O tratamento da PH depende em grande parte da causa ou clas- sificação da PH.
Onde a PH é motivada por um medicamento conhecido ou condição médica, é conhecida como uma PH secundária, e o seu tratamento é geralmente direcionado na doença subjacente.
O tratamento da hipertensão venosa pulmonar geralmente envolve a otimização da função ventricular es- querda através da administração de diuréticos, beta bloqueadores e inibidores da ACE (ou inibidores da enzima de conversão da angiotensina), ou a repa- ração ou substituição de uma válvula mitral ou válvula aórtica.
Terapias da PAH incluem vasodilatadores pulmonares, digoxina, diuréticos, anticoagulan- tes e terapia de oxigênio.
Os vasodilatadores pulmonares direcionam diferen- tes caminhos, incluindo a via de prostaciclina (por exemplo, prostaciclinas, incluindo epoprostenol intravenosa, treprostinil subcutânea ou intravenosa e iloprost inalado), via do óxido nítrico (por exemplo, inibidores da fosfodieste-
19407652v1 rase-5, incluindo sildenafil e tadalafil) e via de endotelina-1 (por exemplo, an- tagonistas do receptor de endotelina, incluindo bosentan oral e ambrisentan oral). Humbert, M.
Am.
Respir.
Crit.
Care Med. 179:650-6 (2009); Hill et al., Respiratory Care 54(7):958-68 (2009). No entanto, os tratamentos atuais não 5 oferecem nenhuma cura para a PAH devastadora.
Humbert, M.
Am.
Respir.
Crit.
Care Med. 179:650-6 (2009). O receptor P2Y12 é um receptor ligado na membrana acoplado à proteína G que é seletivamente ativado pelos nucleotídeos de adenina, e expresso nas plaquetas, micróglias e tecidos neuronais.
Von Kügelgen, I.
Pharmacology of mammalian P2X- and P2Y-receptors, in BIOTREND Re- views, No. 3 (9-2008). Os antagonistas do receptor P2Y12 observados de inibir a agregação das plaquetas incluem os inibidores irreversíveis indiretos tais como os profármacos de tienopiridina (por exemplo, ticlopidina, clopido- grel e prasugrel), e os inibidores reversíveis diretos tais como cangrelor (AR-C69931MX), ticagrelor (AZD6140), AR-C67085 e elinogrel (PRT-060128). Wallentin, L., Eur.
Heart J. 30: 1964-77 (2009); Van Giezen, J.J.J.
Eur.
Heart J.
Suppl. 10(Suppl.
D):D23-D29 (2008); Oestreich, J.H., Curr.
Opin.
Investig.
Drugs 11(3):340-8 (2010). O cangrelor é um antagonista do receptor de adenosina difosfato (ADP) reversível de ação rápida.
Ele alcança concentrações em estado constante no plasma dentro de 30 min do início da infusão (bolo 30 µg/kg e infusão 4 µg/kg/min), e é rapidamente eliminada do plasma com uma mei- a-vida curta de 3 a 6 min.
Wallentin, L., Eur.
Heart J. 30: 1964-77 (2009); Harrington et al., N.
Engl.
Med. 361:2318-29 (2009); Bhatt et al., N.
Engl.
Med. 361:2330-41 (2009). O receptor P2Y12 também é expresso nas células do músculo liso vascular.
Estudos pré-clínicos sugerem que a inibição de P2Y12 reversível pode estar associada aos efeitos benéficos sobre a vasoconstrição mediada por P2Y12, cujos efeitos podem permitir a redução no vasoespasmo trombo- gênico ou reduzir os déficits na perfusão do miocárdio após a trombose.
Hus- ted & van Giezen, Cardiovascular Therapeutic 27:259-74 (2009). Em particu- lar, o tratamento com cangrelor ou ticagrelor em um modelo de trombose em
19407652v1 cachorro resultou na diminuição da reoclusão e na variação do fluxo cíclico, e o fluxo do miocárdio melhorado em comparação com placebo nos animais que receberam o ativador de plasminogênio tipo tecidual e heparina após a formação do trombo. Husted & van Giezen, Cardiovascular Therapeutic 5 27:259-74 (2009). No entanto, nenhum efeito terapêutico dos antagonistas reversíveis de P2Y12 foi relatado na hipertensão pulmonar, especialmente na ausência de formação de trombos. Portanto, permanece uma necessidade com relação a terapias adicionais ou alternativas para o tratamento, prevenção e retardo da hiper- tensão pulmonar, especialmente agentes potentes com início e desloca- mento rápido de ação. Sumário da Invenção A presente invenção refere-se ao uso de um antagonista do re- ceptor P2Y12 reversível no tratamento da hipertensão pulmonar (HP) ou ou- tros sintomas relacionados e composições farmacêuticas ou medicamentos compreendendo um antagonista do receptor P2Y12 reversível. Um método para o tratamento ou prevenção da hipertensão pulmonar em um indivíduo com essa necessidade é fornecido. O método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor P2Y12 reversível. Um método para a redução da mortalidade em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar também é fornecido. O método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor P2Y12 reversível. Um método para a inibição da vasoconstrição mediada por ADP das artérias pulmonares em um indivíduo é ainda fornecido. O método com- preende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor P2Y12 reversível. O antagonista do receptor P2Y12 reversível é de preferência um antagonista de ação rápida, mais preferencialmente cangrelor.
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A hipertensão pulmonar pode ser a hipertensão arterial pulmo- nar. A hipertensão arterial pulmonar pode ser a hipertensão arterial pulmonar idiopática, hipertensão arterial pulmonar hereditária, induzida por um fárma- co ou toxina, associada com uma doença, ou a hipertensão pulmonar per- 5 sistente de um recém-nascido. A hipertensão pulmonar também pode ser associada com a doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD) ou hemangioma- tose capilar pulmonar (PCH). O fármaco ou a toxina de indução da hipertensão arterial pul- monar pode ser selecionado do grupo consistindo em aminorex, fenflurami- na, dexfenfluramina, óleo de colza tóxico, cocaína, fenilpropanolamina, Erva de São João, agentes quimioterapêuticos, SSRI, anfetaminas, L-triptofano e metanfetamina. A doença associada com a hipertensão arterial pulmonar pode ser uma doença do tecido conjuntivo, infecção por HIV, hipertensão portal, doença cardíaca congênita (CHD), esquistossomose ou anemia hemolítica crônica. A hipertensão pulmonar pode ser devida a uma doença do lado esquerdo do coração. A doença do lado esquerdo do coração pode ser a disfunção sistólica, disfunção diastólica ou doença valvular. A hipertensão pulmonar pode ser provocada por uma doença pulmonar e/ou hipoxia. A hipoxia pode ser provocada por uma doença pulmonar, controle da respiração prejudicada, ou residência em alta alti- tude. Exemplos das doenças pulmonares incluem doenças pulmona- res obstrutivas crônicas, doenças pulmonares intersticiais, doenças pulmo- nares com um padrão restritivo e obstrutivo misto, distúrbios respiratórios do sono, distúrbios de hipoventilação alveolar, exposição crônica a alta altitude e anormalidades do desenvolvimento. A doença pulmonar obstrutiva crônica pode ser uma doença pulmonar do parênquima. A doença pulmonar com um padrão restritivo e obstrutivo misto pode estar bronquiectasia crônica, fibrose cística, ou uma síndrome caracterizada por uma combinação de fibrose pulmonar e enfisema.
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A hipertensão pulmonar pode ser hipertensão pulmonar trom- boembólica crônica (CTEPH). A hipertensão pulmonar pode estar associada com um distúrbio selecionado do grupo que consiste em distúrbios hematológicos, distúrbios 5 sistêmicos, distúrbios metabólicos, obstrução tumoral, mediastinite fibrosan- te, e insuficiência renal crônica em diálise. O distúrbio hematológico pode ser um distúrbio mieloproliferativo ou esplenectomia. O distúrbio sistêmico pode ser sarcoidose, histiocitose das células de Langerhans pulmonar, linfangio- leiomiomatose, neurofibromatose, ou vasculite. O distúrbio metabólico pode ser uma doença de armazenamento de glicogênio, doença de Gaucher ou distúrbio da tiróide. Nos métodos de acordo com a presente invenção, um ou mais sintomas de hipertensão pulmonar no indivíduo são de preferência melho- rados. Os sintomas de hipertensão pulmonar incluem falta de ar, fadiga, tontura, desmaio, edema periférico, lábios e pele azulados, dor no peito, an- gina do peito, tonturas durante o exercício, tosse não produtiva, pulso ace- lerado e palpitações. O edema periférico pode ser inchaço no pé, perna ou tornozelo. A hipertensão pulmonar pode ser hipertensão pulmonar pós-operatório. A operação pode ser o transplante de órgãos, cirurgia cardíaca, cirurgia de ressecção pulmonar, ou tromboendarterectomia. O transplante de órgãos pode ser o transplante de coração, pulmão, fígado, ou renal. A cirurgia cardíaca pode ser reparo ou substituição da válvula, reparo cardíaco congênito ou implante do dispositivo de auxílio do ventrí- culo esquerdo. A ressecção pulmonar pode ser pneumectomia ou lo- bectomia. A hipertensão pulmonar pós-operatória pode ser a hipertensão arterial pulmonar (PAH) ou hipertensão pulmonar provocada por uma do- ença do lado esquerdo do coração. A hipertensão pulmonar pós-operatória pode ser associada com a hipertensão pulmonar pré-operatória, sobrecar- ga de fluidos, insuficiência ventricular esquerda, lesão pulmonar aguda, síndrome da angústia respiratória aguda, embolia pulmonar, acidose, ou hipoxia.
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O indivíduo é um mamífero, de preferência um ser humano.
O indivíduo pode ser do sexo masculino ou feminino.
O indivíduo pode ser também um recém-nascido.
O indivíduo pode ter recebido um fármaco ou toxina de indução 5 da hipertensão arterial pulmonar selecionado do grupo que consiste em a- minorex, fenfluramina, dexfenfluramina, óleo de colza tóxico, cocaína, fenil- propanolamina, Erva de São João, agentes quimioterapêuticos, SSRI, anfe- taminas, L-triptofano e metanfetamina.
O indivíduo pode ter sofrido de uma doença associada à hiper- tensão arterial pulmonar selecionada do grupo que consiste em doenças do tecido conjuntivo, infecção por HIV, hipertensão portal, doenças cardíacas congênitas (CHD), esquistossomose e anemia hemolítica crônica.
O indiví- duo também pode ter sofrido de doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD) ou hemangiomatose capilar pulmonar (PCH). O indivíduo pode ter sofrido de uma doença do lado esquerdo do coração.
A doença do lado esquerdo do coração pode ser disfunção sistóli- ca, disfunção diastólica ou doença valvular.
O indivíduo pode ter sofrido de uma doença pulmonar.
A doença pulmonar pode ser uma doença pulmonar obstrutiva crônica, doença pul- monar intersticial, doença pulmonar com um padrão restritivo e obstrutivo misto, distúrbios respiratórios do sono, distúrbio de hipoventilação alveolar, exposição crônica à altitude elevada, ou anormalidades do desenvolvimento.
A doença pulmonar obstrutiva crônica pode ser uma doença do parênquima pulmonar.
A doença pulmonar com um padrão restritivo e obstrutivo misto pode ser a bronquiectasia crônica, fibrose cística, ou uma síndrome caracte- rizada por uma combinação de fibrose pulmonar e enfisema.
O indivíduo pode ter sofrido de hipoxia, controle deficiente da respiração ou residência em grandes altitudes.
O indivíduo pode ter sofrido de um distúrbio selecionado do grupo que consiste em distúrbios hematológicos, distúrbios sistêmicos, dis- túrbios metabólicos, obstrução tumoral, mediastinite fibrosante, e insuficiên- cia renal crônica em diálise.
O distúrbio hematológico pode ser um distúrbio
19407652v1 mieloproliferativo ou esplenectomia.
O distúrbio sistêmico pode ser sarcoi- dose, histiocitose das células de Langerhans pulmonar, linfangioleiomioma- tose, neurofibromatose, ou vasculite.
O distúrbio metabólico pode ser uma doença de armazenamento de glicogênio, doença de Gaucher, ou distúrbio 5 da tiróide.
O indivíduo pode ter sofrido um acidente vascular cerebral, ou pode não ter sofrido um acidente vascular cerebral.
O indivíduo pode ter di- abetes melito, ou pode não ter diabetes melito.
O indivíduo pode ter hiper- tensão, ou pode não ter hipertensão.
O indivíduo pode ter hiperlipidemia, ou pode não ter hiperlipidemia.
O indivíduo pode ter sofrido um infarto do mio- cárdio, ou pode não ter sofrido um infarto do miocárdio.
O indivíduo pode ter uma história familiar de doença arterial coronariana (CAD), ou pode não ter uma história familiar de CAD.
O indivíduo pode ter passado por angioplastia coronariana transluminal percutânea (PTCA), ou pode não ter passado por PTCA.
O indivíduo pode ter passado pela intervenção coronariana percutâ- nea (PCI), ou pode não ter passado pela PCI.
O indivíduo pode ter passado por enxerto de desvio da artéria coronária (CABG) ou pode não ter passado por CABG.
O indivíduo pode ter insuficiência cardíaca congestiva, ou pode não ter insuficiência cardíaca congestiva.
O indivíduo pode ter a doença ar- terial periférica (PAD), ou pode não ter PAD.
O indivíduo pode ter trombose em uma artéria ou veia, ou pode não ter trombose em uma artéria ou veia.
A quantidade eficaz da composição farmacêutica nestes méto- dos pode estar ao redor de 0,1 a 100 mg/ml de cangrelor.
A composição farmacêutica pode ainda compreender um portador ou diluente farmaceuti- camente aceitável.
A composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, forma de dosagem intravenosa, ou ambas.
Onde a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, ela pode ser administrada ao redor de 0,1 a 100 mg/kg de cangrelor por dia.
Onde a composição farmacêutica é administrada ao indi- víduo em uma forma de dosagem intravenosa de bolo, ela pode ser adminis- trada ao redor de 1 a 1000 µg/kg de cagrelor.
Onde a composição farmacêu-
19407652v1 tica é administrada ao indivíduo em uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, ela pode ser administrada ao redor de 0,1 a 100 µg/kg/min de cangrelor, e/ou durante um período de pelo menos duas horas.
Onde o indivíduo sofre uma operação, a composição farmacêu- 5 tica pode ser administrada ao indivíduo antes da operação, de preferência dentro de duas horas antes da operação; durante a operação; ou após a operação, de preferência dentro de duas horas, uma semana ou um mês após a operação.
Em algumas formas de realização, o método de acordo com a presente invenção ainda compreende a administração de um agente ativo em uma quantidade eficaz para o tratamento da hipertensão pulmonar.
Em algumas outras formas de realização, a composição farmacêutica compre- ende ainda um agente ativo em uma quantidade eficaz para o tratamento da hipertensão pulmonar.
O agente ativo pode ser selecionado do grupo consis- tindo em vasodilatadores pulmonares, digoxina, diuréticos e anticoagulantes.
O vasodilatador pulmonar pode ser selecionado do grupo que consiste em prostaglandinas, antagonistas do receptor de endotelina, inibi- dores da fosfodiesterase tipo 5, e ativadores da guanilato ciclase solúvel (sGC). A prostaglandina pode ser epoprostenol intravenoso, treprostinil subcutâneo ou intravenoso, ou iloprost inalado.
O inibidor da fosfodiestera- se-5 pode ser sildenafil ou tadalafil.
O antagonista do receptor de endotelina pode ser bosentan oral ou ambrisentan oral.
O método de acordo com a presente invenção pode ainda com- preender a execução de um procedimento para o tratamento de hipertensão pulmonar nos indivíduos.
O procedimento pode ser septostomia atrial, trans- plante de pulmão, ou troboendarterectomia pulmonar (PTE). O método de acordo com a presente invenção pode compre- ender ainda a otimização da função ventricular esquerda no indivíduo.
A otimização da função ventricular esquerda pode compreender a adminis- tração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um agente ativo selecio- nado do grupo consistindo em diuréticos, beta-bloqueadores e inibidores de ACE.
A otimização da função ventricular esquerda também pode compre-
19407652v1 ender a reparação ou a substituição de uma válvula mitral ou válvula aórti- ca no indivíduo.
O método de acordo com a presente invenção pode ainda com- preender o fornecimento de uma terapia de oxigênio ao indivíduo. 5 Para cada um dos métodos aqui descritos, um medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor P2Y12 reversível é fornecido.
O antagonista do receptor P2Y12 reversível é de preferência um antagonista de ação rápida, mais preferivelmente cangre- lor.
O medicamento é útil para o tratamento ou prevenção da hiper- tensão pulmonar; para a redução da mortalidade em um indivíduo que expe- rimenta a hipertensão pulmonar; ou para a inibição da vasoconstrição medi- ada pelo ADP das artérias pulmonares.
Um medicamento de acordo com a presente invenção pode compreender cerca de 0,1 a 100 mg/ml de cangrelor.
Pode ainda compre- ender um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Um medicamento de acordo com a presente invenção pode a- inda compreender um agente ativo selecionado do grupo consistindo em vasodilatadores pulmonar, digoxina, diuréticos, anti-coagulantes, diuréticos, beta-bloqueadores e inibidores de ACE.
O vasodilatador pulmonar pode ser selecionado do grupo que consiste em prostaglandinas, antagonistas do re- ceptor de endotelina, inibidores da fosfodiesterase tipo 5 e ativadores da guanilato ciclase solúvel (sGC). Para cada um dos métodos descritos neste documento, uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção da hipertensão pulmonar, para a redução da mortalidade em um indivíduo que experimenta a hipertensão pulmonar, ou para a inibição da vasoconstrição mediada pelo ADP das artérias pulmonares é fornecida.
A composição farmacêutica com- preende uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor P2Y12 rever- sível, de preferência um antagonista de ação rápida, mais preferivelmente cangrelor.
Uma composição farmacêutica de acordo com a presente in-
19407652v1 venção pode compreender cerca de 0,1 a 100 mg/ml de cangrelor.
Pode a- inda compreender um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Uma composição farmacêutica de acordo com a presente in- venção podem compreender um agente ativo selecionado do grupo consis- 5 tindo em vasodilatadores pulmonar, digoxina, diuréticos, anti-coagulantes, diuréticos, beta-bloqueadores e inibidores de ACE.
O vasodilatador pulmo- nar pode ser selecionado do grupo que consiste em prostaglandinas, anta- gonistas do receptor de endotelina, inibidores da fosfodiesterase tipo 5, e ativadores da guanilato ciclase solúvel (sGC). É fornecido um método para a preparação de um medicamento útil para o tratamento ou prevenção da hipertensão pulmonar, para a redu- ção da mortalidade em um indivíduo que experimenta a hipertensão pulmo- nar, ou para a inibição da vasoconstrição mediada por ADP das artérias pulmonares.
O método compreende a mistura de um antagonista do receptor P2Y12 reversível com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
O antagonista do receptor P2Y12 reversível é de preferência um antagonista de ação rápida, mais preferivelmente cangrelor.
O método pode ainda com- preender a mistura de um agente ativo selecionado do grupo consistindo em vasodilatadores pulmonar, digoxina, diuréticos, anti-coagulantes, diuréticos, beta-bloqueadores e inibidores de ACE.
O vasodilatador pulmonar pode ser selecionado do grupo que consiste em prostaglandinas, antagonistas do re- ceptor de endotelina, inibidores da fosfodiesterase tipo 5 e ativadores da guanilato ciclase solúvel (sGC). Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção baseia-se na descoberta de que o cangre- lor, um inibidor reversível e de ação rápida do receptor P2Y12, é eficaz na atenuação de vasoconstrição pulmonar induzida por ADP e hipoxia.
Em par- ticular, o cangrelor é eficaz para atenuar a vasoconstrição pulmonar hipóxica aguda (HPV) com rápido início de ação.
O cangrelor é um análogo da nontienopiridina adenosina trifos- fato, que se liga de modo reversível, e que inibe o receptor P2Y12 ADP.
O cangrelor é de ação direta, reversível e seletivo.
Tendo uma meia-vida curta,
19407652v1 o cangrelor apresenta rápido início do efeito. A estrutura química do cangre- lor é mostrada na Fórmula I.
Fórmula I 5 O termo "cangrelor" como aqui utilizado abrange o composto de Fórmula I, assim como as suas formas tautoméricas, enantioméricas e dias- tereoméricas, e as suas misturas racêmicas, outras formas quimicamente ativas deste, e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos, in- cluindo um sal de tetrassódio. Estas formas alternativas e sais, processos para a sua produção e composições farmacêuticas compreendendo-as, são bem conhecidas na técnica e apresentadas na Patente U.S. No 5.721.219. Divulgação adicional relevante para a produção e uso de cangrelor pode ser observada nas Patentes U.S. Nos 5.955.447, 6.130.208 e 6.114.313, assim como na Publicação do Pedido U.S. Nº. 2006/0270607. A presente invenção fornece vários métodos, incluindo um mé- todo para o tratamento ou prevenção da hipertensão pulmonar em um indi- víduo com sua necessidade, um método para a redução da mortalidade em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar, e um método para a inibição da vasoconstrição mediada por ADP das artérias pulmonares em um indivíduo. Estes métodos compreendem a administração ao indivíduo de uma quanti- dade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um antago- nista do receptor P2Y12 reversível. Exemplos de antagonistas do receptor P2Y12 reversível incluem cangrelor, ticagrelor, AR-C67085, e elinogrel (PRT-060128). De preferência, o antagonista do receptor P2Y12 reversível é cangrelor. Outros antagonistas do receptor P2Y12 reversível podem incluir compostos que correspondem à fórmula I como apresentada na Patente 19407652v1
U.S. No 5.721.219, à fórmula I como apresentada na Patente U.S. No
5.955.447, à fórmula I como apresentada na Patente U.S. No 6.130.208, à fórmula I como apresentada na Patente U.S. No 6.114.313, ou à fórmula I como apresentada na Publicação do Pedido U.S. Nº. 2006/0270607, e os 5 seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O receptor P2Y12 reversível é de preferência um antagonista de ação rápida. O termo "ação rápida" refere-se ao rápido início e rápido des- locamento. Um fármaco de ação rápida atinge a concentração constante de fármaco no plasma rapidamente (por exemplo, em menos de cerca de uma hora, 45 minutos, 30 minutos, 15 minutos, 10 minutos ou 5 minutos após o início da administração do fármaco), e torna-se rapidamente eliminado (por exemplo, dentro de cerca cinco horas, três horas, uma hora, 30 minutos, 15 minutos, 10 minutos ou 5 minutos após o término da administração de fár- maco). De preferência, o receptor P2Y12 reversível de ação rápida é cangre- lor. A hipertensão pulmonar (PH) pode cair em qualquer um dos di- ferentes grupos ou subgrupos da classificação clínica de PH. Por exemplo, a PH pode cair em um dos cinco grupos principais: hipertensão arterial pul- monar (PAH ), PH associada com a doença do lado esquerdo do coração (PHLHD), PH associada com a doença pulmonar ou hipoxia, hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (CTPH) e PH com mecanismos obscuros ou multifatoriais. Os critérios para o diagnóstico de HP são bem conhecidos na técnica. A PAH é clinicamente definida como um grupo de doenças ca- racterizadas por um aumento gradual na resistência vascular pulmonar que leva à insuficiência do ventrículo direito e morte prematura. Subias et al., Rev. Esp. Cardiol. 63(5):583-96 (2010). Um diagnóstico de PAH requer crité- rios hemodinâmicos invasivos, incluindo uma pressão da artéria pulmonar moderada maior do que 25 mmHg em repouso e uma pressão em cunha capilar pulmonar normal ou diastólica final do ventrículo esquerdo de menos do que 15 mm Hg. Humbert, M. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 179:650-6 (2009); Hill et al., Respiratory Care 54(7):958-68 (2009).
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A PAH pode ser hipertensão arterial pulmonar idiopática (IPAH), PAH hereditária, induzida por fármaco ou toxina, associada com certas do- enças, ou persistente em um recém-nascido. Exemplos dos fármacos ou toxinas de indução da PAH incluem aminorex, fenfluramina, dexfenfluramina, 5 óleo de colza tóxico, cocaína, fenilpropanolamina, Erva de São João, agen- tes quimioterapêuticos, anfetaminas, L-triptofano e metanfetaminas. As do- enças associadas com a PAH incluem doenças do tecido conjuntivo, infec- ção por HIV, hipertensão portal, doenças cardíacas congênitas (CHD), es- quistossomose, e anemia hemolítica crônica. A PAH também pode ser doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD) ou hemangiomatose capilar pulmonar (PCH). Na PH associada à doença do lado esquerdo do coração (PH- LHD), a doença do lado esquerdo do coração pode ser a disfunção sistólica, disfunção diastólica, ou doença valvular. A PH pode ser provocada por uma doença do pulmão e/ou hipo- xia. A hipoxia é uma condição patológica em que o oxigênio não alcança os tecidos do corpo devido ao fornecimento de oxigênio inadequado, e pode ser provocada por uma doença pulmonar, pelo controle da respiração prejudi- cado, ou pela residência em grandes altitudes. Uma doença pulmonar pode ser selecionada do grupo que consiste em doenças pulmonares obstrutivas crônicas, doenças pulmonares intersticiais, doenças pulmonares com padrão restritivo e obstrutivo misto, distúrbios respiratórios do sono, distúrbios de hipoventilação alveolar, exposição crônica a alta altitude e anormalidades do desenvolvimento. A doença pulmonar obstrutiva crônica pode ser uma do- ença do parênquima pulmonar. A doença pulmonar com um padrão restritivo e obstrutivo misto pode estar a bronquiectasia crônica, fibrose cística, ou uma síndrome caracterizada por uma combinação de fibrose pulmonar e enfisema. A hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (CTEPH) é uma causa frequente de PH, especialmente entre os pacientes após uma embolia pulmonar aguda. Atualmente, o único tratamento curativo da CTEPH é a tromboendarterectomia pulmonar.
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A PH também pode ser associada com outros distúrbios, como por exemplo, os distúrbios hematológicos (por exemplo, distúrbios mielopro- liferativos e esplenectomia), os distúrbios sistêmicos (por exemplo, sarcoi- dose, histiocitose das células de Langerhans pulmonar, linfangioleiomioma- 5 tose, neurofibromatose, e vasculite), distúrbios metabólicos (por exemplo, doença de armazenamento de glicogênio, doença de Gaucher, e distúrbios da tireóide), obstrução tumoral, mediastinite fibrosante e insuficiência renal crônica em diálise. Em algumas formas de realização, a PH é PH pós-operatória. A PH pós-operatória pode cair em qualquer um dos grupos e subgrupos de PH conforme apresentado na classificação clínica de PH atualizada. De prefe- rência, a PH pós-operatória é PAH (por exemplo, doença cardíaca congênita ou transplante preliver da hipertensão portopulmonar) ou PHLHD (por exem- plo, insuficiência cardíaca crônica pré-transplante ou disfunção diastólica do ventrículo esquerdo). A PH pós-operatória pode ser provocada pelo trans- plante de órgãos, cirurgia cardíaca, ressecção pulmonar ou tromboendarte- rectomia. O transplante de órgãos pode ser o transplante de coração, pul- mão, fígado ou rim. A cirurgia cardíaca pode ser o reparo ou a substituição de válvula, reparação cardíaca congênita, ou implante do dispositivo auxiliar do ventrículo esquerdo. A ressecção pulmonar pode ser pneumectomia ou lobectomia. A HP pós-operatória também pode ser provocada por fatores indiretamente associados com uma cirurgia ou procedimento. Tais fatores incluem a hipertensão pulmonar pré-operatória, sobrecarga de fluido, insufi- ciência do ventrículo esquerdo, lesão pulmonar aguda ou síndrome da an- gústia respiratória aguda, embolia pulmonar e acidose e hipoxia. O indivíduo pode ser um mamífero, por exemplo, um camun- dongo, rato, cão, porco, ou ser humano, de preferência um ser humano. O indivíduo pode ser do sexo masculino ou feminino. O indivíduo também pode ser um recém-nascido. De preferência, o indivíduo está em risco ou tem sofrido de PH ou vasoconstrição mediada por ADP das artérias pul- monares. Mais preferivelmente, o indivíduo apresenta um ou mais sintomas de PH.
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Em um método de acordo com a presente invenção, um sintoma de hipertensão pulmonar no indivíduo é preferivelmente aliviado ou melho- rado.
Exemplos dos sintomas de PH incluem falta de ar, fadiga, tontura, desmaio, edema periférico (inchaço no pé, perna ou tornozelo), lábios e pele 5 azulados, dor no peito, angina do peito, tonturas durante o exercício, tosse não produtiva, pulso acelerado e palpitações.
O indivíduo pode ter recebido um fármaco ou toxina de indução da PAH.
Os fármacos ou toxinas de indução da PAH incluem aminorex, fen- fluramina, dexfenfluramina, óleo de colza tóxico, cocaína, fenilpropanolami- na, Erva de São João, agentes quimioterapêuticos, SSRI, anfetaminas, L-triptofano e metanfetamina.
O indivíduo pode ter sofrido de uma doença associada à PAH selecionada do grupo que consiste em doenças do tecido conjuntivo, infec- ção por HIV, hipertensão portal, doenças cardíacas congênitas (CHD), es- quistossomose e anemia hemolítica crônica.
O indivíduo pode ter sofrido de uma doença veno-oclusiva pul- monar (PVOD) ou hemangiomatose capilar pulmonar (PCH). O indivíduo pode ter sofrido de uma doença do lado esquerdo do coração.
A doença do lado esquerdo do coração pode ser disfunção sistóli- ca, disfunção diastólica ou doença valvular.
O indivíduo pode ter sofrido de uma doença pulmonar, hipoxia, controle deficiente da respiração ou residência em grandes altitudes.
Exem- plos de doenças pulmonares incluem doenças pulmonares obstrutivas crô- nicas, doenças pulmonares intersticiais, doenças pulmonares com um pa- drão restritivo e obstrutivo misto, distúrbios respiratórios do sono, distúrbios de hipoventilação alveolar, exposição crônica à altitude elevada, e anorma- lidades do desenvolvimento.
A doença pulmonar obstrutiva crônica pode ser uma doença do parênquima pulmonar.
A doença pulmonar com um padrão restritivo e obstrutivo misto pode ser a bronquiectasia crônica, fibrose cística, ou uma síndrome caracterizada por uma combinação de fibrose pulmonar e enfisema.
O indivíduo pode ter sofrido de um ou mais de outros distúrbios
19407652v1 associados com a PH, incluindo os distúrbios hematológicos, distúrbios sis- têmicos, distúrbios metabólicos, obstrução tumoral, mediastinite fibrosante, e insuficiência renal crônica em diálise.
O distúrbio hematológico pode ser um distúrbio mieloproliferativo ou esplenectomia.
O distúrbio sistêmico pode ser 5 sarcoidose, histiocitose das células de Langerhans pulmonar, linfangioleio- miomatose, neurofibromatose ou vasculite.
O distúrbio metabólico pode ser uma doença de armazenamento de glicogênio, doença de Gaucher, ou dis- túrbio da tiróide.
O indivíduo pode ter sofrido um acidente vascular cerebral, ou o indivíduo pode não ter sofrido um acidente vascular cerebral.
O indivíduo pode ter diabetes melito, ou o indivíduo pode não ter diabetes melito.
O indi- víduo pode ter hipertensão, ou o indivíduo pode não ter hipertensão.
O indi- víduo pode ter hiperlipidemia, ou o indivíduo pode não ter hiperlipidemia.
O indivíduo pode ter sofrido um infarto do miocárdio, ou o indivíduo pode não ter sofrido um infarto do miocárdio.
O indivíduo pode ter uma história familiar de doença arterial coronariana (CAD), ou o indivíduo pode não ter uma his- tória familiar de CAD.
O indivíduo pode ter passado por angioplastia corona- riana transluminal percutânea (PTCA), ou o indivíduo pode não ter passado por PTCA.
O indivíduo pode ter passado pela intervenção coronariana per- cutânea (PCI), ou o indivíduo pode não ter passado pela PCI.
O indivíduo pode ter passado por enxerto de desvio da artéria coronária (CABG) ou o indivíduo pode não ter passado por CABG.
O indivíduo pode ter insuficiência cardíaca congestiva, ou o indivíduo pode não ter insuficiência cardíaca con- gestiva.
O indivíduo pode ter a doença arterial periférica (PAD), ou o indiví- duo pode não ter PAD.
O indivíduo pode ter trombose em uma artéria ou veia, ou o indivíduo pode não ter trombose em uma artéria ou veia.
O termo " uma quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista do receptor P2Y12 reversível (por exemplo, cangrelor) requerido para alcançar um obje- tivo mencionado (por exemplo, tratamento ou prevenção de PH, redução da mortalidade e/ou inibição da vasoconstrição mediada por ADP das artérias pulmonares). As quantidades eficazes das composições farmacêuticas com-
19407652v1 preendendo um antagonista do receptor P2Y12 reversível (por exemplo, can- grelor) podem variar dependendo dos objetivos mencionados, das caracte- rísticas físicas do indivíduo, da natureza e gravidade da PH, da existência de condições médicas relacionadas ou não relacionadas, da natureza do anta- 5 gonista do receptor P2Y12 reversível, da composição compreendendo o an- tagonista do receptor P2Y12 reversível (por exemplo, cangrelor), do método de administração do fármaco ao indivíduo, e a via de administração.
Uma dose específica para um determinado indivíduo pode geralmente ser definida pelo julgamento de um médico.
A composição farmacêutica pode ser admi- nistrada ao indivíduo em doses únicas ou múltiplas.
A composição farmacêutica pode compreender um antagonista do receptor P2Y12 reversível (por exemplo, congrelor) ao redor de 0,1 a 100, 0,1 a 50, 0,1 a 25, 0,1 a 20, 0,1 a 10, 0,1 a 5, 0,1 a 2,5, 0,1 a 2, 0,1 a 1, 0,1 a 0,5 ou 0,1 a 0,2 mg/ml (por exemplo, cerca de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10 mg/ml). A composição farmacêutica pode ainda compreender um porta- dor ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os portadores, diluentes e ex- cipientes adequados são bem conhecidos na técnica.
A composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo durante um período de horas, dias, semanas ou meses.
Também pode ser administrada uma vez, duas vezes, três vezes ou mais vezes ao dia, uma vez a cada dois dias, uma vez a cada três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada seis dias, uma vez por semana, uma vez a cada 10 dias, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez por mês, ou até mesmo com menos freqüência.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas, por exemplo, para a administração oral, sublingual, intranasal, intra-ocular, retal, transdérmica, mucosal, tópica ou parenteral.
A adminis- tração parenteral pode ser intradérmica, subcutânea (s.c., s.q., sub-Q, Hipo), intramuscular (i.m.), intravenosa (i.v.), intraperitoneal (i.p.), intra-arterial, in- tramedular, intracardíaca, intra-articular (nas juntas), intrasinovial (área fluida das articulações), intracraniana, intra-raquidiana e intratecal (fluidos espi- nhais). Qualquer dispositivo adequado para a injeção parenteral ou infusão
19407652v1 de formulações de fármaco pode ser usado para tal administração.
De a- cordo com a presente invenção, as composições farmacêuticas são de pre- ferência administradas ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, uma forma de dosagem intravenosa, ou ambas.
A forma de dosagem intravenosa 5 pode ser uma forma de dosagem intravenosa de bolo ou uma forma de do- sagem de infusão intravenosa contínua.
Quando administrada como uma formulação intravenosa (IV), a composição farmacêutica pode ser administrada como um bolo, ou como uma infusão contínua.
Quando administrada em uma forma de dosagem de bolo, as composições farmacêuticas podem ser administradas ao indivíduo em cerca de 1 a 1000, 1 a 500, 1 a 200, 1 a 100, 1 a 75, 1 a 50, 1 a 40, 1 a 30, 1 a 20, 1 a 10 µg do antagonista do receptor P2Y12 reversível (por exem- plo, cangrelor) por kg de peso corporal (por exemplo, cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 100 µg/kg), de preferência cerca de 20 a 40 µg/kg, mais preferivelmente cerca de 30 µg/kg.
Quando administrada como uma forma de dosagem de infusão intravenosa contínua, a composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo ao redor de 0,1 a 100, 0,1 a 50, 0,1 a 25, 0,1 a 10, 0,1 a 7,5, 0,1 a 5, 0,1 a 2,5, 0,1 a 2, 0,1 a 1 ou 0,1 a 0,5 µg do antagonista do receptor P2Y12 reversível (por exemplo, cangrelor) por kg de peso corporal por minuto (por exemplo, cerca de 0,1, 0,5, 1, 2, 5, 7,5, 10, 15, 20, 25, ou 30 µg/kg/min), de preferên- cia cerca de 1 a 10 µg/kg/min, mais preferivelmente cerca de 4 µg/kg/min.
A composição farmacêutica pode ser administrada continuamente durante um período de pelo menos cerca de 0,1, 0,2, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 ho- ras.
Quando administrada por via oral, a composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo em uma dosagem oral de cerca de 0,1 a 1000, 0,1 a 500, 0,1 a 250, 0,1 a 100, 0,1 a 50, 1 a 50, 1 a 40, 1 a 30, 1 a 20, 1 a 10, 1 a 5 mg do antagonista do receptor P2Y12 reversível (por exemplo, cangrelor) por kg de peso corporal por dia (por exemplo, cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100 ou 500 mg/kg/dia), de preferência ao redor de 5 a 30 mg/kg/dia, mais preferivelmente ao redor de 5, 10, 15, 20, 25 ou
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30 mg/kg/dia.
A administração oral pode ser como uma dose única (bolo) ou dividida em múltiplas doses.
Quando as múltiplas doses forem administradas por via oral, a administração pode ser uma vez, duas vezes, três vezes ou mais vezes por dia. 5 No método para o tratamento ou prevenção da hipertensão pul- monar (PH) ou redução da mortalidade em um indivíduo tendo hipertensão pulmonar (PH), a administração de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica compreendendo o antagonista do receptor P2Y12 reversível (por exemplo, cangrelor) pode seguir ao diagnóstico de PH ou ao início de uma ou mais dos sintomas de PH.
No método para a inibição da vasocons- trição mediada por ADP das artérias pulmonares em um indivíduo, a admi- nistração pode começar após a vasoconstrição mediada por ADP das arté- rias pulmonares ter sido observada ou presumida no indivíduo.
De preferên- cia, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo dentro de cerca de 5, 10, 30, 60, 90 ou 120 minutos do diagnóstico de PH ou do início de um ou mais sintomas de PH.
O curso do tratamento pode durar por um período de horas, dias, semanas ou meses.
Nas formas de realização preferidas, a mortalidade é reduzida em pelo menos cerca de 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,5%, 2% ou 5%. Quando o indivíduo passa por uma operação, a composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo antes da operação (por exemplo, dentro de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, ou 4 horas antes de iniciar a operação), durante a operação, ou após a operação (por exemplo, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, ou 4 horas, 1 semana, ou 1 mês após o final da operação). Uma operação pode ser uma cirurgia (por exemplo, transplante de coração, pulmão, fígado e rim) ou um procedimento (por exemplo, reparo/substituição da válvula, reparação cardíaca congênita, e implantação do dispositivo auxi- liar do ventrículo esquerdo). Um perito versado irá compreender que dife- rentes dosagens podem ser administradas em diferentes momentos.
Assim, as dosagens podem variar nos períodos antes, durante e após a operação.
Os métodos de acordo com a presente invenção podem com- preender ainda a administração de um agente ativo em uma quantidade efi-
19407652v1 caz para o tratamento da PH ou para a otimização da função ventricular es- querda no indivíduo.
Os agentes ativos adequados podem ser administrados ao indivíduo na mesma composição que compreende um antagonista do receptor P2Y12 reversível (por exemplo, cangrelor) ou em uma composição 5 de separação simultânea ou sequencialmente.
Os agentes ativos adequados para o tratamento da PH incluem vasodilatadores pulmonares, digoxina, diuréticos e anticoagulantes.
Exem- plos do vasodilatador pulmonar incluem prostaglandinas, antagonistas do receptor de endotelina, inibidores da fosfodiesterase tipo 5, e ativadores da guanilato ciclase solúvel (sGC). A prostaglandina pode ser epoprostenol in- travenoso, treprostinil subcutâneo ou intravenoso, ou iloprost inalado.
O ini- bidor da fosfodiesterase-5 pode ser sildenafil ou tadalafil.
O antagonista do receptor de endotelina pode ser bosentan oral ambrisentan oral.
Agentes ativos adequados para otimizar a função do ventrículo esquerdo incluem diuréticos, beta bloqueadores e inibidores de ACE.
Os métodos de acordo com a presente invenção também podem incluir um procedimento para o tratamento de PH (por exemplo, septostomia atrial, transplante pulmonar, e troboendarterectomia pulmonar (PTE)), ou para a otimização da função do ventrículo esquerdo (por exemplo, reparo ou substituição de uma válvula mitral ou válvula aórtica). Os métodos de acordo com a presente invenção podem ainda compreender o fornecimento de uma terapia de oxigênio ao indivíduo.
Cada um dos métodos de acordo com a presente invenção pode incluir uma etapa adicional de medir o efeito ou a eficácia da composição farmacêutica durante ou após a administração.
Por exemplo, a etapa adi- cional de medir um efeito da composição farmacêutica pode ser executada ao redor de 1, 2, 5, 10, 15, 30 ou 45 minutos, ou 1, 5, 10, 15, 20 ou 24 horas, ou mais, após a conclusão do método.
A etapa de medição pode incluir a determinação de uma ou mais medidas hemodinâmicas, incluindo a pressão da artéria pulmonar moderada (MPAP), resistência vascular pulmonar (P- VR), pressão em cunha capilar pulmonar (PCWP), rendimento cardíaco (CO), resistência vascular sistêmica (SVR), pressão atrial direita moderada
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(MRAP), pressão sanguínea aórtica moderada (MAP), freqüência cardíaca (HR), volume de curso (SV) e consumo de O2 no sangue. Os métodos para determinar estas medições são bem conhecidos na técnica. Em algumas formas de realização, os medicamentos compre- 5 endendo uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor P2Y12 rever- sível são fornecidos. Eles são úteis para o tratamento ou prevenção da hi- pertensão pulmonar, da redução da mortalidade em um indivíduo que expe- rimenta a hipertensão pulmonar, ou da inibição da vasoconstrição mediada por ADP das artérias pulmonares. O antagonista do receptor P2Y12 reversí- vel é de preferência um antagonista de ação rápida, mais preferivelmente cangrelor. Os medicamentos podem compreender um antagonista do re- ceptor P2Y12 reversível (por exemplo, cangrelor) ao redor de 0,1 a 100, 0,1 a 50, 0,1 a 25, 0,1 a 20, 0,1 a 10, 0,1 a 5, 0,1 a 2,5, 0,1 a 2, 0,1 a 1, 0,1 a 0,5, ou 0,1 a 0,2 mg/ml, de preferência ao redor de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mg/ml. Os medicamentos podem compreender ainda um portador ou di- luente farmaceuticamente aceitável, e/ou um agente ativo adequado para o tratamento de PH ou para a otimização da função do ventrículo esquerdo. Em algumas outras formas de realização, os métodos para a preparação dos medicamentos de acordo com a presente invenção são for- necidos. Os métodos de preparação compreendem a mistura de um antago- nista do receptor P2Y12 reversível, de preferência um antagonista de ação rápida, mais preferivelmente cangrelor, com um portador ou diluente farma- ceuticamente aceitável. Os métodos podem ainda compreender a mistura de um agente ativo adequado para o tratamento de PH ou para a otimização da função do ventrículo esquerdo. O método pode ainda compreender a mistura de um agente ativo selecionado do grupo consistindo em vasodilatadores pulmonar, digoxina, diuréticos, anti-coagulantes, diuréticos, be- ta-bloqueadores e inibidores de ACE. O vasodilatador pulmonar pode ser selecionado do grupo que consiste em prostaglandinas, antagonistas do re- ceptor de endotelina, inibidores da fosfodiesterase tipo 5 e ativadores da guanilato ciclase solúvel (sGC).
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O termo "ao redor de" como aqui utilizado quando se refere a um valor mensurável tal como uma quantidade, uma porcentagem, e outros mais, destina-se a abranger as variações de ±20% ou ±10%, mais preferi- velmente ±5%, ainda mais preferivelmente ±1%, e ainda mais preferivel- 5 mente ±0,1% do valor especificado, quando tais variações forem apropria- das.
Exemplo 1. Antagonismo do receptor P2Y12 com cangrelor atenua a vasoconstrição pulmonar induzida por ADP e hipoxia A vasoconstrição pulmonar hipóxica (HPV) pode levar à hiper- tensão pulmonar, insuficiência cardíaca direita e morte.
Visto que os nucleo- tídeos podem ser liberados em hipoxia para influenciar o tônus vascular e a ADP aumenta a pressão da artéria pulmonar, o antagonista do receptor P2Y12 cangrelor foi estudado com relação aos seus efeitos sobre a vaso- constrição pulmonar induzida por ADP e hipoxia.
As medições hemodinâmicas foram executadas em seis porcos anestesiados, mecanicamente ventilados (30,2 ± 0,7 kg) em normoxia (Fi- O2~0,21) e hipoxia (FiO2~0,10) antes e durante a infusão de cangrelor no átrio direito em uma dose de carga de 30 µg/kg/min durante 10 min, e depois uma infusão contínua de 4 µg/kg/min durante 80 min.
Outros seis porcos (29,3 ± 0,5 kg) foram investigados em normoxia antes e durante a infusão do átrio direito de ADP em 70 µg/kg/min durante ~7 min; assim como antes e durante a infusão simultânea de ADP e cangrelor durante ~7 min em doses de 70 µg/kg/min e 4 µg/kg/min, respectivamente, após uma dose de carga de cangrelor de 30 µg/kg/min durante 10 min.
Todos os dados são a média ± SEM.
Protocolo 1 - Resposta à hipoxia.
Comparado à normoxia (Fi- O2~0,21), hipóxia (FiO2~0,10); pressão da artéria pulmonar moderada au- mentada (MPAP) em 10,9 ± 1,2 mmHg (p < 0,05), resistência vascular pul- monar (PVR) em 1,6 ± 0,3 WU (p < 0,001), pressão em cunha capilar pul- monar (PCWP) em 1,3 ± 0,6 mmHg (p < 0,038) e rendimento cardíaco (CO) em 0,9 ± 0,3 l • min-1 (p < 0,009); e resistência vascular sistêmica reduzida (SVR) em 4,9 ± 1,7 WU (p < 0,015); enquanto que a pressão moderada do
19407652v1 átrio direito (MRAP), pressão arterial da aorta moderada (MAP), freqüência cardíaca (HR), volume de carga (SV) e consumo de O2 no sangue foram inalterados (p = ns). Protocolo 2 - Resposta ao cangrelor durante a hipoxia.
Em 5 comparação com o valor de referência de hipoxia; MPAP reduzida transito- riamente em 3,3 ± 0,4 (p < 0,036) e 3,6 ± 0,6 mmHg (p < 0,018), respecti- vamente, 10 e 30 min após o início da infusão de cangrelor, mas retornou aos níveis não diferentes ( p = ns ) do valor de referência 60 e 90 min após o início da infusão de cangrelor.
PVR, MRAP, PCWP, MAP, SVR, CO, HR, SV e consumo de O2 no sangue foram inalterados pela infusão de cangrelor durante a hipoxia (p = ns). Protocolo 3 - Resposta a ADP durante a normoxia.
A infusão de ADP durante a normoxia aumentou a MPAP, temporariamente para o máxi- mo de 35,2 ± 1,9 mmHg, 19,3 ± 1,6 mmHg mais elevado (p < 0,001) do que o valor de referência, para depois estabilizar em um nível de 10,4 ± 1,6 mmHg mais elevado (p < 0,001) do que o valor de referência, e 8,9 ± 1,4 mmHg mais baixo (p < 0,001) do que o máximo, após ~ 4 a 7 min.
Além disso, depois ~ 4 a 7 min do início da infusão de ADP, RVP tinha aumentado (p < 0,002) em 2,8 ± 0,4 WU e PCWP em 2,5 ± 0,7 mmHg (p < 0,019), em comparação com o valor de referência.
A infusão de ADP durante a normo- xia diminuiu a MAP, primeiro para alcançar um ponto mais baixo em 39,8 ± 6,1 mmHg, 48,5 ± 6,0 mmHg mais baixo (p < 0,001 ) do que o valor de refe- rência, no entanto, depois da estabilização, após ~ 4 a 7 min, em um nível não diferente (p = ns) do valor de referência, embora ligeiramente inferior, e 41,7 ± 8,9 mmHg mais elevado (p < 0,001) do que o ponto mais baixo.
MRAP, SVR, CO, HR, SV e o consumo de O2 no sangue foram inalterados (p = ns ) através da infusão de ADP durante a normoxia.
No entanto, MRAP tendeu a aumentar (p = ns ); enquanto que CO, SV e o consumo de O2 no sangue tendeu a diminuir (p = ns ) com a infusão ADP.
Protocolo 4 - Resposta à infusão simultânea de ADP e cangrelor.
Com a infusão simultânea de ADP e cangrelor durante a normoxia, após a dose de carga de cangrelor, MPAP em primeiro lugar, transitoriamente au-
19407652v1 mentou em 7,3 ± 1,8 mmHg (p < 0,05), em relação à linha de base, para a- tingir um máximo que foi ~66% da resposta máxima de ADP sem cangrelor (p < 0,001), e depois retornou para um nível não diferente (p = ns) da linha de base, no entanto, 7,4 ± 1,5 mm Hg mais baixo (p < 0,05) do que o máxi- 5 mo, após ~ 4 a 7 min.
A medição de MPAP em ~ 4 a 7 min foi, portanto, sig- nificativamente mais baixa ( p < 0,002) com a infusão simultânea de ADP e cangrelor, em comparação com a infusão de ADP isoladamente.
Durante as mesmas condições, MAP em primeiro lugar, transitoriamente diminuiu (p < 0,001) em 19,4 ± 3,1 mmHg, em comparação ao valor de referência, para chegar a um ponto mais baixo em 64,9 ± 3,4 mmHg, significativamente mai- or (p < 0,027) do que a resposta do ponto mais baixo de ADP isoladamente, e depois, estabilizou-se em um nível 6,5 ± 1,2 mmHg menor (p < 0,01) do que o valor de referência, e 12,9 ± 2,2 mmHg mais elevado (p < 0,001) do que o ponto mais baixo, após ~ 4 a 7 min.
A medição de MAP em ~4 a 7 min após a infusão simultânea de ADP e cangrelor não foi, no entanto, diferente (p = ns) da medição com a infusão de ADP isoladamente.
Da mesma forma, a SVR diminuiu (p < 0,024) em 3,2 ± 1,2 WU, em comparação com o valor de referência, em resposta à infusão simultânea de ADP e cangrelor.
No entanto, a medição da SVR e, ~ 4 a 7 min após a infusão simultânea de ADP e cangrelor não diferiu (p = ns ) da medição com a infusão de ADP isolada- mente.
Durante as mesmas condições; PVR, MRAP, PCWP, CO, HR, SV e consumo de O2 no sangue foram inalterados (p = ns ), embora o consumo de O2 no sangue tendeu a diminuir (p = ns). Além disso, as medições de PVR e PCP em ~ 4 a 7 min após a infusão simultâneas de ADP e cangrelor foram menores (p < 0,005 e p < 0,022, respectivamente) do que as medi- ções com a infusão de ADP isoladamente.
Da mesma forma, a medição de SV em ~ 4 a 7 min após a infusão simultâneas de ADP e cangrelor foi mais elevada (p < 0,02) do que a medição com a infusão de ADP isoladamente.
A infusão de cangrelor isoladamente durante a normoxia não alterou (p = ns) qualquer uma das variáveis.
Não houve nenhuma diferença (p = ns) entre as medições do valor de referência de qualquer um dos parâmetros no proto- colo 3 e 4 ou nas medições em ~ 4 a 7 min de MRAP, CO, HR e consumo
19407652v1 de O2 no sangue com a infusão de ADP isoladamente e a infusão simultâ- neas de ADP e cangrelor. O cangrelor temporariamente atenuou o HPV agudo com uma diminuição de MPAP em ~12 e ~14% em 10 e 30 min após a infusão de 5 cangrelor ter sido iniciada, respectivamente, sem afetar MAP, SVR e o con- sumo de O2 no sangue. O cangrelor, além disso, atenuou 34% do máximo de MPAP e totalmente impediu os aumentos sustentados de MPAP e PVR induzidos pela infusão de ADP durante a normoxia. Estes dados mostram que a ADP está envolvida na modulação de HPV e que a vasoconstrição pulmonar induzida por ADP é pelo menos parcialmente mediada pelo re- ceptor P2Y12. O antagonismo do receptor P2Y12 com cangrelor desta ma- neira é potencialmente útil na atenuação da hipertensão pulmonar induzida por hipoxia. Além disso, a diminuição de MAP para ADP foi atenuada com cangrelor, como foi o aumento de PCP e a tendência para uma diminuição SV com a infusão de ADP isoladamente. Todos os documentos, livros, manuais, documentos, patentes, pedidos de patente publicados, guias, resumos, e outras referências aqui citadas são incorporadas por referência em sua totalidade. Outras formas de realização da invenção serão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e prática da invenção aqui di- vulgada. Pretende-se que o relatório descritivo e os exemplos sejam consi- derados apenas como exemplares, com o verdadeiro escopo e espírito da invenção sendo indicada pelas reivindicações que se seguem.
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Claims (20)
1. Medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor P2Y12 reversível útil para o tratamento ou prevenção da hipertensão pulmonar em um indivíduo. 5
2. Medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor P2Y12 reversível útil para a redução da mortalidade em um indivíduo que sofre de hipertensão pulmonar.
3. Medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor P2Y12 reversível úteis para a inibição da vasocons- trição mediada pelo ADP das artérias pulmonares em um indivíduo.
4. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que o antagonista do receptor P2Y12 reversível é um antago- nista de ação rápida.
5. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em que o antagonista do receptor P2Y12 reversível é cangrelor.
6. Medicamento de acordo com a reivindicação 5, em que o me- dicamento compreende de 0,1 a 100 mg/ml de cangrelor.
7. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, que ainda compreende um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
8. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, que ainda compreende um agente ativo selecionado do grupo con- sistindo em vasodilatadores pulmonares, digoxina, diuréticos, anticoagulan- tes, diuréticos, beta bloqueadores e inibidores da ACE.
9. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, em que o va- sodilatador pulmonar é selecionado do grupo consistindo em prostaglandi- nas, antagonistas do receptor de endotelina, inibidores da fosfodiesterase do tipo 5 e ativadores da guanilato ciclase solúvel (sGC).
10. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 3, em que o indivíduo sofre de um acidente vascular cerebral ou um enfarte do miocárdio.
11. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindica- 19407652v1 ções de 1 a 3, em que o indivíduo possui diabetes melito, hiperlipidemia, in- suficiência cardíaca congestiva, doença arterial periférica (PAD), trombose em uma artéria ou veia, ou um histórico familiar de doença arterial coronária (CAD). 5
12. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 3, em que o indivíduo passou por angioplastia coronária trans- luminal percutânea (PTCA), intervenção coronária (PCI), ou enxerto de des- vio da artéria coronária (CABG).
13. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou 3, em que o indivíduo possui hipertensão.
14. Método para a preparação de um medicamento útil para o tratamento da hipertensão pulmonar em um indivíduo, que compreende a mistura de um antagonista do receptor P2Y12 reversível com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
15. Método para a preparação de um medicamento útil para a redução da mortalidade em um indivíduo que sofre de hipertensão pulmonar, compreendendo a mistura de um antagonista do receptor P2Y12 reversível com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
16. Método para a preparação de um medicamento útil para a inibição da vasoconstrição mediada por ADP das artérias pulmonares em um indivíduo, compreendendo a mistura de um antagonista do receptor P2Y12 reversível com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 16, em que o antagonista do receptor P2Y12 reversível é um antagonis- ta de ação rápida.
18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 17, em que o antagonista do receptor P2Y12 reversível é cangrelor.
19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 18, que ainda compreende a mistura de um agente ativo selecionado do grupo consistindo em vasodilatadores pulmonares, digoxina, diuréticos, anti-coagulantes, diuréticos, beta bloqueadores e inibidores de ACE.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o vasodi- 19407652v1 latador pulmonar é selecionado do grupo consistindo em prostaglandina, antagonistas do receptor de endotelina, inibidores da fosfodiesterase do tipo e ativadores de guanilato ciclase solúvel (sGC).
19407652v1
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