JPS63501497A

JPS63501497A - 選択的冠血管拡張剤

Info

Publication number: JPS63501497A
Application number: JP60504950A
Authority: JP
Inventors: ソツレヴイ，アルフ
Original assignee: アイテム・デイヴエロプメント・アクチエボラーグ
Priority date: 1985-09-24
Filing date: 1985-10-29
Publication date: 1988-06-09
Anticipated expiration: 2011-09-18
Also published as: EP0275249B1; CA1301652C; DE19975044I2; DE3586993D1; EP0275249A1; DE3586993T3; ATE176154T1; DE3586993T2; DE3590855T1; EP0506205B1; AU613304B2; DE3588205D1; DK253187D0; JP2535504B2; EP0506205A1; WO1987001593A1; DK253187A; NZ217592A; AU5065585A; EP0275249B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】患者へのアデノシンの連続静脈注入本発明は人の治療薬としてのアデノシンの使用に関する。さらに詳しくは本発明はとりわけ血圧のコントロール、選択的血管拡張剤としての使用および心臓脈管系の手術中の血小板の保存のために連続静脈内注入によってアデノシンを患者に投与することに関する。

アデノシンは、プリン、アデニンおよび糖であるＤ−リボースによって構成される天然に存在するヌクレオシドである。アデノシンの正常な基礎血漿レベルは、約０．１から０．２μモル／ｌである。さらに、アデノシンは、通常、体内にアゾンシンモノフォスフニー）　（ＡＭＰ）、アデノシンジフオスフエー）　（ＡＤＰ）　、アデノシントリフォスフニー）　（ＡＴＰ）の形で存在している。アデノシンは体内で生産されるか、または体外より投与されるかの如何により、多様な生物学的作用を持っていることが報告されている。上記の生物学的作用には、中枢神経系に対する鎮静および抗癲澗性作用、呼吸に及ぼす伸性作用、房室伝導時間の延長及び洞結節でのインパルス形成を含む心臓血管系に対する作用、血管拡張、抗凝集作用、遊離脂肪酸の放出低下、胃における分泌抑制作用、そして抗利尿作用があげられている。

しかしながら、一般に、アゾンシンとその生物学的作用は生理学的に大きな関心がもたれてきた。アデノシンが医薬品として関心をもたれる限りでは、それは主としてアデノシンの７才スフエート誘導体に集中していた。

フォスフェート誘導体は現在、循環中にすみやかに代謝されてアデノシ／とフォスフェートを生じることが知られている。（５ｏｌｌｅｖｉ氏他、Ａｃｔａ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　５ｃａｎｄ、　１２０：　１７１−６　（１９８４）参照）。しかし、フォスフェートは、好ましくない副作用を起こす可能性がある。例えば、高レベルのフォスフェートはマグネシウムおよびカルシウムのキレート化に次いで不整脈を起こす可能性がある。

（Ｄｅｄｒｉｃｋ氏他、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、　５３：３Ａ、　６６　（１９８２）参照）。

さらに、アデノシンは房室結節（Ａ−Ｖ）のブロックによって、心ブロックを生ずることが知られている。結果として特に心虚血または低酸素症により放出されるアデノシンによる心ブロックを防止するために、テオフィリンのようなメチルキサンチン類を用いることが米国特許第４．５６４，９２２号によって提案されている。

さらに、頻拍性不整脈の治療にアデノシンを用いることによってアデノシンの持つ房室伝導を妨げる能力を利用することが提案されている。そのような利用には、アデノシンは、約３７．５μ？　／Ｋｙから約４５０μｔ／Ｋｇまでのアデノシンを含有する注入可能な静脈内ポーラス（ｂｏｌｕｓ）として投与される。そのような利用方法に於て、アデノシンは、検出可能な血管拡張作用を殆んど示さない。アデノシンは、１０〜２０秒程度の非常に短い血漿半減期を有しているので（Ｆｒｅ４ｈｏ１ｍ及び５ｏｌｌｅｖｉ、　Ｊ　、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　３１３：３５１−６２（１９８１））、注入されたアデノシンの濃度は急速に正常な血清レベル（約０．１５μｒｎｏｔμ）４で減少する。注入されたアデノシンの一時的存在はほとんど一過性の血管拡張以外はもたらさない。

したがって、アデノシンが血管拡張剤としての使用に対し実用的な価値を有する為には、血管拡張を達成するのに十分高い血漿レベルを保つため、連続的に投与しなければならない。しかし、かかる連続投与が好ましくない副作用、例えば上記の心ブロックを引き起こすかもしれないということが問題である。

また、血管拡張剤として一般に使用される化合物、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソフルラン、ヒドララジン、プラゾシンなどは、種々の副作用を有することが知られている。例えば、ニトロプルシドナトリウムは、タキフィラキシーや反動性高血圧をおこす欠点を有し、これらの症状は明らかに、ニトロプルシドの血圧低下作用に逆らうアンギオテンシンの白服的発生によって引き起こされている。その結果ニトロプルシドの投薬量は、アンギオテンシンの血圧上昇作用に打ち勝つ為連続使用によって次第に増加しなければならず、残った過剰なアンギオテンシンの存在によるリバウンドの危険が存在する。ニトログリセリンとプラゾシンは作用開始が遅くそして作用が予想できない欠点がアル。ニトロプルシド、ヒドララジンおよびプラゾシンが６搏度数を増加するのに対し、イソフルシンとニトロプルシドナトリウムは、心臓の血流を減少させる傾向を有する。

したがって、連続静脈内注入による投与に適した血管拡張剤が依然として必要とされている。

本発明は有意な心ブロックをおこすことなく、有意な血管拡張が達成されるような条件下でアデノシンを患者に投与できるという知見に基づいている。また、本発明は、アデノシンが従来一般に用いられた血管拡張剤のプロフィルとはかなり異なった独特の今まで認められていなかった、ヒトにおける活性プロフィルを有するという知見に基づいている。この知見の結果として、アデノシンは連続静脈内注入法によって種々の状況の治療に使用できることがわかった。特に、アデノシンは、次の性質を有することが見出された。

１、　アデノシンはその作用が心臓後負荷効果に限定されるという点において選択的血管拡張作用を有する。すなわち、その作用は動脈の拡張に限定され、殆んど、あるいは全く心臓前負荷の作用を有さす、換言すれば静脈の拡張剤としての作用を有しない。

２、　アデノシンはポーラス注入により房室系（Ａ−＃）伝導を妨げるのに有効な作用を有するが、連続注入により投与できそして有意のＡ−Ｖ作用をもたらすよりも少ない投薬量で相描に有用な血管拡張作用を有する。

３、　アデノシンは、有意なタキフィラキシーの発生なしに、かなりの血圧低下作用を有する。明らかに、アデノシンが、腎臓のレニンーアンギオテンシン系を妨害し、かくして、低血圧に応答したアンギオテンシンの生成による高血圧を阻止する。

４、　アデノシンは比較的少ない投与量で活性でありかつ血漿半減期（１０〜２０秒）が短いことによりアデノシンの作用は容易に制御される。さらに、アデノシンの活性は、アデノシンの投与が中止されれば、速やかになくなる。

５、　アデノシンは心臓の仕事量を有意に増大させることなく心臓搏出量をかなり増大させうる。

６、　アデノシンは、本発明に従って用いられる量では、本質的に無毒性である。アデノシンは体内に迅速に吸収されてＡＴＰを形成しそして分解する際の代謝産物は、肉体運動で通常生じるレベルまたはそれ以下である。

前記の活性プロフィールは、手術中における低血圧のコントロール、種々の形態の高血圧発症のコントロール、虚血性心臓疾患を有する患者の手術中の冠循環の改善、冠状バイパス手術に続く移植片の血流を増加させることによる冠移植片の閉塞の発生頻度の減少、そして低心臓搏出量状態での後負荷の減少のためのアデノシンの連続投与を可能とする。また、心臓バイパス手術中にアデノシンを連続注入することはかかる手術中の血小板損失を減少させ得ることが判明した。

本発明によって、アデノシンを連続静脈内注入によって患者に投与してかなりの血管拡張を与えることができ、しかも２つの状況下で心ブロックが存在しない。

第一に、アデノシンの心ブロック作用は、麻酔中のアデノシンの投与量が体重Ｉ　Ｋｇ当たり毎分ａ３５ミｖグラムまたはそれ以下の時には認められない。第二に、アデノシンの心ブロック作用は、意識のある患者に於てさえも、体重１〜あたり毎分約ｏ、ｉｏミリグラムまたはそれ以下のアデノシン投与量では認められない。

本発明の目的では、アデノシンは連続静脈内注入における使用に適した製薬上許容できる形態で患者に投与することができる。好ましい形態はアデノシンの水溶液であり、さらに好ましくは、等張食塩水中のアデノシンである。少なくとも５ミリモル（あるいは約１．５１１ｇ／ｍｌ　）の溶液濃度が望ましい血清レベルを達成する為の過度の注入率の必要性を回避するために望まれるが、溶液中のアデノシンの濃度は厳密なものではない。所望により、濃度はアデノシンの溶解限度（約２０ミリモル／ｌまたは５．５〜６ｖ９７ｍりにまですることができる。

本発明によって連続注入に用いられる場合アデノシンの十分な供給を行なう為、典型的な単位投与形態物は少なくとも２５０−１好ましくは２５０〜５００−である。その結果、通常、単位投与形態物は約０．４〜約３グラムのアデノシンを含有する。

勿論、アデノシン溶液は滅菌しており、真菌類や細菌が存在しないものである。

かかる溶液は少なくとも２年間室温で安定であった。

そのような溶液は、アデノシンを水性担体、例えば水または等張液および他の所望の成分と混合して所望の濃度を有する溶液となした後溶液を滅菌することにより調製される。

連続注入は当業者に知られた任意の技術によって行なうことができる。アデノシンは短い血漿半減期を有し、そして比較的低い濃度で活性であるので、投与方法は血清のアデノシンレ（ルの変動を最少にするかまたは回避するものであることが望ましい。したがって、高精度ローラーポンプの使用が好ましい。

上記のように、本発明はアデノシンの投与量やアデノシンが麻酔された患者あるいは意識のある患者に投与されるか否かによって、多くの詳細な適用を有する。

適用の第一の一般的分類は心ブロックを引き起こさない投薬量において全身麻酔下で手術中の患者にアデノシンを連続的に投与することである。詳細な適用には手術特に脳動脈瘤の離断とクリッピング中の低血圧のコントロール、手術中の高血圧発症（例えば、クローム親和、細胞腫手術中のカテコールアミンの放出に起因）のコントロールおよび特に、虚血性心疾患の患者に於ける腹大動脈瘤手術中の冠循環と後負荷減少の改善が挙げられる。かかる場合には、体重ＩＫｐ６たり、毎分０．０５〜０．３ｍｙ程度の投与量が有効な量である。

連続的アデノシン注入適用の第二の一般的分類は、アデノシンが、有意な心ブロック作用を示す以下のレベルで意識のある患者に投与することである。これらのレベルは典型的には毎分１にｇ当たりアデノシン０．０５＋＋ｙまたはそれ以下の投与量によって達成される。意識のある患者がアデノシンによって治療される状態の例としてはパイノξス手術に伴なう心臓バイパス移植片の閉塞防止、心臓搏出量の低い患者の心臓搏出量の増加およびショックに対するドーパミン治療の補助薬としてアデノシンの使用が挙げられる。

以下の例によって、本発明によるアデノシンの連続静脈内注入の詳細な適用をより詳しく説明する。

例　■ 麻酔中のコントロールされた低血圧手術中、しばしば患者の血圧を減少させることが望まれる。例えば、脳動脈瘤の離断とクリッピングの場合、破裂と出血の危険を最小限にするために動脈瘤壁の張力を減少させるコントロールされた低血圧が望まれる。また、コントロールされた低血圧は、他の形態の手術中での出血を少くさせるために用いられる。

本発明以前には血管拡張剤、例えば、ニトロシルシトナトリウムやニトログリセリンがこの目的に用いられていたが、両者とも欠点を有している。例えば、ニトロプルシドナトリウムはタキフィラキシーを来たすかあるいはアンギオテンシンの放出によって、ニトロプルシドの投与量を経時的に増加させる必要がるる。さらに、ニトロプルシドの使用に伴って反動性高血圧が認められている。ニトログリセリンは作用開始の遅いことおよび予測できない作用を有することを特徴とする。

アデノシンは手術中血圧を低くコントロールするのに著しく効果的な薬剤であることが見出された。アデノシンは、有効量で投与されると、その短い半減期のため迅速に終了されうる、非常に速かな血圧低下作用を有している。さらに、アデノシンは、明らかに腎臓のレニンーアンギオテンシン系を遮断することにより、低血圧を妨げる傾向にあるアンギオテンシンの生成を妨害するのでタキフィラキシーを生じない。同じ理由で、注入中止後の反動性高血圧は避けられる。

このために、典型的にはアデノシンは所望の低血圧作用を達成するのに十分な量（あるいは割合）で左尺側皮静脈または中心静脈から静脈内に投与される。左撓骨動脈のカニユーレによって測定される平均動脈血圧の４０ｍｍＨｇまでの低下が、重大な副作用なしに容易に達成されることが見出されている。特に、患者が麻酔されている場合は、房室系伝導のブロックが全く認められない。

低血圧のコントロールに用いられるアデノシンの実際の血漿レベルは個々の患者、患者の年令、そして所望される低血圧の程度のような要因によって変わるだろう。

しかし、原側として４０〜５０　ｍｍＨｇまで平均動脈血圧を低下させることは、体重１′Ｆ４あたり毎分的０．２〜約０．５５１１９の割合でアデノシンを投与することにより達成される。

所定程度の血圧低下を達成するのに要求されるアデノシンの量は、ジピリダモールの如きアデノシン吸収抑制剤が患者に投与される場合には減少することができる。アデノシンが人間にコントロールされた低血圧を引き起こすのに有用であるという可能性は、犬の実験に基づいたＫａｓｓｅｌｌ他のｒＪ、　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ、、　５８：　６９−７６（１９８３）　Ｊによって示唆されていた。しかし、この研究は、ジピリダモール、すなわちアデノシンの細胞吸収を抑制することによってアデノシンの作用を強化する別の血管拡張剤、の投与中に行なわれた。ジピリダモールの投与量（１ｙ／Ｋｇ）は多く、事実平均動脈血圧を２０％、減少させた。

次ＩＣアデノシンの血圧低下作用が、このジピリダモールの血圧低下作用量に基づき研究された。平均動脈血圧４０　ｍｍ／Ｈｇまで血圧を低下させることは５０μ？／Ｋｙ１分の投与量で、標準塩水１０〇−当り、アデノシンｏ、４２の注入で誘発されかつ維持されたことが報告されている。試験でジビリダモールを用いない場合、低血圧を誘発させるのに５〜１０薦ｙ／Ｋｙ１分が必要とされ、それによって負荷される液体量が過剰になった。Ｋａｓｓｅｌらは犬に低血圧を誘発するのは困難であり、そして「ジピリグモールの相乗作用なしのアデノシン単独で、液体量を過剰にしなくても、人に低血圧を誘発するのに十分であろう」と推測した。前記したように、人での低血圧の効果的誘発はほんの０．２から０．３　ｓ　ｙａｙ／Ｋｑ／分すなわち、犬の有効量よりも３０〜５０倍低いアデノシンの投薬レベルで達成される。

このような低い割合はＫａｓｓｅｌらの情報から予測することは困難である。

ヒトに低血圧コントロールをなすためのアデノシンの連続注入を示すための研究において、脳動脈瘤手術が予定され、心肺の病歴のない１０人の患者（７人は男性、６人は女性、３５〜５８才）が選ばれた。

手術の１時間前に、患者にはジアゼパム（１０〜２０　ｍｇ　）があらかじめ経口投与された、アトロピン＜　ｏ、　ｓ　ｍｙ　＞とドロベリドール（０，１ｘｙ／Ｋｇ）が、麻酔の誘発に先立ち静注された。麻酔の招来はチオはンタール（５翼ｇ／Ｋｒ）、続いて作用期間がより長く鎮痛作用がＺｏであることを除けば、フエンタニールと薬理作用の似た合成阿片剤であるフェノはリジン（１〜２ｍｇ）を用いて開始された。

臭化パンクロニウム（０，１ｍｇ／Ｋｙ　）を投与して気管内挿管法を容易にした。必要に応じ、麻酔はフェノＲリジンおよびドロベリドールの追加投与によって維持された。ドロベリドールの総量は０．２　ｍｙ／　Ｋ９を越えず、麻酔の最初の２時間以内に投与された。フエノハリヂンは血圧が麻酔前レベルを越えないようにする為に定期的に追加された（大体１ｇ／３０〜６０分）。過度呼吸を調節するために、ＰａＣＯ２値を大体５０ｍｍＨｇ（±ｔ　ｓ　／　ＳＥＭ　）に維持するため、酸素中の６０％Ｎ２０の加湿ガス混合物を用いた。マンニトール（１〜１．５ｒ／Ｖ４）が手術開始時（例えば、低血圧コントロールの１〜２時間前）に通常通り与えられた。患者は水平仰臥位で手術された。

１、２　ｍｓのプラスチック製カニユーレが全身動脈血圧（ＭＡＢＰ）を監視し、動脈血を採取するため、左撓骨動脈に挿入された。球状の先端で、流動方向を向いた４重の内腔な有するＳｗａｎ　−Ｇａｎｚカテーテル（型９３Ａ−８３１ −７，５Ｆ。

ＶＩＰ　）が左足側皮静脈を通して経皮的に挿入され、その肺動脈に於ける正確な位置は圧力の追跡によって定められた。カテーテルは、平均、右心房圧（ＲＡＰ）、平均肺動脈圧（ＰＡＰ）、および平均肺毛細血管楔圧（ｐｃｗｐ　）の監視、心臓搏出量の測定と混合静脈血の採取、およびアデノシンの注入のために用いられた。

もう１本のプラスチック製カニユーレが血液採取のため、右頚静脈球に、逆方向に経皮的に挿入された。正確な位置はＸ−線で確かめられた。

ＥＣＧは標準胸部（■５）誘導で監視された。心得度数はＲ−Ｒ間隔から測定された。血圧は、胸郭中央部におかれた交換器により測定された。心臓搏出量（ＱＴ）は熱希釈技術を用いた６搏出量計算機（Ｅｄｗａｒｄｓ　Ｌａｂ、　ｍｏｄｅ１９５１０）を用いて３回測定された。１℃で１０−の等張ブドー糖が、温度指示薬として用いられた。ＥＣＧ　、心得度数、血圧、および熱希釈曲線は、Ｇｒａｓｓ［Ｆ］ポリグラフに記録された。

血液ガスは適当な電極を用い田、ｐｃ○２およびＰＯ２について測定された（Ｒａｄｉｏｒｎｅｔｅｒ、　Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ）。血色素濃度は分光測定により測定された。アデノシンとその代謝産物の測定のための試料は、５ｏｌｌｅｖｉ氏他、ｒＡｃｔａ　Ｐｈｙｓｉｏｌ。

５ｃａｎｄ、Ｊ　１２０：　１７１−７６（１９８４）に記載された方法で採取された。アデノシンおよびイノシンは、　Ｆｒｅｄｈｏｌｍ　氏他のｒＪ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　（Ｌｏｎｄｏｎ）　３１３：　３５１−６７　（１９８１）記載のＨＰＬＣにより精製および分析された。ヒポキサンチン、キサンチン、および尿酸は、Ｓｃｈｗｅｉｎｓｂｅｒｇ氏他の「Ｊ。

Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ、ｊ　１８１：　１０３−７　（１９８０）記載の方法に従いＨＰＬＣにより分析した。ジピリダモールの動脈しくル）まＨＰＬＣ（ｒＪ、　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ、Ｊ　１６２　：　９Ｂ−１０！ｌ　（１９７９）　）によって測定された。血中乳酸塩は、Ｔｆｅｌｔ　−ＨａｎｓｅｎおよびＳｉｇｇａｒｄ　−Ａｎｄｅｒｓｅｎ　（ｒｓｃａｎｄ、　Ｃ１１ｎ、　Ｌａｂ＋Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｊ２７：　１５−１９（１９７１）　）の方法に従い測定された。

測定および血液試料採取は低血圧期の直前、低血圧期中のできるだけ遅い時期（注入終了１〜５分前）、および低血圧期後の大体６０分に行なわれた。

ジピリダモール（５ｍｇ／ｄ）はコントロールされた低血圧の導入約２０分前に、（５〜１０分間以上かけて、０．３〜Ｄ、４ｎｇ／に９）静脈内注入された。

この量のジピリタ１モールは、低血圧期中に血漿中に臨床的に適切なレベルを生ずる（１．２±０．３　ｐＭ、　ＳＥＭ）　（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ、　ｒ、ｙ　、　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ、Ｊ１６２：　９Ｂ−１０３（１９７９）参照）。

アデノシン（等侵食塩溶液中５　ｍＭ、　１．３４　＊９７ｍ１　）は連続注入（Ｃｒｉｔｉｋｏｎローラーポンプ、２１０２Ａ、上大静脈）によって毎分０．０１〜Ｏ，’３２ｒｙ／Ｋｆ　（ｘ＝０．１４±０．０４３腹、８．０±２．７１９／分に相当）の速度で１２〜７１分間（父＝３３±３ＩＳＥＭ　）で投与された。注入は毎分０．０１　ｙａｙ／Ｋｙの割合で開始され請求められるＭＡＢＰレベルである４０〜５０　ｍｍＨｇに達するまで１５秒間隔で２倍にされた。

注入されるアデノシン溶液の対応する容量は毎分０．５から１７ゴ（父＝６±２５ＳＥＭ、）の範囲であった。平均低血圧期は３２±８分であった。総アデノシン量は１．５２を越えなかった。血清クレアチニンは、手術前と手術に続く２日間測定された。標準ＥＣＧは手術前日と手術翌日に記録された。

ＭＡＳＰ−ＲＡＰ全身血管抵抗（ＳＶＲ）は、式ＳＶＲ（ｍｍＨｇ／ｌ、分）＝。７ＰＡＰ−ＰＣＷＰにより導かれ、肺虫管抵抗（ＰＶＲ）は式ＰＶＲ＝ＱＴ　より導かれた。

酸素含量は、式ｓｏ２傘ｘ１．３４ＸＨｂ＋ＰＯ２Ｘ０．０！＋より（８０２申は酸素飽和度）導かれた（　Ｆｏｅｘ氏他のｒＢｒ、　Ｊ、Ａｎｅｓｔｈ、　Ｊ４２：　８０３−４　（１９７０）参照）。動静脈酸素含有量差（ＡＶＤＯ２）が測定されそしてＡＶＤＯ２およびＱＴの生成物としての総酸素消費量（ＶＯ２）を計算するために用いられた。

本研究の結果は、表１〜■にまとめてらり、表中のデータは平均上ＳＥＭとして表示される。統計的有意性（対照１対アデノシン、および対照１対対照２）は対のデータに対するスチューデン）　（Ｓｔｕｄｅｎｔ）のｔ−テストによって判定された。００５未満のＰ量が有意であるとみなされた。

９人の患者のプリンレベルはアデノシンによるコントロールされた低血圧期の前、中および後に測定された。

結果は表１にまとめられている。

表　１９人の患者におけるアデノシンによって引き越こされたコントロールされた低血圧期の前、中および後の動脈血漿中のプリンレベル（μＭ）アデノシン　０１５ ±０．０２　２．４５±０．６５　０．２４±０．０６０．１９±０．０３イノシン　０．０４±０．０１　３．０１±１．４８０．６９±０２６　０．２９± ０．１５ヒボキサンチ／　１．９４±０．５５　６．２８±２．３３　３．２５ ±１．００（９）　（９）　（ｓ）キサンチン　５，９３±２．０４　６．１０±１．６７　５．４９±１．５８尿　酸　１８５２±１４．２　１９８．１±２２．７　１９９．５±２８ｆ３＊　ｐ＜ｏ、ｏｉ＊”　Ｐ＜０．０５、対照ルベルより有意に異なっていることを示す。カシコ内は観察数。

表■から明らかなように、アデノシンは基礎状態で１０−７Ｍの範囲で存在している。アデノシンの連続注入は、動脈のアデノシンレベルを２．４５±０．６５ μＭに増大させた。

キサンチンと尿酸レベルは影響を受けなかったのに対し、アデノシンの代謝産物であるイノシンおよびヒボキサンチンは注入中に増加した。一度所望の血圧レベルに到達すると、注入速度は低血圧期全体を通じて一定に保持できた。注入終了後、動脈アデノシンレベルは、５〜９分以内に対照値まで戻った。イノシンは循環から比較的ゆっくりと排出され、注入後２０〜４０分間は基礎レベルよりも少し上であった。

中心血行力学的変数は１０人の患者全員においてコントロールされた低血圧期前、中及び３０分後に測定され、表■にまとめられている。

表　■ １０人の患者におけるアデノシンによって引き起こされた、コントロールされた低血圧期の前、中及び３０分後の中央血行力学的変数対照１　アデノシン　対照２収縮期血圧（ｍｍＨｇ）　１１５±６７８±６キ　１３０±７＊申拡張期血圧（ｍｍＨｇ）６１±３３４±２＄７１±３＊傘平均動脈血圧（ｍｍＨｇ）　８２± ３４６±２＊９１±４峙右心房圧（ｍｍＨｇ　）　ｌｓ、８±１１７２±０．７　５．７Ｓ±０．８肺動脈圧（ｍｍＨｇ　）　１４．４±１．０　１６．５±０．９　１４．７±１．４肺毛細血管楔圧（ｍｍＨｇ）　９．６±１．１　１１．０±１．０　９．９±１．４６搏度数（打／分）５４±２６３±３中　５８±３心臓搏出量（ｔ／分’）　４．９５±０．５１　６．８６±０．７１中　５．１７±０．５４全身血管抵抗（ｍｍＨｇ７分）　１６．６５±１．９５　６．２２ ±０６０傘１Ｚ７０±１．７２肺血管抵抗（ｍｍＨｇ７′ｔ、分）　０．９７± ０．１５　０．８２±０．０８　０．９７±０．１５＊　Ｐ＜０．０１申Ｉ　Ｐ＜０．０５、対照１と有意に相異することを示す。

ジピリダモールの注入は、５人の患者で約１０　ｍｍＨｇずつＭＡＢＰを減少させた。アデノシン注入開始時において、ＭＡＢＰは、表Ｈに示されるように、前ジピリダモールレベルとは有意に相異してはいない。アデノシンは、１〜２分以内で４６　ｍｍＨｇ　（４５土５％）にＭＡＢＰを減少させている。

ＭＡＢＰの減少は、収縮期及び拡張期圧の両者の並行した減少によって引き起こされた。ＭＡＢＰは、低血圧期間中を通じて安定していた。心臓搏出量は、心得度数の９±２打／分なる小さい増加と並行して４．９から６９ｔ／分（４４土９％）に増加した。ＰＶＲが変化しなかったのに対し、ＳＶＲは１６．７から６．２　ｍｍＨｇ／ｌ１分に減少し、これは６１土３％の減少に相当する。ＲＡＰ　、　ＰＡＰ、及びＰＣＶｉｌＦはアデノシンの影響を受けなかった。

注入中止後、ＭＡＢＰは１〜５分以内にもとに戻った。

ＭＡＢＰはコントロールされた期間中よりも、低血圧期間後に一貫して大体１０ｍｍＨｇ高かったが、反、動性高血圧は起こらなかった。しかし、低血圧期後のＭＡＢＰはジピリダモール投与前のＭＡＢＰよりも有意に高くはなかった。心得度数、ＱＴおよびＳＶＲはＭＡＢＰの回復と同時に速やかに対照レベルに戻った。

コントロールされた低血圧期の前、中、及び３０分後の９人の患者の酸素含有量、消費量、及び乳酸塩濃度は表■にまとめられている。

表　ｍ９人の患者においてアデノシンによって引き起こされた低血圧期の前、中、及び後に於ける総動静脈酸素含有量差（ＡＶＤＴＯ２）、頚動静脈酸素含有量差（Ａｖｎ５０２）、総酸素消費量（ＶＴＯ２）、動脈酸素圧（ｐａｏ２）、動脈乳酸塩濃度（Ｌａ　）、及び頚動静脈乳酸塩含有量差（ＡＶＤｊＬａ）対照１　アデノシン　対照２ＡＶＤＴ０２（ｄ／ｌ）　４６．’５±’Ｐｓ　２９．３±２５”　４６．８± ３．２ＡＶＤ　、０２　（ｍｌ／Ｌ　）　８５２：ｔ：１　ｏ、ｓ　５８．１± １４．１申＊　７４．９±１７ＶＴ○２　（ｍ／／＋ｗ）　２２０±１５　１９５±１６牢傘　２６５±１６ＰａＯ２（ｍｍＨｇ）　１１１．０±９．８　９７．５±９．０　９３．０±５２Ｌａ　（ミリ９シｐ／、乙）　１．４６±０．１７　１．７３±［１，２０１，８２±０．２０”ＡＶＤｊ　Ｌａ　（ミリ−ｅｈ／ｚＪ　Ｏ，０２ｆ＝０．０４　−０．０５：Ｉ：０．０５　−０．０６−１＝０．０４申Ｐ〈０．０１＊傘ｐ＜ｏ、ｏｓ、対照１と有意に相異することを示す。

表■より、動脈酸素圧は、アデノシンによる低血圧期の間、変化しないままでらることがわかる。ｖｏ２は、ＡＶＤ○２が３７±５チ減少しているのに伴い１３土４％減少している。動脈乳酸塩濃度は低血圧の影響を受けなかった。

脳のＡＶＤＯ２は同様に３７土１３％減少しているが一方動脈−頚静脈の乳酸塩含有量差は未変化であった。

低血圧期間中後、代謝変数は、動脈乳酸塩濃度における少量の増加を除けば対照レベルに戻った。

手術翌日のＥＣＧは変化しなかった。平均血清クレアチニンレベルは術前８３土４μＭでおり、術後の最初の２日間は７０±３および７１±４μＭであった。

アデノシン注入割合は低血圧期間中一定であり、このことはタキフィラキシーが生じなかったことを示唆する。

上記のテスト後、等侵食塩中の２０ｍＭアデノシン溶液が、ジピリダモールでの前処置が省略された以外は前記と同様の方法を用いて５０人の外科手術患者に投与された。上記と同様の血行力学的作用が０．２〜０．２５　ｍｙ／Ｋｙ　／分なるアデノシン量で観察された。表■に示されるように左右心臓充填圧の維持と結びついたアデノシンを用いて得られた心臓搏出量の高まりはニトロプルシドナトリウムまたはニトログリセリンを用いて得られたコントロールされた低血圧下の血行力学的効果と対照的である。

ＭＡＢＰ　−４３＄　−３６中　−３６＊ＲＡＰ　＋６　−３９”　−４５中ＰＡＰ　＋１５　−２７中　−３４中ＰＣＷＰ　＋１４　−４４＄　−４５”ＨＲ＋９中　＋２２中　＋１９゜ＱＴ　＋４４＊　−１５傘　−２４＊ＳＶＲ−６１１−２９”　−１６” ＰＶＲ−１５＋１１　＋１２＊　、　Ｐ＜０．０１傘傘　Ｌａｇｅｒｋｒａｎｓｅｒ　氏他、　ｒＡｃｔａ、Ａｎｅｓｔｈ、５ｃａｎｄ、Ｊ　２４　：４２６−５２（１９８０）によるデータ。

申傘申　Ｌａｇｅｒｋｒａｎｓｅｒ　氏のｒＡｃｔａ、Ａｎｅｓｔｂ、５ｃａｎｄ、Ｊ　２６：４５！ｌ−７（１９８２）によるデータ。

前記の記載から、麻酔中のアデノシンの連続注入は同時に末梢血管抵抗を減少させ、心臓搏出量を増加させ、６搏度数を穏やかに増加させる一方でタキフィラキシーの形跡なしに血圧を有意に減少させうろことが明らかである。

このことは、アデノシンが動脈抵抗血管系の拡張によって血圧低下剤として作用することを示唆する。対照的に、ニトロプルシドナトリウムおよびニトログリセリンは前−および後−毛細血管拡張の両者による血圧低下を引き起こす。加えて、アデノシンによるコントロールされた低血圧は、ニトロプルシドによってもたらされた低血圧よりも良好に組織の酸素圧を保持する。

使用されたアデノシンレベルに於て、麻酔中にこれら患者の房室伝導遮断が起こらなかったことは特筆すべきである。事実、アデノシンはポーラスの形態でＡ− Ｖ伝導を特異的にブロックする為に用いられる。明らかにアデノシンの最大血漿濃度は、ポーラス注入による場合はこれらの連続注入中に得られる定常状態レベルよりもかなり高い。

例　■ 高血圧発症のコントロールアデノシンの連続注入はまた、外科手術中に発生する高血圧発症のコントロールにも用いられ得る。かかる発症は、例えば肺浮腫および死を惹起しうるカテコールアミンの存在によって特徴づけられるクローム親和細胞腫の手術中にカテコールアミンが放出される結果としておこり得る。現在、この状況は、α−及びβ− アドレノセプター遮断剤または血管拡張剤を予め投与することによって予防的に処置されるが、作用はしばしば不十分である。今、カテコールアミンにより引き起こされた高血圧発症の場合に、アデノシンの迅速な注入により速やかに血圧が正常値に戻り、そして発症が去るまで容易に正常圧を維持し得ることが見出された。かかる高血圧発症の制御に効果的なアデノシン量は、高血圧の程度の如何によるであろう。しかし、一般に低血圧のコントロールに有用であると判明した量の約半分、すなわち毎分アデノシン約０．１〜約２．０＊ｙ／Ｋｙの範囲である。

例　■ 虚血性心疾患における冠循環の改善腹部血管手術、例えば大動脈瘤の手術を要する患者もまたかかる手術中に、しばしば虚血性心疾患、または心臓組織への血流不全という望ましくない合併症を招来する可能性がある。従ってイソフルランおよびニトロプルシドのような血管拡張性質を有する薬物についてかかる手術中に心筋血流を増加させそして末梢血管抵抗を減少（後負荷減少）させるための使用の可能性が研究されてきている。しかし、それらは冠血流については何ら有利な作用を有していないことが見出されており、事実冠血流を減少させうる。これと対照的に、連続注入により投与されたアデノシンは、心筋血流の増加に非常に効果的であることが見出されており、そしてかかる使用に於て、心搏出量の増大を伴っている。

かかる応用に対し、アデノシンの投与割合は、１０〜２０チより多い血圧減少がないようにすべきである。一般的には、これはアデノシン０．０５〜約０．１　ｘｙ／ｈ／分の準位の投与割合を用いることによって達成される。かかる場合、心筋血流は２倍になることが見出されており、心搏出量は１０〜２０％増加し、そして血圧は１０〜２０％減少し、全てにおいて酸素消費量の変化及び心電図に虚血の徴候はなかった。

例　■ 冠血管拡張アデノシンが、有意な血圧低下を引き起こさない割合での注入により投与される場合、麻酔されていない、及び麻酔下の患者に於て臨床的に有用な局所作用を有することが見出された。

例えば血圧低下レベルの１０〜１５％の準位の投薬量（例えば、０．０２〜０．０５翼ｙ／Ｋｙ／分）のアデノシンは、明らかに選択的冠血管拡張ゆえに冠バイパス手術に対する有用な補助薬であり得る。手術中における移植片の血流が低い場合に冠動脈移植片が手術後によりしばしば閉塞することが報告されている（ＧｒＯｕｄｉｎ氏他のｒｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎＪ４２：　５ｕｐｐｌ　５　：　１０６−１１１（１９７０）参照）。手術後に投与された低薬量のアデノシンは、房室伝導に有意な作用を及ぼすことなく移植片の血流を増加させることが判明した。この目的のためのアデノシンの低薬量投与は適当な移植片血流を生じさせて閉塞の危険を減少させる必要のある間、実施され得るが、通常その期間は手術後の４８時間を超える必要はない。

冠移植片の閉塞を抑制する為のアデノシンの使用を調査する為に計画された研究において、９人の患者（４５〜６５才、全員β−遮断剤を服用）が、冠動脈手術中に調査された。モルヒネ（１０〜１５■）及びスコポラミン（０，４〜０．６ｍｇ）を予め投薬した後、フエンタニル（３０ｍｃｇ／Ｖ４体重）によって麻酔した。パンクロニウム（０，１ｙ／縁体重）が気管内挿管な容易にする為に与えられた。麻酔はフエンタニール毎時０．５１１９、酸素中のＮ２０（５０％）及びドロ／　リドール（０，１＊９７Ｋｙ体重）を用いて維持された。バイパス期間中にチオメブマール（５ｍｇ／Ｋｐ体重）が与えられた。亜酸化窒素はバイパス後は用いられなかった。体外循環（ＦＣＣ）はローラー・ポンプ及び結晶質溶液を備えた５ｈｉｌｅｙのパプブ酸素供給器を用いて行なわれた。

ＥＣＧ　（修正されたＶｓ　）、動脈線及びＳｗａｎ　−Ｇａｎｚカテーテルが監視及び血行力学的測定に用いられた。パイ／ぞス移植片（ｎ＝１５、内側乳房及び静脈移植片）に於ける血流は、適切な寸法の矩形波電磁流量探針（Ｎｙｃｏｔｒｏｎ　７５２　）を用いて測定された。調査はＦＣＣ終了後２０〜５０分間行なわれた。対照期（５分）後、アデノシン（５，５１１１７／ｍｌ、臨床溶液）が、平均動脈血圧の約１０％の減少を誘発させるために中心静脈に連続注入された（約３０〜５０μｆ／Ｋｇ１分）移植片の血流はアデノシンの注入前及び１０または３０分の注入中、そして最後に続く５分間の対照期中に連続的に測定された。データは平均±ＳＥＭであられされ、相異は先行する期間に対する５ｔｕｄｅｎｔ’ｓの対ｔ−テストを用いて検査された。

本研究の結果は表ｖＶｃまとめられている。

平均動脈圧（ｍｍＨｇ）　８４±３　７４±３　８５±３Ｐ＜０．０１　Ｐ＜０．０１心搏度数（打／分）８２±５８２±１５８１±６心臓搏出量（ｔｌｏ）　４，８ ±０．４　５．６±０．３　５．３±０．３ｐ＜ｏ、ｏｓ　ｎ、ｓ。

肺動脈圧平均（ｍｍＨｇ）　１６．７±１．２　１８．８±１．２　１９．９± １，０ＲＡＰ　（平均）　（ｍｍＨｇ）　４．７±０．５　５．３±０．４　５．８±０．７搏動指数（ｍｅ／　ｍ２　）　５５．６±２．６　りＢ、Ｂ±２．０　３９．６±２．５身Ｉ♀為搏度指数ジシ脅　０．４４±０．０５　０．４壮０．８５　０．４９±０．０４表Ｖから明らかなように、平均動脈圧を１２チを減少させるしにルである４９±４μＷ／Ｋｙ／分のアデノシン量が心臓搏出量を１２％増加させそして移植片の血流を倍加させた。同時に、６搏度数、平均肺動脈圧、中心静脈圧、搏動指数及び左心室搏動仕事指数は実質的に未変化のままであった。移植片の血流量はアデノシン投与を終了するとその本来の量に回復した。不整脈は観察されなかった。

このことは、低い投与割合（６０〜５０μ９　／Ｋｙ／分）での静脈内アデノシンは、明らかに冠血管系のアデノシンの選択的血管拡張作用ゆえに、心筋の仕事量を増大させることなく移植片血流の著しくそして再現可能な増大を引き起こすことを示す。

例　■ 心臓搏出量の増加前記のデータから明らかなように、静脈内注入されたアデノシンは心臓の仕事を増大させることなしに、心臓搏出量を増加させる能力を有する。このことは、患者の血行力学的状態に応じて心臓搏出量を減少させうる他の血管拡張剤、例えばニトロプルシド・ナトリウムと対照的である。結果として、アデノシンは、例えば心臓手術、梗塞などの為、心臓搏出量が低い状態にある患者の心臓搏出を刺激するために用いられ得る。これは明らかに前負荷への有意な作用を及ぼすことなく後負荷を減少させるアデノシンの能力の為である。対照的に、ニトロプルシドは、後負荷と前負荷の両者を減少させ、そしてニトログリセリンは主として（９０％）前負荷を減少させることに効果があり、後負荷に対しては最低の作用しか有していない。

この適用にとっての有効量は、移植片血流の増加に用いられる量と低血圧コントロールの為に用いられる量の中間である。典型的には、有効量は４０〜８０μｆ／Ｋｙ１分の準位である。治療期間は、心臓を援助するのに要するだけの期間にし得る。また、アデノシン投与を終了した場合に心臓搏出量は、アデノシンでの処置期間中における量以下であるが、しばしば処置前の心臓搏出量以上のままでろることも見出された。

この点で、アデノシンは心臓原性ショックに対するドーパミン治療の補助薬として価置かある。ドーパミンは心臓活動を刺激し、それによって血圧を増大させる為にショックの患者にしばしば与えられる。アデノシンは全身血圧に累を及ぼすことなしに末梢抵抗を調節し、それにより心搏出量を増大させるために心臓ドーパミンと一緒に投与され得る。

アデノシンは６搏度数を有意に増大させることなしに後負荷を減少させ得るので、この点に関してその活性が独特である。これと対照的に、心臓後負荷を減少させるためにこれまで用いられた薬剤例えば、ヒドララジン及びプラゾシンは６搏度数を増大させる。

例　■ 心肺バイノξス期間中の血小板保護アデノシンの連続注入は、また心肺バイパス期間中血小板の保護に有用であることも見出されている。そのような使用の為には、アデノシンの投薬量を有意な血管拡張を生ずる量以下に維持することが望ましく、約１００μり／Ｋｇ／分の投与割合が効果的であることが見出されている。これと対照的に、血小板凝集を阻害する為に用いられるプロスタグランジンであるプロスタサイクリンは冠バイパス手術中重い全身的血管拡張及び低血圧を生ずる。

冠動脈バイパス手術の予定された２５人の患者が無作為に２つのグループに割り当てられた。一方のグループにはアデノシンが注入され（ｎ＝１３）、他方のグループにはプラシーボが注入された（ｎ＝１２）。

凝固状態についてのルーチンテストは全ての患者に於て正常であり、誰も、血小板機能に影響することが知られた薬物を摂取しなかった。高投薬量のフエンタニル（１００〜１５０μｆ／Ｋｙ＞または平衡麻酔（チオはンタール、フエンタニル、ジアゼパム及びＮ２０１０２　）のどちらかによる静脈麻酔が用いられた。

心肺バイパス（ＣＰＢ）中、７０　ｍｍＨｇ以上の平均動脈血圧（ＭＡＢＰ）は、最終段階または再び暖める時を除いて、血管拡張剤二トロゾルシトナトリウム（ＳＮＰ）を用いて治療された。ＣＰＢは５ＡＲＮローラーポンプ、及び２０００ｒｎｔの結晶質溶液（７５Ｉ１ｇヘパリン）を備えた５ｈｉｌｅｙ酸素供給器（１，０ＯＡ）を用いて行なわれた。潅流速度は体表面１ｍ２当り約１．８　ｒｎｔに保たれた。穏やかな低体温（２５℃）が導入された。心臓の麻痺は（カリウムを２０ｍＭμ迄加えたラリンゲル液を用いて得られた。ヘパリン（５＊９／Ｋｙ　）がカニユーレ挿入前にポーラス注射として投与された。

ヘパリンの作用は活性凝固時間の測定により監視された（Ｈｅｍｏｃｒｏｎ■Ｉｎｔ、　Ｔｅｃｈｎｉｄｙｎｅ　Ｃｏｒｐ、　ＵＳＡ）。この時間（ＡＣＴ　）は、ＣＰＢ中、全ての患者で７１００秒よりも大であった。ＣＰＢ終了時に、ヘパリンの作用は、プロタミン（ｃ、１．３肩ｇ／■ヘハリン）で中和された。ＡＣＴはプロタミン注射後１０〜２０分間検査された。ＡＣＴ値は１２０秒で十分であると見なされた。

血小板数（Ｌｉｎ５ｏｎ　４３１　Ａ細胞計数器）およびヘマトクリット値が、麻酔前、開胸術後、ＣＰＢ期間中１０．２０．４０．６０．８０及び１００分、ＣＰＢ後３後発０分手術翌日に動脈から採取した試料で測定された。血小板数は麻酔前レベルの百分率で表わされそして血液希釈に対し補正された。ＭＡＢＰは、撓骨動脈に導入されたカテーテルを通し連続的に監視された。すべての患者はＣＰＢ中高張マンニトール（１〜１．５　Ｙ　／Ｋｙ　）が投与されそして尿の産生をＣＰＢ１分当りの−として計算した（表■）。

手術中の血液損失及び輸血は研究例の少なさおよび多くの外科医が関与しなければならないため、グループ間で比較できなかった。術後の出血量は手術の終了から翌朝迄チューブドレナージから血液損失として測定された。

アデノシンを投与されたグループの患者の１人は、ＣＰＢ後６時間以内の外科的の理由（移植片の吻合での縫合不全による大量出血のため）による再手術のため除外された。

アデノシン（５，３■／ｒｎｔ、臨床溶液）がＣＰＢ期間中、上大静脈中に１００μ？　／Ｋｙ／分の割合で注入された。アデノジ・ｌシ量乙に、血管拡張投薬量一応答が観察された５つのパイロット例に基づく。全身の血管拡張を生じない最大注入割合が本研究に選ばれた。６例に於て血漿アデノシンレベルは、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（Ｆｒｅｄｈｏ１ｍ氏他、ｒＪ、　Ｐｂ１．５ｉｏ１．Ｊ　（Ｌｏｎｄｏｎ）、　３１３：３５１−６７（１９８１））により、動脈及び静脈（酸素供給器への静脈ライン）血で測定された。アデノシンの代謝産物であるイノシン、ヒポキサンチン、及び尿酸もＨＰＬＣにより測定された。試料は、ＣＰＢ期間中の１０．２０．４０及び８０分、およびＣＰＢ期間の２０分後に、前述（Ｓｏｌｌｅｖｉ　。

ｒＡｃｔａ、　Ｐｈ１ｓｉｏ１．５ｃａｎｄ、Ｊ　１２１：　１６５−７２　（１９８４）のようにして採取された。

結果は、以下の表■及び■にまとめられており、表中でデータは平均上ＳＥＭで表示されている。統計的有意性（対照対アデノシン群）は、不対データに対する５ｔｕｄｅｎｔのｔ−テストで判定された。グループ内の有意性については、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　Ｐａｎｋ　Ｓｕｍテストが用いられた。Ｐが０．０５未満のとき、有意であるとみなされた。

表　■ 患者のデータ年齢（年）５７（範囲４７〜６６）　５７（範囲４２〜７４）男性／女性　１１／１　１２／ＩＣＰＢ時間（分）９５±１０　１２０±１０アゾ／　シフ　０．３±０．２　３．７−ｉ＝１．３”　５．７：Ｉ：２．１１４．５１＝１．１”　３．Ｏｆｌ、０”　０．４＝Ｉ：０．P イ　ノシン　０．２±０．１　０．９±０．３中　２．４±１．２本　１．６± ０．５中　１．６±０．４中　０．４±ｏ、ｉ動脈アデノシン　０．３±０．１　０．７±０３０８±０．４”　０．６±０．３　０．４±０．２　０．３±０．１イノシン　０２±０．１　１．５±０．７”　２５±１．０中１．２±０３中　１．４±０．４＊　０．４±０．１尿　酸　２５０±３０２６０±３２２６９±３５　２５０±３２２４９±３０　２６０±６４中ＣＰＢ前の値より有意に異なる表　■ 覚醒時　１００　１００ＣＰＢ前　９５９７ＣＰＢ中（１００頒）１０分　８０　９６２０分　７５　８７４０分　６５　８５６０分　８０　９１８０分　７８　１００１００分　７７　９７ＣＰＢ後、　ＣＰＢの注入後の時間３０分　７０　８８２４時間　６０　６０表■に示されるように、血小板数は２つのグループで麻酔前と同じでありそして麻酔と開胸術により変化していない。対照グループでは血小板数は、ＣＰＨのはじめの４０分間、速やかにそして著しく低下しそしてＣＰＢ期間中および後に有意に減少したままであった。アデノシン注入中、初期の血小板減少は少なく、そしてＣＰＢ中２０及び４０分でのみ顕著であった。ＣＰＢの６０分からＣＰＢ終了時までと、ＣＰＢ後６０分に於て、血小板数は麻酔前の値と有意に異なってはいなかった。ＣＰＢ期間全体およびＣＰＢ後６０分で血小板数に、有意なグループ間の差が存在した。手術翌日に血小板数は両方のグループで、グループ間の有意な差なしに、著しく減少した。

表■に示されるように、動脈及び静脈のアデノシンレベルは、ＣＰＢ前は正常な０．３μＭの範囲であった。アデノシン注入で静脈血漿濃度が２〜１０／ＪＭに上昇したが、動脈レベルでは最初のＣＰＢ期間中大体２倍になった。最初のアデノシンの代謝産物であるイノシンだけが注入中−貫して上昇した。

全てのパラメーターは、ＣＰＢ後２０分以内に対照レベルまで戻った。

平均動脈血圧（ＭＡＢＰ）は、Ｃ’ＰＢ中２つのグループ間で有意には異なっていなかった。しかし、ゾラシーボグループでは、７人の患者が、ＭＡＢＰを７０　ｍｍＨｇ以下に保つため、ニトロプルシドナトリウムの注入（〈５μ９／Ｋｙ／分）を要した。アデノシンを注入したグループではどの患者も血管拡張剤による治療を要しなかった。ＣＰＢ後、アゾンジングループの患者は、やや低いＭＡＢＰを示したが、手術の終了時でグループ間に何ら差異がなかった。ＣＰＢ中の尿産生は、アデノシン・グループで２５０ｄ／時であり、対照グループでは５００ｍ／／時（Ｐ＜０．０１．表■）であった。

血清クレアチニンレベルの一過性上昇（正常範囲より１０〜２０％上）が、術後２日間、アデノシン・グループの２人の患者と、対照グループの１人の患者に見出された。

術後血液損失はグループ間で異なっていなかった。

患者は全員、術後２４時間以内に抜管されそしてすべてが正常に回復した。神経学的合併症の臨床的徴候は何らみられずそしてすべての患者が退院した。

例■ 心臓麻痺液へのアデノシンの添加心臓麻痺は、心臓を止め、心肺パイノξス期間中の心筋酸素消費を減少させるために関心手術の間誘発される。

これは現在一般に、冠血管に注入される高濃度のカリウム（２０ミリモル／Ｌ、正常血清レベルの４倍）を含有する水冷溶液によって達成される。高濃度のカリウムは効果的に不全収縮を起こすが、また、血管内皮に損傷を引き起こすこともよく知られている。後者は、永久的な冠血管狭窄症を引き起こす可能性がある。

前記のデータは、人間の患者に於て、アデノシンが冠血管拡張剤として有効であり、循環している血小板を保獲することを明確に示している。アデノシンは、また、種々の組織中で、高エネルギー燐酸塩（ＡＴＰ）中に組み込まれることが知られている。さらに、ＤｒｕｒｙおよびｅｚｅｎｔＧｙｏｒｇｙｉ　（ｒＪ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｊ　（Ｌｏｎｄｏｎ）　６８　：　２１３　（１９２９）の早期の研究以来、高濃度のアデノシンは心ブロックを生じ得ることがよく知られている。

これらの４つのアデノシンの作用は全てヒトの患者に心臓麻痺を誘発させている開存用である。第一に、血管拡張作用は、カリウムの血管収縮作用を打ち消し、それによって心臓麻・痺液の投与に要する時間を減少させ得る。

このことは、より速やかな冷却およびそれによるより速やかな不全収縮をもたらすであろう。第二に、血小板活性化に及ぼすアデノシンの抑制作用によシ０、この冷却期中の冠循環における血小板凝集が阻止され得る。第三に、心臓が適切な酸素供給を得ることなしに搏動している場合、アデノシンは、この状態下で、基質として役立ちそして、心筋のＡＴＰ中に組み込まれ得る。最後に、高濃度のアデノシンのよく知られたＡ−Ｖブロン２作用は、不全収縮の導入に用いられ得る。かくして心臓麻痺液中のカリウム濃度は、血管内皮を損傷しないレベルにまで減少され得る。

これらの４つのアデノシンの作用はすべて心臓麻痺の導入中に冠循環中へ０．５〜１．５８９７ｍ１のアデノシンを含有する心臓麻痺液を投与することにより、達成され得る。通常、アデノシンが、この目的のために大動脈根を通して投与される場合、心臓麻痺液は毎分５０〜１５０ゴの割合で約１０から約２０分間にわたり投与されよう。

国際調査報貨ｍｌｅｍａｌｌＩＩｌａｌ　ａｍ。ｌｌｆ＃１２゜ＩＮ６　訂／正８５／α宵２３ｂ′ｆ′″″Ｉ＾−”’−昧ＰＣＴ／ｊＥ８５１００４２３１＋ｎｅｎｗ＋ｕ ′ｌ＾Ｉ′１５−″””’ＰＣＴ／ＳＥ８５１００４２３

Claims

【特許請求の範囲】

１．房室心ブロツクが回避されるような状況下患者に血行力学的作用を及ぼすのに十分な量のアデノシンを患者の血流中に連続的に投与することからなる、患者の血行力学性を調節する方法。
２．アデノシンが、手術中の麻酔された患者に投与される前記請求の範囲第１項記載の方法。
３．アデノシンが、コントロールされた低血圧を誘発させるのに有効な量で前記患者に投与される、前記請求の範囲第２項記載の方法。
４．アデノシンが、体重１ｋｇ当たり、毎分約０．２〜約０．３５ｍｇの割合で投与される、前記請求の範囲第３項記載の方法。
５．アデノシンが、高血圧発症をコントロールするのに有効友量で、投与される、前記請求の範囲第２項記載の方法。
６．アデノシンが、体重１ｋｇあたり毎分約０．１〜約０．２ｍｇの割合で投与される、前記請求の範囲第５項記載の方法。
７．アデノシンが、房室伝導の有意なブロツクを生じるのに十分な量以下で意識のある患者に投与される、前記請求の範囲第１項記載の方法。
８．アデノシンが選択的冠血管拡張をもたらすのに有効な量で前記患者に投与される、前記請求の範囲第７項記載の方法。
９．アデノシンが、冠動脈移植片の血流を増加させ、それによつて前記の移植片の閉塞出現率を減少させるために投与される、前記請求の範囲第８項記載の方法。
１０．アデノシンが約０．０３〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ／分の割合で投与される、前記請求の範囲第９項記載の方法。
１１．アデノシンが前記患者に、心搏出量を増加させるのに十分な量で投与される、前記請求の範囲第７項記載の方法。
１２．アデノシンが、約０．０３〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ／分の割合で投与される、前記請求の範囲第１１項記載の方法。
１３．患音の冠バイパス手術中の血小板の損失を減少させるのに有効な量のアデノシンを患者の血流中に連続的に投与することからなる、冠バイパス手術中の血小板の損失を抑制する方法。
１４．アデノシンが、約０．０５〜約０．１５ｍｇ／ｋｇ／分の割合で前記患者に投与される、前記請求の範囲第１３項記載の方法。
１５．心臓麻痺の誘発を促進するのに十分な量のアデノシンを前記の患者の冠循環中に連続的に導入することからなる、前記請求の範囲第１項記載の方法。
１６．アデノシンが前記患者に、約１〜約１．５ｍｇ／ｍｌの濃度で約５０〜約１５０ｍｌ／分の割合で投与される、前記請求の範囲第１５項記載の方法。
１７．少なくとも１ｍｇ／ｍｌのアデノシン濃度にて約０．４〜約３ｇのアデノシンを含有する、生理学的に許容し得る水溶液からなる、患者への連続静脈注入に適したアデノシンの単位投与形態。
１８．前記アデノシンが等張食塩水中に存在する、前記請求の範囲第１５項記載の単位投与形態。
１９．患者の高血圧発症をコントロールするための薬剤の調製にアデノシンを使用すること。
２０．患者に選択的冠血管拡張を生ずる薬剤の調製にアデノシンを使用すること。
２１．患者の冠動脈移植片の血流を増加させる薬剤の調製にアデノシンを使用すること。
２２．患者の心搏出量を増加させる薬剤の調製にアデノシンを使用すること。
２３．患者の冠バイパス手術中の血小板損失を防止する薬剤の調製にアデノシンを使用すること。
２４．患者に心臓麻痺の誘発を促進させる薬剤の調製にアデノシンを使用すること。