DE3133925A1

DE3133925A1 - Arzneimittel zur behandlung von hypertonie

Info

Publication number: DE3133925A1
Application number: DE19813133925
Authority: DE
Inventors: Bruno Dr. 5000 Köln Christ; Kurt Dr. 5042 Köttingen Kesselring; Josef-Peter Dipl.-Chem. Dr. 4010 Hilden Löhr; Gerrit Dipl.-Chem. Dr. 5024 Pulheim Prop
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1981-08-27
Filing date: 1981-08-27
Publication date: 1983-03-17

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue Arzneimit-
telkombination zur Behandlung von Hypertonie, enthaltend ein oder mehrere 1-0-Alkyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholine der allgemeinen Formel I in der Rein C12-C20-Alkylrest bedeutet, insbesondere jedoch C16-C18-Alkylrest, und ein Pyrimidin oder Purin-Derivat aus der Gruppe Cytosin, Uracil, Thymin, Guanin, Adenin bzw. ihre Nukleoside oder Nukleotide oder deren Salze.
Bei den 1-0-Alkyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholinen der allgemeinen Formel I handelt es sich um bekannte endogen vorkommende Verbindungen (J. Cusack: Nature 1980 Vol. 285, S. 193; J. Benveniste et al.: Compt. Rend. Ser. D 289 (14) 1037-40 (1979); D.J. Hannahan et al.: J. Biol. Chem. 1980, 255 (12) 5514-5516; R.N. Pinckard et al.: J. Retic. Soc. 1980, Vol.28, Suppl. S. 95s-103s), die im Tierversuch bereits im Nanograrnmbereich eine starke Blutdrucksenkung bewirken (M.L. Blank et al.: Biochem. Biophys. Res. Com. 1979, 90 (4), 1194-1200).
Diese starke blutdrucksenkende Wirkung läßt sich jedoch therapeutisch nicht ausnutzen, da die Verbindungen eine starke thrombocytenaggregationsfördernde Wirkung zeigen, die durch Acetylsalicylsäure (einem Thrombozytenaggregationshemmer) nicht gehemmt werden kann.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß durch die ombination von 1-O-Alkyl-2-acetyl-glycero-3-.phosphocholinen der allgemeinen Formel I mit Purin oder Pyrimidin-Derivaten die thrombocytenaggregationsfördernde Wirkung dieser Phosphochow line aufgehoben werden kann, ohne daß die blutdrucksen1cenden Eigenschaften beeinflußt werden.
Durch die neue Kombination ist es erstmals möglich, die starken blutdrucksenkenden Eigenschaften zu nutzen.
Als 1-0-Alkyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholine der Formel 1 kommen z.B. folgende Substanzen in Frage: 1-0-Hexadecyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin 1 -0-Octadecyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin l-O-Heptadecyl-2-acetyl-glycerc-3-phosphocholin 1-0-Dodecyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin 1-0-Pentadecyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin 1-0-Tetradecyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin 1-0-Eicosanyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin 1-0-Tridecyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin insbesondere jedoch 1-0-Hexadecyl-2-acetyl-glycero-3-phospho cholin und 1-0-Octadecyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin und Gemische dieser beiden Phosphocholine.
Als Pyrimidin oder Purin-Derivate kommen z.B. in Frage: Adenin, Cytosin, Uracil, Guanin, Thymin sowie deren Hydrochloride ; Adenosin, Cytidin, Guanosin, Uridin, Thymidin, Desoxythymidin, Adenosinmonophosphat, Adenosindiphosphat, Adenosin triphosphat, Guanosinmonophosphat, Guanosindiphosphat, Guanosintriphosphat, Uridinmonophosphat, Uridindiphosphat, Uridintriphosphat, Thymidinmonophosphat, Thymidindiphosphat, Thymidintriphosphat, Cytidinmonophosphat, Cytidindiphosphat, Cytidintriphosphat sowie deren Natrium-Salze; 2'Desoxyadenosin, 4'Amino-Pyrazolopyrimidin, Adenylyladenosin, Adenylylguanosin, 5-Methylcytosin, Hypoxanthin, Adenosinmonosulfat, bevorzugterweise jedoch Adenosin, Adenosinmonophosphat, Adenylylguanosin und Desoxyguanosin, besonders bevorzugt ist Adenosin.
Das Gewichtsverhältnis 1-0-Alkyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin zu Purin bzw. Pyrimidin-Derivat in der neuen Kombination beträgt 1:0,1 bis 1:1000, bevorzugterweise 1:1 bis 1:10.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten wird die wirksame Menge der Aktivsubstanzen zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen, die sich enteral oder parenteral verabreichen lassen, gemischt.
So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie z.B. Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin und Schmiermittel, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium oder Calciumstearat und/ oder Polyethylenglykol aufweisen. Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel,z.B. Magnesium-aluminiumsilikat, Stärke, wie Mais, Weizen, Reis, Glatine, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z-.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat und/oder Brausemischungen oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süßmittel. Ferner kann man die neuen Kombinationen in Form von injizierbaren z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder Infusionslösungen einsetzen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische, wässrige Lösungen oder Suspensionen, wohei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial enthaltene vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen PrS-parate können in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt werden.
Die Dosierung der neuen Kombination liegt üblicherweise zwischen 5-500 pg pro Dosis, vorzugsweise zwischen S-50 pg je Dosis und kann ein- oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis dreimal täglich, verabreicht werden.
Zur Prüfung der Wirksamkeit der neuen Kombination wurde die Hemmung der durch die 1-0-Alkyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholine ausgelösten Aggregation durch die Purin bzw Pyrimidln-De rivate getestet (Beispiel 1 und 2), sowie die blutdrucksenkende Wirkung der 1-0-Alkyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholine allein und in Gegenwart von Adenosin (Beispiel 3).
Wie die Ergebnisse dieser Teste zeigen, läßt sich die aggregie rende Wirkung der 1-O-Alkyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholine durch Zugabe von Purin oder Pyrimidin-Derivaten aus der Gruppe Adenin, Guanidin, Cytosin, Uracil., Thymin bzw. deren Nukleoside oder Nukleotide stark hemmen, ohne die blutdrucksenkenden Eigen= schaften der Substanzen zu beeinflussen.
Beisiel Ii Die hemmende Wirkung der Purin bzw. Pyrimidin-Derivate auf die durch die Phosphocholine der Formel I ausgelöste Aggregation wurde nach der Methode von Born Nature 1962, 194 (4839) 927-29 bestimmt.
1 ml Kaninchen PRP (plättchenreiches Plasma) wurde mit je 100 pg des zu testenden Purin oder Pyrimidin-Derivates 10 Minuten bei 37 oC inkubiert. Die anschließende Auslösung der Aggregation erfolgte mit 10 ul einer Lösung aus dem entsprechenden 1-0-Alkyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin (Endkonzentration an Phosphocholin-Verbindung 2n Mol/ml). Als Kontrolle wurde jeweils 0,9%ige NCl Lösung eingesetzt. Die Auswertung erfolgte durch Vergleich der Kurvenfläche von Kontrolle und Testsubstanz nach 15 Minuten Testdauer.

Tabelle 1 Hemmung der durch 1-0-Alkyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin ausgelösten Aggregation

Testsubstanz Aggregationshemmung

in %

Adenosin 5

Guanosin 52

Adenylyl-guanasin r 61

Desoxy-guanosin 57

Desoxy-adenosin 40

Adenylyl -adenosin 29

Adenosinmonophosphat 27

Uridintriphosphat - - 26

Cytosintriphosphat 23

Cytosin 23

Beispiel 2 Analog Beispiel 1 wurden die entsprechenden Purin bzw. Pyrimidin-Derivate an Menschen PRP geprüft (1 ml Human PRP/ mit je 50 pg der zu testenden Substanz).

Tabelle 2 Hemmung der durch 1-O-Alkyl-2-acetyl-glycero-3-pho5phocholin ausgelösten Aggregation Testsubstanz Aggregationshemmung in t Adenosin 97 Adenosinmonophosphat 94 Desoxyguanosin 89 Adenylyladenosin 92 Der Versuch wurde mit 5 µg Adenosin wiederholts wobei die Aggregationshemmung immer noch 94% betrug.
Beispiel 3 Testung der blutdrucksenkenden Wirkung von 1-0-Alkyl-2-acetylglycero-3-phosphocholin (im folgenden Text mit AP bezeichnet).
An mit Pentobarbital narkotisierten normotensiven Ratten wurde AP in den Dosierungen 100 und 316 ng/kg intravenös in die Penisvene appliziert. Anschließend wurde die Adenosin-Infusion (Infusionsgeschwindigkeit 10 ml kg1 min 1) huber einen Katheter in der Vena jugularis verabreicht.
Als der Blutdruck einen neuen Steady-State erreicht hatte, wurden die beiden AP-Dosierungen wiederholt appliziert.
Ausgewertet wurde der Mittlere Arterielle Druck.
Tabelle 3 Blutdrucksenkung in mmHg Adenosindosierung (mg kg-¹ min-¹) 0.01 0.0316 Ausgangswert 120.3+11.7 135.8+5.1 124.2+6.0 AP 100 ng/kg vor Adenosin -48.7+ 9.3 -52.2+9.5 -49.4+5.8 mit Adenosin -53.7+14.7 -45.8+7.7 -39.2+7.6 AP 316 ng/kg vor Adenosin -64.0+11.7 -69.0+7.7 -63.8+5.9 68.85.3 -56.56.7 mit Adenosin -75.5+21.5 -68.8+5.3 -56.5+6.7 Adenosin Wirkung + 4.7+ 3.8 - 5.2+0.9 -23.4+3.7 Beispiel 4 Injektionslösung: 10 pg 1-0-Octadecyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin und 10 Adenosin wurden in 100 pl Ethanol gelöst und unter Zusatz physiologischer Kochsalzlösung durch Membran-Filtration sterilisiert und unter sterilen Bedingungen in eine Ampulle abgefüllt.
Beispiel 5 Injektionslösung: 10 pg 1-0-Octadecyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin und 50 µg Adenosin wurden wie in Beispiel 4 zu Injektionslösungen verarbeitet.
Beispiel 6 Injektionslösung: 10 ug 1-0-Hexadecyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin und 100 pg Desoxyguanosin wurden wie in Beispiel 4 zu Injektionslösungen verarbeitet.
Beispiel 7 Tabletten: 100 rg 1-O-Octadecyl - µg 1-O-Octadecyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin, 100 µg Adenosin, 100 mg mikrokristalline Cellulose, 26 mg Aerosilp 5 mg Cutina HR, 15 mg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat werden gemischt, gepreßt und die Preßlinge mit einem Film von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat überzogen Beispiel 8 Tabletten: 100 µg 1-0-Hexadecyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin, 500 pg Adenosinmonophosphat, 80 mg Milchzucker, 44 mg Maisstärke, 14 mg Kollidon, 5,4 mg Talk, 0,6 mg Magnesiumstearat werden gemischt, granuliert und sodann zu Tabletten gepreßt. Die Tabletten können erwünschtenfalls mit einem wasserlöslichen Lacküberzug versehen werden.
Beispiel 9 Kapseln: 100 pg 1 -O-Octadecyl- 2- acetyl- 1-0-Octadecyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin, 300 Sg Adenosin, 170 mg Milchzucker, 35 mg Maisstärke, 18 mg Talk, 2 mg Magnesiumstearat werden gut vermischt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 10 Weichgelatinekapseln: 50 Sg µg 1-0-Octadecyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin, 50 ,»g 1-0-Hexadecyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin, 200 yig Adenylyladenosin, 40 mg Wachs, 10-mg Sojalecithin, 10 mg partiell hydrierte Pflanzenöle, 150 mg Kieselerdeträger werden vermischt und in Weichgelatinekapseln eingearbeitet.

Claims

Ps tentansprüche 1. Arzneimittelkombination zur Behandlung von Hypertonsen dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff a) ein oder mehrere 1-O-Alkyl-2-acetyl glycero-3-phosphocholine der allgemeinen Formel I in der R ein C12-C20-Alkylrest bedeutet und b) ein Pyrimidin oder Purin-Derivat aus der Gruppe Cytosin, Uracil, Thymin, Guanin, Adenin bzwp ihre Nukleoside oder Nukleotide neben üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen enthält.
2. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von a) zu b) 1:0,1 bis 1:1000 beträgt.
3. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der beiden Wirkstoffe a:b 1:1 bis 1:10 beträgt.
4. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff a) 1-0-Hexadecyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin eingesetzt wird.
5. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff a) 1-0-Octadecyl-2-acetyl-glycero-3-phospho.cholin eingesetzt wird.
6. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff a) Gemische aus 1-0-Hexadeyl-2-acetyl-glycer9-3-phosphocholin und 1-0-Octadecyl-2-acetylglycero-3-phosphocholin eingesetzt werden.
7. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß als Purin-Derivat Adenin, Adenosin, Adenylylguanosin, Desoxyguanosin, Adenylyladenosin, Adenosinmonophosphat, Adenosindiphosphat, Adenosintriphosphat, Guanin, Guanosin, Desoxyguanosin, Guanosinmonophosphat, Guanosindiphosphat oder Guanosintriphosphat eingesetzt wird.

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8. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß als Purin-Derivat Adenosin,, Adenosinmonophosphat, Adenylyladenosin oder Desoxyguanosin eingesetzt wird.
9. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe 1-0-Octadecyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholin und Adenosin enthält.
10. Verfahren zur Herstellung einer Arzneiinittelkombination, dadurch gekennzeichnet, daß man ein oder mehrere 1-0-.Alkyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholine der allgemeinen Formel I und ein Purin oder Pyrimidin-Derivat im Verhältnis 1:0,1 bis 1:1000 kombiniert und zusammen mit den üblichen Träger-und/oder Hilfsstoffen zu Dragees, Tabletten oder Kapseln formuliert.
11. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelkombination, dadurch gekennzeichnet, daß man ein oder mehrere 1-0-Alkyl-2-acetyl-glycero-3-phosphocholine der allgemeinen Formel T und ein Purin oder Pyrimidin-Derivat im Verhältnis 1:0,1 bis 1:1000 kombiniert und zusammen mit den üblichen Hilfsstoffen zu parenteralen Zubereitungen formuliert.
12. Verwendung von 1-0-Alkyl-2-acetyl-glycero°3-phosphocholine der allgemeinen Formel I zur Herstellung einer therapeu tisch gut verträglichen antihypertensiven Arzneimittelkombination, dadurch gekennzeichnet, daß man sie mit Purinen oder Pyrimidinen aus der Gruppe Cytosin, Uracil, Thymin, Guanin, Adenin bzw. deren Nukleoside oder Nukleotide im Verhältnis 1:0,1 bis 1:1000 gemischt werden.