JPH01501311A - 外科手術中における改善された心臓保護のためのアデノシン，ヒポキサンチン及びリボース含有溶液の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 外科手術中における改善された心臓保護のための７デノシン、ヒポキサンチン及 びリポース含有溶液の使用 発明の背景 本発明は、外科手術及び心臓移植中の心臓への血液循環の中断時に生じる逆向（ ｉｓｃｈｅ層ｉｃ）性誘発障害から心臓を護るための改善された心臓麻痺溶液（ ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃｓｏｌｕｔｉｏｎ）に関するもノテある。

複雑な先天性心臓異常の矯正、人工心臓弁の取付け、あるいは欠陥弁の修復、及 び遮断された動脈のバイパス取り付けのための外科手術の手順においては、血液 供給の停止により心臓が休止されており、かつ心臓に電解液と高濃度カリウム（ 心臓麻痺溶液）とを含む低温溶液が短期間潅流される間、人体には心肺機械が取 り付けられる必要がある。これにより、取り返しのつかない逆向障外科手術を行 なうことが可能となる。

２０〜３０分耐えることができる。逆向の発症と共に、エネルギー生産の為の基 質の供給が停止され、高エネルギーリン酸塩アゾ／シン三リン酸（ｐｈｏｓｐｈ ａｔｅ　Ａ　Ｔ　Ｐ）（心筋細胞内のイオンポンプの収縮及び作動のためのエネ ルギーを与えるもの）が時間とともにその前駆物質ＡＤＰとＡＭＰとに分解され る。ＡＭＰは心筋膜で更に拡散可能なプリンヌクレオシドアデノシンに分解され 得る。アデノシンは、また素早くイノシン、ヒポキサンチン及びキサンチンに変 化する。血流の復活で、循環によりこれらのヌクレオシドは心臓から洗い流され る。もし逆面時間が充分に長ければ、ＡＴＰのレベルが減少し。

従って収縮及びイオン流量の維持のためのエネルギーが減少し、心臓の収縮機能 が減少あるいは喪失する。従って、心臓手術の罹患率あるいは死亡率を減少させ るために、心臓が逆向に耐えられる時間を長くする方法が開発されてきた。乏血 障害の開始を遅らせるのに有益で可能な解決策の研究は多数の成分の使用を扱っ てきたが、今日使用されている通常の心臓麻痺溶液は、心筋を脱分極し心筋を休 止させる高濃度カリウムを除いては、通常血漿濃度の電解液を含んでいる０体温 低下法とともに高カリウム血症溶液を使５て心臓組織の基礎代謝率を低くするこ とは、逆向の間ＡＴＰ分解度を減少させ、外科手術中心臓が逆向に酎える時間を 増大させる。これらの技術により与えられる保護は、しかしながら、全ての場合 に最適ではなく、延長された逆向の間の不充分な心筋保護のために、心肺バイパ ス機械や手ｌｉｉ後の心臓停止を支えるための変力性ドラムの使用からの引き離 しか長びき。

手術後の不正脈や心臓停（トに関連した死亡の原因となる。従って、安全のため の心臓麻痺溶液の改良が心臓外科手術手順にともなう危険を減らすのに必要であ る。

発明の要約 我々は、心筋の２血に耐える能力の測定値が、標準的な電解溶液にアデノシン、 ヒボキサンチン、及びリポースを加えることで、充分に高められることを発見し た。

より多くの高エネルギーリン酸塩を２血の間保存することができ、逆向後の高エ ネルギーリン酸塩の回復がより早く、また２血期間の後の収縮機能の回復が大き いことで、改善された効果が評価される。外科手術中、あるいは心臓移植の提供 者と被提供渚との間における心臓の移転中に起きる２血の間、この溶液の使用に よってより改良された心臓の保護が与えられる。

好ましい実施例の説明 アデノシン、ヒボキサンチン及びリポースは、内因性の物質である。アデノシン とヒボキサンチンはプリンヌクレオシドであり、リポースは糖である。これらの 物質が標準的な心臓麻痺溶液の添加物として使用される時、体循環にさらされる ことなしに、心臓内で比較的高い局部集中が達成され得る。これらの物質は心筋 層から洗い出され素早く分解、変化されるので、これらのおかげで安全性が増す のである。

これらの物質を使う論理的背景は、２血の間、プリンヌレオチドの回収路の基質 の役目をすることで、アデニンヌクレオチドプールの維持・充満を促進すること である。これらの通筋は以下のように要約される。

２血の間、細胞内のアデニンヌクレオチドプールは。

拡散可能なヌクレオシドアデノシンとイノシン及びヒボキサンチンに分解される 。これらのヌクレオシドはそれから再潅流の間に洗い流される。ＡＴＰレベルは 、これらのヌクレオチド前駆物質のアデノシン、イノシン、ヒボキサンチンの喪 失のために、７日から１０日位の間代下するかもしれない、アデニンヌクレオチ ドの回復は。

２つの主な方法によって達成され得る。第１はノボ合成（ｎｏマｏ　５ｙｎｔｈ ｅｓｉｓ）　による方法であるが、この方法は大変時間がかかり、ＡＴＰレベル の５０％低下を補充するのに１週間以上かかる。第２のメカニズムは、ＡＭＰへ のアデノシンの直接加リン酸反応と、ＡＭＰに変換されるＩＭＦへの、ヒボキサ ンチンの加リン酸反応とを含むヌクレオチド回収路を含む、もし細胞内小器管の とり返しのつかない損傷が生じなければ、ＡＭＰから、ＡＤＰ及び最終的にはＡ ＴＰが再生される０回収されたヒボキサンチンは、リポースの一部分から引き出 されるホスホリボシル−ビロリン酸（ＰＲＰＰ）での縮合を必要とする。従って 、細胞の生化学的機能に損傷がなければ、その細胞はこれらの高エネルギーリン 酸塩プール（ＡＭＰ、ＡＰＰ、ＡＴＰ）を比較的すぐに再生することができる。

しかし実際には、逆向後の高エネルギーリン酸塩の回復はかなり遅い０回復の遅 れの度合は、アデノシン、ヒボキサンチン、及びリポースの形態の基質前駆物の 濃度が低いことによるのかも知れない。

アデノシン及びヒボキサンチンが個々に心筋ＡＴＰを保存及び又は回復すること ができるという発見は、ランゲンドルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ）の隔離され 潅流されたねずみの心臓のモデルで実行された実験で試された。アデノシン（１ ００ｇＭ）またはヒボキサンチン（１００ルＭ）が標準的な心臓潅流液に付加し て使用され、逆向前、返血中、逆向後のＡＴＰ値に表われる効果が測定され、第 １表に表示されている。

第１表 Ａ　Ｔ　Ｐ　（ｇｍｏｌｅｓ／ｇ　ｗｅｔ重量）平衡　１０分乏逆向　１５’Ｒ Ｐ　３０’ＲＰ　６０’ＲＰ標準溶液　３．４±Ｏ，１１，２±Ｏ，ｌ　２．Ｉ ｉｏ、７　２．１±０．１　２、Ｉｉｏ、１アデノシン 添加液　３．ｌｌ±０．４　１．７±ｏ、１　２．９−０．８　２．７＋４８　 ２．７＋４６標準溶液　３．４±、１　１．４±、１　２．３±、１　２．２± 、１　１．８±、２ヒボキサン チン添加液　３．４±、２　１．４±、２　２．７±、２　２．７±、１　２． ３土、ＩＲＰ＝再潅流、Ｎ≧５．　？＝３７°にれらの実験は、アデノシン又は ヒボキサンチンが２血及びまたは逆向後の再潅流期間中にヌクレオチドブー。

ル（Ａ　Ｔ　Ｐ）を高めることができることを示す、ＡＴＰが収線活動に必要な ので、理論的には、エネルギー貯蔵の改善が心臓の機能回復を改善することにな る。この仮定もまた前述の隔離ねずみ心臓モデルを使って実験された。心臓収縮 機能の回復に関するアデノシンの効果及びヒボキサンチンの効果は、生理食塩水 で満たされた風船を心室内で使用して２血の後の再潅流期間中に生じた左心室の 圧力の測定によって評価された。結果が第２表に示されている。

第２表 圧力増大の対照のパーセンテージ 対照　１５′ＲＰ　３０′ＲＰ　８０′ＲＰ標　準　溶　液　１００％　７５± ７　７３±６　７３±６アデ／　シンｇ加液　１００％　８６±３ｓｓ＋　３　 ９５＋　３標　準　溶　液　１００％　７８＋５　７４−１−５　８２±５ヒポ キサンチン添加液　１００％　８４±５８８±２８７±３ＲＰ：再潅流、Ｎ２２ ．　Ｔ−３７９にれらのデータは、全くの返血状態が１０分９いた後の隔離され た潅茨されたねずみの心臓の収縮機能を・アデノシンまたはヒポキサンチンのど ちらかが回復させることを立証した。

これらの研究を試験管装置内から臨床的に関連のある生態モデルに拡大するため に、我々は標準の心臓用電解質溶液と、アデノシン、ヒポキサンチン及びリポー スの添加を除いてはそれと同じ電解質溶液との効果を比較した。心肺バイパスを つけた犬を使って、臨床心臓外科手術における従来と同じプロトコールが使われ た。動物は麻酔をかけられて心肺／ヘイパス機械がすえられ、生理食塩水で満た された風船が圧力の増大を記録するために左心室に入れられた。血行力学的変化 の沈静に続いて、返血の開始５分前に自然の心臓循環により普通の心臓麻痺溶液 、あるいはそれにアデノシン、ヒポキサンチン及びリポースが加えられたものと のそれぞれで心臓は湛液された。これらの２つの電解質の内訳は第３表に示され ている。

第３表 標準心臓麻痺溶液　本発明による 心臓麻痺溶液 Ｎａ　１１０ｍｅｑ／Ｉ　１１０　ｍｅｑ／ＩＣ１１６０ｍｅｑ／Ｉ　１６０ｍ ｅｑ／１’ｉ、　１６　ｍｅｑ／Ｉ　１６　ｍｅｑ／ＩＣａ”　２　、４ｍｅｑ ／ｌ　２　、４　ｍｅｑ／ＩＭｇ　３２　ｍｅｑ／ｌ　３２　ｍｅｑ／ＩＡｄｏ 　Ｏｌ　００　μｍａｌｅｓ／ＩＨＩ　Ｏ１００ｐａｏｌｅｓ／１ リポース０　２　ｍ　ｍｏｌｅｓ／１ 各溶液の１ｌｌｉ（は７．４に調節されており、浸透度はそれぞれ約３００であ る。心臓の停止に続いて心臓は３７゜Ｃで１時間乏血された。返血の時間中１手 を加えられたものと加えられていないものの両グループのＡＴＰの減少率を測定 するために、連続したへイオプシーがとられた。

これらの結果が第４表に示されている。

第４表 Ａ　Ｐ　Ｔ　（ｇ　ｍｏｌｅｓ／ｇｍ　ｗｅｔ重ｌｌ）平衡状態　運車　返血　 返血　返血 ３０分　１５分　３０分　４５分　Ｇｏ分標準溶液　５．０９±、２４　３．Ｇ ７＊、２４　３．Ｏｎ、２５　２．０３１３０　＋、９７±、＋３改良溶液　５ ．２９±、２０　４．５１±、４２　４．０：１１４２　３．０７ｆ、４８　２ ．７４１２７改良溶液：標準溶液にアデノシンネヒボキサンチン。

リポースを加えたもの 各グループにおいてＮ２２ これらのデータは、我々が発明した心臓麻痺溶液が返血の間、ＡＴＰの減少率を 下げることを示す、この発見は従来の心臓外科手術のプロトコールを受けている 心臓と、心臓移植用に取り出される心臓とに適用する。

逆向後の再潅流期間中に、ＡＴＰプールの回復及び左心室の収縮機能の回復もま た上述の犬のモデルで立証された。標準の心臓麻痺溶液で保護された心臓の返血 の影響が、アデノシン、ヒポキサンチン及びリポースの添加を除いては同じ溶液 で保護された心臓と比較された。

’　ＡＴＰの回復及び左心臓の機能の回復の点で表現されたその結果が、第５表 に示されている。

第５表 ＡＴＰ ｇｍｏｌｅｓ／ｇｒ　ｗｅｔ重量 ！５′ＲＰ　３０′ＲＰ　６０′ＲＰ 標準溶液　２．７７±、２２　２．１３±、２１　２．９５±、１Ｇ改良溶液　 ３．２４±、３９　３．２２±、３２　３．３３±、３３改良溶液：標準溶液に ７デノシン、ヒポキサンチン。

リポースを加えたもの 圧力の回復（％） １５′ＲＰ　３０′ＲＰ　４５′ＲＰ　６０′ＲＰ標準溶液　１９±３．０　２ ７±３．２　４２±１　４９±３改良溶液　２５±４４０±４　５４±３　６７ ±４改良溶液：標準溶液に７デノシンネヒポキサンチン。

リポースを加えたもの Ｎ２２ アデノシン、ヒポキサンチン及びリポースを含む本発明による溶液が標準的に臨 床上受は入れられている心臓麻痺溶液と比較される時、３７°Ｃにおける１時間 の逆向中における心臓の保護がより大きいことを、ＡＴＰレベルの維持１回復及 び心臓の収縮機能の回復という点から、これらの実験は示している。

本発明の好ましい態様を以下に示す。

１）心臓外科手術の間又は心臓移植のため心臓を取り出す間において、心臓に対 する逆向性損傷を減らすための溶液準備のための処方、この溶液は以下のイオン 量を有する。

Ｎａ　１１０ｍｅｑ／Ｉ Ｃ１１６０ｍｅｑ／Ｉ Ｋ　１６加ｅｑ／　Ｉ Ｃａ″”　１　、４ｍｅｑ／Ｉ Ｍｇ　３２ｍｅｑ。

１００　ｐｍｏｌｅｓ／ｌの最終濃度を得る擾のアデノシン １００ルｍｏｌｅｓ／Ｉの最終濃度を得る量のヒボキサンチン １　ｇｍｏｌｅｓ／ｌの最終濃度を得る量のリポースＰＨを７．４に調節するた めの＋Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ又はＨＣＩ上記溶液は、アデノシン、ヒボキサンチン及 びリポースの添加のために、標準の心臓麻痺溶液よりも改良されていることを示 す。

２）手術の間の返血に先立って、又は移植のために準備された提供者から心臓を 取り出すのに先立って、心臓を停止するための注入液として上記の発明された溶 液を使うことにより、手術中あるいは移植中の返血の心臓に対する損傷を減らす だめの方法。

国際調査報告 １ｍＦＩｎ＋４１１１１　Ａｏ”””　”’ＰＣ’：”／ｌ１５８７１０２５２ ４０発　明　者　バーン、ロバート　エム。

０発　明　者　ラズレイ、ロバート　ディー。

アメリカ合衆国、バージニア　２２９７４．ト０フイ、ボックス　５５．ルーシ イティ　オブ　バージニア　メディカルセンター、生理学部アメリカ合衆国、バ ージニア　２２９０＆、シャーロツツビル、二二ノ・−シイテイ　オブ　バージ ニア　メディカルセンター、生理学部

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも１つのプリンヌクレオシド添加物を有する、通常の血液供給から 隔絶された心臓に対する乏血性障害を減じるための心臓麻痺溶液。 ２．前記添加物がアデノシンである請求の範囲第１項に記載の心臓麻痺溶液。 ３．前記添加物が溶液中の最終濃度がリッター当り約１００μｍｏｌｅｓのアデ ノシンである請求の範囲第１項に記載の心臓麻痺溶液。 ４．前記添加物がヒポキサンチンである請求の範囲第１項に記載の心臓麻痺溶液 。 ５．前記添加物が溶液中の最終濃度がリッター当り約１００μｍｏｌｅｓである ヒポキサンチンである請求の範囲第１項に記載の心臓麻痺溶液。 ６．糖添加物がりボースである請求の範囲第１項に記載の心臓麻痺溶液及び糖添 加物。 ７．溶液内での最終濃度が約２ｍｍｏｌｅｓであるリボースが前記糖添加物であ る請求の範囲第１項に記載の心臓麻痺溶液及び糖添加物。 ８．前記添加物が、アデノシン、ヒポキサンチン及びリボースである請求の範囲 第１項に記載の心臓麻痺溶液。 ９．前記添加物が、溶液内での最終濃度がリッター当り約１００μｍｏｌｅｓの アデノシンと、溶液内での最終濃度がリッター当り約１００ｍｏｌｅｓのヒポキ サンチンと、溶液内での最終濃度がリッター当り約２ｍｍｏｌｅｓのリボースで ある請求の範囲第１項に記載の心臓麻痺溶液。 １０．前記添加物が、溶液内での最終濃度がリッター当り約１００μｍｏｌｅｓ であるアデノシンと、溶液内での最終濃度がリッター当り約１００ｍｏｌｅｓで あるヒポキサンチンと、溶液内での最終濃度がリッター当り約２ｍｍｏｌｅｓの リボースとであり、更に、溶液内にＮａ，Ｃｌ，Ｋ，Ｃａ及びＭｇイオンを含ん でいる請求の範囲第１項に記載の心臓麻痺溶液。 １１．前記添加物が、溶液内での最終濃度がリッター当り約１００μｍｏｌｅｓ であるアデノシンと、溶液内での最終濃度がリッター当り約１００μｍｏｌｅｓ であるヒポキサンチンと、溶液内での最終濃度がりッター当り約２ｍｍｏｌｅｓ のリボースとであり、更に、溶液内に略下記の濃度でＮａ，Ｃｌ，Ｋ，Ｃａ及び Ｍｇイオンを含んでいる請求の範囲第１項に記載の心臓麻痺溶液。 Ｎａ　　　１１０ｍｅｑ／ｌ Ｃｌ　　　１６０ｍｅｑ／ｌ Ｋ　　　　１６ｍｅｑ／ｌ Ｃａ＋＋　２．４ｍｅｑ／ｌ Ｍｇ　　　３２ｍｅｑ，及び ｐＨを７．４に調整するためのＮａＨＣＯ３又はＨＣｌ１２．心臓外科手術中、 あるいは心臓移植のために心臓を取り出す間の心臓に対する乏血性障害を減じる ための溶液において、略以下に示すイオン量を有する溶液。 Ｎａ　　　１１０ｍｅｑ／ｌ Ｃｌ　　　１６０ｍｅｑ／ｌ Ｋ　　　　１６ｍｅｑ／ｌ Ｃａ＋＋　２．４ｍｅｑ／ｌ Ｍｇ　　　３２ｍｅｑ，及び ｐＨを７．４に調整するためのＮａＨＣＯ３又はＨＣｌ１３．少なくとも１つの プリンヌクレオシドを含む心臓麻痺溶液で心臓を潅流するステップを有する、乏 血に耐えて心筋の能力を高めるための改善された方法。 １４．プリンヌクレオシドがアデノシンである請求の範囲第１３項に記載の方法 。 １５．プリンヌクレオシドがヒポキサンチンである請求の範囲第１３項に記載の 方法。 １６．リボースを含む溶液で心臓を潅流するステップをさらに含む請求の範囲第 １５項に記載の方法。 １７．少なくとも１つのプリンヌクオシドがアデノシン及びヒポキサンチンであ り、さらに前記溶液がリボースを含んでいる請求の範囲第１３項に記載の方法。