JP2014505106A - 肺高血圧症を処置するための方法 - Google Patents

肺高血圧症を処置するための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、被験体に可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む、肺高血圧症の処置もしくは予防、肺高血圧症を経験している被験体の死亡率の低減、または被験体の肺動脈のＡＤＰ媒介性血管収縮の抑止のための方法に関する。また、関連医薬、医薬組成物、および該医薬の調製方法も提供する。詳細には、例えば、被験体の肺高血圧症を処置または予防するのに有用な有効量の可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬を含む医薬が提供される。

Description

関連出願の引用
本願は、２０１１年２月９日に出願した米国仮出願第６１／４４１，０８１号の利益を主張する。米国仮出願第６１／４４１，０８１号の内容は、その全体が全ての目的のために本明細書中に参考として援用される。
発明の分野
本発明は、一般的に、肺高血圧症または他の関連症状の処置または予防を必要とする被験体における肺高血圧症または他の関連症状を処置または予防するための方法、関連医薬、医薬組成物、および該医薬の調製方法に関する。
発明の背景
肺高血圧症（ＰＨ）は、肺血管系（肺動脈、肺静脈および肺毛細管を含む）における高血圧を特徴とする疾患である。一般に、ＰＨは、平均肺動脈（ＰＡ）圧力が安静時で≧２５ｍｍＨｇまたは運動時で≧３０ｍｍＨｇと定義される。非特許文献１。主なＰＨ症状は、呼吸困難または息切れであり、他の症状としては、疲労、眩暈、失神、末梢浮腫（足、脚または足首の腫脹）、蒼白な唇および皮膚、胸痛、狭心症、運動時意識朦朧、乾性咳嗽、速脈（racing pulse）ならびに動悸が挙げられる。ＰＨは、肺高血圧症を有する人々に最もよく見られる死因の１つである心不全を引き起こす重篤な疾患であり得る。術後肺高血圧症は、多くの型の外科処置または手法を複雑化させ得、高い死亡率と関連する課題を提示し得る。
ＰＨは、病態生理学的機構、臨床所見および治療アプローチにおいて類似性を共有している異なる疾患徴候に基づいて分類され得る。非特許文献２。ＰＨの臨床分類は、１９７３年に最初に提案され、最近更新された臨床分類は、２００８年に世界保健機関（ＷＨＯ）によって承認された。最新のＰＨ臨床分類によれば、ＰＨには主に５つの群：ＰＡ楔入圧≦１５ｍｍＨｇを特徴とする肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）；ＰＡ楔入圧＞１５ｍｍＨｇを特徴とする左心疾患によるＰＨ（肺静脈高血圧症または鬱血性心不全としても知られている）；肺疾患および／または低酸素によるＰＨ；慢性血栓塞栓性ＰＨ；ならびに病因が不明または多因子性病因のＰＨがある。非特許文献２；非特許文献１。ＰＡＨは、さらに、ＰＡＨの家族歴も認定されたリスクファクターもない散発性疾患である特発性ＰＡＨ（ＩＰＡＨ）；遺伝性ＰＡＨ；薬物および毒素によって誘発されるＰＡＨ；結合組織病、ＨＩＶ感染、門脈圧亢進症、先天性心疾患、住血吸虫症、および慢性溶血性貧血と関連しているＰＡＨ；ならびに新生児持続性ＰＨに分類される。非特許文献２。種々の型のＰＨの診断には、一連の試験が必要とされる。
ＰＨの処置はＰＨの原因または分類に大きく依存する。ＰＨが既知の薬または疾病状態によって引き起こされるものである場合、これは続発性ＰＨとして知られており、その処置は、通常、原因となる疾患に向けられる。肺静脈高血圧症の処置は、一般的に、利尿薬、β遮断薬およびＡＣＥ阻害薬（またはアンギオテンシン変換酵素阻害薬）を投与すること、または僧帽弁もしくは大動脈弁を修復もしくは置換することによる左心室機能の最適化を伴う。ＰＡＨ療法としては、肺血管拡張薬、ジゴキシン、利尿薬、抗凝固薬、および酸素療法が挙げられる。肺血管拡張薬は、種々の経路（プロスタサイクリン経路（例えば、プロスタサイクリン（静脈内エポプロステノール、皮下または静脈内トレプロスチニル、および吸入イロプロストが挙げられる））、一酸化窒素経路（例えば、ホスホジエステラーゼ−５阻害薬（シルデナフィルおよびタダラフィルが挙げられる））、ならびにエンドセリン−１経路（例えば、エンドセリン受容体拮抗薬（経口ボセンタンおよび経口アンブリセンタンが挙げられる））が挙げられる）を標的とする。非特許文献３；非特許文献１。しかしながら、現在の処置では破壊的ＰＡＨの治癒がもたらされない。非特許文献３。
Ｐ２Ｙ１２受容体は、アデニンヌクレオチドによって選択的に活性化され、血小板、小神経膠細胞およびニューロン組織で発現されるＧタンパク質共役膜結合型受容体である。非特許文献４）。血小板凝集を抑止することがわかっているＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬としては、間接的不可逆的阻害薬、例えば、チエノピリジンプロドラッグ（例えば、チクロピジン、クロピドグレル、およびプラスグレル）、ならびに直接的可逆的阻害薬、例えば、カングレロール（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ）（ＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ）、チカグレロール（ＡＺＤ６１４０）、ＡＲ−Ｃ６７０８５、およびエリノグレル（ＰＲＴ−０６０１２８）が挙げられる。非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７。
カングレロールは、即効型可逆的アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体拮抗薬である。これは、注入（３０μｇ／ｋｇのボーラスおよび４μｇ／ｋｇ／分の注入）開始の３０分以内に血漿中で定常状態の濃度に達し、血漿から３〜６分という短い半減期で速やかにクリアランスされる。非特許文献５；非特許文献８；非特許文献９。
また、Ｐ２Ｙ１２受容体は血管平滑筋細胞でも発現される。前臨床試験により、可逆的Ｐ２Ｙ１２阻害は、Ｐ２Ｙ１２媒介性血管収縮に対する有益な効果と関連しているかもしれないことが示唆されており、該効果は、血栓形成性血管痙攣の低減を許容するもの、または血栓症後の心筋灌流不足を低減するものであり得る。非特許文献１０。特に、イヌ血栓症モデルでのカングレロールまたはチカグレロールでの処置により、血栓形成後に組織型プラスミノーゲン活性化因子およびヘパリンを受けた動物におけるプラセボと比べて再閉塞および周期的血流量変動の低減がもたらされ、心筋血流量が向上した。非特許文献１０。しかしながら（特に、血栓形成のない）肺高血圧症に対するＰ２Ｙ１２可逆的拮抗薬の治療効果は報告されていない。
したがって、肺高血圧症の処置、予防および遅延のためのさらなる治療または代替治療、特に、作用の発現が速くかつ消失が速い強力な薬剤の必要性が依然として存在している。
Ｈｉｌｌら，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ ５４（７）：９５８−６８（２００９） Ｓｉｍｏｎｎｅａｕら，ＪＡＣＣ ５４（１）：Ｓ４４−５４（２００９） Ｈｕｍｂｅｒｔ，Ｍ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１７９：６５０−６（２００９） Ｖｏｎ Ｋｕｅｇｅｌｇｅｎ，Ｉ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｐ２Ｘ− ａｎｄ Ｐ２Ｙ−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＢＩＯＴＲＥＮＤ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｎｏ．３（９−２００８） Ｗａｌｌｅｎｔｉｎ，Ｌ．，Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．３０：１９６４−７７（２００９） Ｖａｎ Ｇｉｅｚｅｎ，Ｊ．Ｊ．Ｊ．Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．Ｓｕｐｐｌ．１０（Ｓｕｐｐｌ．Ｄ）：Ｄ２３−Ｄ２９（２００８） Ｏｅｓｔｒｅｉｃｈ，Ｊ．Ｈ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １１（３）：３４０−８（２０１０） Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６１：２３１８−２９（２００９） Ｂｈａｔｔら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６１：２３３０−４１（２００９） Ｈｕｓｔｅｄ ＆ ｖａｎ Ｇｉｅｚｅｎ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ２７：２５９−７４（２００９）
発明の概要
本発明は、肺高血圧症（ＨＰ）または他の関連症状の処置における可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬の使用、および可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬を含む医薬組成物または医薬に関する。
肺高血圧症の処置または予防を必要とする被験体の肺高血圧症を処置または予防するための方法も提供する。該方法は、該被験体に可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
また、肺高血圧症を有する被験体の死亡率を低減させる方法も提供する。該方法は、該被験体に可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
さらに、被験体の肺動脈のＡＤＰ媒介性血管収縮を抑止するための方法も提供する。該方法は、該被験体に可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬は、好ましくは速効型（ｒａｐｉｄ ａｃｔｉｎｇ）拮抗薬、より好ましくはカングレロールである。
肺高血圧症は、肺動脈性肺高血圧症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）であり得る。肺動脈性肺高血圧症は、特発性肺動脈性肺高血圧症、遺伝性肺動脈性肺高血圧症、薬物もしくは毒素によって誘発されるもの、疾患と関連しているもの、または新生児持続性肺高血圧症であり得る。また、肺高血圧症は、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）または肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）と関連しているものであってもよい。
肺動脈性肺高血圧症を誘発する薬物または毒素は、アミノレックス、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、毒性菜種油、コカイン、フェニルプロパノールアミン、セント・ジョーンズ・ワート、化学療法剤、ＳＳＲＩ、アンフェタミン、Ｌ−トリプトファンおよびメタンフェタミンからなる群より選択され得る。
肺動脈性肺高血圧症関連疾患は、結合組織病、ＨＩＶ感染、門脈圧亢進症、先天性心疾患（ＣＨＤ）、住血吸虫症または慢性溶血性貧血であり得る。
肺高血圧症は、左心疾患によるものであってもよい。左心疾患は、収縮機能障害、拡張機能障害または弁膜疾患であり得る。
肺高血圧症は、肺疾患および／または低酸素によって引き起こされるものであってもよい。低酸素は、肺疾患、呼吸のコントロール障害、または高地での滞在によって引き起こされ得る。
肺疾患の例としては、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、拘束性と閉塞性との混合型パターンを有する肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への慢性曝露および発生異常が挙げられる。慢性閉塞性肺疾患は実質性肺疾患であってもよい。拘束性と閉塞性との混合型パターンを有する肺疾患は、慢性気管支拡張症、嚢胞性線維症、または肺線維症と気腫との併発を特徴とする症候群であり得る。
肺高血圧症は慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）であってもよい。
肺高血圧症は、血液学的（ｈｅｍｏｔｏｌｏｇｉｃ）障害、全身性障害、代謝障害、腫瘍性閉塞、線維形成性縦隔炎、および透析を受けている慢性腎不全からなる群より選択される障害と関連しているものであり得る。血液学的障害は、骨髄増殖性障害または脾摘除であり得る。全身性障害は、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ管平滑筋肉腫症、神経線維腫症または脈管炎であり得る。代謝障害は、糖原病、ゴーシェ病または甲状腺障害であり得る。
本発明による方法において、被験体における肺高血圧症の１つ以上の症状が好ましくは改善される。肺高血圧症の症状としては、息切れ、疲労、眩暈、失神、末梢浮腫、蒼白な唇および皮膚、胸痛、狭心症、運動時の意識朦朧、乾性咳嗽、速脈（ｒａｃｉｎｇ ｐｕｌｓｅ）ならびに動悸が挙げられる。末梢浮腫は、足、脚または足首の腫脹であり得る。
肺高血圧症は、術後肺高血圧症であってもよい。手術は、器官移植、心臓の外科処置、肺切除または血栓内膜摘除であり得る。器官移植は、心臓、肺、肝臓または腎臓の移植であり得る。心臓の外科処置は、弁の修復もしくは置換、先天性心臓病修復または左心補助装置の埋め込みであり得る。肺切除は、肺全摘または肺葉切除であり得る。術後肺高血圧症は、動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）または左心疾患によって引き起こされる肺高血圧症であり得る。術後肺高血圧症は、術前肺高血圧症、水分過負荷、左室不全、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、肺塞栓症、アシドーシス、または低酸素と関連しているものであり得る。
被験体は哺乳動物、好ましくはヒトである。被験体は、雄（男性）であっても雌（女性）であってもよい。また、被験体は新生児であってもよい。
被験体は、アミノレックス、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、毒性菜種油、コカイン、フェニルプロパノールアミン、セント・ジョーンズ・ワート、化学療法剤、ＳＳＲＩ、アンフェタミン、Ｌ−トリプトファンおよびメタンフェタミンからなる群より選択される肺動脈性肺高血圧症を誘発する薬物または毒素を受けたことがあってもよい。
被験体は、結合組織病、ＨＩＶ感染、門脈圧亢進症、先天性心疾患（ＣＨＤ）、住血吸虫症および慢性溶血性貧血からなる群より選択される、肺動脈性肺高血圧症と関連している疾患に苦しんだことがあってもよい。また、被験体は、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）または肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に苦しんだことがあってもよい。
被験体は、左心疾患に苦しんだことがあってもよい。左心疾患は、収縮機能障害、拡張機能障害または弁膜疾患であり得る。
被験体は、肺疾患に苦しんだことがあってもよい。肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、拘束性と閉塞性との混合型パターンを有する肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への慢性曝露または発生異常であり得る。慢性閉塞性肺疾患は実質性肺疾患であり得る。拘束性と閉塞性との混合型パターンを有する肺疾患は、慢性気管支拡張症、嚢胞性線維症、または肺線維症と気腫との併発を特徴とする症候群であり得る。
被験体は、低酸素、呼吸のコントロール障害、または高地での滞在に苦しんだことがあってもよい。
被験体は、血液学的障害、全身性障害、代謝障害、腫瘍性閉塞、線維形成性縦隔炎、および透析を受けている慢性腎不全からなる群より選択される障害に苦しんだことがあってもよい。血液学的障害は骨髄増殖性障害または脾摘除であり得る。全身性障害は、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ管平滑筋肉腫症、神経線維腫症または脈管炎であり得る。代謝障害は、糖原病、ゴーシェ病または甲状腺障害であり得る。
被験体は、卒中に苦しんだことがあってもよく、卒中に苦しんだことがなくてもよい。被験体は真性糖尿病を有していてもよく、真性糖尿病を有していなくてもよい。被験体は高血圧症を有していてもよく、高血圧症を有していなくてもよい。被験体は高脂血症を有していてもよく、高脂血症を有していなくてもよい。被験体は、心筋梗塞に苦しんだことがあってもよく、心筋梗塞に苦しんだことがなくてもよい。被験体は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）の家族歴を有していてもよく、ＣＡＤの家族歴を有していなくてもよい。被験体は、経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を受けたことがあってもよく、ＰＴＣＡを受けたことがなくてもよい。被験体は、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けたことがあってもよく、ＰＣＩを受けたことがなくてもよい。被験体は、冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）を受けたことがあってもよく、ＣＡＢＧを受けたことがなくてもよい。被験体は、鬱血性心不全を有していてもよく、鬱血性心不全を有していなくてもよい。被験体は、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を有していてもよく、ＰＡＤを有していなくてもよい。被験体は、動脈もしくは静脈において血栓症を有していてもよく、動脈もしくは静脈において血栓症を有していなくてもよい。
これらの方法における医薬組成物の有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｍｌのカングレロールであり得る。医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤をさらに含み得る。
医薬組成物は被験体に、経口投薬形態、静脈内投薬形態またはその両方で投与され得る。医薬組成物が被験体に経口投薬形態で投与される場合、これは、１日あたり約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇのカングレロールで投与され得る。医薬組成物が被験体にボーラス静脈内投薬形態で投与される場合、これは、約１〜１０００μｇ／ｋｇのカングレロールで投与され得る。医薬組成物が被験体に連続静脈内注入投薬形態で投与される場合、これは、約０．１〜１００μｇ／ｋｇ／分のカングレロールおよび／または少なくとも２時間の期間で投与され得る。
被験体が手術を受ける場合、医薬組成物は被験体に、手術前に投与されてもよく（好ましくは、手術前２時間以内）；手術中に投与されてもよく；手術後に投与されてもよい（好ましくは、手術後、２時間以内、１週間以内もしくは１ヶ月以内）。
一部の実施形態では、本発明による方法は、さらに、肺高血圧症の処置のための活性薬剤を有効量で投与することを含む。一部の他の実施形態では、医薬組成物は、さらに、肺高血圧症の処置のための活性薬剤を有効量で含む。活性薬剤は、肺血管拡張薬、ジゴキシン、利尿薬および抗凝固薬からなる群より選択され得る。
肺血管拡張薬は、プロスタグランジン、エンドセリン受容体拮抗薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化薬からなる群より選択され得る。プロスタグランジンは、静脈内エポプロステノール、皮下もしくは静脈内トレプロスチニル、または吸入イロプロストであり得る。ホスホジエステラーゼ−５阻害薬は、シルデナフィルまたはタダラフィルであり得る。エンドセリン受容体拮抗薬は、経口ボセンタンまたは経口アンブリセンタンであり得る。
本発明による方法は、さらに、被験体の肺高血圧症の処置のための手法を行なうことを含んでもよい。該手法は、心房中隔開口術、肺移植または肺血栓内膜摘除術（ＰＴＥ）であり得る。
本発明による方法に、さらに、被験体の左心室機能を最適化することを含めてもよい。左心室機能の最適化は、被験体に、利尿薬、β遮断薬およびＡＣＥ阻害薬からなる群より選択される有効量の活性薬剤を投与することを含み得る。また、左心室機能の最適化は、被験体の僧帽弁または大動脈弁を修復または置換することを含んでもよい。
本発明による方法は、さらに、酸素療法を被験体に施すことを含んでもよい。
本明細書に記載の各方法では、有効量の可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬を含む医薬を施す。可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬は、好ましくは速効型拮抗薬、より好ましくはカングレロールである。
該医薬は、肺高血圧症の処置もしくは予防；肺高血圧症を経験している被験体の死亡率の低減；または肺動脈のＡＤＰ媒介性血管収縮の抑止に有用なものである。
本発明による医薬は、約０．１〜１００ｍｇ／ｍｌのカングレロールを含み得る。本発明による医薬は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤をさらに含んでもよい。
本発明による医薬は、さらに肺血管拡張薬、ジゴキシン、利尿薬、抗凝固薬、利尿薬、β遮断薬およびＡＣＥ阻害薬からなる群より選択される活性薬剤を含んでもよい。肺血管拡張薬は、プロスタグランジン、エンドセリン受容体拮抗薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化薬からなる群より選択され得る。
本明細書に記載の各方法では、肺高血圧症の処置もしくは予防、肺高血圧症を経験している被験体の死亡率の低減、または肺動脈のＡＤＰ媒介性血管収縮の抑止のための医薬組成物を施す。医薬組成物は、有効量の可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬、好ましくは速効型拮抗薬、より好ましくはカングレロールを含む。
本発明による医薬組成物は、約０．１〜１００ｍｇ／ｍｌのカングレロールを含んでもよい。本発明による医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤をさらに含んでもよい。
本発明による医薬組成物は、肺血管拡張薬、ジゴキシン、利尿薬、抗凝固薬、利尿薬、β遮断薬およびＡＣＥ阻害薬からなる群より選択される活性薬剤を含んでもよい。肺血管拡張薬は、プロスタグランジン、エンドセリン受容体拮抗薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化薬からなる群より選択され得る。
肺高血圧症の処置もしくは予防、肺高血圧症を経験している被験体の死亡率の低減、または肺動脈のＡＤＰ媒介性血管収縮の抑止に有用な医薬の調製方法を提供する。該方法は、可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬と薬学的に許容され得る担体または希釈剤を混合することを含む。可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬は、好ましくは速効型拮抗薬、より好ましくはカングレロールである。該方法に、さらに、肺血管拡張薬、ジゴキシン、利尿薬、抗凝固薬、利尿薬、β遮断薬およびＡＣＥ阻害薬からなる群より選択される活性薬剤を混合することを含めてもよい。肺血管拡張薬は、プロスタグランジン、エンドセリン受容体拮抗薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化薬からなる群より選択され得る。
発明の詳細な説明
本発明は、Ｐ２Ｙ１２受容体の可逆的速効型阻害薬であるカングレロールが、ＡＤＰ誘発性および低酸素誘発性の肺血管収縮の減弱に有効であるという知見に基づいている。特に、カングレロールは、急性低酸素性肺血管収縮（ＨＰＶ）の減弱に有効であるとともに作用の発現が速い。
カングレロールは、Ｐ２Ｙ１２ＡＤＰ受容体に可逆的に結合して阻害する非チエノピリジンアデノシン三リン酸類似体である。カングレロールは、直接作用性で可逆的で選択的である。短い半減期を有するため、カングレロールが示す効果の発現および消失は急速である。カングレロールの化学構造を式Ｉに示す。
Figure 2014505106
用語「カングレロール」は、本明細書で用いられる場合、式Ｉの化合物、ならびにその互変異性形態、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態、ならびにそれらのラセミ混合物、他のそれらの化学的に活性な形態、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容され得る塩（例えば、四ナトリウム塩）を包含する。このような代替形態および塩、その生産プロセス、ならびにそれらを含む医薬組成物は、当該技術分野で周知であり、米国特許第５，７２１，２１９号に示されている。カングレロールの生産および使用に関連するさらなる開示は、米国特許第５，９５５，４４７号、同第６，１３０，２０８号および同第６，１１４，３１３号、ならびに米国特許出願公開第２００６／０２７０６０７号に見出され得る。
本発明は、種々の方法（肺高血圧症の処置または予防を必要とする被験体の肺高血圧症を処置または予防するための方法、肺高血圧症を有する被験体の死亡率を低減させる方法、および被験体における肺動脈のＡＤＰ媒介性血管収縮を抑止するための方法を包含する）を提供する。これらの方法は、被験体に可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬の例としては、カングレロール、チカグレロール、ＡＲ−Ｃ６７０８５、およびエリノグレル（ＰＲＴ−０６０１２８）が挙げられる。好ましくは、可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬はカングレロールである。他の可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬としては、米国特許第５，７２１，２１９号に示された式Ｉ、米国特許第５，９５５，４４７号に示された式Ｉ、米国特許第６，１３０，２０８号に示された式Ｉ、米国特許第６，１１４，３１３号に示された式Ｉ、または米国特許出願公開第２００６／０２７０６０７号に示された式Ｉに相当する化合物、およびそれらの薬学的に許容され得る塩が挙げられ得る。
可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体は、好ましくは速効型拮抗薬である。用語「速効型」は、速く発現しかつ速く消失することをいう。速効型薬物は、速やかに（例えば、薬物投与の開始後、約１時間未満、約４５分未満、約３０分未満、約１５分未満、約１０分未満または約５分未満以内に）定常血漿薬物濃度に達し、かつ速やかに（例えば、薬物投与の終了後、約５時間以内、約３時間以内、約１時間以内、約３０分以内、約１５分以内、約１０分以内または約５分以内に）クリアランスされる。好ましくは、速効型の可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体はカングレロールである。
肺高血圧症（ＰＨ）は、ＰＨ臨床分類の種々の群または亜群のいずれか１つに分類され得る。例えば、ＰＨは、主要な５つの群：肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、左心疾患（ＰＨＬＨＤ）と関連しているＰＨ、肺疾患または低酸素と関連しているＰＨ、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＰＨ）、および機構が不明または多因子性機構のＰＨのうちの１つに分類され得る。ＰＨの診断基準は当該技術分野で周知である。
ＰＡＨは、臨床的には、右室不全および早期死亡に至る肺血管抵抗の緩徐な増大を特徴とする一群の疾患と定義される。Ｓｕｂｉａｓら，Ｒｅｖ．Ｅｓｐ．Ｃａｒｄｉｏｌ．６３（５）：５８３−９６（２０１０）。ＰＡＨの診断には、侵襲的な血流力学的基準（安静時および通常の肺毛細管楔入時に２５ｍｍＨｇより高い平均肺動脈圧、または１５ｍｍＨｇより低い左心室拡張終期圧が挙げられる）が必要とされる。Ｈｕｍｂｅｒｔ，Ｍ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１７９：６５０−６（２００９）；Ｈｉｌｌら，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ ５４（７）：９５８−６８（２００９）。
ＰＡＨは、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ）、遺伝性ＰＡＨ、薬物もしくは毒素によって誘発されるもの、特定の疾患と関連しているもの、または新生児持続性のものであり得る。ＰＡＨ誘発性の薬物または毒素の例としては、アミノレックス、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、毒性菜種油、コカイン、フェニルプロパノールアミン、セント・ジョーンズ・ワート、化学療法剤、ＳＳＲＩ、アンフェタミン、Ｌ−トリプトファンおよびメタンフェタミンが挙げられる。ＰＡＨ関連疾患としては、結合組織病、ＨＩＶ感染、門脈圧亢進症、先天性心疾患（ＣＨＤ）、住血吸虫症、および慢性溶血性貧血が挙げられる。
また、ＰＨは、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）または肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）であってもよい。
左心疾患と関連しているＰＨ（ＰＨＬＨＤ）において、左心疾患は、収縮機能障害、拡張機能障害または弁膜疾患であり得る。
ＰＨは、肺疾患および／または低酸素によって引き起こされるものであってもよい。低酸素は、不適切な酸素供給のため酸素が身体組織に到達しない病的状態であり、肺疾患、呼吸のコントロール障害、または高地での滞在によって引き起こされ得る。肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、拘束性と閉塞性との混合型パターンを有する肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への慢性曝露および発生異常からなる群より選択され得る。慢性閉塞性肺疾患は実質性肺疾患であり得る。拘束性と閉塞性との混合型パターンを有する肺疾患は、慢性気管支拡張症、嚢胞性線維症、または肺線維症と気腫との併発を特徴とする症候群であり得る。
慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）は、特に、急性肺動脈塞栓症後の患者で、ＰＨの原因になることが多い。現在、ＣＴＥＰＨの唯一の治癒的処置は肺血栓内膜摘除術である。
また、ＰＨは、他の種々の障害、例えば、血液学的障害（例えば、骨髄増殖性障害および脾摘除）、全身性障害（例えば、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ管平滑筋肉腫症、神経線維腫症、および脈管炎）、代謝障害（例えば、糖原病、ゴーシェ病、および甲状腺障害）、腫瘍性閉塞、線維形成性縦隔炎、ならびに透析を受けている慢性腎不全と関連付けられていてもよい。
一部の実施形態では、ＰＨは術後ＰＨである。術後ＰＨは、最新のＰＨ臨床分類に示されたＰＨの群または亜群のうちのいずれかに分類され得るものである。好ましくは、術後ＰＨは、ＰＡＨ（例えば、先天性心疾患もしくは肝臓移植前の門脈肺高血圧症）またはＰＨＬＨＤ（例えば、移植前の慢性心不全もしくは左心室拡張機能障害）である。術後ＰＨは、器官移植、心臓の外科処置、肺切除術または血栓内膜摘除術によって引き起こされ得る。器官移植は、心臓、肺、肝臓または腎臓の移植であり得る。心臓の外科処置は、弁の修復もしくは置換、先天性心臓病修復、または左室補助装置の埋め込みであり得る。肺切除術は、肺全摘除術または肺葉切除術であり得る。また、術後ＨＰは、外科処置または手法と間接的に関連している要因によっても引き起こされ得る。かかる要因としては、術前肺高血圧症、水分過負荷、左室不全、急性肺損傷または急性呼吸窮迫症候群、肺塞栓症、ならびにアシドーシスおよび低酸素が挙げられる。
被験体は哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、ブタまたはヒトであり得、好ましくはヒトであり得る。被験体は、雄（男性）であっても雌（女性）であってもよい。また、被験体は新生児であってもよい。好ましくは、被験体は、ＰＨまたは肺動脈のＡＤＰ媒介性血管収縮のリスクがあるか、またはこれらに苦しんだことがある被験体である。より好ましくは、被験体は１つ以上のＰＨ症状を示す。
本発明による方法において、被験体における肺高血圧症の症状は好ましくは改善されるか、または向上する。ＰＨ症状の例としては、息切れ、疲労、眩暈、失神、末梢浮腫（足、脚または足首における腫脹）、蒼白な唇および皮膚、胸痛、狭心症、運動時の意識朦朧、乾性咳嗽、速脈ならびに動悸が挙げられる。
被験体は、ＰＡＨ誘発性の薬物または毒素を受けたことがあってもよい。ＰＡＨ誘発性の薬物または毒素としては、アミノレックス、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、毒性菜種油、コカイン、フェニルプロパノールアミン、セント・ジョーンズ・ワート、化学療法剤、ＳＳＲＩ、アンフェタミン、Ｌ−トリプトファンおよびメタンフェタミンが挙げられる。
被験体は、結合組織病、ＨＩＶ感染、門脈圧亢進症、先天性心疾患（ＣＨＤ）、住血吸虫症および慢性溶血性貧血からなる群より選択されるＰＡＨ関連疾患に苦しんだことがあってもよい。
被験体は、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）または肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）に苦しんだことがあってもよい。
被験体は、左心疾患に苦しんだことがあってもよい。左心疾患は、収縮機能障害、拡張機能障害または弁膜疾患であり得る。
被験体は、肺疾患、低酸素、呼吸のコントロール障害または高地での滞在に苦しんだことがあってもよい。肺疾患の例としては、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、拘束性と閉塞性との混合型パターンを有する肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への慢性曝露および発生異常が挙げられる。慢性閉塞性肺疾患は実質性肺疾患であり得る。拘束性と閉塞性との混合型パターンを有する肺疾患は、慢性気管支拡張症、嚢胞性線維症、または肺線維症と気腫との併発を特徴とする症候群であり得る。
被験体は、１つ以上の他のＰＨ関連障害（血液学的障害、全身性障害、代謝障害、腫瘍性閉塞、線維形成性縦隔炎、および透析を受けている慢性腎不全が挙げられる）に苦しんだことがあってもよい。血液学的障害は骨髄増殖性障害または脾摘除であり得る。全身性障害は、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ管平滑筋肉腫症、神経線維腫症または脈管炎であり得る。代謝障害は、糖原病、ゴーシェ病または甲状腺障害であり得る。
被験体は卒中に苦しんだことがあってもよく、被験体は卒中に苦しんだことがなくてもよい。被験体は真性糖尿病を有してもよく、被験体は真性糖尿病を有していなくてもよい。被験体は高血圧症を有してもよく、被験体は高血圧症を有していなくてもよい。被験体は高脂血症を有してもよく、被験体は高脂血症を有していなくてもよい。被験体は、心筋梗塞に苦しんだことがあってもよく、被験体は心筋梗塞に苦しんだことがなくてもよい。被験体は冠動脈疾患（ＣＡＤ）の家族歴を有してもよく、被験体はＣＡＤの家族歴を有していなくてもよい。被験体は経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を受けたことがあってもよく、被験体はＰＴＣＡを受けたことがなくてもよい。被験体は経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けたことがあってもよく、被験体はＰＣＩを受けたことがなくてもよい。被験体は冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）を受けたことがあってもよく、被験体はＣＡＢＧを受けたことがなくてもよい。被験体は鬱血性心不全を有してもよく、被験体は鬱血性心不全を有していなくてもよい。被験体は末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を有してもよく、被験体はＰＡＤを有していなくてもよい。被験体は動脈または静脈の血栓症を有してもよく、被験体は、動脈または静脈の血栓症を有していなくてもよい。
用語「有効量」は、記載の目的（例えば、ＰＨの処置もしくは予防すること、死亡率の低減および／または肺動脈のＡＤＰ媒介性血管収縮の抑止）を達成するのに必要とされる、可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬（例えば、カングレロール）を含む医薬組成物の量をいう。可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬（例えば、カングレロール）を含む医薬組成物の有効量は、記載の目的、被験体の身体的特徴、ＰＨの性質および重症度、関連もしくは非関連の医学的状態の存在、可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬の性質、可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬（例えば、カングレロール）を含む組成物、被験体への薬物の投与手段、ならびに投与経路に応じて異なり得る。所与の被験体に対する具体的な用量は、一般的に、医師の判断によって設定され得る。医薬組成物は被験体に、１回用量で投与されてもよく、複数用量で投与されてもよい。
医薬組成物は、可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬（例えば、カングレロール）を、約０．１〜１００、０．１〜５０、０．１〜２５、０．１〜２０、０．１〜１０、０．１〜５、０．１〜２．５、０．１〜２、０．１〜１、０．１〜０．５、または０．１〜０．２ｍｇ／ｍｌ（例えば、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０ｍｇ／ｍｌ）で含み得る。医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤をさらに含み得る。好適な担体、希釈剤および賦形剤は当該技術分野で周知である。
医薬組成物は被験体に、数時間、数日間、数週間または数ヶ月間の期間にわたって投与され得る。医薬組成物はまた、１日に１回、２回、３回もしくはそれより多くの回数、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週１回、１０日に１回、２週間に１回、３週間に１回、月１回、またはさらにより少ない頻度で投与され得る。
本発明の医薬組成物は、例えば、経口、舌下、鼻腔内、眼内、経直腸、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経粘膜、経表面（ｔｏｐｉｃａｌ）または非経口での投与のために製剤化され得る。非経口投与は、皮内、皮下（ｓ．ｃ．、ｓ．ｑ．、ｓｕｂ−Ｑ、Ｈｙｐｏ）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、動脈内、髄内、心臓内、関節内（関節）、滑液嚢内（滑液領域）、頭蓋内、脊髄内、および髄腔内（脊髄液）であり得る。薬物製剤の非経口での注射または注入に適した任意のデバイスがかかる投与に使用され得る。本発明によれば、医薬組成物は被験体に、好ましくは、経口投薬形態、静脈内投薬形態またはその両方で投与される。静脈内投薬形態は、ボーラス静脈内投薬形態または連続静脈内注入投薬形態であり得る。
静脈内（ＩＶ）製剤として投与する場合、医薬組成物はボーラスまたは連続注入として投与され得る。ボーラス投薬形態で投与する場合、医薬組成物は被験体に、約１〜１０００、１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜７５、１〜５０、１〜４０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０μｇの可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬（例えば、カングレロール）／ｋｇ体重（例えば、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００μｇ／ｋｇ）、好ましくは約２０〜４０μｇ／ｋｇ、より好ましくは約３０μｇ／ｋｇで投与され得る。連続静脈内注入投薬形態として投与する場合、医薬組成物は被験体に、約０．１〜１００、０．１〜５０、０．１〜２５、０．１〜１０、０．１〜７．５、０．１〜５、０．１〜２．５、０．１〜２、０．１〜１、または０．１〜０．５μｇの可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬（例えば、カングレロール）／ｋｇ体重／分（例えば、約０．１、０．５、１、２、５、７．５、１０、１５、２０、２５、または３０μｇ／ｋｇ／分）、好ましくは約１〜１０μｇ／ｋｇ／分、より好ましくは約４ｕｇ／ｋｇ／分で投与され得る。医薬組成物は、少なくとも約０．１、０．２、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、または４時間の期間にわたって、連続的に投与され得る。
経口投与される場合、医薬組成物は被験体に、約０．１〜１０００、０．１〜５００、０．１〜２５０、０．１〜１００、０．１〜５０、１〜５０、１〜４０、１〜３０、１〜２０、１〜１０、または１〜５ｍｇの可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬（例えば、カングレロール）／ｋｇ体重／日（例えば、約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００または５００ｍｇ／ｋｇ／日）、好ましくは約５〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約５、１０、１５、２０、２５または３０ｍｇ／ｋｇ／日の経口投薬量で投与され得る。経口投与は、単回用量（ボーラス）としてであってもよく、複数用量に分割されてもよい。複数用量を経口投与する場合、投与は、１日に１回、２回、３回またはそれより多くの回数であってもよい。
肺高血圧症（ＰＨ）の処置もしくは予防または肺高血圧症（ＰＨ）を有する被験体の死亡率の低減のための方法では、可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬（例えば、カングレロール）を含む有効量の医薬組成物の投与は、ＰＨ診断後であってもよく、１つ以上のＰＨ症状の発現後であってもよい。被験体における肺動脈のＡＤＰ媒介性血管収縮を抑止するための方法では、該投与は、被験体において肺動脈のＡＤＰ媒介性血管収縮が観察された後に開始されてもよく、または該血管収縮が疑われた後に開始されてもよい。好ましくは、医薬組成物は被験体に、ＰＨ診断または１つ以上のＰＨ症の発現の約５分以内、約１０分以内、約３０分以内、約６０分以内、約９０分以内または約１２０分以内に投与される。処置過程は、数時間、数日間、数週間または数ヶ月間の期間にわたって持続され得る。好ましい実施形態では、死亡率は、少なくとも約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．４％、約０．６％、約０．８％、約１．０％、約１．２％、約１．５％、約２％、または約５％低下する。
被験体が手術を受ける場合、医薬組成物は被験体に、手術前（例えば、手術開始前０．５時間以内、１時間以内、１．５時間以内、２時間以内、２．５時間以内、３時間以内、３．５時間以内、または４時間以内）に投与されてもよく、手術中に投与されてもよく、または手術後（例えば、手術終了後０．５時間以内、１時間以内、１．５時間以内、２時間以内、２．５時間以内、３時間以内、３．５時間以内、もしくは４時間以内、１週間以内、または１ヶ月以内）に投与されてもよい。手術は、外科処置（例えば、心臓、肺、肝臓および腎臓の移植）または手法（例えば、弁の修復／置換、先天性心臓病修復、および左室補助装置の埋め込み）であり得る。当業者には、種々の投薬量を種々の時点で投与してもよいことが理解されよう。したがって、投薬量は、手術前、手術中および手術後の期間で異なっていてもよい。
本発明による方法は、ＰＨの処置のため、または被験体の左心室機能の最適化のために活性薬剤を有効量で投与することをさらに含んでもよい。好適な活性薬剤は被験体に、可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬（例えば、カングレロール）を含む同じ組成物中で、または別の組成物中で、同時にまたは逐次に投与され得る。
ＰＨの処置のための好適な活性薬剤としては、肺血管拡張薬、ジゴキシン、利尿薬、および抗凝固薬が挙げられる。肺血管拡張薬の例としては、プロスタグランジン、エンドセリン受容体拮抗薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化薬が挙げられる。プロスタグランジンは、静脈内エポプロステノール、皮下もしくは静脈内トレプロスチニル、または吸入イロプロストであり得る。ホスホジエステラーゼ−５阻害薬は、シルデナフィルまたはタダラフィルであり得る。エンドセリン受容体拮抗薬は、経口ボセンタンまたは経口アンブリセンタンであり得る。
左心室機能の最適化のための好適な活性薬剤としては、利尿薬、β遮断薬およびＡＣＥ阻害薬が挙げられる。
また、本発明による方法に、ＰＨの処置のための手法（例えば、心房中隔開口術、肺移植、および肺血栓内膜摘除術（ＰＴＥ））、または左心室機能の最適化のための手法（例えば、僧帽弁もしくは大動脈弁の修復もしくは置換）を含めてもよい。
本発明による方法に、酸素療法を被験体に施すことをさらに含めてもよい。
本発明による各方法に、投与中または投与後に医薬組成物の効果または有効性を測定するさらなる工程を含めてもよい。例えば、医薬組成物の効果を測定する該さらなる工程は、該方法の終了の、約１分後、約２分後、約５分後、約１０分後、約１５分後、約３０分後もしくは約４５分後、または約１時間後、約５時間後、約１０時間後、約１５時間後、約２０時間後もしくは約２４時間後、またはそれより長い時間の後に行なわれ得る。該測定工程としては、１つ以上の血流力学的測定値（平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ）、肺血管抵抗（ＰＶＲ）、肺毛細管楔入圧（ＰＣＷＰ）、心拍出量（ＣＯ）、全身血管抵抗（ＳＶＲ）、平均右心房圧（ＭＲＡＰ）、平均大動脈血圧（ＭＡＰ）、心拍数（ＨＲ）、一回拍出量（ＳＶ）および血中Ｏ２消費量が挙げられる）の決定が挙げられ得る。これらの測定値の決定方法は当該技術分野で周知である。
一部の実施形態では、有効量の可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。該医薬は、肺高血圧症の処置もしくは予防、肺高血圧症を経験している被験体の死亡率の低減、または肺動脈のＡＤＰ媒介性血管収縮の抑止に有用である。可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬は、好ましくは速効型拮抗薬、より好ましくはカングレロールである。
該医薬は、可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬（例えば、カングレロール）を約０．１〜１００、０．１〜５０、０．１〜２５、０．１〜２０、０．１〜１０、０．１〜５、０．１〜２．５、０．１〜２、０．１〜１、０．１〜０．５、または０．１〜０．２ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍｌの量で含み得る。該医薬は、薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤、および／またはＰＨの処置もしくは左心室機能の最適化に適した活性薬剤をさらに含み得る。
一部の他の実施形態では、本発明による医薬の調製方法が提供される。該調製方法は、可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬、好ましくは速効型拮抗薬、より好ましくはカングレロールを薬学的に許容され得る担体または希釈剤と混合することを含む。該方法は、ＰＨの処置または左心室機能の最適化に適した活性薬剤を混合することをさらに含んでもよい。該方法に、さらに、肺血管拡張薬、ジゴキシン、利尿薬、抗凝固薬、利尿薬、β遮断薬およびＡＣＥ阻害薬からなる群より選択される活性薬剤を混合することを含めてもよい。肺血管拡張薬は、プロスタグランジン、エンドセリン受容体拮抗薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化薬からなる群より選択され得る。
用語「約」は、本明細書で用いる場合、測定可能な値（例えば、量、パーセンテージなど）に言及しているとき、（かかる変動が適切な場合）指定した値からの±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％、なおより好ましくは±０．１％の変動を包含していることを意図する。
実施例１．カングレロールによるＰ２Ｙ１２受容体拮抗作用によりＡＤＰ誘発性および低酸素誘発性の肺血管収縮が減弱される
低酸素性肺血管収縮（ＨＰＶ）は、肺高血圧症、右室不全および死亡に至ることがあり得る。低酸素ではヌクレオチドが放出されて血管緊張に影響を及ぼすことがあり得、ＡＤＰによって肺動脈圧が上昇するため、ＡＤＰ Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬であるカングレロールを、ＡＤＰおよび低酸素によって誘発される肺血管収縮に対するその効果について試験した。
血流力学的測定を、酸素正常状態（ＦｉＯ２は約０．２１）および低酸素（ＦｉＯ２は約０．１０）の６匹の麻酔した機械的に人工換気しているブタ（３０．２±０．７ｋｇ）において、右心房カングレロール注入の前および該注入の際に、３０μｇ／ｋｇ／分の負荷用量で１０分間、次いで４μｇ／ｋｇ／分の連続注入で８０分間行なった。別の６匹のブタ（２９．３±０．５ｋｇ）を酸素正常状態で、約７分間の７０μｇ／ｋｇ／分でのＡＤＰの右心房注入前および該注入の際；ならびに１０分間の３０μｇ／ｋｇ／分のカングレロール負荷用量後の約７分間のそれぞれ、７０μｇ／ｋｇ／分および４μｇ／ｋｇ／分の用量でのＡＤＰとカングレロールの同時注入の前および該注入の際において調べた。データはすべて、平均±ＳＥＭである。
プロトコル１−低酸素に対する応答。酸素正常状態（ＦｉＯ２は約０．２１）と比較すると、低酸素（ＦｉＯ２は約０．１０）では、平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ）は１０．９±１．２ｍｍＨｇ（ｐ＜０．０５）、肺血管抵抗（ＰＶＲ）は１．６±０．３ＷＵ（ｐ＜０．００１）、肺毛細管楔入圧（ＰＣＷＰ）は１．３±０．６ｍｍＨｇ（ｐ＜０．０３８）および心拍出量（ＣＯ）は０．９±０．３ｌ・分間−１（ｐ＜０．００９）増大した；ならびに全身血管抵抗（ＳＶＲ）は４．９±１．７ＷＵ（ｐ＜０．０１５）減少した；一方で、平均右心房圧（ＭＲＡＰ）、平均大動脈血圧（ＭＡＰ）、心拍数（ＨＲ）、一回拍出量（ＳＶ）および血中Ｏ２消費量は変わらなかった（ｐ＝ｎｓ）。
プロトコル２−低酸素時でのカングレロールに対する応答。低酸素ベースラインと比較すると、ＭＰＡＰは、カングレロール注入の開始の１０分後および３０分後で、それぞれ、３．３±０．４（ｐ＜０．０３６）および３．６±０．６ｍｍＨｇ（ｐ＜０．０１８）一過的に低下した；しかし、カングレロール注入の開始の６０分後および９０分後にベースラインと異ならない（ｐ＝ｎｓ）レベルまで戻った。ＰＶＲ、ＭＲＡＰ、ＰＣＷＰ、ＭＡＰ、ＳＶＲ、ＣＯ、ＨＲ、ＳＶおよび血中Ｏ２消費量は、低酸素時でのカングレロール注入によって変わらなかった（ｐ＝ｎｓ）。
プロトコル３−酸素正常状態時におけるＡＤＰに対する応答。酸素正常状態時におけるＡＤＰ注入によりＭＰＡＰは、ベースラインより１９．３±１．６ｍｍＨｇ高い（ｐ＜０．００１）３５．２±１．９ｍｍＨｇのピークまで一時的に上昇し、次いで、ベースラインより１０．４±１．６ｍｍＨｇ高い（ｐ＜０．００１）レベルで安定し、約４〜７分後、ピークより８．９±１．４ｍｍＨｇ低くなった（ｐ＜０．００１）。また、ＡＤＰ注入の開始から約４〜７分後、ベースラインと比べて、ＰＶＲは２．８±０．４ＷＵ（ｐ＜０．００２）およびＰＣＷＰは２．５±０．７ｍｍＨｇ（ｐ＜０．０１９）上昇した。酸素正常状態時におけるＡＤＰ注入により、ＭＡＰは、まず、ベースラインより４８．５±６．０ｍｍＨｇ低い（ｐ＜０．００１）３９．８±６．１ｍｍＨｇの底に達するまで低下したが、次いで、約４〜７分後にベースラインよりわずかに低いが異ならない（ｐ＝ｎｓ）がレベルで安定し、底より４１．７±８．９ｍｍＨｇ高くなった（ｐ＜０．００１）。ＭＲＡＰ、ＳＶＲ、ＣＯ、ＨＲ、ＳＶおよび血中Ｏ２消費量は、酸素正常状態時におけるＡＤＰ注入によって変わらなかった（ｐ＝ｎｓ）。しかしながら、ＭＲＡＰは上昇する傾向にあった（ｐ＝ｎｓ）；一方で、ＣＯ、ＳＶおよび血中Ｏ２消費量はＡＤＰ注入により減少する傾向にあった（ｐ＝ｎｓ）。
プロトコル４−ＡＤＰとカングレロールとの同時注入に対する応答。酸素正常状態時においてカングレロールの負荷用量後、ＡＤＰとカングレロールとを同時注入すると、ＭＰＡＰは、まず、ベースラインと比べて７．３±１．８ｍｍＨｇ（ｐ＜０．０５）一過的に上昇し、カングレロールなしでのピークＡＤＰ応答の約６６％である（ｐ＜０．００１）ピークに達し、次いで、ベースラインと異ならない（ｐ＝ｎｓ）レベルに戻ったが、約４〜７分後、ピークより７．４±１．５ｍｍＨｇ低くなった（ｐ＜０．０５）。したがって、約４〜７分間のＭＰＡＰ測定値は、ＡＤＰとカングレロールとの同時注入によりＡＤＰ単独注入と比べて有意に低くなった（ｐ＜０．００２）。同じ条件において、ＭＡＰは、まず、ベースラインと比べて１９．４±３．１ｍｍＨｇ一過的に低下し（ｐ＜０．００１）、ＡＤＰ単独に対する底応答より有意に高い（ｐ＜０．０２７）６４．９±３．４ｍｍＨｇの底に達し、次いで、ベースラインより６．５±１．２ｍｍＨｇ低い（ｐ＜０．０１）レベルで安定し、約４〜７分後、底より１２．９±２．２ｍｍＨｇ高くなった（ｐ＜０．００１）。しかしながら、ＡＤＰとカングレロールの同時注入後の約４〜７分間のＭＡＰ測定値はＡＤＰ単独注入での測定値と異ならなかった（ｐ＝ｎｓ）。また、ＳＶＲは、ＡＤＰとカングレロールとの同時注入に応答して、ベースラインと比べて３．２±１．２ＷＵ減少した（ｐ＜０．０２４）。しかしながら、ＡＤＰとカングレロールとの同時注入後の約４〜７分間のＳＶＲ測定値はＡＤＰ単独注入での測定値と異ならなかった（ｐ＝ｎｓ）。同じ条件において；ＰＶＲ、ＭＲＡＰ、ＰＣＷＰ、ＣＯ、ＨＲ、ＳＶおよび血中Ｏ２消費量は変わらなかった（ｐ＝ｎｓ）が、血中Ｏ２消費量は減少する傾向にあった（ｐ＝ｎｓ）。さらに、ＡＤＰとカングレロールとの同時注入後の約４〜７分間のＰＶＲおよびＰＣＷＰの測定値はＡＤＰ単独注入での測定値より低かった（それぞれ、ｐ＜０．００５およびｐ＜０．０２２）。また、ＡＤＰとカングレロールとの同時注入後の約４〜７分間のＳＶ測定値はＡＤＰ単独注入での測定値より高かった（ｐ＜０．０２）。酸素正常状態時におけるカングレロール単独注入では、いずれの変数についても変化しなかった（ｐ＝ｎｓ）。ＡＤＰ単独注入と、ＡＤＰおよびカングレロールの同時注入とで、プロトコル３および４の任意のパラメータのベースライン測定値間にも、ＭＲＡＰ、ＣＯ、ＨＲおよび血中Ｏ２消費量の約４〜７分間の測定値間にも、いずれもなんら差はなかった（ｐ＝ｎｓ）。
カングレロールにより急性ＨＰＶが一時的に減弱され、カングレロール注入を開始してから、それぞれ１０分後および３０分後に約１２％および約１４％のＭＰＡＰの低下がみられ、ＭＡＰ、ＳＶＲおよび血中Ｏ２消費量には影響なかった。さらに、カングレロールによりＭＰＡＰピークが３４％減衰され、酸素正常状態時におけるＡＤＰ注入によって誘発される持続的なＭＰＡＰおよびＰＶＲの増大が完全に抑制された。これらのデータは、ＡＤＰがＨＰＶの調節に関与していること、およびＡＤＰ誘発性肺血管収縮が少なくとも一部においてＰ２Ｙ１２受容体によって媒介されていることを示す。したがって、カングレロールによるＰ２Ｙ１２受容体拮抗作用は、低酸素誘発性肺高血圧症の減弱に有用である可能性がある。さらに、ＡＤＰに対するＭＡＰ減少はカングレロールにより減弱され、これはＡＤＰ単独注入でのＰＣＷＰ上昇およびＳＶ減少傾向と同様であった。
本明細書において挙げた文献、書籍、マニュアル、論文、特許、公開特許出願、手引き、抄録および他の参考文献はすべて、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の他の実施形態は、本明細書に開示した本発明の明細書および実施を考慮すると当業者に自明となろう。本明細書および実施例は単なる例示として考慮され、本発明の真の範囲および趣旨は以下の特許請求の範囲に示していることを意図する。

Claims (20)

  1. 被験体における肺高血圧症を処置または予防するために有用な、有効量の可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬を含む医薬。
  2. 肺高血圧症を経験している被験体の死亡率を低減するために有用な、有効量の可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬を含む医薬。
  3. 被験体における肺動脈のＡＤＰ媒介性血管収縮を抑止するために有用な、有効量の可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬を含む医薬。
  4. 前記可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬が速効型拮抗薬である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
  5. 前記可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬がカングレロールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
  6. ０．１〜１００ｍｇ／ｍｌのカングレロールを含む、請求項５に記載の医薬。
  7. 薬学的に許容され得る担体または希釈剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
  8. さらに、肺血管拡張薬、ジゴキシン、利尿薬、抗凝固薬、利尿薬、β遮断薬およびＡＣＥ阻害薬からなる群より選択される活性薬剤を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。
  9. 前記肺血管拡張薬が、プロスタグランジン、エンドセリン受容体拮抗薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化薬からなる群より選択される、請求項８に記載の医薬。
  10. 前記被験体が卒中または心筋梗塞に苦しんだことがある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
  11. 前記被験体が真性糖尿病、高脂血症、鬱血性心不全、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、動脈もしくは静脈における血栓症、または冠動脈疾患（ＣＡＤ）の家族歴を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
  12. 前記被験体が、経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）、または動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）を受けたことがある被験体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
  13. 前記被験体が高血圧症を有する、請求項１または３に記載の医薬。
  14. 可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬と薬学的に許容され得る担体または希釈剤を混合することを含む、被験体における肺高血圧症の処置に有用な医薬の調製方法。
  15. 可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬と薬学的に許容され得る担体または希釈剤を混合することを含む、肺高血圧症を経験している被験体の死亡率の低減に有用な医薬の調製方法。
  16. 可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬と薬学的に許容され得る担体または希釈剤を混合することを含む、被験体における肺動脈のＡＤＰ媒介性血管収縮の抑止に有用な医薬の調製方法。
  17. 前記可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬が速効型拮抗薬である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記可逆的Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬がカングレロールである、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 肺血管拡張薬、ジゴキシン、利尿薬、抗凝固薬、利尿薬、β遮断薬およびＡＣＥ阻害薬からなる群より選択される活性薬剤を混合することをさらに含む、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記肺血管拡張薬が、プロスタグランジン、エンドセリン受容体拮抗薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化薬からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
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