JP5970380B2 - リラキシンによるアクアポリンの調節 - Google Patents
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Description
アクアポリンは、水または他の小さな非荷電分子を浸透勾配に沿って選択的に通させる6つの膜貫通ヘリックスを特徴とする小さな(24〜30kDa)孔形成内在性膜タンパク質のファミリーである。これらのタンパク質は四量体を形成し、各単量体は単一の孔を規定する。アクアポリンタンパク質ファミリーは、現在AQP0と命名されている、哺乳動物の水晶体の主要な内在性タンパク質(MIP)の名をとって最初に名付けられた。最終的にMIP相同体が水路として機能することが示されたとき、名称アクアポリンが同ファミリーのために採用された。アクアポリンファミリーは、古細菌、真正細菌、真菌類、植物および動物を含む全ての生物界で相当物を有する。排他的透水性を有するMIP相同体はアクアポリンと呼ばれるが、水およびグリセロール透過性相同体はアクアグリセロポリンと呼ばれる。脊椎動物では、ヒトタンパク質AQP0〜AQP10に対応する11個の異なるアクアポリンがこれまでに同定されている。これらの中で、7つのアクアポリン(AQP0、AQP1、AQP2、AQP4、AQP5、AQP6およびAQP8)は、哺乳動物で水輸送を促進する古典的アクアポリンとして特徴付けられた。他の4つのアクアポリン(AQP3、AQP7、AQP9およびAQP10)は哺乳動物でグリセロール輸送を促進し、したがってGLPサブファミリーに帰属させられた。さらなるアクアポリンが大腸菌(E. coli)、酵母および植物で同定されている(Kruse et al. (2006) Genome Biology 7(2)(206):1-6)。
水腫は、過度の流体がそれらの組織の中に蓄積するときに起こる組織の膨潤である。水腫は、全身疾患、すなわち体の様々な器官系に影響を及ぼす疾患の症状である。それは、罹患四肢だけが関与する局所状態に起因することもある。末梢水腫では、膨潤は、結合組織で構成される間質性の空間または間質としても知られる、組織内空間の皮膚下への過剰の流体の蓄積の結果である。細胞の外で見出されるほとんどの体液は、通常血管および間質空間に保存される。様々な疾患および特定の条件下では、過剰な流体はこれらのコンパートメントの一方または両方に蓄積することができる。水腫を引き起こす最も普通の局所状態は、拡張蛇行静脈および血栓性静脈炎、すなわち足の深部静脈の静脈炎症である。これらの状態は、静脈による血液の不十分なポンピングをもたらすことがあり、それは次に静脈不全につながる。静脈で生じる逆圧の増加は、流体を四肢、特に足首および足に停留させる。過剰な流体は次に間質空間に漏出し、水腫を引き起こす。膨潤は下肢のような特定の領域に限定されることもあるが、体の広域に広がることもある。全身性水腫は、心臓、肝臓および腎臓の疾患と最も一般的に関連している。それは、主に体があまりに多くの塩、すなわち塩化ナトリウムを保持するので起こる。過剰な塩は、体が水を保持する原因になる。この水は間質空間に次に漏出し、そこでそれは水腫として現れる。
本開示は、リラキシンの投与を通してアクアポリンチャネルを調節する方法に関する。アクアポリンは、体の様々な組織で水およびグリセロールの流動を調節するために、ほとんどの細胞の細胞膜に包埋されているタンパク質である。発明者らは、リラキシンがこれらの水路を調節することができること、すなわち、リラキシンが特定の組織および/または器官で特定のアクアポリンの発現を上方制御および/または下方制御することができることを示した。これは、次に特定の組織および/または器官で特定のアクアポリンを通して水の流動に影響を及ぼし、それによって水に対する生体膜の透過性を変え、体組織および/または器官の流体含有量をさらに変更する。特定のアクアポリンの場合には、それらの遺伝子発現を改変することの影響が組織の間で一貫していることを本発明者らは示した。アクアポリンはほとんどの哺乳動物の組織で発現され、哺乳動物系全体で高度に保存されているので、それらの発現を上方制御および下方制御する能力は多くの疾患過程を理解するための基本的な基礎を提供する。例えば、水腫は組織および/または器官での過度の水蓄積の結果である状態であり、このように、リラキシン処置は水腫および/またはその症状で苦しむ対象のためになることができる。
用語「調節する」は、それらに限定されないが遺伝子およびタンパク質を含む生物的実体の活性および/または存在および/または影響を制御または調整する能力を指す。
リラキシンは、インスリンとサイズおよび形状が類似しているポリペプチドホルモンである。それは、インスリン遺伝子スーパーファミリーに属する内分泌およびオートクリン/パラクリンホルモンである。コードされるタンパク質の活性形は、2つは鎖間および1つは鎖内部であるジスルフィド結合によって一緒に保持されるA鎖およびB鎖からなる。したがって、その構造はジスルフィド結合の配置でインスリンに非常に類似している。ヒトでは、3つの既知の非対立性リラキシン遺伝子、リラキシン1(RLN−1またはH1)、リラキシン2(RLN−2またはH2)およびリラキシン3(RLN−3またはH3)がある。H1およびH2は、高い配列相同性を共有する。この遺伝子について記載される異なるアイソフォームをコードする、2つの二者択一的にスプライシングされる転写産物変異体がある。H1およびH2は、生殖器官で特異に発現され(米国特許第5,023,321号およびGaribay-Tupas et al. (2004) Molecular and Cellular Endocrinology 219:115-125)、H3は脳で主に見出される。その受容体でのリラキシンペプチドファミリーの進化は一般に当技術分野で周知である(Wilkinson et al. (2005) BMC Evolutionary Biology 5:1-17;およびWilkinson & Bathgate (2007)、Chapter 1、Relaxin and Related Peptides、Landes Bioscience and Springer Science+Business Media)。リラキシン、リラキシン受容体およびリラキシンアゴニストは、特許出願公開第20100048475号でさらに詳細に記載されている。
驚くことでないが、アクアポリン(AQP)は多くの生理過程と関係付けられている。例えば、腎臓では、AQP1は腎近位尿細管の頂端膜および側底膜ならびに毛細血管内皮に豊富である。このように、AQP1は尿濃縮および交換のための逆流機構に寄与する。唾液腺では、AQP3は水が間質から取り込まれる側底膜で見出され、AQP5は水が放出される頂端膜で見出される。腎臓機能の異常、失明、脳水腫の開始および飢餓を含む一定範囲の臨床障害がアクアポリンの減損または機能障害に関連付けされている。さらに、AQP1は血管形成、創傷治癒、器官再生および発癌に関与していると考えられている(Kruse et al.(前掲))。
妊娠後期では、分娩中に胎児に産道を通過させるために、頸部の成熟の過程で頸部の細胞外基質(ECM)は大きく変化する。コラーゲンの分解および分散につながる一連の複雑な事象によって、頸部の成熟はもたらされる。卵巣のペプチドリラキシンはこれらの過程に関与する1つの因子であるが、リラキシン作用機構に関する現在の理論は答えるべき多くの疑問を残している。出願人らは、アクアポリン(AQP)を調節することによって、リラキシンが頸部の含水量およびコラーゲン線維の分散を増加させるという新しい仮説を試験した(実施例1を参照)。妊娠の終わりにリラキシンノックアウト(Rln−/−)マウスの頸部でaqp3遺伝子発現が有意に低減されることを出願人らは示した(図1)。AQP3タンパク質は、マウス頸部の基底上皮細胞に主に局在化され、Rln−/−マウスのこの領域で免疫活性AQP3の減少があった(図1)。第二の試験では、妊娠Rln−/−マウスをリラキシンで処置し、それはプラセボ対照と比較して頸部aqp3の有意な増加およびaqp5遺伝子発現の減少をもたらした(図3)。リラキシンで処置された妊娠Rln−/−マウスは、プラセボ対照と比較して基底外側の上皮でより高い免疫活性AQP3を有し、上皮の基底細胞でより低い免疫活性AQP5を有していた(図4)。さらに、リラキシン処置は、頸部の含水重量および間質ECM内のコラーゲン分散を有意に増加させた。これらの知見は、リラキシンがアクアポリンの遺伝子およびタンパク質の発現を調節し、生殖組織で水収支を調節することができることを示した。
そのホルモンは妊娠中に高濃度で卵巣から分泌されるので、ペプチドホルモンリラキシンに関するほとんどの研究は哺乳動物の生殖に集中する。その古典的な役割は、動物での分娩の開始前に頸部および膣の細胞外基質で起こる組織再構築過程と関連している。しかし、リラキシンは腎臓で重要な役割を演ずることが今では明らかになっている。
水腫は、流体が組織中に捕捉されるときに引き起こされる膨潤の形である。それはほとんどの場合下肢、すなわち足、足首および下腿に起こるが、それは顔および手などの体の他の部分にも起こりうる。重力によって水が下腿および足に引き落とされるので、水腫は、一か所にあまりにも長い間座るか立っていることから起こりうる。水腫は、下腿の静脈弁の弱化(すなわち、静脈不全)に起因することもできる。この状態は、静脈が血液を心臓に押し上げるのを困難にし、したがってそれは下腿で拡張蛇行静脈および流体の蓄積をもたらす。特定の疾患または状態(例えば、うっ血心不全、肺疾患、肝疾患、腎臓疾患、甲状腺疾患、外傷性頭部外傷)は、水腫を引き起こすこと、またはそれをより顕著にしうる。子宮が胴体下部の血管に圧を加えるので、妊娠は下腿で水腫を引き起こしうる。さらに、妊娠と関連する状態である子癇前症および子癇は、水腫をもたらしうる。子癇前症は、それらを組織に「漏出」させる変化を血管内に起こす。漏出することは組織の膨潤を引き起こし、それは水腫をもたらす。子癇前症がより重症になる場合、膨潤は肝臓で起こることがあり、出血を伴う肝臓の破裂をもたらすかもしれない。時々、膨潤が脳でも起こり、発作をもたらすことがあり、それは子癇として知られる。
腎原発性尿崩症(NDI)は、バソプレッシンとも呼ばれている抗利尿ホルモン(ADH)に対して尿細管が応答しないときに起こる状態である。その結果、尿濃縮機構が損なわれ、苦しむ対象は薄い尿を過度に生産する。大量の薄い尿の排出の主な症状(すなわち、多尿)の他に、苦しむ対象は尿で失われる水を補うために大量の水を飲む必要がある(すなわち、多飲)。さらなる合併症には、急速な脱水、過度の渇き、刺激感受性、無気力、熱、嘔吐、便秘または下痢、発作、および体重増加障害が含まれる。
リラキシン、リラキシンアゴニストおよび/またはリラキシン類似体は、開示の方法で用いられる医薬として製剤化される。リラキシン受容体への生物学的または薬学的に活性なリラキシン(例えば、合成リラキシン、組換え型リラキシン)またはリラキシンアゴニスト(例えば、リラキシン類似体もしくはリラキシン様モジュレーター)の結合と関連する生物的応答を刺激することができるいかなる組成物または化合物も、開示の医薬として用いることができる。製剤および投与の技術に関する全般的な詳細は、科学文献に詳しく記載されている(Remington's Pharmaceutical Sciences、Maack Publishing Co、Easton Pa.を参照)。薬学的に活性なリラキシンを含む医薬製剤は、医薬の製造のための当技術分野で公知である任意の方法によって調製することができる。開示の方法で用いられる薬学的に活性なリラキシンまたはリラキシンアゴニストを含む製剤は、それらに限定されないが静脈内、皮下、筋肉内、舌下、鼻腔内、大脳内、脳室内、局所、経口、硝子体内および吸入を含む、任意の従来許容されている方法で投与のために製剤化することができる。例示的な例を下に示す。好ましい一実施形態では、リラキシンは静脈内または皮下に投与される。
開示の方法で用いられる薬学的に活性なリラキシンまたは薬学的に有効なリラキシンアゴニストを含む製剤は、それらに限定されないが静脈内、皮下、筋肉内、舌下、鼻腔内、大脳内、脳室内、局所、経口、硝子体内および吸入を含む、任意の従来許容されている方法で投与することができる。投与は、薬剤の薬物動態学および他の特性、ならびに患者の健康状態によって異なる。一般ガイドラインを下に提示する。
リラキシンは、アクアポリン(AQP)を調節することによって、頸部の含水量およびコラーゲン線維の分散を増加させる。妊娠の終わりにリラキシンノックアウト(Rln−/−)マウスの頸部で、aqp3の遺伝子発現は有意に低減された(図1A)。AQP3タンパク質は、マウス頸部の基底外側上皮に局在化され、Rln−/−マウスのこの領域で免疫活性AQP3の減少があった(図1B)。第二の試験では、妊娠Rln−/−マウスをリラキシンで処置した。これは、プラセボ対照と比較して頸部aqp3の有意な増加およびaqp5遺伝子発現の減少をもたらした(図3)。リラキシンで処置された妊娠Rln−/−マウスは、プラセボ対照と比較して基底外側上皮でより高い免疫活性AQP3を有し、上皮の頂端層でより低い免疫活性AQP5を有していた(図4)。さらに、リラキシン処置は、頸部の含水重量および間質ECM内のコラーゲン分散を有意に増加させた。これらの知見は、リラキシンがアクアポリンの遺伝子およびタンパク質の発現を調節し、生殖組織で水収支を調節することができることを示した。
リラキシン欠損マウスは、血液中の電解質、尿素および他のイオンの濃度の測定手段である、異常に高い血漿モル浸透圧濃度を報告する。これらの動物での高い血漿モル浸透圧濃度は、腎細管の尿濃縮機構が損なわれているかもしれないことを示唆する。しかし、動物をリラキシンで処置すると、その反対が発生し、血漿モル浸透圧濃度は減少する。発明者らは、リラキシンが脳の「渇き認識」中心を変化させてアルギニンバソプレシン(AVP)放出を刺激し、次にそれは集合管のそのV2受容体に作用し、AQP2を通して透水性を増加させると考える。発明者らは、RXFP1リラキシン受容体が実際にマウスおよびラットの腎臓で発現されることを見出した(図7)。RXFP1のこの発現は、透水性を担う腎臓の領域、すなわちマウスの乳頭突起およびラットの内部髄質で観察された(図7)。これらのデータは、リラキシンがAVPと独立して作用することができ、腎臓自体に対する直接的な浸透調節作用を有するであろうことを示唆する。他の可能性は、リラキシンがAVPと相乗的に作用して、その水保存能力を強化することである。
腎臓での水保存機構は、アクアポリン(AQP)ならびにAVPとのリラキシン媒介性の相互作用に依存する可能性がある。腎臓集合管でのAQP2機能の調節におけるAVPに対するリラキシンの寄与を評価するために、AVP欠損Brattleboroラットモデルを用いることができる。
リラキシンはバソプレッシンと独立して腎臓に作用して、AQP2および濃縮尿の生産を調節することができる。方法および分析については、実施例2(前掲)を参照されたい。ホモ接合(di/di)Brattleboroラットは、それらがAVPを生成できないことに起因する重症の腎原発性尿崩症(NDI)を有する。それらは大量の薄い尿を排出し、およびこの水分消失を償うためにおびただしく飲物を摂取する。それらはAVPを有しないので、集合管でAQP2の有意な減少がある。AVPによるこれらの動物の処置は、頂端膜へのAQP2転位を増加させることによってそれらがそれらの尿を濃縮することを可能にする。しかし、文献中の報告は、特に摂食妨害の後、BrattleboroラットがAVPなしでそれらの尿を濃縮することができることを示唆する。リラキシンがAVPと独立してAQP2を調節することができるならば、Brattleboroラットでのリラキシン処置はAQP2発現を増加させることが予想され、それらがそれらの尿を濃縮することを可能にすることができる。この仮説を試験するために、発明者らは、図5で概説されるリラキシンおよび対照(生理食塩水)の注入時間を示す実験プロトコルを用いる。具体的には、Brattleboroラット(6匹の♀および6匹の♂、3〜4カ月齢)を、食物および水を与えて2回の24時間の間ラット特異の代謝ケージに慣らす。4μg/時間のヒトH2リラキシンまたは生理食塩水のいずれかを72時間送達するために、それらにAlzet浸透圧ミニポンプを移植した。この注入速度は、ロングエバンスラットでGFRおよびERPFを増加させ、血漿モル浸透圧濃度を低下させる。この試験のための対照は、年齢を一致させたロングエバンスラットである。図5に示す時点で、体重、水および食餌の摂取量、糞便および尿の排泄量が測定される。尿サンプルは、分光測光によって電解質および尿素が分析される。モル浸透圧濃度は、氷点降下で測定される。リラキシンに応答しての尿排泄量および血漿モル浸透圧濃度の低下は、腎臓の尿濃縮機構の改善を示す。AQP2発現の増加は、アクアポリンに対するリラキシンの作用がバソプレッシンから独立していることを示唆する。
血管原性脳水腫は、脳血液関門の血管内皮細胞で密着帯の破壊があるときに起こる。それは、神経組織の細胞外間隙への大量の血漿タンパク質および流体の流入、ならびに脳での水の過剰な蓄積につながる。AQP4媒介性の経細胞水移動は、血管原性脳水腫での流体クリアランスのために重要である(Papadopoulos et al. (2004) FASEB Journal 18: 1291-1293)。したがって、脳AQP4の上方制御の増加は、血管原性脳水腫での新規治療選択肢になるかもしれない。リラキシン処置哺乳動物における腎臓でのAQP4発現の増加(前掲、実施例2を参照)に基づき、発明者らはリラキシン処置が脳でAQP4発現を増加させることもできるかもしれないと考える。この仮説を試験するために、50〜500ngのヒトH2リラキシンまたは生理食塩水を24または72時間送達するために、雄ラットにAlzet浸透圧ミニポンプおよび脳注入カニューレを移植する。リラキシンのこれらの用量および注入速度は、ラットで飲水行動および血漿バソプレッシンを増加させる。脳組織を大脳皮質、脳幹および小脳から得、AQP4遺伝子およびタンパク質の発現を定量PCR、免疫組織化学およびウェスタンブロット分析によって分析する。
Claims (14)
- 薬学的に活性なリラキシンを含む、腎原発性尿崩症の治療用製剤。
- 希釈尿の慢性排出を低減するものである、請求項1記載の製剤。
- 排尿頻度の低下、24時間尿量の減少、尿モル浸透圧濃度の追跡測定、および/または患者の強い渇きの軽減を、改善するものである、請求項1又は2記載の製剤。
- 前記リラキシンが1ng/ml〜100ng/mlの血清濃度を維持するように投与されるものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記リラキシンが10ng/mlの血清濃度を維持するように投与されるものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記リラキシンが3μg/kg/日〜150μg/kg/日の範囲の皮下注入速度で投与されるものである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記リラキシンが30μg/kg/日の範囲の皮下注入速度で投与されるものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記リラキシンが間欠皮下注射またはポンプにより長期にわたり投与され得るものである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記リラキシンが少なくとも24時間連続的に投与され得るものである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤。
- 腎原発性尿崩症と関連する希釈尿の排出の減少が、プラセボによる処置と比較して前記リラキシン処置の開始から24時間以内に測定され得るものである、請求項9記載の製剤。
- ヒト対象の腎原発性尿崩症と関連する希釈尿の排出の減少が、プラセボによる処置と比較してリラキシン処置の開始から4〜6時間で測定され得るものである、請求項9記載の製剤。
- 前記リラキシンがヒト対象の腎臓組織でアクアポリンの発現および細胞局在化を改変するために有効な量ので投与されるものである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記アクアポリンが、アクアポリン2(AQP2)、アクアポリン3(AQP3)および/またはアクアポリン4(AQP4)である、請求項12記載の製剤。
- 前記リラキシンがH2リラキシンである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の製剤。
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