MX2010012502A

MX2010012502A - Metodo para el tratamiento de insuficiencia cardiaca cronica.

Info

Publication number: MX2010012502A
Application number: MX2010012502A
Authority: MX
Inventors: Dennis R Stewart; Elaine Unemori; Sam L Teichman; Martha Jo Whitehouse; Thomas Dschietzig
Original assignee: Corthera Inc
Priority date: 2008-05-16
Filing date: 2009-05-15
Publication date: 2011-04-11
Also published as: JP2014237648A; US20140005112A1; RU2010151470A; CN102026649A; WO2009140657A3; CA2724535A1; US20160287672A1; JP2017061453A; WO2009140657A2; EP2288366A4; US20110144019A1; BRPI0912559A2; JP2011520917A; EP2288366A2; MX336145B; CN104815319A; EP3150219A1; AU2009246112A1; RU2512933C2; AU2009246112B2

Abstract

La presente invención se relaciona con métodos para el tratamiento de los sujetos humanos que padecen insuficiencia cardiaca crónica. Los métodos descritos en la presente emplean la administración de relaxina.

Description

MÉTODO PARA EL T ATAMIENTO DE INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA Solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de acuerdo con el Título 35 del Código de los Estados Unidos, Sección 119(e) de las Solicitudes Provisionales de Patente de los Estados Unidos de América Números 61/201,240, presentada el 8 de diciembre de 2008, 61/190,545, presentada el 28 de agosto de 2008, y 61/127,889, presentada el 16 de mayo de 2008, todas ellas incorporadas en la presente mediante referencia por entero para todo propósito.

Campo de la invención La presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de sujetos humanos que padecen insuficiencia cardiaca crónica. Los métodos descritos en la presente emplean la administración de relaxina.

Antecedentes de la invención La insuficiencia cardiaca es un problema importante de salud y es la causa más frecuente de hospitalización en los pacientes mayores de 65 años (Krumholz y colaboradores, Am. Heart J., 139: 72-7, 2000). Los síntomas fundamentales de la insuficiencia cardiaca son la disnea, fatiga y retención de fluidos, los cuales pueden conducir a la congestión pulmonar y al edema periférico. La insuficiencia cardiaca es casi siempre una enfermedad progresiva, y fácilmente se exacerba dando como resultado una insuficiencia cardiaca descompensada aguda (Hunt y colaboradores, Circulation, 112: 154-235, 2005). La insuficiencia cardiaca aguda (AHF) es el diagnóstico de admisión hospitalaria más costoso de acuerdo con una presentación reciente del Center for Medicare y Medicaid Administration. De hecho, AHF acumula más de un millón de hospitalizaciones al año, con una tasa de readmisión en hospitalización dentro de los seis meses de cerca del cincuenta por ciento (Koelling y colaboradores, Am Heart J, 147: 74-8, 2004).

Aunque se han hecho avances significativos en el campo del manejo de la insuficiencia cardiaca crónica (HF), todavía se asocia con considerable patología y mortalidad. La esperanza de vida media de los pacientes sintomáticos es menor de cinco años, y se reportan tasas de mortalidad en un año de hasta el 90 por ciento para los pacientes con la enfermedad más avanzada (Stewart y colaboradores, Eur J Heart Fail, 3: 315-322, 2001; Hershberger y colaboradores, J Card Fail, 9: 180-187, 2003; y Rose y colaboradores, N Eng J Meó, 345: 1435-1443, 2001). De conformidad con lo anterior, la meta del manejo clínico de la insuficiencia cardiaca es extender el periodo compensado (estabilizado) y evitar el avance de la enfermedad tanto como sea posible. Ahora hay una conciencia creciente de la compleja interrelación que se presenta entre el corazón y los ríñones entre los pacientes con insuficiencia cardiaca. Como tales, ya no se considera que muchas de las terapias tradicionales usadas para el tratamiento de esta población de pacientes, y las cuales alteran significativamente la función renal, sean opciones de tratamiento óptimas. Más aún , las medicaciones actuales usadas para manejar a los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica ti enen efectividad limitada o efectos secundarios serios tales como hipotensión , taq uicardia, arritm ia y empeoram iento de la insuficiencia renal . De este modo, es deseable el desarrollo de n uevos fármacos y regímenes de tratam iento que sean capaces de estabilizar a los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y que se acom pañen de menos efectos secundarios adversos.

Breve descri pción de la i nvención La presente invención se relaciona con los métodos para el tratam iento de los sujetos hu manos afl igidos con i nsuficiencia cardiaca crónica. Los métodos descritos en la presente emplean la administración de relaxina. La presente invención proporciona métodos para el tratam iento de los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (C HF) , mediante la administración de relaxina. El nú mero de admisiones en hospitales debido a un deterioro de la insuficiencia cardiaca congestiva está subiendo y el costo asociado con la atención pa ra estos pacientes está escalonándose. De este modo , se necesita u n nuevo enfoque y la i nvención ataca esta necesidad. U na ventaja de la invención es que la administración de relaxi na da como resultado una vasodilatación balanceada que evita q ue la i nsuficiencia cardiaca compensada se desarrolle hacia la insuficiencia cardiaca descompensada aguda. Como tal , los sujetos pueden mantenerse en un nivel de estado estable cuando la hospitalización no se requiere y el número o la duración de las visitas al hospital se reducen significativamente. Otra ventaja de la presente invención es que la relaxina, cuando se admi nistra a los pacientes , m uestra efectividad con pocas o ning una reacción adversa al fármaco (AD Rs) . En la presente, se muestra que la relaxina tiene u n efecto benéfico para reducir la descompensación aguda mediante la estabilización de los pacientes sin causar reacciones adversas al fá rmaco . De este modo , la presente invención proporciona u n tratamiento que conduce a una vasodilatación balanceada en una población de pacientes específica que padece de insuficiencia cardiaca crónica.

Un aspecto de la i nvención proporciona un método para reducir los eventos de descompensación cardiaca aguda, el cual incl uye seleccionar un sujeto humano con descompensación cardiaca aguda, en donde el sujeto tiene una vasculatura, y la vasculatura tiene receptores de relaxi na. El método además incluye administrar al sujeto una form ulación farmacéutica q ue incluye relaxina farmacéuticamente activa , en una cantidad efectiva para reduci r la frecuencia de los eventos de descom pensació n cardiaca aguda en el sujeto, mediante su enlace a los receptores de relaxina en la vasculatura del sujeto, dando como resultado una vasodilatación equilibrada. La descompensación cardiaca se puede deber a cualquiera de una o más causas , incluyendo, pero sin limitarse a, desequi librio neurohormonal , sob recarga de flu idos , arritmia cardiaca, e isquemia cardiaca . En una modalidad, el sujeto humano sufre de insuficiencia vascular aguda.

La relaxina empleada en las formulaciones farmacéuticas de la invención puede ser, por ejemplo, relaxina sintética o recombinante, o un agonista de relaxina farmacéuticamente efectivo. En una modalidad de la invención, la relaxina es relaxina humana H1. En otra modalidad, la relaxina es relaxina humana H2. En todavía otra modalidad, la relaxina es relaxina humana H3. En otra modalidad, la relaxina es relaxina sintética o relaxina humana recombinante, o un agonista de relaxina farmacéuticamente efectivo. Así, el sujeto puede ser tratado con una formulación farmacéutica de relaxina humana sintética o recombinante o agonista de relaxina. En una modalidad de la invención, el sujeto es tratado con relaxina humana sintética. En otra modalidad, el sujeto es tratado con relaxina humana recombinante. En todavía otra modalidad, el sujeto es tratado con un agonista de relaxina farmacéuticamente efectivo. La relaxina se puede administrar al sujeto a través de varias rutas diferentes, incluyendo, pero sin limitarse a, intravenosamente, subcutáneamente, intramuscularmente, sublingualmente y mediante inhalación. Más específicamente, la formulación farmacéutica de relaxina o agonista de relaxina se puede administrar al sujeto en una cantidad en un intervalo de variación de aproximadamente 10 a 1000 microgramos/kilogramo de peso corporal del sujeto por día. Como tal, la relaxina se administra al sujeto de manera que se mantiene una concentración de relaxina de entre aproximadamente 1 y 500 nanogramos/mililitro.

Los sujetos humanos que se beneficiarían de los métodos de la invención usualmente fueron diagnosticados con insuficiencia cardiaca aproximadamente un año o más antes de la administración de la relaxina. Los eventos de descompensación cardiaca aguda, cuya frecuencia se puede reducir mediante el tratamiento con relaxina, incluyen, pero sin limitarse a, disnea, hipertensión, arritmia, flujo sanguíneo renal reducido, e insuficiencia renal. Estos eventos se asocian frecuentemente con la readmisión al hospital. En una modalidad de la invención, estos eventos de descompensación cardiaca aguda son de naturaleza pato-fisiológica. Más comúnmente, estos eventos se asocian con la insuficiencia cardiaca descompensada aguda (AHF). En una modalidad, el sujeto humano padece insuficiencia vascular aguda. En otra modalidad, la descompensación cardiaca aguda es intermitente.

Otro aspecto de la invención proporciona un método para reducir la frecuencia de los eventos de descompensación cardiaca aguda. En algunas modalidades, los métodos comprenden seleccionar un sujeto humano con CHF compensada, en donde el sujeto tiene una vasculatura y la vasculatura tiene receptores de relaxina; y administrar al sujeto una formulación farmacéutica que incluya relaxina farmacéuticamente activa en una cantidad efectiva para reducir la frecuencia de eventos de descompensación cardiaca aguda experimentados por el sujeto, mediante su enlace a los receptores de relaxina en la vasculatura del sujeto. En este método, el tratamiento con relaxina da como resultado la reducción en la frecuencia de los eventos de descompensación cardiaca aguda, y este efecto dura durante cuando menos de aproximadamente 1 a 14 días desde el inicio del tratamiento con relaxina. Los eventos de descompensación cardiaca aguda incluyen, pero no se limitan a, disnea, peso corporal extra debido a la retención de fluidos, duración de estancia en el hospital, probabilidad de readmisión en el hospital, necesaria para los diuréticos de asa, necesidad de nitroglicerina intravenosa (IV), y una incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca. En una modalidad, los pacientes son tratados con relaxina durante 48 horas. En otra modalidad, los pacientes son tratados con relaxina durante 24 horas. En otra modalidad los pacientes son tratados con relaxina durante 12 horas. En todavía otra modalidad, los pacientes son tratados con relaxina durante 6 horas. Los efectos de la relaxina se pueden medir en cualquier punto del tiempo, por ejemplo, a 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días 9 días, 10 días, 12 días, 13 días, 14 días o más después de la administración de relaxina.

En una modalidad preferida, se administra la relaxina a aproximadamente 30 microgramos / kilogramo / día. En una modalidad preferida, se administra la relaxina a aproximadamente 30 microgramos / kilogramo / día. En otra modalidad preferida, se administra la relaxina a aproximadamente 35 microgramos / kilogramo / día. En otra modalidad preferida, se administra la relaxina a aproximadamente 40 microgramos / kilogramo / día. En otra modalidad preferida, se administra la relaxina a aproximadamente 45 microgramos / kilogramo / día. En otra modalidad preferida, se administra la relaxina a aproximadamente 50 microgramos / kilogramo / día. En otra modalidad preferida, se administra la relaxina a aproximadamente 55 microgramos / kilogramo / día. En otra modalidad preferida, se administra la relaxina a aproximadamente 60 microgramos / kilogramo / día. En otra modalidad preferida, se administra la relaxina a aproximadamente 65 microgramos / kilogramo / día. En otra modalidad preferida, se administra la relaxina a aproximadamente 70 microgramos / kilogramo / día. En otra modalidad preferida, se administra la relaxina a aproximadamente 75 microgramos / kilogramo / día. En otra modalidad preferida, se administra la relaxina a aproximadamente 80 microgramos / kilogramo / día. En otra modalidad preferida, se administra la relaxina a aproximadamente 85 microgramos / kilogramo / día. En otra modalidad preferida, se administra la relaxina a aproximadamente 100 microgramos / kilogramo / día. También se puede administrar la relaxina a una dosificación de 90 a 200 microgramos / kilogramo / día. La relaxina farmacéuticamente efectiva incluye relaxina humana H1, relaxina humana H2 o relaxina humana H3 recombinante o sintética o un agonista o un variante de los mismos. En una modalidad preferida, se administra la relaxina al sujeto de manera que mantenga una concentración en suero de aproximadamente 10 nanogramos/mililitro. La formulación farmacéutica de relaxina se puede administrar intravenosamente, subcutáneamente, intra-muscularmente, sublingualmente o mediante inhalación. En una modalidad preferida, la formulación farmacéutica de relaxina se administra intravenosamente. Los receptores de relaxina se activan a través del enlace de relaxina e incluyen, pero no se limitan a, LRG7, LGR8, GPCR135, y GPCR142. Del enlace de relaxina a los receptores de relaxina se dispara la producción de óxido nítrico (NO) que da como resultado una vasodilatación equilibrada. Los receptores de relaxina se localizan, por ejemplo, en el tejido de músculo liso de la vasculatura.

Además, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, el cual comprende administrar a un sujeto humano una relaxina farmacéuticamente activa en una cantidad terapéuticamente efectiva para reducir la frecuencia o la duración de la hospitalización del sujeto en comparación con el tratamiento sin relaxina, en donde el sujeto tiene insuficiencia cardiaca de Clase II o Clase III de acuerdo con la clasificación de la Asociación Cardiaca de Nueva York (NYHA) de insuficiencia cardiaca en el inicio de la administración. En una modalidad, el método comprende reducir la secuencia de la descompensación en comparación con el tratamiento sin relaxina. En otra modalidad, la descompensación comprende un síntoma que requiere atención médica no programada seleccionada entre el grupo que consiste de disnea, edema, y fatiga. En otra modalidad, la descompensación comprende uno o más de aumento de retención de fluidos, hipotensión, hipertensión, arritmia, flujo de sangre renal reducido, niveles elevados de péptido natriurético del cerebro (BNP), niveles elevados de péptido natriurético del tipo pro-B N-terminal (NT-proBNP), niveles elevados de nitrógeno de urea en la sangre (BUN) y niveles elevados de creatinina. En otra modalidad, la descompensación requiere de la administración de un diurético intravenoso. En otra modalidad, la descompensación comprende reducir el riesgo de muerte debido a una insuficiencia cardiaca, en donde el sujeto tiene enfermedad cardiaca estructural en Etapa B o en Etapa C, de acuerdo con los lineamentos de la Asociación Cardiaca Americana, sin síntomas actuales de insuficiencia cardiaca en el inicio de la administración. En otra modalidad, el sujeto tiene enfermedad cardiaca estructural en Etapa C, de acuerdo con los lineamentos de la Asociación Cardiaca Americana, con síntomas actuales de insuficiencia cardiaca en el inicio de la administración. En todavía otra modalidad, el sujeto tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) de aproximadamente el 35 por ciento o menos en el inicio de la administración. En todavía otra modalidad, el sujeto tiene una presión sanguínea sistólica de aproximadamente 85 mmHg o mayor en el inicio de la administración. En otra modalidad, el sujeto tiene una presión sanguínea sistólica de entre aproximadamente 85 y 125 mmHg en el inicio de la administración. En una modalidad, la relaxina (por ejemplo, recombinante, purificada o sintética) es relaxina humana H2 (o en modalidades alternativas, relaxina humana H1 o relaxina humana H3). En otra modalidad, la relaxina es un agonista de relaxina. En una modalidad, la relaxina se administra a una dosis fija de entre aproximadamente 10 y 960 (por ejemplo, aproximadamente 10, 30, 100, 240, 480 ó 940) microgramos / kilogramo / día (sin titulación anterior). En otra modalidad, la relaxina se administra usando una vía de administración seleccionada entre el grupo que consiste en intravenosa, intramuscular, y subcutánea (o mediante intradérmica, sublingual, inhalación, o bomba de infusión utilizable). En todavía otra modalidad, la relaxina se administra mediante infusión durante un periodo de tiempo seleccionado a partir del grupo que consiste en cuando menos aproximadamente 4, 8, 12, 24 y 48 horas. En otra modalidad, la administración comprende la administración continua de la relaxina. En todavía otra modalidad, la relaxina se administra por inyección a una frecuencia seleccionada entre el grupo que consiste en tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, tres veces por semana, dos veces por semana, una vez por semana, cada dos semanas, y mensualmente. En una modalidad, la administración comprende la administración intermitente de la relaxina. En otra modalidad, la administración no da como resultado un efecto adverso seleccionado entre el grupo que consiste en hipotensión, taquicardia, arritmia, y empeoramiento de la función renal. En otra modalidad, la administración además da como resultado la disminución en uno o más de la resistencia vascular sistémica, la presión capilar pulmonar en cuña, la resistencia vascular pulmonar, el nitrógeno de urea en sangre, creatinina, y el péptido natriurético de cerebro prohormona N-terminal circulante. En otra modalidad, el sujeto está recibiendo uno o más de un anti-plaquetario, un bloqueador-beta, un diurético, y una terapia anti-angiotensina (inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina o el bloqueador del receptor de angiotensina) en el inicio de la administración. En todavía otra modalidad, el sujeto no tiene insuficiencia cardiaca aguda que requiera de la hospitalización en el inicio de la administración.

La invención también proporciona un método para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, el cual comprende administrar a un sujeto humano una relaxina farmacéuticamente activa en una cantidad terapéuticamente efectiva para mejorar la capacidad funcional del sujeto, en donde el sujeto tiene insuficiencia cardiaca Clase III o Clase IV de acuerdo con la clasificación de la Asociación Cardiaca de Nueva York (NYHA) de insuficiencia cardiaca. En una modalidad, la capacidad funcional mejorada corresponde a una calificación más alta en un Cuestionario de Vivir con Insuficiencia Cardiaca de Minnesota (Minnesota Living With Heart Failure® Questionnaire) (o valoración similar de la calidad de vida o el impacto de los síntomas de insuficiencia cardiaca física en las funciones sociales, mentales y/o emocionales). En otra modalidad, la capacidad funcional mejorada corresponde a una distancia aumentada recorrida en una prueba de caminar 6 minutos (o medición similar de tolerancia al ejercicio). En una modalidad, la capacidad funcional mejorada corresponde a un aumento en el consumo máximo de oxígeno (V02max). En otra modalidad, la capacidad funcional mejorada corresponde a un cambio a una clase más ligera de insuficiencia cardiaca de acuerdo con la clasificación NYHA de insuficiencia cardiaca En otra modalidad, el sujeto tiene enfermedad cardiaca estructural en Etapa C, de acuerdo con los lineamentos de la Asociación Cardiaca Americana, con síntomas actuales de insuficiencia cardiaca en el inicio de la administración. En todavía otra modalidad, el sujeto tiene insuficiencia cardiaca refractaria en Etapa D, de acuerdo con los lineamentos de la Asociación Cardiaca Americana, caracterizado por síntomas de insuficiencia cardiaca marcados en el reposo a pesar de la terapia médica óptima en el inicio de la administración. En todavía otra modalidad, el sujeto tiene insuficiencia cardiaca en Etapa D y es elegible para uno o ambos de soporte circulatorio mecánico y trasplante cardiaco. En otra modalidad, el sujeto tiene insuficiencia cardiaca en etapa D y es elegible para un cuidado terminal. En todavía otra modalidad, el sujeto fue diagnosticado con insuficiencia cardiaca cuando menos un año antes del inicio de la administración. En una modalidad, la relaxina (por ejemplo, recombinante, purificada o sintética) es relaxina humana H2 (o en modalidades alternativas, relaxina humana H1 o relaxina humana H3). En otra modalidad, la relaxina es un agonista de relaxina. En una modalidad, la relaxina se administra en una dosis fija o entre aproximadamente 10 y 960 (por ejemplo, aproximadamente 10, 30, 100, 240, 480 ó 940) microgramos / kilogramo / día (sin titulación anterior). En otra modalidad, la relaxina se administra a una dosis fija de entre aproximadamente 240 y 960 (por ejemplo, aproximadamente 240, 480 ó 940) microgramos / kilogramo / día (sin titulación anterior). En una modalidad, la relaxina se administra usando una ruta de administración seleccionada a partir del grupo que consiste en intravenosa, intramuscular y subcutánea (o mediante administración intradérmica, sublingual, mediante inhalación, o bomba de infusión utilizable). En otra modalidad, la relaxina se administra mediante infusión durante un periodo de tiempo seleccionado a partir del grupo que consiste en cuando menos aproximadamente 4, 8, 12, 24 y 48 horas. En todavía otra modalidad, la administración comprende la administración continua de la relaxina. En todavía otra modalidad, la relaxina se administra por inyección a una frecuencia seleccionada a partir del grupo que consiste en tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, tres veces por semana, dos veces por semana, una vez por semana, cada dos semanas, y mensualmente. En una modalidad, la administración comprende administración intermitente de la relaxina. En otra modalidad, la administración no da como resultado un efecto adverso seleccionado a partir del grupo que consiste en hipotensión, taquicardia, arritmia y empeoramiento de la función renal. En otra modalidad, la administración además da como resultado la disminución de uno o más de resistencia vascular sistémica, presión capilar pulmonar en cuña, resistencia vascular pulmonar, nitrógeno de urea en sangre, creatinina, y péptido natriurético de cerebro prohormona N-terminal circulante. En otra modalidad, el sujeto está recibiendo uno o más de anti-plaquetario, un bloqueador-beta, un diurético, y una terapia anti-angiotensina (inhibidor de enzima que convierte la angiotensina o bloqueador del receptor de angiotensina) en el inicio de la administración. En todavía otra modalidad, el sujeto no tiene insuficiencia cardiaca aguda que requiera hospitalización en el inicio de la administración.

Otro aspecto de la Invención abarca un método para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, el cual comprende administrar a un sujeto humano una relaxina farmacéuticamente activa en una cantidad terapéuticamente efectiva para reducir el uso de medicamentos concurrentes para la insuficiencia cardiaca crónica tomados por el sujeto, en donde los medicamentos para la insuficiencia cardiaca crónica concurrentes comprenden uno o más de anti-plaquetario, un bloqueador-beta, un diurético, y una terapia anti-angiotensina (inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina o bloqueador del receptor de angiotensina). En una modalidad, el sujeto tiene insuficiencia cardiaca Clase II o Clase III de acuerdo con la clasificación de la Asociación Cardiaca de Nueva York (NYHA) de insuficiencia cardiaca al inicio de la administración. En otra modalidad, el sujeto tiene enfermedad cardiaca estructural en Etapa B o Etapa C, de acuerdo con los lineamentos de la Asociación Cardiaca Americana, sin síntomas actuales de insuficiencia cardiaca en el inicio de la administración. En todavía otra modalidad, el sujeto tiene enfermedad cardiaca estructural en Etapa C, de acuerdo con los lineamentos de la Asociación Cardiaca Americana, con síntomas actuales de insuficiencia cardiaca al inicio de la administración. En una modalidad, el sujeto tiene fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) de aproximadamente el 35 por ciento o menos en el inicio de la administración. En otra modalidad, el sujeto tiene una presión sanguínea sistólica de aproximadamente 85 mmHg o mayor en el inicio de la administración. En todavía otra modalidad, el sujeto tiene una presión sanguínea sistólica de entre aproximadamente 85 y 125 mmHg en el inicio de la administración. En otra modalidad, la relaxina (por ejemplo, recombinante, purificada o sintética) es relaxina humanal H2 (o en modalidades alternativas, relaxina humana H1 o relaxina humana H3). En todavía otra modalidad, la relaxina es un agonista de relaxina. En una modalidad, la relaxina se administra a una dosis fija de entre aproximadamente 10 y 960 (por ejemplo, aproximadamente 10, 30, 100, 240, 480 ó 940) microgramos / kilogramo / día (sin titulación anterior). En otra modalidad, la relaxina se administra usando una vía de administración seleccionada a partir del grupo que consiste en intravenosa, intramuscular, y subcutánea (o mediante administración intradérmica, sublingual, mediante inhalación, o con bomba de infusión utilizable). En todavía otra modalidad, la relaxina se administra mediante infusión durante un periodo de tiempo seleccionado a partir del grupo que consiste en cuando menos aproximadamente 4, 8, 12, 24 y 48 horas. En otra modalidad, la administración comprende la administración continua de la relaxina. En todavía otra modalidad, la relaxina se administra por inyección a una secuencia seleccionada a partir del grupo que consiste en tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, tres veces por semana, dos veces por semana, una vez a la semana, cada dos semanas, y mensualmente. En una modalidad, la administración comprende la administración intermitente de la relaxina. En otra modalidad, la administración no da como resultado un efecto adverso seleccionado a partir del grupo que consiste en hipotensión, taquicardia, arritmia, y empeoramiento de la función renal. En otra modalidad, la administración da como resultado además la disminución de uno o más de resistencia vascular sistémica, presión capilar pulmonar en cuña, resistencia vascular pulmonar, nitrógeno de urea en sangre, creatinina, y péptido natriurético cerebral prohormona N-terminal circulante. En otra modalidad, la reducción en el uso comprende una reducción en la dosis o de uno o más de los medicamentos para la insuficiencia cardiaca crónica concurrente. En otra modalidad, la reducción en el uso comprende una descontinuación de uno o más de los medicamentos concurrentes para la insuficiencia cardiaca crónica. En todavía otra modalidad, el sujeto no tiene insuficiencia cardiaca aguda que requiera hospitalización al inicio de la administración.

La invención además proporciona un método para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, el cual comprende administrar a un sujeto humano una relaxina farmacéuticamente activa en una cantidad terapéuticamente efectiva para aumentar el índice cardiaco del sujeto, en donde el sujeto tiene insuficiencia cardiaca y el índice cardiaco del sujeto en el inicio de la administración es menor que aproximadamente 2.5 litros/minuto/m2. En otra modalidad, el sujeto tiene insuficiencia cardiaca Clase II o Clase III de acuerdo con la clasificación de la Asociación Cardiaca de Nueva York (NYHA) de insuficiencia cardiaca al inicio de la administración. En otra modalidad, el índice cardiaco del sujeto está entre aproximadamente 1.8 y 2.5 litros/minuto/m2 al inicio de la administración. En todavía otra modalidad, el sujeto tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) de aproximadamente el 35 por ciento o menos al inicio de la administración. En otra modalidad, el sujeto tiene una presión sanguínea sistólica de aproximadamente 85 mmHg o mayor al inicio de la administración. En todavía otra modalidad, el sujeto tiene una presión sanguínea sistólica de entre aproximadamente 85 y 125 mmHg al inicio de la administración. En una modalidad, la relaxina (por ejemplo, recombinante, purificada o sintética) es relaxina humana H2 (o en modalidades alternativas, relaxina humana H1 o relaxina humana H3). En otra modalidad, la relaxina es un agonista de relaxina. En una modalidad, la relaxina se administra a una dosis fija de entre aproximadamente 10 y 960 (por ejemplo, aproximadamente 10, 30, 100, 240, 480 ó 940) microgramos / kilogramo / día (sin anterior titulación). En otra modalidad, la relaxina se administra a una dosis fija de entre aproximadamente 240 y 960 (por ejemplo, aproximadamente 240, 480 ó 940) microgramos / kilogramo / día (sin titulación anterior). En una modalidad, la relaxina se administra usando una vía de administración seleccionada a partir del grupo que consiste en intravenosa, intramuscular, y subcutánea (o mediante administración intradérmica, sublingual, mediante inhalación, o bomba de infusión utilizable). En otra modalidad, la relaxina se administra mediante infusión durante un periodo de tiempo seleccionado a partir del grupo que consiste en cuando menos aproximadamente 4, 8, 12, 24 y 48 horas. En todavía otra modalidad, la administración comprende la administración continua de la relaxina. En todavía otra modalidad, la relaxina se administra mediante inyección a una frecuencia seleccionada a partir del grupo que consiste en tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, tres veces por semana, dos veces por semana, una vez por semana, cada dos semanas, y mensualmente. En una modalidad, la administración comprende la administración intermitente de la relaxina. En otra modalidad, la administración no da como resultado un efecto adverso seleccionado a partir del grupo que consiste en hipotensión, taquicardia, arritmia, y empeoramiento de la función renal. En otra modalidad, la administración además da como resultado la disminución de uno o más de resistencia vascular sistémica, presión capilar pulmonar en cuña, resistencia vascular pulmonar, nitrógeno de urea en sangre, creatinina, y péptido natriurético cerebral prohormona N-terminal circulante. En otra modalidad, el sujeto está recibiendo uno o más de un anti-plaquetario, un bloqueador-beta, un diurético, y una terapia anti-angiotensina (inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina o bloqueador del receptor de angiotensina) en el inicio de la administración. En todavía otra modalidad, el sujeto no tiene insuficiencia cardiaca aguda que requiera la hospitalización al inicio de la administración.

Breve descripción de los dibujos La presente invención se entiende mejor cuando se lee junto con las figuras acompañantes, las cuales sirven para ¡lustrar las modalidades preferidas. Sin embargo, se entiende que la invención no se limita a las modalidades específicas descritas en las figuras.

La Figura 1A representa la hormona de péptido relaxina H2 la cual es similar en tamaño y forma a la insulina. La Figura 1B proporciona la secuencia de aminoácidos de la cadena B (SEQ ID NO:1) y la cadena A (SEQ ID NO:2 con X representando el ácido glutámico [E] o glutamina [Q]) de la relaxina humana 2 (H2).

La Figura 2 es una ilustración de un posible mecanismo de acción para la relaxina. Los receptores de relaxina LGR7 y LGR8 se enlazan a la relaxina, la cual activa las metaloproteinasas de matriz MMP-2 y MMP-9 para convertir la endotelina-1 en endotelina-1 truncada (1-32) la cual a su vez se enlaza al receptor B de endotelina (receptor ETB). Esto dispara la sintasa de óxido nítrico (NOS) para producir óxido nítrico (NO), el cual aumenta la vasodilatación.

La Figura 3 es una ilustración del lumen de un vaso sanguíneo.

Las flechas muestran las células de músculo liso (SM) y el endotelio (E). Los receptores de relaxina se localizan en las células de músculo liso de los vasos sanguíneos (vasculatura sistémica y renal).

La Figura 4 muestra el índice cardiaco y la relaxina. La gráfica representa la infusión (barras negras) y postinfusión (barras blancas) durante 24 horas (alguna de las dos). Las líneas verticales marcan los incrementos de dosificación en los Grupos A y B cada 8 horas. El Grupo C recibió una dosificación constante (todas en microgramos / kilogramo / día). *, P < 0.05 contra la línea de base.

La Figura 5 muestra la frecuencia cardíaca y la relaxina. La gráfica representa la infusión (barras negras) y postinfusión (barras blancas) durante 24 horas (cada una). Las líneas verticales marcan los aumentos de dosificación en los Grupos A y B cada 8 horas. El Grupo C recibió una dosificación constante (todas en microgramos / kilogramo / día).

La Figura 6 representa la resistencia vascular sistémica y la relaxina. La gráfica representa la infusión (barras negras) y postinfusión (barras blancas) durante 24 horas (cada una). Las líneas verticales marcan los aumentos de dosificación a los Grupos A y B cada 8 horas. El Grupo C recibió una dosificación constante (todas en microgramos / kilogramo / día). *, P < 0.05 contra la línea de base.

La Figura 7 muestra la presión capilar pulmonar en cuña y la relaxina. La gráfica representa la infusión (barras negras) y postinfusión (barras blancas) durante 24 horas (cada una). Las líneas verticales marcan los aumentos de dosificación a los Grupos A y B cada 8 horas. El Grupo C recibió una dosificación constante (todas en microgramos / kilogramo / día). *, P < 0.05 contra la línea de base.

La Figura 8 ilustra la presión sanguínea sistólica y la relaxina. La gráfica muestra la infusión (barras negras) y postinfusión (barras blancas) durante 24 horas (cada una). Las líneas verticales marcan los aumentos en dosificación en los Grupos A y B cada 8 horas. El Grupo C recibió una dosificación constante (todas en microgramos / kilogramo / día). *, P < 0.05 contra la línea de base.

La Figura 9 representa el NT-pro BNP de plasma y la relaxina. La gráfica muestra la infusión durante 24 horas (símbolos negros) y postinfusión durante 24 horas y día 9 (símbolos blancos). Las líneas punteadas verticales marcan aumentos en la dosificación en los Grupos A y B cada 8 horas. El Grupo C recibió una dosificación constante (todas en microgramos / kilogramo / día). *, P < 0.05 contra la línea de base (punto "0").

La Figura 10 muestra la creatinina en suero y la relaxina. La gráfica representa la infusión (barras negras) y postinfusión (barras blancas) durante 24 horas (cada una). Las líneas verticales marcan los aumentos en dosificación en los Grupos A y B cada 8 horas. El Grupo C recibió una dosificación constante (todas en microgramos / kilogramo / día). *, P < 0.05 contra la línea de base.

La Figura 11 ilustra la presión auricular derecha y la resistencia vascular pulmonar y la relaxina. La gráfica muestra la infusión (barras negras) y postinfusión (barras blancas) durante 24 horas (cada una). Las líneas verticales marcan aumentos en la dosificación en los Grupos A y B cada 8 horas. El Grupo C recibió una dosificación constante (todas en microgramos / kilogramo / día). *, P < 0.05 contra la línea de base.

La Figura 12 representa disminuciones estables en la presión sanguínea sistólica (SBP) en sujetos hipertensos y normotensos en el ensayo clínico de relaxina en pacientes con esclerosis sistémica. Las disminuciones en la presión sanguínea en los pacientes que eran hipertensos en la entrada del estudio fueron mayores que las disminuciones en la presión sanguínea en los pacientes que eran normotensos en la entrada del estudio. Las disminuciones de presión sanguínea fueron estables durante seis meses de dosificación continua. Ninguno de los pacientes desarrolló hipotensión durante la aplicación de la dosis.

La Figura 13 representa el mejoramiento estable en la función renal, medido como la terminación de creatinina prevista (CrCI), durante seis meses de dosificación continua con relaxina pero no con placebo en los pacientes con esclerosis sistémica.

Descripción detallada de la invención Vista general La presente invención se relaciona con métodos de mantener a los pacientes con insuficiencia cardiaca (HF) en un estado compensado. Se ha encontrado que la relaxina tiene un efecto benéfico en los pacientes de insuficiencia cardiaca, mejorando los marcadores de la función renal (por ejemplo, disminuyendo el nitrógeno de urea en sangre y aumentando la eliminación de creatinina), aumentando el índice cardiaco, y disminuyendo la resistencia vascular sistémica, la presión capilar pulmonar en cuña, la resistencia vascular pulmonar, y el péptido natriurético cerebral prohormona N-term¡nal circulante. Más aún, la relaxina tiene otras ventajas que no se han observado con los medicamentos actuales, incluyendo un riesgo reducido de hipotensión y taquicardia durante el tratamiento. De manera importante, no se observaron efectos adversos clínicamente significativos de la administración de la relaxina durante todo el intervalo de dosificación en un estudio piloto descrito en el Ejemplo 1 (Dschietzig y colaboradores, J Cardiac Fail, 15: 182-90, 2009).

Definiciones El término "relaxina" se refiere a una hormona de péptido que es muy conocida en la técnica (véase la Figura 1). El término "relaxina", como se usa en la presente, abarca relaxina humana, que incluye relaxina humana intacta de longitud completa o una porción de la molécula de relaxina que retiene la actividad biológica. El término "relaxina" abarca pre-pro-relaxina, pro-relaxina, y relaxina humana H1; pre-pro-relaxina, pro-relaxina, y relaxina H2; y pre-pro-relaxina, pro-relaxina, y relaxina H3. El término "relaxina" además incluye relaxina biológicamente activa (también referida en la presente como "farmacéuticamente activa") a partir de fuentes recombinantes, sintéticas o naturales así como variantes de relaxina, tales como variantes de secuencias de aminoácidos. Como tal, el término contempla la relaxina humana sintética y la relaxina humana recombinante, que incluye relaxina humana H1 , H2 y H3 sintética y relaxina humana H1, H2 y H3 recombinante. El término además abarca agentes activos con actividad parecida a la relaxina, tales como los agonistas de relaxina y/o los análogos de relaxina y porciones de los mismos que conservan la actividad biológica, que incluye todos los agentes que competitivamente desplazan el enlace de relaxina de un receptor de relaxina (por ejemplo, receptor LGR7, receptor LGR8, GPCR135, GPCR142, etcétera). De este modo, un agonista de relaxina farmacéuticamente efectivo es cualquier agente con actividad parecida a la relaxina que es capaz de enlazarse con un receptor de relaxina para provocar una respuesta parecida a relaxina. En adición, la secuencia de ácidos nucleicos de la relaxina humana como se usa en la presente no debe ser 100 por ciento idéntica a la secuencia de ácidos nucleicos de la relaxina humana (por ejemplo, H1, H2 y/o H3) sino puede ser cuando menos aproximadamente 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 65 por ciento, 66 por ciento, 67 por ciento, 68 por ciento, 69 por ciento, 70 por ciento, 71 por ciento, 72 por ciento, 73 por ciento, 74 por ciento, 75 por ciento, 76 por ciento, 77 por ciento, 78 por ciento, 79 por ciento, 80 por ciento, 81 por ciento, 82 por ciento, 83 por ciento, 84 por ciento, 85 por ciento, 86 por ciento, 87 por ciento, 88 por ciento, 89 por ciento, 90 por ciento, 91 por ciento, 92 por ciento, 93 por ciento, 94 por ciento, 95 por ciento, 96 por ciento, 97 por ciento, 98 por ciento o 99 por ciento idéntica a la secuencia de ácidos nucleicos de la relaxina humana. La relaxina, como se usa en la presente, puede hacerse mediante cualquier método conocido para los expertos en la técnica. Los ejemplos de estos métodos se ilustran, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos de América Número 5,759,807 así como en Büllesbach y colaboradores (1991) The Journal of Biological Chemistry 266(17):10754-10761. Los ejemplos de moléculas de relaxina y análogos se ilustran, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos de América Número 5,166,191. La relaxina biológicamente activa que se presenta naturalmente se puede derivar de fuentes humanas, murinas (es decir, rata o ratón), porcinas, o de otros mamíferos. También se abarca la relaxina modificada para aumentar su vida media en vivo, por ejemplo, relaxina PEGilada (es decir, relaxina conjugada a un polietilenglicol), modificaciones de la aminoácidos en la relaxina que se someten a disociación mediante enzimas degradantes, y similares. El término también abarca la relaxina que comprende las cadenas A y B que tienen truncaciones N- y/o C-terminales. En general, en la relaxina H2, la cadena A se puede variar de A(1-24) a A(10-24) y la cadena B de B(1-33) a B(10-22); y en la relaxina H1, la cadena A se puede variar de A(1-24) a A(10-24) y la cadena B de B(1-32) a B(10-22). También se incluyen dentro del alcance del término "relaxina" otras inserciones, sustituciones, o supresiones de uno o más residuos de aminoácidos, variantes de glicosilación, relaxina no-glicosilada, sales orgánicas e inorgánicas, derivados de relaxina covalentemente modificados, pre-pro-relaxina, y pro-relaxina. También se abarca en el término un análogo de relaxina que tiene una secuencia de aminoácidos, la cual difiere de una secuencia de tipo natural (por ejemplo, que se presenta naturalmente), que incluye, pero no se limita a, los análogos de relaxina descritos en la Patente de los Estados Unidos de América Número 5,811,395. Las posibles modificaciones a los residuos de aminoácidos de relaxina incluyen la acetilación, formilación o protección similar de los grupos amino libres, incluyendo los N-terminales, la amidación de los grupos C-terminales, o la formación de ésteres de grupos hidroxilo o carboxílicos, por ejemplo, la modificación del residuo de triptófano (Trp) en B2 mediante la adición de un grupo formilo. El grupo formilo es un ejemplo típico de un grupo de protección fácilmente removible. Otras posibles modificaciones incluyen el reemplazo de uno o más de los aminoácidos naturales en las cadenas B y/o A con un aminoácido diferente (que incluye la forma D de un aminoácido natural), que incluyen, pero no se limitan a, el reemplazo de la fracción Met en B24 con norleucina (Nle), valina (Val), alanina (Ala), glicina (Gly), serina (Ser), u homoserina (HomoSer). Otras posibles modificaciones incluyen la supresión de un aminoácido natural de la cadena o la adición de uno o más aminoácidos extras a la cadena. Las modificaciones adicionales incluyen sustituciones de aminoácidos en las uniones B/C y C/A de pro-relaxina, las cuales facilitan la disociación de la cadena C de la pro-relaxina; y la relaxina variante que comprende un péptido C que se presenta no naturalmente, por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos de América Número 5,759,807. También abarcados por el término "relaxina" están los polipéptidos de fusión que comprenden la relaxina y un polipéptido heterólogo. Un compañero de fusión de polipéptido heterólogo (por ejemplo, un polipéptido que no es relaxina) puede ser C-terminal o N-terminal a la porción de relaxina de la proteína de fusión. Los polipéptidos heterólogos incluyen polipéptidos inmunológicamente detectables (por ejemplo, "marbetes de epítopos"); polipéptidos capaces de generar una señal detectable (por ejemplo, proteína fluorescente verde, enzimas tales como fosfatasa alcalina, y otras conocidas en la técnica); polipéptidos terapéuticos, que incluyen, pero no se limitan a, citoquinas, quimiocinas, y factores de crecimiento. Todas estas variaciones o alteraciones en la estructura de la molécula de relaxina dan como resultado variantes que están incluidas dentro del alcance de esta invención en tanto se mantenga la actividad funcional (biológica) de la relaxina. De preferencia, cualquier modificación de la secuencia de aminoácidos o estructura de la relaxina es una que no aumente su inmunogenicidad en el individuo que está siendo tratado con la variante de relaxina. Aquellas variantes de relaxina que tienen la actividad funcional descrita se pueden identificar fácilmente usando ensayos in vitro y en vivo conocidos en la técnica.

El término "insuficiencia cardiaca" generalmente significa que el corazón no está trabajando tan eficientemente como debería. La insuficiencia cardiaca se presenta cuando el músculo del corazón no puede mantener las necesidades que tiene el cuerpo para el flujo sanguíneo. Es un síndrome, es decir, una colección de hallazgos que pueden surgir de varias causas. La insuficiencia cardiaca puede ser causada por debilitamiento del músculo del corazón (es decir, cardiomiopatía), dejándolo incapaz de bombear suficiente sangre. Insuficiencia cardiaca también se denomina insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) porque típicamente se acumulan fluidos en el cuerpo, el cual se dice entonces que está congestionado. En adición a la insuficiencia cardiaca causada de un corazón debilitado, también hay otras variedades de insuficiencia cardiaca. Éstas son CHF debido a que el cuerpo tiene necesidades que son demasiado altas aún para un corazón normal para satisfacerlas, por ejemplo, en algunos casos de enfermedad de la tiroides en la cual se produce demasiada hormona tiroidea, en pacientes con anemia, o muchas otras condiciones; y CHF debida a desequilibrios neurohormonales que finalmente conducen a episodios de disnea aguda o a otros eventos agudos tales como hipertensión, alta presión sanguínea, arritmia, flujo sanguíneo renal reducido, insuficiencia renal y en casos graves mortalidad. Si el paciente ha sido previamente diagnosticado con insuficiencia cardiaca, los episodios antes mencionados cambiarán al paciente de HF crónica a insuficiencia cardiaca descompensada aguda (AHF) y a la insuficiencia vascular aguda. La AHF usualmente requerirá hospitalización o soporte médico no programado para llevar al paciente de un estado descompensado a un estado compensado.

Los términos "insuficiencia cardiaca crónica compensada" y "HF crónica compensada" son intercambiables y describen la insuficiencia cardiaca congestiva controlada que generalmente es resultado en la producción cardiaca normal , la cual general mente se logra mediante inte rvención médica. A pesar de el gasto cardiaco normal, es una condición anormal en la cual el corazón dañado mantiene suficiente salida cardiaca usando mecanismos compensatorios . Como resultado, la H F crónica compensada usualmente es una enfermedad progresiva y el pri ncipal objetivo de la intervención médica es maximizar el estado de H F crónica compensada estable con m ínimos efectos secundarios.

Los térm inos "AH F", "insuficiencia cardiaca aguda" e "insuficiencia cardiaca descompensada aguda" como se usa en la presente se define por la presencia de todo lo que sigue en la selección : disnea en reposo o con m ínimo ejercicio , congestión pulmonar en rayos X de tórax y niveles elevados del péptido natriurético [péptido natri u rético del cerebro ( BN P) > 350 picogramos/mil ilitro o NT-pro-BNP > 1 400 picogramos/mi li litro] .

Los términos "descompensación cardiaca aguda" y "descompensación aguda" se usan intercambiablemente en la presente , y sign ifican para los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, una incapacidad del músculo cardiaco para compensar la vasoconstricción sistémica y renal debida a deseq ui librios neu rohormonales en el cuerpo. La descom pensación cardiaca aguda se caracteriza por una función cardiaca y regulación de fl uidos alteradas , conduciendo al inicio de i nestabilidad hemodinámica y cambios fisiológicos (particularmente congestión y edema) , y síntomas de insuficiencia cardiaca (más comúnmente disnea). Esta forma de descompensación funcional podría ser mal diagnosticada como causada por un defecto valvular o del miocardio (es decir, un defecto estructural) aunque no se asocia usualmente con la hipotensión. Sin embargo, la "descompensación cardiaca aguda" como se usa en la presente, es una descompensación funcional que frecuentemente se asocia con cualquiera de uno o más de ciertos eventos de descompensación, incluyendo pero sin limitarse a, disnea, hipertensión, presión sanguínea alta, arritmia, flujo sanguíneo renal reducido, insuficiencia renal y mortalidad. Los pacientes que presentan "descompensación cardiaca aguda", como se usa en la presente, típicamente tienen, pero pueden no haber sido previamente diagnosticados con insuficiencia cardiaca crónica (CHF). Estos pacientes pueden tener antecedentes de enfermedad cardiaca o una ausencia completa de la misma..

El término "vasculatura" se refiere a la red de vasos sanguíneos en un órgano o parte del cuerpo, que incluye arterias y capilares.

El término "vasodilatación equilibrada" significa, para fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, una vasodilatación dual que se presenta en la vasculatura sistémica (mayormente arterial) y renal como resultado del enlace de relaxina o un agonista de relaxina con los receptores específicos de relaxina.

Los términos "desequilibrio neurohormonal" y "desbalance neurohumoral" se usan intercambiablemente en la presente, y se refieren a una perturbación hormonal en el cuerpo que puede conducir a la insuficiencia cardiaca. Por ejemplo, una señalización excesiva a través de las sendas adrenérgicas acoplada Gs o angiotensina acoplada Gq pueden causar desequilibrios neurohormonales. En ambos casos, la señalización neurohormonal excesiva puede causar, así como acelerar, la descompensación funcional (véase Schrier y colaboradores, supra). En adición, la señalización neurohormonal excesiva puede causar, así como acelerar, la insuficiencia vascular aguda.

El término "sobrecarga de fluido", como se usa en la presente, se refiere a una condición que ocurre cuando la sangre contiene demasiada agua. La sobrecarga de fluido (hipervolemia) comúnmente se ve con la insuficiencia cardiaca que puede causar sobrecarga de fluido por la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Este fluido, principalmente sal y agua, se acumula en varios lugares en el cuerpo y conduce a un aumento en el peso, hinchamiento en las piernas y brazos (edema periférico), y/o en el abdomen (ascitas). Eventualmente, el fluido entra a los espacios de aire en los pulmones, reduce la cantidad de oxígeno que entra en la sangre, y causa dificultad para respirar (disnea). El fluido también se puede acumular en los pulmones al acostarse en la noche y puede hacer difícil la respiración y el sueño nocturno (disnea nocturna paroxismal). La sobrecarga de fluidos es uno de las características más prominentes de la insuficiencia cardiaca aguda y/o la insuficiencia vascular aguda.

El término "arritmia cardiaca" significa una condición donde la contracción muscular del corazón se vuelve irregular. Un ritmo inusualmente rápido (más de 100 latidos por minuto) se llama taquicardia. Un ritmo inusualmente lento (menor de 60 latidos por minuto) se llama bradicardia.

La "Isquemia cardiaca" se presenta cuando el flujo de sangre que fluye al músculo cardiaco (miocardio) es obstruido por un bloqueo parcial o completo de una arteria coronaria. Un bloqueo severo, súbito, puede conducir a un ataque cardiaco (infarto al miocardio). La isquemia cardiaca también puede causar un ritmo cardiaco anormal serio (arritmia), la cual puede causar desmayos y en casos severos la muerte.

El término "pato-fisiológico" se refiere a una perturbación de cualquier función mecánica, física o bioquímica normal, ya sea causada por una enfermedad, o resultante de una enfermedad o síndrome o condición anormal que puede no calificar para ser llamada enfermedad. La "Pato-fisiología" es el estudio de las manifestaciones biológicas y físicas de enfermedad conforme se correlacionan con las anormalidades y perturbaciones fisiológicas subyacentes.

Los términos "óxido nítrico" y "NO" se usan intercambiablemente en la presente y se refieren a una molécula de señalización importante involucrada en muchos procesos fisiológicos y patológicos dentro del cuerpo del mamífero, incluyendo los humanos. El óxido nítrico puede actuar como un vasodilatador que relaja el músculo liso en los vasos sanguíneos, lo cual causa su dilatación. La dilatación de los vasos sanguíneos arteriales (principalmente arteriolas) conduce a una disminución en la presión sanguínea. Se cree que la relaxina provoca cuando menos alguna vasodilatación a través del óxido nítrico. Como tal, la relaxina se enlaza con receptores específicos de relaxina tales como los receptores LGR7 y LGR8 en las células de músculo liso de la vasculatura lo cual a su vez activa la cascada de endotelina para activar la sintasa de óxido nítrico (NOS) para producir óxido nítrico (Figura 2).

El término "índice cardiaco" o abreviado "Cl" describe la cantidad de sangre que el ventrículo izquierdo eyecta hacia la circulación sistémica en un minuto, medida en litros por minuto (l/min). Es un parámetro vasodinámico que relaciona el gasto cardiaco (CO) con el área superficial del cuerpo (BSA) y de este modo relaciona el desempeño cardiaco con el tamaño del individuo, dando como resultado un valor con la unidad de medición de litros por minuto por metro cuadrado (l/min/m2).

Los términos "AHF," "insuficiencia cardiaca aguda" e "insuficiencia cardiaca descompensada aguda" como se usan en la presente se definen por la presencia de todo lo siguiente en análisis: disnea en reposo o con ejercicio mínimo, congestión pulmonar en radiografía de tórax y niveles elevados de péptido natriurético [péptido natriurético del cerebro (BNP) = 350 picogramos/mililitro o NT-pro-BNP= 1400 picogramos/mililitro].

El término "disnea" se refiere a la respiración difícil o laboriosa. Es un signo de una variedad de trastornos y es principalmente una indicación de ventilación inadecuada o de insuficientes cantidades de oxígeno en la sangre circulante. El término "ortopnea" se refiere a la respiración difícil o laboriosa cuando se yace acostado, la cual se alivia en una posición vertical (sentada o de pie en oposición a reclinada).

Los estudios clínicos y los lineamentos prácticos típicamente definen la hipertensión como una presión sanguínea sistólica (SBP) mayor que aproximadamente 140 mmHg, y la presión sanguínea normal como una presión sanguínea sistólica por debajo de aproximadamente 1 0 mmHg, 130 mmHg o 120 mmHg, dependiendo de estudio o lineamento particular. En el contexto de insuficiencia cardiaca aguda u otra enfermedad cardiaca, la hipotensión se puede caracterizar como una presión sanguínea sistólica por debajo de aproximadamente 110 mmHg, 100 mmHg, o 90 mmHg. En algunas modalidades preferidas, la frase un "estado normotenso o hipertenso" se refiere a una presión sanguínea sistólica mayor que 125 mmHg en el momento del análisis del estudio o de la administración de relaxina.

Como se usa en la presente, la frase "función renal deteriorada" se define como una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) de entre 30 y 75 mililitros/minuto/1.73 m2, calculada usando la ecuación simplificada de Modificación de Dieta en Enfermedad Renal (sMDRD).

El término "placebo" se refiere a un tratamiento fisiológicamente inerte que frecuentemente se compara en ensayos de investigación cl ínica co n un tratam iento fisiológicamente activo. Estos ensayos usualmente se llevan a cabo como estudios ciegos dobles y ni el médico tratante ni los pacientes saben si están tomando el fármaco activo o la sustancia sin n ingú n efecto farmacéutico aparente (placebo) . Se ha observado que un paciente que reci be un tratamiento fisiológicamente inerte puede demostrar mejoramiento de su condición si cree que está recibiendo el tratamiento fisiológicamente activo (efecto placebo) . Por lo tanto, la inclusión de un placebo en un ensayo asegura que el efecto estadísticamente significativo se relaciona con el tratam iento fisiológicamente activo y no si mplemente un resultado de un efecto placebo.

La definición de "rehospitalización" es u na readmisión al hospital d urante un cierto periodo de tiempo después del tratam iento inicial . E l periodo de tiempo generalmente depende de la clase de tratamiento y la condición del paciente.

Como se usa en la presente el término "muerte cardiovascular" se refiere a la m uerte que se debe principal mente a una causa cardiovascular, tal como la muerte debida a un ataque, i nfarto agudo al miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva refractaria y cualquier repenti no.

Un "diu rético en asa" significa un fármaco usado en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o i nsuficiencia renal para reducir los síntomas de hipertensión y edema. Un diurético en asa pertenece a una clase de agentes diu réticos que reducen la reabsorción de sodio y cloro por el ri ñon conduciendo a una secreción de orina aumentada.

El término "aproximadamente" cuando se usa en el contexto de un valor establecido, abarca un intervalo de variación de hasta 10% por encima o abajo del valor establecido (por ejemplo, 90-110% del valor establecido). Por ejemplo, una velocidad de infusión intravenosa (IV) de aproximadamente 30 microgramos / kilogramo / día, abarca velocidades de infusión intravenosa IV de 27 microgramos / kilogramo / día a 33 microgramos / kilogramo / día.

"Terapéuticamente efectivo" se refiere a la cantidad de relaxina farmacéuticamente activa que resultará en un beneficio médico o clínico deseado medible para un paciente, en comparación con el estado de la línea de base del paciente o al estatus de un sujeto no tratado o tratado con placebo (por ejemplo, no tratado con relaxina). Relaxina La relaxina es una hormona de polipéptido que es similar en tamaño y forma a la insulina (véase la Figura 1). Más específicamente, la relaxina es una hormona endocrina y autocrina/ paracrina que pertenece a la superfamilia del gen de la insulina. La forma activa de la proteína codificada consiste en una cadena A y una cadena B, unidas entre sí por enlaces de disulfuro, dos inter-cadenas, y una inter-cadena. De este modo, la estructura se parece mucho a la insulina en la disposición de enlaces de disulfuro. En los humanos, hay tres genes de relaxina no alélicos conocidos, relaxina-1 (RLN-1 o H1), relaxina-2 (RLN-2 o H2) y relaxina-3 (RLN-3 o H3). H1 y H2 comparten alta homología de secuencias. Hay dos variantes de transcripciones divididas alternativamente que codifican isoformas diferentes descritas para este gen. H1 y H2 se expresan diferencialmente en los órganos reproductivos (Patente de los Estados Unidos de América Número 5,023,321 y Garibay-Tupas y colaboradores, Molecular and Cellular Endocrinology 219:115-125, 2004), mientras que H3 se encuentra principalmente en el cerebro. La evolución de la familia de péptidos de relaxina en sus receptores generalmente es muy conocido en la técnica (Wilkinson y colaboradores, BMC Evolutionary Biology 5(14): 1-17, 2005; y Wilkinson y Bathgate, Capítulo 1, Relaxin and Related Peptides, Landes Bioscience and Springer Science + Business Media, 2007 .

La relaxina activa dos receptores específicos de relaxina, es decir, LGR7 (RXFP1) y LGR8 (RXFP2) así como GPCR135 y GPCR142. LGR7 y LGR8 son receptores acoplados a la proteína G, que contienen repetida leucina enriquecida (LGRs) los cuales representan un subgrupo exclusivo de receptores acoplados a la proteína G. Contienen un dominio de transmembrana hepta-helicoidal y un ectodominio glicosilado grande, distantemente relacionado con los receptores para las glico-proteo-hormonas, tales como el receptor LH o el receptor FSH. Estos receptores de relaxina se encuentran en el corazón, en el músculo liso, en el tejido conectivo, y en el sistema nervioso central y autónomo. Las relaxinas potentes tales como H1, H2, porcina y la relaxina de ballena poseen ciertas secuencias en común, por ejemplo, la secuencia Arg-Glu-Leu-Val-Arg-X-X-lle (SEQ ID NO: 3) o cásete de enlace. Estas relaxinas activan a los receptores LGR7 y LGR8. Las relaxinas que se desvían de esta secuencia de homología tales como las relaxinas de rata, tiburón, perro y caballo muestran una reducción en la bioactividad a través de los receptores LGR7 y LGR8 (véase Bathgate y colaboradores (2005) Ann. N.Y. Acad. Sci. 1041:61-76; Receptors for Relaxin Family Peptides). Sin embargo, similar a la relaxina H2, la relaxina H3 activa al receptor LGR7 (véase Satoko y colaboradores (2003) The Journal oí Biological Chemistry 278( 0):7855-7862). En adición, H3 ha mostrado activar al receptor GPCR135 (véase Van der Westhuizen (2005) Ann. N.Y. Acad. Sci. 1041:332-337) y al receptor GPCR142. GPCR135 y GPCR142 son dos receptores acoplados a la proteína G relacionados estructuralmente. Los GPCR135 de ratón y de rata exhibe alta homología (es decir, mayor del 85 por ciento) con el GPCR135 humano y tienen propiedades farmacológicas muy similares a las del GPCR135 humano. La relaxina-3 humana y de ratón así como de rata se enlaza y activa al receptor GPCR135 de ratón, rata y humano a alta afinidad. En cambio, el GPCR142 de ratón se conserva menos bien (es decir, homología del 74 por ciento) con los GPCR142 humano. Los genes GPCR142 de mono, vaca y cerdo fueron clonados y mostraron ser muy homólogos (es decir, mayor que el 84 pór ciento) al GPCR142 humano. La caracterización farmacológica de GPCR142 de diferentes especies ha mostrado que la relaxina-3 se enlaza al GPCR142 de diferentes especies con alta afinidad (véase Chen y colaboradores (2005) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 312(1 ):83-95).

La relaxina se encuentra tanto en mujeres como en hombres (véase Tregear y colaboradores; Relaxin 2000, Proceedings of the Third International Conference on Relaxin & Related Peptides (22-27 Octubre 2000, Broome, Australia). En las mujeres, la relaxina es producida por el cuerpo lúteo del ovario, el pecho, y durante el embarazo, también por la placenta, el corión, y la decidua. En los hombres, la relaxina se produce en los testículos. Los niveles de relaxina aumentan después de la ovulación como resultado de su producción por el cuerpo lúteo y su máximo se alcanza durante el primer trimestre, no hacia el final del embarazo. En ausencia del embarazo su nivel declina. En los humanos, la relaxina representa un papel en el embarazo, al aumentar la motilidad del esperma, regular la presión sanguínea, controlar la frecuencia cardiaca y liberar oxitocina y vasopresina. En los animales, la relaxina amplía el hueso púbico, facilita el trabajo de parto, ablanda el cérvix (maduración cervical), y relaja la musculatura uterina. En los animales, la relaxina también afecta el metabolismo de colágeno, inhibiendo la síntesis de colágeno y aumentando su descomposición al aumentar las metaloproteinasas de la matriz. También aumenta la angiogénesis y es un vasodilatador renal.

La relaxina tiene las propiedades generales de un factor de crecimiento y es capaz de alterar la naturaleza del tejido conectivo e influenciar la contracción del músculo liso. Se cree que H1 y H2 se expresan principalmente en el tejido reproductivo, mientras que se sabe que H3 se expresa principalmente en el cerebro {supra). Como se describe en la presente, H2 representa una función importante en la función cardiovascular y cardio-renal y de este modo se puede usar para el tratamiento de enfermedades asociadas. H1 y H3, debido a su homología con H2, se considera que son convenientes para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular. En adición, los agonistas de relaxina farmacéuticamente efectivos con actividad parecida a la relaxina serían capaces de activar los receptores de relaxina y provocar una respuesta parecida a relaxina.

Agonista de relaxina En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de la disnea asociada con insuficiencia cardiaca aguda en pacientes normotensos o hipertensos que comprenden la administración de un agonista de relaxina. En algunos métodos, el agonista de relaxina activa uno o más de los receptores acoplados a la proteína G relacionados con la relaxina (GPCR) seleccionados pero sin limitarse a RXFPI, RXFP2, RXFP3, RXFP4, FSHR (LGRI), LHCGR (LGR2), TSHR (LGR3), LGR4, LGR5, LGR6 LGR7 (RXFPI) y LGR8 (RXFP2). En algunas modalidades, el agonista de relaxina comprende la secuencia de aminoácidos de la Fórmula I de la Publicación internacional WO 2009/007848 de Compugen (en la presente incorporada por referencia por la enseñanza de las secuencias y del agonista de relaxina).

Los péptidos de la Fórmula I preferentemente son de 7 a 100 aminoácidos de longitud y comprende la secuencia de aminoácidos: X1- X2- X3- X4- X5- X6- X7- X8- X9- X10- X1 1- X12- X13- X14- X15- X16- X17- X18- X19- X20-X21- X22- X23- X24- X25- X26- X27- X28-X29- X30- X31- X32- X33; en donde X1 está ausente o es G o un aminoácido pequeño que se presenta naturalmente o no naturalmente: X2 está ausente o es Q o un aminoácido polar que se presenta naturalmente o no naturalmente; X3 está ausente o es K o un aminoácido básico que se presenta naturalmente o no naturalmente X4 está ausente o es G o un aminoácido pequeño que se presenta naturalmente o no naturalmente; X5 está ausente o es Q o S un aminoácido polar que se presenta naturalmente o no naturalmente; X6 está ausente o es V o A o P o M o un aminoácido hidrofóbico que se presenta naturalmente o no naturalmente; X7 está ausente o es G o un aminoácido pequeño que se presenta naturalmente o no naturalmente; X8 está ausente o es P o L o A un aminoácido que se presenta naturalmente o no naturalmente; X9 está ausente o es P o Q un aminoácido que se presenta naturalmente o no naturalmente; X10 está ausente o es G o un aminoácido pequeño que se presenta naturalmente o no naturalmente; X11 está ausente o es A o H o E o D o un aminoácido hidrofóbico o un aminoácido pequeño o un aminoácido ácido que se presenta naturalmente o no naturalmente; X12 está ausente o es A o P o Q o S o R o H o un aminoácido hidrofóbico o un aminoácido pequeño que se presenta naturalmente o no naturalmente; X13 está ausente o es C o V o un aminoácido hidrofóbico que se presenta naturalmente o no naturalmente; X14 está ausente o es R o K o Q o P o un aminoácido básico o un aminoácido polar que se presenta naturalmente o no naturalmente; X15 está ausente o es R o Q o S o un aminoácido básico o un aminoácido polar que se presenta naturalmente o no naturalmente; X16 está ausente o es A o L o H o Q o un aminoácido hidrofobico o un aminoácido pequeño que se presenta naturalmente o no naturalmente; X17 está ausente o es Y o un aminoácido hidrofobico o un aminoácido aromático que se presenta naturalmente o no naturalmente; X18 está ausente o es A o un aminoácido hidrofobico o un aminoácido pequeño que se presenta naturalmente o no naturalmente; X19 está ausente o es A o un aminoácido hidrofobico o un aminoácido pequeño que se presenta naturalmente o no naturalmente; X20 está ausente o es F o un aminoácido hidrofobico o un aminoácido aromático que se presenta naturalmente o no naturalmente; X21 está ausente o es S o T o un aminoácido polar que se presenta naturalmente o no naturalmente; X22 está ausente o es V o un aminoácido hidrofobico que se presenta naturalmente o no naturalmente; X23 está ausente o es G o un aminoácido hidrofobico o un aminoácido pequeño que se presenta naturalmente o no naturalmente o se reemplaza por una amida; X24 está ausente o es R o un aminoácido básico que se presenta naturalmente o no naturalmente; X25 está ausente o es R o un aminoácido básico que se presenta naturalmente o no naturalmente; X26 es A o un aminoácido hidrofobico o pequeño que se presenta naturalmente o no naturalmente; X27 es Y o un aminoácido hidrofobico o un aminoácido aromático que se presenta naturalmente o no naturalmente; X28 es A o un aminoácido hidrofóbico o pequeño que se presenta naturalmente o no naturalmente; X29 es A o un aminoácido hidrofóbico o pequeño que se presenta naturalmente o no naturalmente; X30 es F o un aminoácido hidrofóbico que se presenta naturalmente o no naturalmente; X31 es S o T o un aminoácido polar que se presenta naturalmente o no naturalmente; X32 es V o un aminoácido hidrofóbico que se presenta naturalmente o no naturalmente; X33 está ausente o es G o un aminoácido hidrofóbico o un aminoácido pequeño que se presenta naturalmente o no naturalmente o se reemplaza por una amida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos (SEQ ID NO: 4). En algunas modalidades preferidas, el agonista de relaxina comprende la secuencia de péptidos P59C13V (ácidos libres) GQKGQVGPPGAA VRRA Y AAFSV (SEQ ID NO: 5). En otra modalidad preferida, el agonista de relaxina comprende la secuencia de péptidos P74C13V (ácidos libres) GQKGQVGPPGAA VRRA Y AAFS VGRRA Y AAFS V (SEQ DD NO: 6). Otros derivados de la proteína 8 relacionada con el factor de necrosis de tumor C1Q de complemento humano (CTRP8 o C1QT8) tal como el péptido P59-G (Gly ácido libre) GQKGQVGPPGAACRRA Y AAFSVG (SEQ ID NO: 7) también se contemplan como convenientes para su uso en los métodos de la presente invención. La secuencia de aminoácidos de C1QT8 se presenta como SEQ ID NO: 8 MAAPALLLLALLLPVGAWPGLPRRPCVHCCRPAWPPGPYARVSDRDL WRGDLWRGLPRVRPTIDIEILKGEKGEAGVRGRAGRSGKEGPPGARG LQGRRGQKGQVGPPGAACRRAYAAFSVGRRAYAAFSVGRREGLHSS DHFQAVPFDTELVNLDGAFDLAAGRFLCTVPGVYFLSLNVHTWN YKET YLHIMLN RRPAAVLYAQPSERSVMQAQSLMLLLAAGDAVWVR F QRDRDNAIYGEHGDLYITFSGHLVKP AAEL.

La presente invención también abarca homólogos de esos polipéptidos, esos homólogos pueden ser cuando menos el 50 por ciento, cuando menos 55 por ciento, cuando menos 60 por ciento, cuando menos 65 por ciento, cuando menos 70 por ciento, cuando menos 75 por ciento, cuando menos 80 por ciento, cuando menos 85 por ciento, cuando menos 85 por ciento, cuando menos 90 por ciento, cuando menos 95 por ciento o más digamos 100 por ciento idénticos a la secuencia de aminoácidos de un agonista de relaxina de ejemplo (por ejemplo, SEQ ID NO: 5 o SEQ ID NO: 6), como puede determinarse usando el software BlastP del Centro nacional de Información en biotecnología (NCBI) usando los parámetros por omisión, opcionalmente y de preferencia que incluyan lo siguiente: filtración (esta opción filtra las secuencias repetitivas o de baja complejidad de la encuesta usando el programa Seg (proteína)), la matriz de puntuación es BLOSUM62 para proteínas, el tamaño de palabra es 3, el valor E es 10, los costos de huecos son 1 1, 1 (inicialización e (inicialización y extensión)). Opcionalmente y de preferencia, se determina la identificación/homología de secuencia de ácidos nucleicos con el software BlastN del Centro Nacional de Información en Biotecnología (NCBI) usando los parámetros por omisión, los cuales de preferencia incluyen usar el programa de filtro DUST, y también de preferencia incluyen tener un valor E de 10, filtrar las secuencias de baja complejidad, y un tamaño de palabra de 1 1 . Finalmente, la presente invención también abarca fragmentos de los polipéptidos descritos anteriormente y polipéptidos que tienen m utaciones , tales como supresiones, inserciones o sustituciones de u no o más am inoácidos, ya sea que se presenten natu ralmente o que se ind uzcan artificialmente , ya sea aleatoriamente o de una manera di rigida.

Métodos de tratam iento A. Aumento en el índ ice cardiaco (C l) Para los pacientes con clasificación de Clase I I y Clase I I I de la Asociación Cardiaca de N ueva York (NYHA) que viven con insuficiencia cardiaca compensada crónica, existen restricciones en la calidad de vida de todos los días a pesar de la terapia de fármacos estándar óptima. E l índice cardiaco (Cl) y el gasto cardiaco (CO) se reducen en la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica . Debido a que el corazón en estos pacientes no está desempeñándose ópti mamente, se usan fármacos para compensar el deterioro del corazón . Sin embargo, los fármacos actuales tienen efectos secundarios , tales como hipotensión y toxicidad renal . En cambio, el tratamiento con relaxina aumenta el índice cardiaco y el gasto cardiaco en los pacientes con insuficiencia cardiaca compensada crónica y efectos secu ndarios perjudiciales . E n particular, la administración de la relaxina no aumenta la frecuencia cardíaca del sujeto, pero reduce la resistencia vascular sistémica si n causar hipotensión , o el empeoramiento de la fu nción renal. La causa más común de insuficiencia cardiaca es el mal funcionamiento sistólico ventricular que da como resultado una contractilidad cardiaca reducida que conduce a un índice cardiaco bajo y altas presiones pulmonares. De manera importante, además de aumentar el índice cardiaco, se ha demostrado que la relaxina disminuye la presión capilar pulmonar en cuña en los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. De este modo, la relaxina tiene muchas características que pueden ser muy benéficas para los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, tales como con un índice cardiaco por debajo del normal. Además, la cantidad terapéuticamente efectiva de la relaxina se puede administrar a una dosis fija sin necesidad de titulación anterior. Esta dosis usualmente está entre aproximadamente 10 y 960 microgramos / kilogramo / día. Sin embargo, la relaxina también se puede administrar a pacientes con insuficiencia cardiaca compensada crónica a una dosis fija de 960 microgramos / kilogramo / día. Esta dosis ha demostrado dar como resultado un aumento significativo del índice cardiaco y una reducción de la presión capilar pulmonar en cuña. La relaxina se puede administrar intravenosamente durante 8 ó 24, o hasta 48 horas, o tanto tiempo como sea necesario (por ejemplo 7, 14, 21 días, etcétera). Sin embargo, las vías y programas adicionales de administración también son convenientes y algunas de éstas se han descrito en mayor detalle en la sección de "Régimen de administración y dosificación" de esta memoria descriptiva. Además de estos beneficios para el tratamiento de los pacientes que ya han pasado por la remodelación ventricular izquierda del corazón, obviamente es más importante evitar que esta remodelación diluya el avance de la enfermedad de insuficiencia cardiaca. De este modo, la relaxina puede ser benéfica para una población que no responda a las medidas preventivas estándares, con el fin de evitar mayor desarrollo de la enfermedad cardiaca estructural.

B. Mejoramiento de la capacidad funcional Los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con enfermedad más avanzada o más sintomática, tales como la clasificación Clase III y especialmente la Clase IV de las NYHA generalmente son los que pueden manejarse por debajo de lo óptimo. Los síntomas, frecuentemente significativos, persisten a pesar del tratamiento, y el desarrollo de la tolerancia a los fármacos o a los efectos secundarios puede reducir más el éxito terapéutico de los tratamientos actuales. Para mejorar la calidad de vida en los pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada o con síntomas refractarios de la insuficiencia cardiaca en el descanso, la intervención con relaxina puede ser benéfica. Los inotropos y vasodilatadores administrados intravenosamente en la actualidad tales como dobutamina, milrinona, nitroglicerina, nitroprusida, o nesiritida, usados para el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardiaca con síntomas severos, incluyendo síntomas refractarios al descanso, tienen restricciones que limitan su uso para los pacientes con insuficiencia cardiaca compensada crónica (por ejemplo, efectividad limitada, toxicidad renal, riesgo de hipotensión, o requisitos de titulación). Sin embargo, la cantidad terapéuticamente efectiva de relaxina se puede administrar a una dosis fija sin la necesidad de titulación anterior. Además, la toxicidad renal con relaxina no se ha observado en pacientes sobre un intervalo de variación de dosis amplio. Más aún, la relaxina aumenta el índice cardiaco y el gasto cardiaco en los pacientes con insuficiencia cardiaca compensada crónica sin aumentar la frecuencia cardíaca y al mismo tiempo reduciendo la resistencia vascular sistémica sin causar hipotensión, ni empeorar la función renal. De manera importante, además de aumentar el índice cardiaco, la relaxina se ha demostrado que aumenta la presión capilar pulmonar en cuña en los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. De este modo, la relaxina tiene muchas características que pueden ser muy benéficas para los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, incluyendo a los pacientes con enfermedad avanzada. La dosis administrada usualmente es de entre aproximadamente 10 y 960 microgramos / kilogramo / día. Sin embargo, la relaxina también se puede administrar en pacientes con insuficiencia cardiaca compensada crónica a una dosis fija de 960 microgramos / kilogramo / día. Esta dosis se ha demostrado que da como resultado un aumento significativo en el índice cardiaco y una reducción de presión capilar pulmonar en cuña. La relaxina se puede administrar intravenosamente por 8 ó 24, o hasta 48 horas, o tanto tiempo como sea necesario (por ejemplo, 7, 14, 21 días, etcétera). Sin embargo, las rutas adicionales y los programas de administración también son convenientes y algunos de estos se han descrito con mayor detalle en la sección de "Régimen de administración y dosificación" de esta memoria descriptiva.

C. Reducción de la frecuencia de episodios de descompensación La administración de relaxina en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica compensada estable (por ejemplo, los pacientes en los cuales la compensación se ha logrado mediante un régimen de tratamiento de fármacos establecidos), da como resultado otro beneficio con un índice cardiaco aumentado, y una disminución en la resistencia vascular sistémica, presión capilar pulmonar en cuña, resistencia vascular pulmonar, péptido natriurético cerebral prohormona N-terminal circulante, y marcadores de la disfunción renal (nitrógeno de urea en sangre y creatinina). De manera importante, simultáneamente con estos beneficios de la relaxina, no hay un riesgo significativo de la hipotensión, taquicardia y/o arritmia como resultado del tratamiento con relaxina. Como tal, la relaxina puede proporcionar un efecto estabilizante y salubre a la población con insuficiencia cardiaca crónica compensada estable, dando como resultado un riesgo más bajo de descompensación y a una frecuencia reducida de episodios de descompensación que requieran hospitalización. De este modo, estas características distintivas de la relaxina son indicadoras de un uso benéfico de la relaxina para los pacientes externos con insuficiencia cardiaca crónica manejable diagnosticados con insuficiencia cardiaca Clase II o Clase III de acuerdo con la clasificación de las NYHA. La dosis administrada usualmente es entre aproximadamente 10 y 960 microgramos / kilogramo / día. La relaxina se puede administrar intravenosamente por 8 ó 24, o hasta 48 horas, o tanto tiempo como sea necesario (por ejemplo, 7, 14, 21 días etcétera). Sin embargo, rutas adicionales y programas de administración también son convenientes y algunos de estos se han descrito en mayor detalle en la sección de "Administración y régimen de dosificación" de esta memoria descriptiva.

D. Reducción del uso de medicamentos concurrentes para la insuficiencia cardiaca crónica Hay una amplia variedad de fármacos aprobados actualmente en uso para manejar pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. Los pacientes en riesgo de insuficiencia cardiaca se tratan para controlar las causas subyacentes tales como la hipertensión, y los trastornos de lípidos. Ciertos pacientes con diabetes y trastornos vasculares reciben medicamentos tales como vasodilatadores, bloqueadores adrenérgicos, alfa agonistas que actúan centralmente, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (ACE), bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARBs), bloqueadores del canal de calcio, inotropos positivos, y múltiples tipos de diuréticos (por ejemplo, de asa, de dispersión de potasio, tiazida y parecido a tiazida). En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca que comprende la administración de relaxina en combinación con una terapia adjunta tal como fármacos antihipertensivos. En algunos métodos, el fármaco antihipertensivo se selecciona pero no se limita a, un anti-plaquetario, un bloqueador-beta, un diurético, y una terapia anti-angiotensina.

Los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (ACE) se han usado para el tratamiento de la hipertensión durante muchos años. Los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina bloquean la formación de la angiotensina II, una hormona con efectos adversos sobre el corazón y la circulación en los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. Los efectos secundarios de estos fármacos incluyen tos seca, baja presión sanguínea, empeoramiento de la función del riñón y desequilibrio de electrolitos, y algunas veces, reacciones alérgicas. Los ejemplos de los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina incluyen captopril (CAPOTEN), enalapril (VASOTEC), lisinopril (ZESTRIL, PRINIVIL), benazepril (LOTENSIN), y ramipril (ALTACE). Para los pacientes que son incapaces de tolerar los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, se puede usar un grupo de fármacos alternativos llamados los bloqueadores del receptor de angiotensina (ARBs). Estos fármacos actúan en la misma senda hormonal que los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, pero en vez de eso bloquean la acción de la angiotensina II en su sitio receptor directamente. Los efectos secundarios de estos fármacos son semejantes a los asociados con los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, aunque la tos seca es menos común.

Los ejemplos de esta clase de medicamentos incluyen losartan (COZAAR), candesartan (ATACAND), telmisartan (MICARDIS), valsarían (DIOVAN), e irbesartan (AVAPRO).

Los bloqueadores-beta son fármacos que bloquean la acción de ciertas hormonas estimulantes, tales como epinefrina (adrenalina), norepinef riña, y otras hormonas similares, que actúan sobre los receptores beta de varios tejidos corporales. El efecto natural de estas hormonas en los receptores beta del corazón es una contracción más fuerte del músculo cardiaco. Los bloqueadores-beta son agentes que bloquean la acción de estas hormonas estimulantes en los receptores beta. El efecto estimulante de estas hormonas, aunque inicialmente útil para mantener la función cardiaca, parece que tenga efectos perjudiciales sobre el músculo cardiaco en el tiempo. Generalmente, si los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica reciben bloqueadores-beta se les da a dosis muy baja primero y luego se aumenta gradualmente. Los efectos secundarios incluyen retención de fluidos, baja presión sanguínea, pulso bajo, y fatiga general y mareo. Los bloqueadores-beta no deberán usarse en personas con enfermedades en las vías respiratorias (por ejemplo, asma, enfisema) o con la frecuencia cardíaca muy bajo en reposo. El carvedilol (COREG) ha sido el fármaco más minuciosamente estudiado en fijar la insuficiencia cardiaca congestiva y sigue siendo el único bloqueador-beta con la aprobación de la FDA para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva. Sin embargo continúa la investigación que compara carvedilol directamente con los otros beta-bloqueadores en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva. El metopropol de acción prolongada (TOPROL XL) también es efectivo en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. La digoxina (LANOXIN) se produce naturalmente por la planta en flor Foxglove y se ha usado para tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica durante una década. La digoxina estimula al músculo cardiaco para contraerse con más fuerza. Los efectos secundarios incluyen náusea, vómito, perturbaciones del ritmo cardiaco, mal funcionamiento del riñón y anormalidades de electrolitos. En pacientes con deterioro significativo de los ríñones la dosis de digoxina necesita ajustarse y monitorearse cuidadosamente.

Frecuentemente se usan diuréticos en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica para evitar o aliviar los síntomas de retención de fluidos. Estos fármacos ayudan a evitar que el fluido se acumule en los pulmones y otros tejidos promoviendo el flujo de fluidos a través de los ríñones. Aunque son efectivos en aliviar los síntomas tales como dificultad para respirar e hinchamiento de las piernas, no se ha demostrado que impacten positivamente en la supervivencia a largo plazo. Cuando se requiere hospitalización, los diuréticos frecuentemente se administran intravenosamente debido a que la capacidad para absorber diuréticos oralmente puede estar comprometida. Los efectos secundarios de los diuréticos incluyen deshidratación, anormalidades de electrolitos, particularmente niveles bajos de potasio, perturbaciones del oído, y baja presión sanguínea. Es importante evitar que los niveles bajos de potasio proporcionando suplementos a los pacientes, cuando sea apropiado. Cualquier desequilibrio de electrolitos puede hacer a los pacientes susceptibles a serias perturbaciones del ritmo cardiaco. Los ejemplos de distintas clases de diuréticos incluyen furosemida (LASIX), hidroclorotiazida, bumetanida (BUMEX), torsemida (DEMADEX), y metolazona (ZAROXOLYN). La espironolactona (ALDACTONE) se ha usado durante muchos años como un diurético relativamente suave en el tratamiento de distintas enfermedades. Este fármaco bloquea la acción de la hormona aldosterona. La aldosterona tiene efectos perjudiciales teóricos en el corazón y la circulación en la insuficiencia cardiaca congestiva. Su liberación es estimulada en parte por la angiotensina II (véase en lo anterior). Los efectos secundarios de este fármaco incluyen nivel de potasio elevado y, en los hombres, crecimiento del tejido mamario (ginecomastia). Otro inhibidor de la aldosterona es la eplerenona (INSPRA).

Las características benéficas de la relaxina se han observado en pacientes tratados, tales como un índice cardiaco aumentado y una disminución en la resistencia vascular sistémica, presión capilar pulmonar en cuña, resistencia vascular pulmonar, péptido natriurético cerebral prohormona N-terminal circulante, y marcadores de la disfunción renal (nitrógeno de urea en sangre y creatinina), indican que es deseable administrar relaxina en vez de o además de los fármacos actualmente aprobados para la insuficiencia cardiaca.

La relaxina tiene muchas ventajas que no se han observado con los medicamentos actuales, incluyendo que no hay riesgos significativos de hipotensión y taquicardia durante el tratamiento, no hay necesidad de titulación antes de la administración, y no hay toxicidad renal. Los pacientes de insuficiencia cardiaca bajo tratamiento de fármacos estándares para lograr y mantener un estado de insuficiencia cardiaca compensada estable puede recibir relaxina administrada a una dosis que generalmente está entre 10 y 960 microgramos / kilogramo / día. La relaxina se puede administrar intravenosamente durante 8 o 24, o hasta 48 horas, o tanto tiempo como sea necesario (por ejemplo 7, 14, 21 días etcétera). Sin embargo, rutas y programas adicionales de administración también son convenientes y algunos de estos se han descrito en mayor detalle en la sección de "Administración y régimen de dosificación" de esta memoria descriptiva. Un efecto benéfico de la relaxina todavía se encuentra en los pacientes de insuficiencia cardiaca compensada crónica cuando la relaxina se administra además de la terapia estándar óptima. El resultado confirma los beneficios descritos anteriormente para la relaxina e indica una reducción en la dosis o la descontinuación de uno más medicamentos concurrentes para la insuficiencia cardiaca.

E. Métodos de tratamiento adicionales El tratamiento con relaxina da como resultado una vasodilatación equilibrada. Se cree que el efecto benéfico de la relaxina es un resultado directo de la relaxina que actúa como un vasodilatador específico del receptor en la vasculatu ra renal y sistém ica mediante su enlace a los receptores de relaxi na específicos que se encuentran en el tejido del m úsculo liso de la vasculatura. Esto a su vez da como resultado una vasodilatación equi l ibrada a medida que ambas arterias sistém icas y renales se vasodilatan en u na forma moderada pero efectiva sin causar h ipotensión en el paciente tratado. Esta p ropiedad de la relaxi na como u n vasodi latador equ ili brador y específico del receptor es particularmente ventajosa en el contexto en el cual es deseable tener vasodilatación aumentada en áreas específicas en el cuerpo en donde la vasoconstricción causa un efecto de enfermedad seria, tales como las arterias que suministran sang re al corazón y a los rí ñones. Notablemente, la vasodilatación equilibrada se presenta sin causar n i ng ún efecto secu ndario perjudicial du rante el proceso de tratamiento . U n problema com ún con el tratamiento de vasodilatadores no específicos es que estos fármacos frecuentemente conducen a serios efectos secundarios en el paciente tratado, principalmente a que los agonistas en general actúan demasiado potentem ente y no específicamente. E n comparación , el efecto moderado de la relaxina lentamente aumenta la vasodilatación en las áreas del cue rpo donde se neces ita más. Es importante notar que el tratamiento con relaxi na no causa h ipotensión como es el caso con otros fármacos que sobrecompensan la vasoconstricción . En particular, vasodilatadores no específicos pueden causar que las arterias grandes y pequeñas y las venas en todo el cuerpo se dilaten excesivamente conduciendo a la hipotensión. De este modo, cuando el paciente recibe una composición farmacéutica con relaxina farmacéuticamente activa o agonista de relaxina farmacéuticamente efectivo que se dirige a los vasos sanguíneos sistémicos y renales mediante los receptores de relaxina específicos localizados (por ejemplo, los receptores LRG7, LGR8, GPCR135, GPCR142) el resultado es una vasodilatación equilibrada sin hipotensión.

Además, como se determina durante el desarrollo de la presente invención, la vasodilatación equilibrada en pacientes de insuficiencia cardiaca causada por relaxina es una forma de vasodilatación real de la vasculatura sistémica (mayormente arterial) y renal. Sin embargo, la relaxina causa que vasodilatación en los pacientes con insuficiencia cardiaca sea equilibrada debido a que la relaxina añade una vasodilatación renal real a la vasodilatación sistémica y, de este modo, logra un equilibrio entre la vasculatura sistémica y renal. Se conocen fármacos anteriores que causan algún mejoramiento renal indirecto como resultado de la vasodilatación sistémica pero no suficiente para lograr este equilibrio. De hecho, el equilibrio vasodilatador causado por la administración de relaxina permite que el paciente con insuficiencia cardiaca aguda pase de u estado agudo a un estado estable en un periodo de tiempo relativamente corto. Además, la administración de relaxina en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica compensada estable, lograda por el tratamiento de fármaco establecido actual, da como resultado a un resultado más benéfico con marcadores disminuidos de disfunción renal y efectos hemodinámicas ventajosos consistentes con la vasodilatación. Como tales, la relaxina puede proporcionar un efecto estabilizante y salubre a la formación con insuficiencia cardiaca crónica compensada estable, dando como resultado un riesgo menor de descompensación y posiblemente disminuir el avance de esta enfermedad, dando como resultado una frecuencia reducida de los episodios de descompensación que requieren hospitalización en los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica compensada. Más aún, un aumento en el índice cardiaco y un aumento en la frecuencia cardíaca junto con la disminución de otros parámetros tales como la resistencia vascular sistémica, la presión capilar pulmonar en cuña, la resistencia vascular pulmonar, el nitrógeno de urea en sangre, la creatinina, y el péptido natriurético cerebral prohormona N-terminal circulante, es indicadora de un uso benéfico de relaxina tanto para pacientes con insuficiencia cardiaca crónica en general así como un paciente con insuficiencia cardiaca avanzada en necesidad de un régimen de terapia más agresivo..

Estos efectos benéficos de la relaxina incluyen el enlace de la relaxina a sus receptores (por ejemplo, los receptores LRG7, LGR8, GPCR135, GPCR142) resultando una vasodilatación equilibrada, es decir, una vasodilatación real tanto en la vasculatüra sistémica como renal. En consecuencia, la relaxina se puede usar para reducir el riesgo de los eventos de descompensación cardiaca o limitando el avance de la enfermedad seleccionando sujetos humanos con insuficiencia cardiaca compensada estable y administrando a esos sujetos una formulación farmacéutica con relaxina farmacéuticamente activa. Particularmente, estos sujetos reciben la relaxina humana farmacéuticamente activa (por ejemplo, sintética, recombinante) o el agonista de relaxina farmacéuticamente efectivo en una cantidad en un intervalo de variación aproximadamente 10 a 960 microgramos/kilogramo del peso corporal del sujeto al día. La relaxina se puede administrar intravenosamente durante 8 ó 24, o hasta 48 horas, o en tanto tiempo como sea necesario (por ejemplo 7, 14, 21 días etcétera.). Sin embargo, rutas y programas de administración adicionales también son convenientes y algunos de estos se han descrito en mayor detalle en la sección de ""administración y régimen de dosificación" de esta memoria descriptiva. La administración de la relaxina continua para mantener una concentración en suero de relaxina de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 500 miligramos/mililitro, más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 300 miligramos/mililitro. De este modo, los métodos de la presente invención incluyen la administración que da como resultado estas concentraciones en suero de la relaxina! Estas concentraciones de relaxina pueden reducir o evitar el avance de la enfermedad y el riesgo de tener eventos de descompensación tales como disnea, hipertensión, arritmia, flujo sanguíneo renal reducido, e insuficiencia renal.

El tratamiento con relaxina no se asocia con toxicidad renal. La disfunción renal es una complicación común y progresiva de la insuficiencia cardiaca crónica. El curso clínico típicamente fluctúa por el estado clínico del paciente y su tratamiento. A pesar del reconocimiento creciente de la frecuente presentación de la disfunción cardiaca y renal combinada, también llamada el "Síndrome cardio-renal", es una patofisiología subyacente que no está bien entendida. No se ha logrado en la técnica consenso respecto a su manejo apropiado. Debido a que los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica están sobreviviendo más tiempo y mueren menos frecuentemente de arritmia cardiaca, el síndrome cardio-renal es cada vez más importante y se necesita un manejo apropiado (Gary Francis (2006) Cleveland Clinic Journal of Medicine 73(2):1-13). La relaxina se administra al sujeto y realiza una acción dual específico del receptor a los receptores de relaxina en la vasculatura sistémica y renal, dando como resultado una vasodilatación equilibrada. Como se notó anteriormente (supra), estos sujetos reciben relaxina humana farmacéuticamente activa (por ejemplo, sintética, recombinante) o agonista de relaxina farmacéuticamente efectivo en una cantidad en un intervalo de variación de aproximadamente 10 a 960 microgramos/kilogramo del peso corporal del sujeto al día. Estas dosificaciones dan como resultado concentraciones en suero de relaxina de aproximadamente 75, 150, y 300 miligramos/mililitro, respectivamente. La administración de relaxina se continua para mantener una concentración en suero de relaxina desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 500 miligramos/ mililitro, más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 300 miligramos/mililitro. La relaxina se puede administrar intravenosamente durante 8 o 24, o hasta 48 horas, o tanto tiempo como sea necesario (por ejemplo 7, 14, 21 días etcétera). Sin embargo, las vías y programas de administración adicionales también son convenientes y algunos de éstos se han descrito con mayor detalle en la sección de "Administración y régimen de dosificación" de esta memoria descriptiva.

Los sujetos que sufren de insuficiencia renal asociada con insuficiencia cardiaca frecuentemente también experimentan elevados niveles de péptido natriurético cerebral (BNP). El péptido natriurético cerebral se sintetiza en los ventrículos cardiacos como respuesta a la insuficiencia cardiaca y á la disfunción del ventrículo izquierdo y se usa como un marcador diagnóstico de la insuficiencia cardiaca. Sus efectos incluyen la vasodilatación sistémica y la vasodilatación desequilibrada en el riñon, es decir, la constricción arteriolar eferente y la vasodilatación de arteriola aferente. Los niveles de BNP todavía se reducen más cuando la relaxina se administra a loa pacientes con insuficiencia cardiaca crónica compensada. Ésta hace al BNP un marcador conveniente debido a que se reduce conforme la gravedad de la compensación se reduce y monitoreando los niveles de BNP en los pacientes que son tratados con relaxina es, de este modo, una manera conveniente para asegurar que la insuficiencia cardiaca crónica compensada está estabilizada.

La relaxina causa toxicidad renal baja o ninguna cuando se da a pacientes con insuficiencia cardiaca crónica compensada estable. Esto significa que la función renal en los pacientes mejora en vez de deteriorarse como resultado del tratamiento. Aún con concentraciones en suero más altas de aproximadamente 75 nanogramos/mililitro, la relaxina es mucho menos tóxica que los medicamentos actualmente disponibles (por ejemplo, diuréticos de asa tales como furosamida, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina tales como el captopril, bloqueadores del receptor de angiotensina tal como el candesartan, y similares). Una característica importante de esta invención es que la relaxina conserva la función renal al mismo tiempo que causa de poco a ninguna toxicidad renal durante el tratamiento. Aunque los fármacos existentes pueden preservar algo de la función renal también aumentan la toxicidad renal en los pacientes. Esta toxicidad renal deteriora adicionalmente la condición del corazón. En comparación, la administración de relaxina logra un mantenimiento de estado estable en la mayoría de los pacientes debido en parte a la ausencia de toxicidad renal. Esto permite que la población de insuficiencia cardiaca crónica más estable logre una condición manejable donde la probabilidad de exacerbación de la insuficiencia cardiaca se reduce en gran medida.

Composiciones y formulaciones de relaxina La relaxina los agonistas de relaxina y/o los análogos de relaxina se formulan como productos farmacéuticos para ser usados en los métodos de la invención. Cualquier composición o compuesto que pueda estimular una respuesta biológica asociada con el enlace de relaxina biológicamente o farmacéuticamente activa (por ejemplo, relaxina sintética, relaxina recombinante) o un agonista de relaxina (por ejemplo, análogo de relaxina o modulador parecido a relaxina) a los receptores de relaxina se puede usar como un producto farmacéutico en la invención. Los detalles generales de las técnicas para la formulación y administración están bien descritos en la literatura científica (véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co, Easton Pa.). Las formulaciones farmacéuticas que contienen relaxina farmacéuticamente activa se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de productos farmacéuticos. Las formulaciones que contienen relaxina farmacéuticamente activa o agonistas de relaxina usados en los métodos de la invención se pueden formular para la administración de cualquier manera convencionalmente aceptable incluyendo, pero sin limitarse a intravenosamente, subcutáneamente, intramuscularmente, tópicamente, oralmente y mediante inhalación Los ejemplos ilustrativos se presentan más adelante. En una modalidad preferida, la relaxina se administra intravenosamente.

Cuando los fármacos se administran por inyección intravenosa, las formulaciones que contienen relaxina farmacéuticamente activa o agonista de relaxina pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes convenientes y los agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua y la solución de Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, convencionalmente se pueden emplear aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Con este fin cualquier aceite fijo suave se puede emplear incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico igualmente se puede usar en la preparación de los inyectables.

Las formulaciones farmacéuticas para la administración oral se pueden formular usando vehículos farmacéuticamente aceptables muy conocidos en la técnica en dosificaciones convenientes para la administración oral. Estos vehículos permiten que las formulaciones farmacéuticas se formulen en formas de dosificación unitaria como tabletas, pildoras, polvo, cápsulas, líquidos, pastillas, geles, jarabes, pasta aguada, suspensiones, etc., convenientes para la ingestión por el paciente. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener a través de la combinación de compuestos de relaxina con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir compuestos adicionales convenientes, si se desea, para obtener tabletas o pildoras. Los excipientes sólidos convenientes son rellenadores de carbohidrato o proteínas que incluyen, pero no se limitan a, azúcares, incluyendo lactosa, sucrosa, manitol, o sorbitol; almidones de maíz, trigo, arroz, papa, u otros vegetales; celulosa tal como metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, o carboxi-metil-celulosa de sodio; y gomas incluyendo la arábiga y tragacanto; así como proteínas tales como gelatina y colágeno. Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes o solubilizantes, tales como polivinil pirrolidona reticulada, agar, ácido algínico, o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Las preparaciones farmacéuticas de la invención que también se pueden usar oralmente son, por ejemplo, cápsulas hechas de gelatina, así como cápsulas blandas hechas de gelatina y un recubrimiento como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener relaxina mezclada con un rellenador o aglutinante tales como lactosa o almidones, lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos de relaxina se pueden disolver o suspender en líquidos convenientes, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicol líquido con^o sin estabilizantes.

Las suspensiones acuosas de la invención contienen relaxina en mezcla con excipientes convenientes para la elaboración de suspensiones acuosas. Estos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboxi-metil-celulosa de sodio, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como fosfatina que se presenta naturalmente (por ejemplo, lecitina), un producto de la condensación del óxido de alqui leno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxieti leno) , un producto de la condensación del óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo , hepta-deca-etilen-oxi-cetanol) , un p roducto de la condensación del óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejem plo, mono-oleato de polioxieti len-sorbitol) , o un producto de la condensación del óxido de etileno con un éster parcial derivado de ácido graso y de hexitol anhidro (por ejemplo, mono-oleato de sorbitán de polioxietileno) . La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tales como p-hidroxi-benzoato de etilo o n-propi lo, uno o más agentes colorantes , uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes tal como sacarosa, aspartame o sacarina. Las form ulaciones se pueden ajustar por la osmolaridad .

Las suspensiones de aceite se pueden formular suspendiendo relaxi na en un aceite vegetal , tal como aceite de araqu is, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco , o en un aceite mineral tal como parafi na l íq uida. Las suspensiones en aceite pueden contener un agente espesante , tal coma cera de abeja , parafina dura o alcohol cetílico . Se pueden añadir agentes edulcorantes para p ropo rcionar u na preparación oral sabrosa . Estas formulaciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico .

Los polvos dispersables y los gránulos de la i nvención convenientes para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua se pueden formular a partir de relaxina en mezcla con un agente dispersante, de suspensión y/o humectante, y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión se ejemplifican por los descritos anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes.

Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de araquis, un aceite mineral tal como parafina líquida, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes convenientes incluyen gomas que se presentan naturalmente, tales como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfatidas que se presentan naturalmente, tales como lecitina de soya, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitán, y productos de la condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como mono-oleato de polioxietileno sorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un agente de demulcente, un conservador, un agente saborizante o un colorante.

Administración y régimen de dosificación de las formulaciones de relaxina Las formulaciones que contienen relaxina farmacéuticamente activa usada en los métodos de la invención se pueden administrar de cualquier manera convencionalmente aceptable incluyendo, pero sin limitarse a, intravenosamente, subcutáneamente, intra-muscularmente, y a través de inhalación. La administración variará con la farmacocinética y otras propiedades de los fármacos y la condición de salud del paciente. Los lineamentos generales se presentan más adelante.

Los métodos de la invención producen efectos hemodinámicos consistentes con la vasodilatación, que incluyen parámetros mejorados que reflejan la función renal en sujetos con insuficiencia cardiaca crónica compensada. La cantidad de relaxina sola o en combinación con otro agente o fármaco o agentes y fármacos que sea adecuada para lograr esto, se considera la dosis terapéuticamente efectiva. El programa de dosificación y las cantidades efectivas para su uso, es decir el "régimen de aplicación de dosis", dependerá de una variedad de factores, incluyendo la etapa de la enfermedad o condición, la gravedad de la enfermedad o condición, la gravedad de los efectos secundarios adversos, el estado general de la salud del paciente, el estado físico del paciente, su edad y similares. Para calcular el régimen de dosificación para un paciente, el modo de administración se toma en consideración. El régimen de dosificación debe tomar en consideración la farmacocinética, es decir, la tasa de absorción, la biodisponibilidad, el metabolismo, la eliminación, y similares. Basándose en estos principios, la relaxina se puede usar para el tratamiento de a sujetos humanos diagnosticados con síntomas de insuficiencia cardiaca para mantener la insuficiencia cardiaca crónica compensada estable.

La invención proporciona relaxina y fármacos adicionales que incluyen terapia anti-plaquetario, bloqueadores-beta, diuréticos, nitratos, hidralazina, inotropos, digitalinas, y los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina o los bloqueadores del receptor de angiotensina para la administración simultánea, combinada, separada o secuencial. La invención también proporciona el uso de terapia anti-plaquetario, bloqueadores-beta, diuréticos, nitratos, hidralazina, inotropos, digitalinas y los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina o los bloqueadores del receptor de angiotensina en la elaboración de un medicamento para manejar la insuficiencia cardiaca crónica compensada estable, en donde el medicamento se prepara para la administración con relaxina.

Además se contempla el uso de relaxina en la elaboración de un medicamento para manejar la insuficiencia cardiaca crónica compensada estable, en donde el paciente previamente (por ejemplo, algunas horas antes, uno o más días, semanas, o meses, o años antes, etcétera) ha sido tratado con terapia anti-plaquetario, bloqueadores-beta, diuréticos, nitratos, hidralazina, inotropos, digitalinas, y los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina o el bloqueador del receptor de angiotensina. En una modalidad, uno o más de estos fármacos tales como terapia anti- plaquetario, bloqueadores-beta, diuréticos, nitratos, hidralazina, inotropos, digitalinas, y los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina o los bloqueadores del receptor de angiotensina todavía están activos en vivo en el paciente. La invención también proporciona el uso de una terapia anti-plaquetario, bloqueadores-beta, diuréticos, nitratos, hidralazina, inotropos, digitalinas, y los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina o los bloqueadores del receptor de angiotensina en la elaboración de un medicamento para manejar la insuficiencia cardiaca crónica compensada estable, en donde el paciente previamente ha sido tratado con relaxina.

El estado de la técnica permite que el médico determine el régimen de dosificación de la relaxina para cada paciente individual. Como un ejemplo ilustrativo, los lineamentos proporcionados enseguida para la relaxina se pueden usar como guía para determinar el régimen de dosificación, es decir, los niveles de programa de dosis y de dosificación, de las formulaciones que contienen relaxina farmacéuticamente activa administrada cuando se practican los métodos de la invención. Como una guía general, se espera que la dosis diaria de la relaxina humana H2 farmacéuticamente activa (por ejemplo, sintética, recombinante, análoga, agonista, etcétera) esté típicamente en un intervalo de variación aproximadamente de desde 10 a 960 microgramos/kilogramo del peso corporal del sujeto al día. En una modalidad, las dosificaciones de relaxina son 10, 30, y 100 microgramos / kilogramo / día. En otra modalidad, estas dosificaciones dan como resultado concentraciones en suero de relaxina de aproximadamente 3, 10, y 30 nanogramos/mililitro, respectivamente. En otra modalidad, las dosificaciones de relaxina son de 240, 480, y 960 microgramos / kilogramo / día. En otra modalidad, estas dosificaciones dan como resultado concentraciones en suero de relaxina de aproximadamente 75, 150, y 300 nanogramos/mililitro, respectivamente. En otra modalidad, la administración se relaxina continúa para mantener una concentración en suero de relaxina desde aproximadamente 0.5 a de aproximadamente 500 nanogramos/mililitro, más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 300 nanogramos/mililitro. De este modo, los métodos de la presente invención incluyen la administración que da como resultado estas concentraciones en suero de la relaxina. Estas concentraciones de relaxina pueden mejorar o reducir los eventos de descompensación tales como la disnea, hipertensión, alta presión sanguínea, arritmia, el flujo de sangre renal reducido, la insuficiencia renal y la mortalidad. Además, estas concentraciones de relaxina pueden mejorar o reducir el desequilibrio neurohormonal, la sobrecarga de fluidos, la arritmia cardiaca, la isquemia cardiaca, el riesgo de mortalidad, el estrés cardiaco, la resistencia vascular, y similares. Dependiendo del sujeto, la administración de relaxina se mantiene durante un periodo de tiempo específico o tanto tiempo como sea necesario para mantener la estabilidad en el sujeto.

La duración del tratamiento con relaxina puede ser indefinidamente para algunos sujetos, o de preferencia estar en el intervalo de variación de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 96 horas dependiendo del paciente, y uno o más tratamientos repetidos opcionales conforme sea necesario. Por ejemplo, con respecto a la frecuencia de administración, la administración de relaxina puede ser una infusión continua que dure desde aproximadamente 8 horas a 48 horas de tratamiento. La relaxina se puede dar continuamente o intermitentemente mediante administración intravenosa o subcutánea (o intradérmica, sublingual, por inhalación, o mediante una bomba de infusión utilizable). Para la administración intravenosa, la relaxina se puede administrar mediante bomba de jeringa o a través de una bolsa intravenosa. La bolsa intravenosa puede ser una solución salina estándar, una solución salina mitad normal, dextrosa al 5 por ciento en agua, solución de Ringer lactada o una solución similar en una bolsa de 100, 250, 500 ó 1000 mililitros intravenosa. Para la infusión subcutánea, la relaxina se puede administrar mediante un conjunto de infusión subcutáneo conectado a una bomba de infusión utilizable. Dependiendo del sujeto, la administración de relaxina se mantiene durante un periodo específico de tiempo (por ejemplo, 4, 8, 12, 24, y 48 horas) o tanto tiempo como sea necesario (por ejemplo, diariamente, mensualmente, o por 7, 14, 21 días, etcétera) para mantener la estabilidad en el sujeto.

Algunos sujetos son tratados indefinidamente mientras que otros se tratan por periodos específicos de tiempo. También es posible tratar a un sujeto una vez y no otra con. relaxina como sea necesario. De este modo, la administración se puede continuar durante un periodo de tiempo suficiente para mantener una insuficiencia cardiaca crónica compensada estable dando como resultado un mejoramiento o la reducción de los eventos de descompensación cardiaca agudos, incluyendo pero sin limitarse a, disnea, hipertensión, alta presión arterial, arritmia, flujo sanguíneo renal reducido y la insuficiencia renal. Las formulaciones deberán proporcionar una cantidad suficiente de relaxina para mejorar efectivamente y estabilizar la condición. Una formulación farmacéutica típica para la administración intravenosa de relaxina dependerá de la terapia específica. Por ejemplo, la relaxina se puede administrar a un paciente a través de monoterapia (es decir, con ningún otro medicamento concomitante) en terapia de combinación con otros medicamentos tales como terapia anti-plaquetario, bloqueadores-beta, diuréticos, nitratos, hidralazina, inotropos, digitalinas, e inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina o bloqueadores del receptor de angiotensina u otros fármacos. En una modalidad, la relaxina se administra a un paciente diariamente como monoterapia. En otra modalidad, la relaxina se administra a un paciente diariamente como terapia de combinación con otro fármaco. Notablemente, las dosificaciones y frecuencias de la relaxina administrada a un paciente pueden variar dependiendo de la edad, el grado de enfermedad, la tolerancia a los fármacos, y las medicaciones y condiciones concomitantes. En otra modalidad, la relaxina se administra a un paciente con el último propósito de reemplazar, reducir, u omitir los otros medicamentos para reducir sus efectos colaterales y para aumentar o mantener el beneficio terapéutico de la intervención médica usando relaxina con el fin de mantener óptimamente una insuficiencia cardiaca estable, compensada y crónica.

Experimentos Los siguientes ejemplos específicos pretenden ilustrar la invención y no deberán considerarse como limitantes del alcance de las reivindicaciones.

Abreviaturas: AUC (área bajo la curva); BNP (péptido natriurético cerebral); (BP) presión sanguínea; BUN (nitrógeno de urea en sangre); CHF (insuficiencia cardiaca congestiva); Cl (índice cardiaco); CO (salida cardiaca); CrCI (eliminación de creatinina); DBP (presión sanguínea diastólica); dl_ (decilitros); eGFR (tasa de filtración glomerular estimada); HF (insuficiencia cardiaca); hr (hora); HR (gasto cardiaco); ICU (unidad de cuidados intensivos); IV (intravenosa); kg (kilogramo); L (litro); LVEDP (presión diastólica extrema ventricular izquierda); LVEF (fracción de eyección ventricular izquierda); mcg o µg (microgramo); mEq (miliequivalentes); MI (infarto al miocardio); mlU (miliunidades internacionales); mL (mililitro); NYHA (Asociación Cardiaca de Nueva York); PAH (para-amino-hipurato); PAP (presión arterial pulmonar); PCWP (presión capilar pulmonar en cuña); PD (farmacodinámica); RAP (presión auricular derecha); RBBB (bloque de rama del haz derecho); RBF (flujo de sangre renal); rhRIx o rhRLX (relaxina humana recombinante); Rlx o RLX (relaxina); RR (velocidad respiratoria); SBP (presión sanguínea sistólica); SI (índice de ataque); sMDRD (Modificación de la dieta en la enfermedad renal simplificada); SQ (SQ subcutáneo); SVR (resistencia vascular sistémica); T (temperatura); VAS (escala analógica visual); VF (fibrilación ventricular); VT (taquicardia ventricular); y WHF (empeoramiento de la insuficiencia cardiaca).

Ejemplo 1 Administración de relaxina a pacientes con insuficiencia cardiaca crónica Vista general. En este estudio de etiqueta abierta, 16 pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva compensada estable y crónica se inscribieron en tres cohortes de dosis ascendente de relaxina intravenosa recombinante (10 a 960 microgramos / kilogramo / día) durante 24 horas. La relaxina produjo aumentos en el índice cardiaco y en el volumen del ataque, y una disminución en la presión de cuña pulmonar y en NT-pro BNP. Los marcadores mejorados en la función renal, con un pequeño rebote, en la dosis más alta durante la postinfusión. Este estudio indica que la relaxina tiene efectos benéficos hemodinámicos, neurohumorales y renales en los pacientes con insuficiencia cardiaca compensada estable y efectos adversos relevantes, y hace de la relaxina un fármaco candidato importante para mantener la insuficiencia cardiaca crónica compensada estable en los pacientes bajo control. Se determinó una dosis máxima tolerada.

Diseño del estudio. En este estudio de un solo centro, de etiqueta abierta, los 16 pacientes que cumplieron la inclusión pero no los criterios de exclusión para la insuficiencia cardiaca congestiva compensada estable y crónica se asignaron secuencialmente a tres cohortes ascendentes de relaxina intravenosa (IV). Los criterios de inclusión principales incluyeron: Edad >18 años; NYHA CHF Clase II-III sin restricción en etiología; fracción de eyección ventricular izquierda <35 por ciento con 6 meses de inscripción; recibiendo terapia para la insuficiencia cardiaca oral establecida esperando permanecer sin cambio durante el periodo de estudio, los principales criterios de exclusión incluyeron: Presión de cuña <16 mmHg o Cl >2.5 litros/minuto/m2; síndrome coronario agudo (dentro de 4 semanas) o infarto al miocardio reciente o cirugía cardiaca (dentro de 6 meses); AHF que requiere terapia intravenosa en la línea de base; presión sanguínea sistólica <85 mmHg; enfermedad cardiaca valvular no corregida, excepto por insuficiencia de válvula mitral y/o tricúspide relativa; cardiomiopatía obstructiva o restrictiva; reciente episodio de taquicardia ventricular o fibrilación (dentro de 4 semanas); reciente ataque (dentro de 3 meses); creatinina >2.0 miligramos/decilitro o transaminasas en suero y/o bilirrubina total >2.5 veces el límite superior de lo normal en las visitas de selección; historia y endómetriosis.

Diseño del fármaco. El fármaco de estudio fue relaxina (producido por tecnología recombinante). La relaxina recombinante es idéntica a la relaxina H2 hormona humana natural. El escalamiento de dosis fue el siguiente: Grupo A incluyó el tratamiento secuencial durante 8 horas cada uno con dosificaciones equivalentes a 10, 30, y 100 microgramos / kilogramo / día. Grupo B incluyó tratamiento secuencial durante 8 horas cada uno con dosificaciones equivalentes a 240, 480, y 960 microgramos / kilogramo / día. Grupo C recibieron 24 horas de tratamiento con 960 microgramos / kilogramo / día. El escalamiento del Grupo A al Grupo B se hizo después de examinar la seguridad y la tolerancia de las dosis usadas en el Grupo A. El escalamiento del Grupo B al C se presentó después de que se determinó la seguridad y tolerancia de la dosis más alta en el Grupo B (960 microgramos / kilogramo / día).

Procedimiento, puntos finales y análisis estadístico del estado. Los pacientes fueron monitoreados en la unidad de cuidados intensivos para los periodos de infusión y postinfusión (24 horas cada uno). Las mediciones hemodinámicas, incluyendo Cl, SVR, PCWP, SBP, RAP, y PVR, se realizaron serialmente usando catéteres Swan-Ganz y arteriales. Igualmente, el monitoreo clínico y de laboratorio se llevó a cabo serialmente durante toda la infusión y postinfusión y en el Día 9 después del comienzo de la infusión. Se realizó por teléfono una evaluación adicional de 30 días para determinar eventos adversos serios. Los puntos finales incluyeron los cambios hemodinámicos y neurohumorales (niveles de NT-pro BNP) de la línea de base, así como el monitoreo de los signos vitales, electrocardiograma, química del suero, y parámetros de hematología durante todo el estudio. Para el análisis estadístico, se consideró significativo una probabilidad de error de P <.05. Los valores de la línea de base se compararon usando el Kruskal-Wallis ANOVA en los rangos seguidos por la prueba de Dunn. Las diferencia sobre el tiempo dentro de grupos únicos (hemodinámica, parámetro renal, y niveles de péptidos) se analizaron con un Análisis de mediciones repetidas de Friedman de varianza en los rangos seguido por la prueba de Dunn para la comparación contra la línea de base.

Demografía y seguridad. Todos los pacientes estaban con medicamentos estándares para la insuficiencia cardiaca y mostraron una función sistólica ventricular izquierda marcadamente reprimida debido a la enfermedad arterial coronaria, hipertensión, cardiomiopatía dilatada, o (en un caso) enfermedad cardiaca valvular corregida. Todos los sujetos completaron la dosificación, y todas las dosis de relaxina fueron bien toleradas. Véase la Tabla 1 más adelante. No hubo efectos adversos significativos clínicamente relacionados con la infusión; la dosis más alta probada en los Grupos A y B, 960 microgramos/kilogramo/día, se eligió por lo tanto para administrarse en el Grupo C durante 24 horas. Tres semanas después de la infusión del fármaco de estudio, ocurrió un evento adverso (angina de pecho moderada sin signos de enfermedad de la arteria coronaria progresiva sobre la evaluación angiográfica), la cual se consideró que no estaba relacionada con la relaxina. Hubo siete eventos adversos no relacionados con el fármaco de estudio, reportados durante la dosificación a través del Día 9, es decir, dos pacientes se quejaron de angina de pecho ligera (no incluyendo el SAE), y uno se quejó de debilidad, insomnio, dolor de cabeza, hipertrofia prostática benigna, y hemoptisis ligera. El evento de hemoptisis claramente fue inducido por el avance del catéter de Swan-Ganz en la posición de cuña y se recuperó espontáneamente.

Tabla 1 Sujetos de estudio GRUPO SUJETO MEDICAMENTO LVEF Masculino, caucásico, ASA, STA, BB, ACEI, AA, A 79 años, 31% DIG, D CAD Masculino, caucásico, ASA, CLO, STA, BB, ACEI, A 65 años, 33% NIT, D CAD Masculino, caucásico, ASA, CLO, STA, BB, ACEI, A 82 años, 23% D CAD Femenino, caucásico, A 73 años, ASA, BB, ACEI, D 28% Hipertensión GRUPO SUJETO MEDICAMENTO LVEF Masculino, caucásico, B 68 años, BB, SAR, AA, DIG, D 28% Hipertensión Masculino, caucásico, B 60 años, BB, ACEI, AA, D 30% DCMP Masculino, caucásico, ASA, CLO, STA, BB, ACEI, B 73 años, 23% AA CAD Masculino, caucásico, B 47 años, STA.BB, ACEI, AA, DIG, D 28% Hipertensión Masculino, caucásico, STA, CLO, BB, ACEI, AA, B 50 años, 22% NIT, CCB, D CAD Masculino, caucásico, B 63 años, BB, ACEI, AA, NIT, D, AMD 26% Hipertensión Masculino, caucásico, C STA, BB, SAR, AA, DIG, D 25% 69 años, GRUPO SUJETO MEDICAMENTO LVEF DCMP Masculino, caucásico, ASA, CLO, STA, BB, ACEI, C 78 años, 29% CCB, D CAD Masculino, caucásico, ASA, STA, BB, ACEI, SAR, c 64 años, 23% D CAD Masculino, caucásico, c 72 años, BB, ACEI, DIG, D, AMD 26% Valvular CHF* Masculino, caucásico, c 64 años, ASA, BB, ACEI, AA, NIT, D 20% CAD Masculino, caucásico, ASA, CLO, STA, BB, SAR, c 64 años, 24% AA, CCB, D CAD LVEF = fracción de eyección ventricular izquierda; ASA = ácido acetilsalicílico; CLO = clopidogrel; STA = estatina; BB = bloqueador-beta; ACEI = inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina; SAR = sartan; CCB = bloqueador del canal de calcio; AA = antagonista de aldosterona; DIG = digitalinas; NIT = nitrato; D = diurético; AMD = amiodarona. 'después de la corrección quirúrgica Hemodinámica y función renal de la línea de base. Los pacientes en el grupo A tuvieron una tendencia hacia más parámetros anormales de la línea de base, mientras que el grupo B pareció menos anormal. Los pacientes en el Grupo B tuvieron una SVR significativamente más baja que los pacientes del Grupo A, y el Grupo C demostró valores de PVR significativamente más altos que el Grupo B. con referencia a los parámetros renales, los pacientes en el Grupo C tendieron a tener valores de creatinina y de BUN más altos que los pacientes del Grupo A y B, aunque esto no alcanzó importancia. Igualmente, la tendencia hacia los valores NT-pro BNP más bajos vista en el Grupo B no fue significativa. Véase la Tabla 2 enseguida.

Tabla 2 Valores de la línea de base de los grupos de estudio Grupo A Grupo B Grupo C Cl (l/min/m2) 2.1 ±0.2 2.3 ±0.1 2.1 ±0.1 PCWP (mmHg) 20 ± 1 19 ± 2 20 ±2 SVR (dina s-1 cm5) 1518 ± 134 1010 ±52* 1254 ±98 Grupo A Grupo B Grupo C PVR (dina s-1 cm5) 194 ±34 128 ± 12 PVR (dina s-1 cm5) SBP (mmHg) 128 ±9 109 ±5 118 ±8 MPAP (mmHg) 30 ± 1 27 ±2 33 ±4 RAP (mmHg) 8±2 12 ±2 10±2 HR (bpm) 71 ±6 68 ±2 66 ±5 Creatinina (mg/dl) 1.08 + 0.13 1.19 ± 0.10 1.46 ±0.16 BUN (mg/dl) 39 ±7 47 ±8 72 ± 12 NT-pro BNP 3715 ± 1046 2273 ± 648 2693 ± 501 (pg/ml) Cl = índice cardiaco; PCWP = presión capilar pulmonar en cuña; SVR/PVR = resistencia vascular sistémica/pulmonar; SBP = presión sanguínea sistólica; MPAP = presión arterial pulmonar media; RAP = presión auricular derecha; HR = frecuencia cardiaca; BUN = nitrógeno de urea en sangre.

P <0.05, *A vs. B, # B vs. C Infusión y postinfusión. Los valores para Cl (Figura 4) tendieron a aumentar al elevar las dosis de relaxina en el Grupo A. En el Grupo B, el índice cardiaco tendió a elevarse durante el primer periodo de 8 horas (240 microgramos/kilogramo/día), luego declinó a los 480 microgramos/kilogramo/día, y finalmente, aumentó significativamente a los 960 microgramos/kilogramo/día. En el Grupo C, la última dosis produjo una elevación significativa y sostenida del índice cardiaco, con aumentos absolutos de hasta 0.8 litros/minuto/m2. Este efecto notable, gradualmente se desbarató dentro de las primeras 8 horas post-infusión. Es notable que este aumento del índice cardiaco fuera exclusivamente atribuible a un volumen de ataque elevado debido a que la frecuencia cardíaca no cambió en ningún grupo (Figura 5). Los cambios de índice cardiaco se paralelaron por cambios recíprocos correspondientes de SVR (Figura 6), que alcanzó la importancia estadística en el Grupo C. Respecto al PCWP (Figura 7), los valores cayeron significativamente a los 30 y los 100/kg/día en el Grupo A. En el Grupo B, PCWP pareció caer durante las primeras 8 horas pero luego regresó al nivel de la línea de base a pesar de las dosis crecientes de relaxina. De nuevo, los 960 microgramos/kilogramo/día de relaxina dados durante 24 horas en el Grupo C indujeron un efecto claro y significativo, con disminuciones absolutas en las PCWP de aproximadamente 4 mmHg. En general, no se observaron alteraciones significativas de la SBP (Figura 8). En el Grupo A, que había demostrado una tendencia a SBP más alta en la línea de base (128 ± 9 mmHg, compárese la Tabla 2), SBP aparentemente tendió a reclinar mientras que en los Grupos B y C, no hubo cambio relevante. El curso del tiempo de NT-pro BNP (Figura 9) correspondió bien con la respuesta hemodinámica vista en los diferentes grupos: observamos declinaciones significativas en los Grupos A y C pero ningún cambio en el Grupo B, con una tendencia hacia valores aún más altos en este grupo en el Día 9. Finalmente, los valores de creatinina disminuyeron durante la infusión de relaxina en todos los grupos (Figura 10), el efecto se volvió significativo en los grupos A y C. Con dosis aumentadas en los Grupos B y C, los valores determinados en el Día 9 parecieron indicar un cierto efecto de rebote aunque ninguno de los pacientes desarrolló eventos adversos renales ni requirió intervención médica. El curso del tiempo de los valores BUN paralelados los determinados para la creatinina. En todo el estudio, la relaxina no evocó ninguna anormalidad con respecto a los signos vitales, ECG, química de suero, y parámetros de hematología.

Resultados. Este estudio piloto es el primero en explorar el uso de relaxina en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva crónica. El principal objetivo del estudio piloto fue explorar la seguridad y tolerabilidad de la formulación de relaxina, así como su respuesta a la dosis en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable. El estudio demostró lo siguiente. 1) Sobre un intervalo de variación de dosis amplio (10 - 960 microgramos / kilogramo / día), la relaxina no mostró efectos adversos relevantes y fue bien tolerada. 2) La relaxina produjo efectos hemodinámicos benéficos (por ejemplo, una disminución en la resistencia vascular, un aumento en el índice cardiaco atribuible al volumen de ataque elevado, y una disminución en la presión de cuña, sin inducir la hipotensión). 3) La administración de relaxina se asocia con las disminuciones tempranas en la creatinina y en BUN. 4) En pacientes que recibieron la dosis de relaxina más alta (960 microgramos / kilogramo / día), se observó un aumento potencialmente limitante de dosis en el nivel de creatinina post-tratamiento. Esto sugiere que una dosis de 240 - 480 microgramos / kilogramo / día es probablemente la dosis máxima tolerada (MTD) de relaxina intravenosa en esta población, en ausencia de supervisión del médico. En general, los Grupos A y C demostraron respuestas comparables a las infusiones de relaxina mientras que el Grupo B no. Esto puede deberse de diferencias en la línea de base: los pacientes en el Grupo B ya estaban vasodilatados máximamente como lo evidencia su SVR significativamente más bajo y las tendencias hacia la SBP más baja y valores de NT-pro BNP más bajos (Tabla 2). En estos pacientes, una vasodilatación adicional potencial por relaxina ("sobre vasodilatación"), probablemente precipitó la respuesta contra reguladoras relevantes evitando la valoración del potencial completo de los efectos hemodinámicos del fármaco, especialmente en la dosis media (480 microgramos / kilogramo / día).

Los pacientes en este estudio fueron estables, pero mostraron signos de insuficiencia cardiaca avanzada. Más probablemente caerían en el cuartil del registro ADHERE, el cual tiene valores SBP menores de 120 mmHg y, correspondientemente, dio resultado. Juzgando el hecho de que la hipotensión en la admisión del hospital así como la hipotensión relacionada con la terapia se conocen o se sospecha que empeora el pronóstico de la insuficiencia cardiaca aguda, es crucial valorar la respuesta de la SBP con la terapia de relaxina. En este estudio, no se observó hipotensión sintomática a pesar de las reducciones significativas en la resistencia vascular sistémica. Esto parece ser una tendencia hacia una disminución en la SBP en el Grupo A pero puede adscribirse a 1 de cada 4 individuos que experimentó una caída asintomática pero sostenida del SBP (desde aproximadamente 120/65 mmHg hasta aproximadamente 100/50 mmHg). No se registró ningún cambio significativo de SBP en los Grupos B (el grupo menos severo) y C a pesar de la elevación de las dosis de relaxina. Sin embargo, la falta de hipotensión significativa es importante de notarse. Más aún, en pacientes que presentan presiones sanguíneas más altas que las registradas en este estudio, el efecto hipotensivo de la relaxina es probablemente más pronunciado. Estos hallazgos se corroboran por otros (véase Debrah y colaboradores (2005) Hypertension 46:745-50), es decir, tanto en ratas hipertensas como normotensas, la rhRlx provocó un aumento en el índice cardiaco y una disminución en SVR sin afectar la presión arterial media. Si la rhRlx fuera un vasodilatador no específico uno podría esperar una caída de la SBP parcialmente desfasada por el volumen del ataque elevado.

Ninguno de los grupos de tratamiento mostró una disminución significativa en la presión auricular derecha (Figura 11) a pesar de la caída notable y significativa de la PVR en el Grupo C (-30 por ciento) y la caída significativa de PCWP vista en los Grupos A y C (Figura 7). Esto indica que la relaxina podría promover el retorno venoso para mantener la presión de relleno venoso central. Algunos investigadores (Edouard y colaboradores (1998) Am J. Physiol. 274:H 1605-H 1612) reportaron una elevación del tono venoso en la extremidad inferior comenzando en el primer trimestre del embarazo. La relaxina, descubierta en primer lugar como una hormona del embarazo, es el mediador clave para la adaptación renal al embarazo (véase Novak y colaboradores (2001) J. Clin. Invest. 107:1469-75). Más aún, el patrón hemodinámico observado aquí, aumentó el índice cardiaco y disminuyó el SVR pero no la caída relevante de la SBP, se parece a la que se ve en el embarazo (véase Slangen y colaboradores (1996) Am J. Physiol.270: H1779-H1784).

La infusión de relaxina dio como resultado un mejoramiento en los parámetros que reflejan la función renal (creatinina, BUN) en la mayoría de los pacientes, un efecto que se volvió significativo en los Grupos A y C. Debido a que la relaxina ha mostrado aumentar la filtración glomerular (GFR) y el flujo sanguíneo renal en los animales (véase Novak, supra, y Jeyabalan y colaboradores (2003) Circ. Res. 93:1249-57) unos mecanismos similares pueden activarse aquí. Aún así, un entendimiento del mecanismo no es necesario para hacer y usar las modalidades de la presente invención. Aunque los aumentos inducidos por relaxina en el GFR no se han medido en humanos, un estudio de etiqueta abierta pequeño ha mostrado que la relaxina aumenta el flujo sanguíneo renal en los voluntarios sanos (Smith y colaboradores (2006) J. Am. Soc. Nephrol. 17:3192-7). En estudios clínicos en pacientes con esclerodermia (Seibold y colaboradores (2000) Ann. Intern. Meó. 132:871-9), la relaxina condujo a un mejoramiento sostenido de la eliminación de creatinina prevista. Con respecto al periodo de post-infusión, se registró un aumento en el Día 9 en la creatinina y BUN después de la administración de relaxina intravenosa en dos equivalentes a 960 microgramos / kilogramo / día, la cual espontáneamente se resolvió por el Día 30. Ninguno de los aumentos de creatinina fue más allá de =0.5 miligramos/decilitro, lo cual es la definición más ampliamente usada de empeoramiento de la función renal, y no hubo eventos adversos renales clínicos. De hecho, la dosis de 960 microgramos / kilogramo / día se asoció con aumentos notables en el índice cardiaco. Es posible que esta alta dosis estimulara los sistemas contra reguladores conduciendo al rebote de las respuestas hemodinámicas asociadas con la perfusión reducida del riñon y un aumento tardío en BUN y creatinina. Sin duda, las mediciones hemodinámicas a las 32 y 48 horas después de la dosis de 960 microgramos / kilogramo / día, ambas la presión de cuña y la auricular derecha tendieron a ser más altas que la línea de base, un efecto no visto con otras dosis. Estos hallazgos sugieren que la relaxina intravenosa a una dosis de 960 microgramos / kilogramo / día pueda tener algunos efectos adversos limitantes de dosis tanto en la hemodinámica como en la función renal. La dosis máxima tolerada (MTD) en el intervalo de variación de 240 - 480 microgramos / kilogramo / día. De manera interesante, la dosis de relaxina en el intervalo de variación de 10 a 100 microgramos / kilogramo / día parecieron tener un efecto más pronunciado que las dosis más altas en PCWP, SBP, y NT-pro-BNP, mientras que las dosis más altas en el intervalo de variación de 240 a 960 microgramos / kilogramo / día tendieron a tener un efecto mayor en CO y Cl. Las dosis en el intervalo de variación más bajo pueden producir mayormente vasodilatación venosa (PCWP más baja sin cambio relevante en CO/CI), mientras que las dosis más altas pueden producir más vasodilatación arterial (CO/CI más alto).

Tabla 3 Línea de base y cambio de la línea de base en los parámetros cardiacos y hemodinámicos Grupo A Grupo B Grupo C Tasa de infusión 10 30 100 240 480 960 960 960 (mcg / kg / d) Duración de la 8 8 8 8 8 8 8 24 infusión (hr) Línea de base 71.5 ± 67.5 ± 66.2 ± HR (latidos/min) 11.2 6.1 11.5 Cambio de línea 3.3 ± 2.3 ± 0.5 ± 1.7 ± -1.8± 1.8 ± 2.5 ± 0.67 ± de base 7.6 16.2 1.3 6.7 4.5 3.4 4.3 3.6 Línea de base 128.5 109.2 ± 118.3 ± SBP ± 11.6 20.0 Grupo A Grupo B Grupo C (mmHg) 18.0 Cambio de línea -12.5± -5.3 ± -13.0 ± -2.5 ± 2.2 ± -3.0 ± -1.3 ± -7.3 ± de base 9.3 16.8 8.3 7.4 5.6 5.1 4.7 9.5 Línea de base 59.5 ± 55.3 ± 55.3 ± DBP 5.2 6.1 9.7 (mmHg) Cambio de la -3.0 ± 2.5 ± -5.0 ± 3.0 ± 0.0 ± -0.3 ± -4.8 ± -6.5 ± línea de base 4.2 10.9 3.7 6.0 7.2 6.8 5.4 7.5 Base de línea Cl 2.1 ± 2.3 ± 2.1 ± (L / min / m2) 0.4 0.2 0.2 Cambio de la 0.08 ± 0.25 ± 0.25 ± 0.28 ± 0.17 ± 0.25 ± 0.43 ± 0.67 ± línea de base 0.3 0.4 0.2 0.2 0.3 0.3 0.3 0.15* Línea de base 4.0 ± 4.8 ± 4.1 ± CO 0.7 0.5 0.6 (L / min) Cambio de la 0.13 ± 0.45 ± 0.45 ± 0.62 ± 0.33 ± 0.48 ± 0.85 ± 1.25 ± línea de base 0.5 0.6 0.2 0.4 0.7 0.7 0.5 0.03* Línea de base 1518 ± 101 1 ± 1254 ± SVR 268 127# 239 Grupo A Grupo B Grupo C (d¡nas*seg/cm5) Cambio de la -143 ± -171 ± -288 ± -150 ± -12± -102 ± -255 ± -395 ± línea de base 140 159 92 138 219 248 188 217* Línea de base 12.8 ± 11.7 ± 10.3 ± RAP 10.0 5.0 6.1 (mmHg) Cambio de la 0.8 ± -1.0 ± -0.8 ± 0.3 ± 0.5 ± 0.8 ± -1.2 ± -1.5± línea de base 0.9 1.8 1.2 1.4 1.1 1.2 2.9 2.7 Línea de base 29.8 ± 27.5 ± 32.7 ± PAP 2.8 5.4 8.9 (mmHg) Cambio de la -3.75 ± -4.0 ± -4.5 ± -1.7± 1.7± 0.3 ± -3.2 ± -5.0 ± línea de base 4.1 5.5 4.2 1.6 2.7 3.7 3.1 3.4 Línea de base 19.8 ± 19.3 ± 19.8 ± PCWP 1.7 4.8 4.2 (mmHg) Cambio de la -1.8± -5.0 ± -3.5 ± -1.5± 0.33 ± -0.17 ± -2.5 ± -3.5 ± línea de base 1.9 2.6* 3.7 1.9 2.6 2.7 3.5 3.0 Línea de base 193.5 127.7 ± 267.2 ± Grupo A Grupo B Grupo C PVR ± 29.0 168.1§ (dinas*seg/cm5) 67.2 Cambio de la -17.3 ± -0.5 ± -25.3 ± -14.8 ± 5.5 ± 3.3 ± -58.5 ± -82.5 ± línea de base 60.5 56.7 28.9 16.9 35.2 27.5 69.4 55.5* Cl, índice cardiaco; CO, salida cardiaca; PCWP, presión capilar pulmonar en cuña; SVR/PVR, resistencia vascular sistémica/ pulmonar; SBP, presión sanguínea sistólica; DBP, presión sanguínea diastólica; PAP, presión arterial pulmonar media; RAP, presión auricular derecha; HR, frecuencia cardiaca.

Los valores son la media ± desviación estándar.

*P <.05 comparándose con la línea de base.

#Grupo A vs. B. § Grupo B vs. C.

Conclusión. El objeto del estudio piloto fue determinar la seguridad y la tolerancia de la relaxina cuando se administra a pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y la respuesta a la dosis farmacodinámica a la relaxina intravenosa en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica establecida. Este estudio fue el primer uso terapéutico de relaxina en insuficiencia cardiaca humana. Múltiples conclusiones se extrajeron del ensayo clínico de insuficiencia cardiaca crónica. Sobre el intervalo de variación entero de dosis, la relaxina no mostró efectos adversos relevantes. La relaxina produjo efectos hemodinámicos benéficos paralelados por cambios en el NT-pro BNP, es decir, un aumento en el índice cardiaco que se atribuye al volumen de ataque elevado y a una disminución en la presión de cuña pulmonar y la resistencia vascular sistémica, sin inducir a la hipotensión. La relaxina rápidamente mejoró los marcadores de la función renal (creatinina, BUN). A la dosis más alta, evocó un aumento pequeño y espontáneo en la recuperación en los marcadores renales durante la postinfusión. Por lo tanto, la dosis máxima tolerada de relaxina sin la supervisión del médico en el presente estudio es de 240-480 microgramos / kilogramo / día.

En resumen, la relaxina intravenosa administrada a pacientes con insuficiencia cardiaca estable crónica condujo a la vasodilatación seguida por una disminución en la presión de cuña y un aumento en el volumen del ataque. Las disminuciones significativas en la presión sanguínea no se observaron debido al tamaño de la cohorte, las características de los pacientes inscritos y/o las propiedades adicionales de la relaxina. Además de los efectos hemodinámicos, la relaxina intravenosa indujo una disminución temprana en la creatinina y el BUN que podría ser un atributo positivo cuando se administra a pacientes con insuficiencia cardiaca aguda. Una MTD de relaxina se identificó en el presente estudio basándose en aumentos tardíos en las presiones de cuña y auricular derecha, así como la creatinina y BUN después de la discontinuación del fármaco de estudio a la dosis más alta de relaxina intravenosa (960 microgramos / kilogramo / día). De este modo, durante este primer uso terapéutico de la relaxina intravenosa en pacientes con insuficiencia cardiaca humana, el perfil de seguridad y eficacia de la relaxina indica que es efectiva en el tratamiento de insuficiencia cardiaca compensada estable y crónica.

Ejemplo 2 Administración de relaxina a pacientes con esclerosis sistémica Vista general. Los ensayos clínicos con relaxina también se llevaron a cabo en pacientes de esclerosis sistémica. 257 sujetos humanos que sufren de esclerosis sistémica, una enfermedad fibrótica seria, han sido tratados con relaxina mediante infusión continua y subcutánea (SQ) durante seis meses. Los resultados, incluyen información de seguridad extensa y a largo plazo, han demostrado que estos pacientes no experimentaron ningún evento serio hipotensivo como resultado de la relaxina (Figura 12), confirmando los últimos hallazgos de la insuficiencia cardiaca crónica. Los ensayos de esclerosis sistémica mostraron que la administración de relaxina se asocia con disminuciones estables en la presión sanguínea, sin episodios serios de hipotensión, y un aumento significativo estadísticamente en la eliminación de creatinina predicha (véase la Figura 13). Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que la administración de relaxina se asocia con la vasodilatación sistémica y renal equilibrada.

Además, 570 sujetos humanos se han tratado con relaxina en 19 ensayos completados. Estos sujetos incluyeron pacientes con fibromialgia , mujeres bajo clonación de óvulos, mujeres embarazadas a término , vol untarios hombres y muje res, sanos, adultos sanos con terapia ortodóncica, y pacientes con esclerosis sistémica.

Hallazgos y conclusiones. La reiaxina se puede administrar con segu ridad a los sujetos con una variedad de condiciones subyacentes. En muchos de estos ensayos, los datos sugi eren que la reiaxina causa una vasodilatación sistémica y renal equilibrada.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, el cual comprende: administrar a un sujeto humano una relaxina farmacéuticamente activa en una cantidad terapéuticamente efectiva para reducir la frecuencia o la duración de la hospitalización del sujeto en comparación con tratamiento sin relaxina, en donde el sujeto tiene insuficiencia cardiaca clase II o clase III de acuerdo con la clasificación de la Asociación cardiaca de Nueva York (NYHA) de insuficiencia cardiaca, al inicio de la administración.

2. El método de la reivindicación 1, el cual además comprende reducir la frecuencia de descompensación en comparación con el tratamiento sin relaxina.

3. El método de la reivindicación 2, en donde la descompensación comprende un síntoma que requiere atención médica sin programar seleccionada a partir del grupo que consiste en disnea, edema y fatiga

4. El método de la reivindicación 2, en donde la descompensación comprende uno o más de retención aumentada de fluidos, hipotensión, hipertensión, arritmia, flujo sanguíneo renal reducido, niveles elevados de péptido natriurético cerebral circulante (BNP o N-terminal pro-BNP), niveles elevados de nitrógeno de urea en sangre (BUN), y niveles elevados de creatinina.

5. El método de la reivindicación 2, en donde la descompensación requiere de la administración de un diurético intravenoso.

6. El método de la reivindicación 1, el cual además comprende reducir el riesgo de muerte debido a insuficiencia cardiaca.

7. El método de la reivindicación 1, en donde el sujeto tiene una presión sanguínea sistólica de aproximadamente 85 mmHg o mayor al inicio de la administración.

8. El método de la reivindicación 1, en donde la relaxina es relaxina humana H1, relaxina humana H2 o relaxina humana H3.

9. El método de la reivindicación 1, en donde la relaxina es un agonista de relaxina.

10. El método de la reivindicación 1, en donde la administración no da como resultado un efecto adverso seleccionado a partir del grupo que consiste en hipotensión, taquicardia, arritmia y empeoramiento de la función renal.

11. El método de la reivindicación 1, en donde la administración además da como resultado la disminución de uno o más de resistencia vascular sistémica, presión capilar pulmonar en cuña, resistencia vascular pulmonar, nitrógeno de urea en sangre, creatinina, y péptido natriurético cerebral prohormona N-terminal circulante.

12. El método de la reivindicación 1, en donde el sujeto recibe uno o más de anti-plaquetario, un bloqueador-beta, un diurético, y una terapia anti-angiotensina, al inicio de la administración.

13. El método de la reivindicación 1, en donde el sujeto no tiene insuficiencia cardiaca aguda que requiera hospitalización al inicio de la administración.

14. Un método para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, el cual comprende: administrar a un sujeto humano una relaxina farmacéuticamente activa en una cantidad terapéuticamente efectiva para mejorar la capacidad funcional del sujeto, en donde el sujeto tiene insuficiencia cardiaca clase III o clase IV de acuerdo con la clasificación de la Asociación cardiaca de Nueva York (NYHA) de insuficiencia cardiaca.

15. El método de la reivindicación 14, en donde la capacidad funcional mejorada corresponde a una calificación más alta en un Minnesota Living With Heart Failure® Questionnaire.

16. El método de la reivindicación 14, en donde la capacidad funcional mejorada corresponde a un aumento de la distancia recorrida en una prueba de caminar de 6 minutos.

17. El método de la reivindicación 14, en donde la capacidad funcional mejorada corresponde a un aumento en el consumo máximo de oxígeno (V02max).

18. El método de la reivindicación 14, en donde la capacidad funcional mejorada corresponde a un cambio a una clase más ligera de insuficiencia cardiaca de acuerdo con la clasificación del NYHA de insuficiencia cardiaca.

19. El método de la reivindicación 14, en donde el sujeto tiene enfermedad cardiaca estructural en Etapa C, de acuerdo con los lineamientos de la Asociación Cardiaca Americana, con síntomas actuales de insuficiencia cardiaca al inicio de la administración

20. El método de la reivindicación 14, en donde el sujeto tiene insuficiencia cardiaca refractaria en etapa D, de acuerdo con los lineamientos de la Asociación Cardiaca Americana, caracterizada por síntomas de insuficiencia cardiaca marcados en el descanso a pesar de la terapia médica óptima al inicio de la administración.

21. El método de la reivindicación 20, en donde el sujeto tiene insuficiencia cardiaca en etapa D y es elegible para uno o ambos de soporte circulatorio mecánico y trasplante de corazón.

22. El método de la reivindicación 20, en donde el sujeto tiene insuficiencia cardiaca en etapa D y es elegible para cuidados terminales.

23. El método de la reivindicación 14, en donde el sujeto fue diagnosticado con insuficiencia cardiaca crónica cuando menos un año antes del inicio de la administración.

24. El método de la reivindicación 14, en donde la relaxina es relaxina humana H1, relaxina humana H2 o relaxina humana H3.

25. El método de la reivindicación 14, en donde la relaxina es un agonista de relaxina.

26. Un método para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, el cual comprende: administrar a un sujeto humano una relaxina farmacéuticamente activa en una cantidad terapéuticamente efectiva para reducir el uso de medicamentos para la insuficiencia cardiaca crónica concurrentes tomados por el sujeto, en donde los medicamentos concurrentes para la insuficiencia cardiaca crónica comprenden uno o más de un anti-plaquetario, un bloqueador-beta, un diurético, y una terapia anti-angiotensina.

27. El método de la reivindicación 26, en donde el sujeto tiene insuficiencia cardiaca clase II o clase III de acuerdo con la clasificación de la Asociación Cardiaca de Nueva York (NYHA) de insuficiencia cardiaca, al inicio de la administración.

28. El método de la reivindicación 26, en donde el sujeto tiene enfermedad cardiaca estructural en etapa B o en etapa C, de acuerdo con los lineamientos de la Asociación Cardiaca Americana, con síntomas actuales de insuficiencia cardiaca al inicio de la administración.

29. El método de la reivindicación 26, en donde el sujeto tiene enfermedad cardiaca estructural en etapa C, de acuerdo con los lineamientos de la Asociación Cardiaca Americana, con síntomas actuales de insuficiencia cardiaca al inicio de la administración.

30. El método de la reivindicación 26, en donde la relaxina es relaxina humana H1, relaxina humana H2 o relaxina humana H3.

31. El método de la reivindicación 26, en donde la relaxina es un agonista de relaxina.

32. El método de la reivindicación 26, en donde la administración no da como resultado un efecto adverso seleccionado a partir del grupo que consiste en hipotensión, taquicardia, arritmia, y empeoramiento de la función renal.

33. El método de la reivindicación 26, en donde la administración además da como resultado la disminución de uno o más de resistencia vascular sistémica, presión capilar pulmonar en cuña, resistencia vascular pulmonar, nitrógeno de urea en sangre, creatinina, péptido natriurético cerebral prohormona N-terminal circulante.

34. El método de la reivindicación 26, en donde la reducción en el uso comprende una reducción en la dosis de uno o más de los medicamentos concurrentes para la insuficiencia cardiaca crónica.

35. El método de la reivindicación 26, en donde la reducción en el uso comprende una descontinuación de uno o más de los medicamentos concurrentes de la insuficiencia cardiaca crónica.

36. Un método para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, el cual comprende: administrar a un sujeto humano una relaxina farmacéuticamente activa en una cantidad terapéuticamente efectiva para aumentar el índice cardiaco del sujeto, en donde el sujeto tiene insuficiencia cardiaca y el índice cardiaco del sujeto al inicio de la administración es menor que aproximadamente 2.5 litros/minuto/m2.

37. El método de la reivindicación 36, en donde el índice cardiaco del sujeto está entre aproximadamente 1.8 y 2.5 litros/ minuto/m2 al inicio de la administración.

38. El método de la reivindicación 36, en donde la relaxina es relaxina humana H1, relaxina humana H2 o relaxina humana H3.

39. El método de la reivindicación 36, en donde la relaxina es un agonista de relaxina.

40. El método de la reivindicación 36, en donde el sujeto no tiene insuficiencia cardiaca aguda que requiera hospitalización al inicio de la administración.