RU2016117959A

RU2016117959A - Аналог релаксина человека, его фармацевтическая композиция и его фармацевтическое применение

Info

Publication number: RU2016117959A
Application number: RU2016117959A
Authority: RU
Inventors: Ляньшань Чжан; Цзяцзянь ЛЮ; Гоцин ЦАО
Original assignee: Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд.; Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд.
Priority date: 2013-11-07
Filing date: 2014-10-10
Publication date: 2017-12-11
Also published as: US20160326230A1; WO2015067113A1; CN104870470B; CN104870470A; TW201518319A; AU2014346141A1; JP2016536306A; BR112016009572A2; KR20160071472A; HK1211594A1; CA2928754A1; EP3067365A1; MX2016005545A

Claims

1. Аналог релаксина человека, содержащий цепь А и цепь В, где аминокислотная последовательность цепи А и цепи В представлена, соответственно, следующей формулой:

цепь A: A₁LYSALANKCCHVGCTKRSLARFC

цепь В: DSWMEEVIKLCGRB₁₄LVRAQIAICGMSTWS

где A₁ выбрана из группы, состоящей из Q, D, Е и W;

где В₁₄ выбрана из группы, состоящей из Е, D и N;

необязательно B₁ и В₂ одновременно отсутствуют;

в случае, если A₁ представляет собой Q, В₁₄ не представляет собой ни Е, ни D.

2. Аналог релаксина человека по п. 1, где аминокислотная последовательность цепи А и цепи В представлена, соответственно, следующей формулой:

цепь A: A₁LYSALANKCCHVGCTKRSLARFC

цепь В: DSWMEEVIKLCGRB₁₄LVRAQIAICGMSTWS

где А₁ выбрана из группы, состоящей из Q, D, Е и W; A₁ предпочтительно выбрана из группы, состоящей из D, Е и W, и более предпочтительно D.

в случае, если представляет собой Q, В₁₄ не представляет собой ни Е, ни D.

3. Аналог релаксина человека по п. 1, где В₁₄ представляет собой D.

4. Аналог релаксина человека по п. 1, где аминокислотная последовательность цепи А и цепи В выбрана из группы, состоящей из:

цепь В: DSWMEEVIKLCGRDLVRAQIAICGMSTWS SEQ ID NO: 137 цепь A: DLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC SEQ ID NO: 138; цепь В: DSWMEEVIKLCGRDLVRAQIAICGMSTWS SEQ ID NO: 137 цепь A: QLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC SEQ ID NO: 135; цепь В: DSWMEEVIKLCGRDLVRAQIAICGMSTWS SEQ ID NO: 137 цепь A: ELYSALANKCCHVGCTKRSLARFC SEQ ID NO: 136; цепь В: DSWMEEVIKLCGRNLVRAQIAICGMSTWS SEQ ID NO: 139 цепь A: QLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC SEQ ID NO: 135; цепь В: WMEEVIKLCGRDLVRAQIAICGMSTWS SEQ ID NO: 140 цепь A: DLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC SEQ ID NO: 138; цепь В: DSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS SEQ ID NO: 134 цепь A: WLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC SEQ ID NO: 141;

и

цепь В: DSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS SEQ ID NO: 134 цепь A: DLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC SEQ ID NO: 138.

5. Аналог релаксина человека по п. 1, где указанная цепь В связана с указанной цепью А посредством линкерной последовательности, где длина линкерной последовательности составляет от 1 до 15 аминокислотных остатков, предпочтительно от 2 до 8 аминокислотных остатков.

6. Аналог релаксина человека по п. 5, где аминокислотная последовательность линкерной последовательности выбрана из группы, состоящей из:

L1: KR,

L2: KRKPTGYGSRKKR, SEQ ID NO: 27,

L3: KRKPTGYGSRKR, SEQ ID NO: 28,

L4: KRGGGPRR, SEQ ID NO: 29,

L5: KRGGGPKR, SEQ ID NO: 30,

L6: KRKPTGYGSKR, SEQ ID NO: 31, и

L7: KRSLKR SEQ ID NO: 32.

7. Аналог релаксина человека по п. 1, где N-конец указанного аналога релаксина человека связан с последовательностью сигнального пептида, где длина последовательности сигнального пептида составляет от 4 до 15 аминокислотных остатков, предпочтительно от 6 до 11 аминокислотных остатков.

8. Аналог релаксина человека по п. 7, где последовательность сигнального пептида выбрана из группы, состоящей из:

S1: EEGEPK, SEQ ID NO: 33,

S2: EEGEPKR, SEQ ID NO: 34, и

S3: MKKNIAFLLKR, SEQ ID NO: 35.

9. Производное аналога релаксина человека, где производное получают в результате модификации ПЭГ (полиэтиленгликолем) аналога релаксина человека по любому из пп. 1-8; молекулярная масса ПЭГ составляет от 5 до 100 кДа, предпочтительно от 10 до 80 кДа, более предпочтительно от 15 до 45 кДа, наиболее предпочтительно от 20 до 40 кДа; и указанная молекула ПЭГ имеет разветвленную или линейную цепь.

10. Экспрессионный предшественник, экспрессирующий аналог релаксина человека по любому из пп. 1-8, где аминокислотная последовательность указанного экспрессионного предшественника представляет собой одну или более последовательностей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 26.

11. Полинуклеотид, кодирующий экспрессионный предшественник по п. 10.

12. Экспрессионный вектор, содержащий полинуклеотид по п. 11.

13. Клетка-хозяин, трансформированная указанным экспрессионным вектором по п. 12.

14. Клетка-хозяин по п. 13, где указанная клетка-хозяин представляет собой бактерию, предпочтительно Е. coli.

15. Клетка-хозяин по п. 13, где клетка-хозяин представляет собой дрожжи, предпочтительно Pichia pastoris.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая следующие компоненты или состоящая из них:

один или более аналог(-ов) релаксина человека по любому из пп. 1-8 и/или

одно или более производное(-ых) аналога релаксина человека по п. 9, и

один или более фармацевтически приемлемый(-ых) носитель(-ей), разбавитель(-ей) или эксципиент(-ов).

17. Инъекционный раствор, содержащий растворимую форму фармацевтической композиции по п. 16.

18. Применение аналога релаксина человека по любому из пп. 1-8, производного аналога релаксина человека по п. 9 или фармацевтической композиции по п. 16, или инъекционного раствора по п. 17, для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения фибротического заболевания или сердечно-сосудистого заболевания.