RU2018114075A - Длительно действующее производное адреномедуллина - Google Patents
Длительно действующее производное адреномедуллина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018114075A RU2018114075A RU2018114075A RU2018114075A RU2018114075A RU 2018114075 A RU2018114075 A RU 2018114075A RU 2018114075 A RU2018114075 A RU 2018114075A RU 2018114075 A RU2018114075 A RU 2018114075A RU 2018114075 A RU2018114075 A RU 2018114075A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- peptide
- group
- amino acid
- Prior art date
Links
- ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N adrenomedullin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N 0.000 title claims 24
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 74
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 32
- 102000004379 Adrenomedullin Human genes 0.000 claims 23
- 101800004616 Adrenomedullin Proteins 0.000 claims 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 17
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 8
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims 7
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims 7
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims 5
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Claims (117)
1. Соединение, представленное формулой (I):
где
А представляет модифицирующую группу, содержащую одну или более групп полиэтиленгликоля, и
B представляет пептидный фрагмент, полученный из адреномедуллина или его модифицированной формы с адреномедуллиновой активностью,
где пептидный фрагмент B связан с другими группами посредством ковалентной связи атома азота N-концевой α-аминогруппы пептидного фрагмента B с атомом углерода метиленовой группы,
или его соль, или его гидрат.
2. Соединение по п.1, где А представляет модифицирующую группу, представленную следующей формулой (II):
где
a представляет целое число 1 или более,
m представляет целое число 1 или более,
L1 представляет m+1-валентную линейную или разветвленную связывающую группу, где, когда присутствует множество L1, то множество L1 являются одинаковыми или отличными друг от друга,
L2 и L2' каждый независимо представляют связь или двухвалентную связывающую группу, где, когда присутствует множество L2', то множество L2' являются одинаковыми или отличными друг от друга,
M1 представляет группу полиэтиленгликоля, представленную формулой (III):
где
n представляет собой целое число 1 или более,
** является положением связывания с L1, и
# является положением связывания с O или L2',
где, когда присутствует множество M1, то множество M1 являются одинаковыми или отличными друг от друга,
M2 представляет связь или группу полиэтиленгликоля формулы (III), где, когда присутствует множество M2, то множество M2 являются одинаковыми или отличными друг от друга,
R1 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-C20 алкил, замещенный или незамещенный C2-C20 алкенил, замещенный или незамещенный C2-C20 алкинил, замещенный или незамещенный C3-C20 циклоалкил, замещенный или незамещенный C4-C20 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C4-C20 циклоалкинил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C7-C20 циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил-C1-C20 алкил, замещенный или незамещенный C4-C20 арил, замещенный или незамещенный C5-C20 арилалкил, замещенный или незамещенный 5-15-членный гетероарил, замещенный или незамещенный 5-15-членный гетероарил-C1-C20 алкил или замещенный или незамещенный ацил, и
* является положением связывания с другими группами.
3. Соединение по п.1 или 2, где А представляет модифицирующую группу, представленную следующими формулами (V), (VI), (VII) или (VIII):
где
a представляет целое число 1 или более,
M3, M3', M3ʺ, M3'ʺ и M3ʺʺ каждый независимо представляет связь или группу полиэтиленгликоля, представленную формулой (III):
где
n представляет целое число 1 или более,
** является положением связывания с R3, R3' или CH, и
# представляет положение связывания с O,
где, когда присутствует множество M3, M3', M3ʺ, M3'ʺ или M3ʺʺ, то множество M3, M3', M3ʺ, M3'ʺ или M3ʺʺ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и, по меньшей мере, один из M3, M3', M3ʺ, M3'ʺ или M3ʺʺ представляет группу полиэтиленгликоля, представленную формулой (III),
R1, R1', R1ʺ и R1'ʺ каждый независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-C20 алкил, замещенный или незамещенный C2-C20 алкенил, замещенный или незамещенный C2-C20 алкинил, замещенный или незамещенный C3-C20 циклоалкил, замещенный или незамещенный C4-C20 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C4-C20 циклоалкинил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C7-C20 циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил-C1-C20 алкил, замещенный или незамещенный C4-C20 арил, замещенный или незамещенный C5-арилалкил, замещенный или незамещенный 5-15-членный гетероарил, замещенный или незамещенный 5-15-членный гетероарил-C1-C20 алкил или замещенный или незамещенный ацил,
R2 представляет связь, замещенный или незамещенный C1-C20 алкилен, замещенный или незамещенный C2-C20 алкенилен, замещенный или незамещенный C2-C20 алкинилен, замещенный или незамещенный C3-C20 циклоалкилен, замещенный или незамещенный C4-C20 циклоалкенилен, замещенный или незамещенный C4-C20 циклоалкинилен, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C7-C20 циклоалкилалкилен, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил-C1-C20 алкилен, замещенный или незамещенный C4-C20 арилен, замещенный или незамещенный C5-C20 арилалкилен, замещенный или незамещенный 5-15-членный гетероарилен, или замещенный или незамещенный 5-15-членный гетероарил-C1-C20 алкилен (группы необязательно содержат один или более гетероатомов, амидную группу (-CO-NH-), сложноэфирную группу (-CO-O-) или уретановую группу (-O-CO-NH-)), амидную группу (-CO-NH-), сложноэфирную группу (-CO-O-) или уретановую группу (-O-CO-NH-),
R3, R3' и R3ʺ каждый независимо представляет связь, замещенный или незамещенный C1-C20 алкилен, замещенный или незамещенный C2-C20 алкенилен, замещенный или незамещенный C2-C20 алкинилен, замещенный или незамещенный C3-C20 циклоалкилен, замещенный или незамещенный C4-C20 циклоалкенилен, замещенный или незамещенный C4-C20 циклоалкинилен, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C7-C20 циклоалкилалкилен, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил-C1-C20 алкилен, замещенный или незамещенный C4-C20 арилен, замещенный или незамещенный C5-C20 арилалкилен, замещенный или незамещенный 5-15-членный гетероарилен, или замещенный или незамещенный 5-15-членный гетероарил-C1-C20 алкилен (группы необязательно содержат один или более гетероатомов, амидную группу (-CO-NH-), сложноэфирную группу (-CO-O-) или уретановую группу (-O-CO-NH-)), амидную группу (-CO-NH-), сложноэфирную группу (-CO-O-) или уретановую группу (-O-CO-NH-), где, когда присутствует множество R3, R3' и R3ʺ, то множество R3, R3' и R3ʺ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и
* является положением связывания с другими группами.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где группа полиэтиленгликоля формулы (III), имеет в общем средневесовую молекулярную массу от 1 до 100 кДа.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где адреномедуллин или его модифицированная форма с адреномедуллиновой активностью представляет пептид, выбранный из группы, состоящей из:
(i) пептида, состоящего из аминокислотной последовательности адреномедуллина,
(ii) пептида, который состоит из аминокислотной последовательности адреномедуллина и имеет дисульфидную связь, образованную двумя остатками цистеина в аминокислотной последовательности,
(iii) пептида (ii), где дисульфидная связь пептида замещена этиленовой группой, и пептид обладает адреномедуллиновой активностью,
(iv) любого пептида (i)-(iii), где пептид имеет аминокислотную последовательность, включающую делецию, замену или добавление от одного до пятнадцати аминокислотных остатков, и обладает адреномедуллиновой активностью,
(v) любого пептида (i)-(iv), где пептид амидирован на его С-конце, и
(vi) любого пептида (i)-(iv), где пептид имеет остаток глицина, добавленный к его С-концу.
6. Соединение по п.5, где адреномедуллин или его модифицированная форма представляет пептид, выбранный из группы, состоящей из:
(i) пептида, состоящего из аминокислотной последовательности адреномедуллина,
(ii) пептида, который состоит из аминокислотной последовательности адреномедуллина и имеет дисульфидную связь, образованную двумя остатками цистеина в аминокислотной последовательности,
(v) пептида (i) или (ii), где пептид амидирован на его С-конце, и
(vi) пептида (i) или (ii), где пептид имеет остаток глицина, добавленный к его С-концу.
7. Соединение по п.5, где адреномедуллин или его модифицированная форма представляет пептид, выбранный из группы, состоящей из:
(iv') любого пептида (i)-(iii), где пептид имеет делецию аминокислотных остатков в положениях 1-15, положениях 1-10 или положениях 1-5 из его N-конца и обладает адреномедуллиновой активностью,
(v) пептида (iv'), где пептид амидирован на его С-конце, и
(vi) пептида (iv'), где пептид имеет остаток глицина, добавленный к его С-концу.
8. Соединение по любому из пп.1-5, где адреномедуллин или его модифицированная форма представляют пептид, выбранный из группы, состоящей из:
(а) пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, или пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1 и имеющего дисульфидную связь, образованную остатками цистеина в положениях 16 и 21;
(b) пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3, или пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3 и имеющего дисульфидную связь, образованную остатками цистеина в положениях 16 и 21;
(c) пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5, или пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5 и имеющего дисульфидную связь, образованную остатками цистеина в положениях 16 и 21;
(d) пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7, или пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7 и имеющего дисульфидную связь, образованную остатками цистеина в положениях 16 и 21;
(e) пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9, или пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9 и имеющего дисульфидную связь, образованную остатками цистеина в положениях 14 и 19;
(f) пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 11, или пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 11 и имеющего дисульфидную связь, образованную остатками цистеина в положениях 14 и 19;
(g) любого пептида (a)-(f), где дисульфидная связь пептида замещена этиленовой группой, и пептид обладает адреномедуллиновой активностью;
(h) любого пептида (a)-(g), где пептид имеет аминокислотную последовательность, содержащую делецию, замену или добавление от одной до пятнадцати аминокислот и обладающего адреномедуллиновой активностью;
(i) любого пептида (а)-(h), где пептид амидирован на его С-конце; и
(j) любого пептида (a)-(h), где пептид имеет остаток глицина, добавленный к его С-концу.
9. Соединение по п.8, где адреномедуллин или его модифицированная форма представляют пептид, выбранный из группы, состоящей из:
(а) пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, или пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1 и имеющего дисульфидную связь, образованную остатками цистеина в положениях 16 и 21;
(b) пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3, или пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3 и имеющего дисульфидную связь, образованную остатками цистеина в положениях 16 и 21;
(c) пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5, или пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5 и имеющего дисульфидную связь, образованную остатками цистеина в положениях 16 и 21;
(d) пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7, или пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7 и имеющего дисульфидную связь, образованную остатками цистеина в положениях 16 и 21;
(e) пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9, или пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9 и имеющего дисульфидную связь, образованную остатками цистеина в положениях 14 и 19;
(f) пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 11, или пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 11 и имеющего дисульфидную связь, образованную остатками цистеина в положениях 14 и 19;
(i) любого пептида (а)-(f), где пептид амидирован на его С-конце; и
(j) любого пептида (a)-(f), где пептид имеет остаток глицина, добавленный к его С-концу.
10. Соединение по п.8, где адреномедуллин или его модифицированная форма представляют пептид, выбранный из группы, состоящей из:
(h') любого пептида (a)-(d), где пептид имеет делецию аминокислотных остатков в положениях 1-15, положениях 1-10 или положениях 1-5 из его N-конца и адреномедуллиновой активностью, или пептида (е) или (f), где пептид имеет делецию аминокислотных остатков в положениях 1-13, положениях 1-8 или положениях 1-5 из его N-конца и обладает адреномедуллиновой активностью;
(i) пептида (h'), где пептид амидирован на его С-конце; и
(j) пептида (h'), где пептид имеет остаток глицина, добавленный к его С-концу.
11. Способ получения соединения по любому из пп.1-10 или его соли, или его гидрата, включающий связывающую стадию взаимодействия предшественника пептидного фрагмента В, полученного из адреномедуллина или его модифицированной формы, с альдегидом-предшественником модифицирующей группы А, содержащим одну или более групп полиэтиленгликоля, в присутствии восстанавливающего агента с образованием соединения формулы (I), где альдегид-предшественник представлен формулой (I-1):
A-CHO (I-1).
12. Соединение, представленное формулой (X):
где
А' представляет модифицирующую группу, содержащую одну или более групп полиэтиленгликоля, и
B представляет пептидный фрагмент, полученный из адреномедуллина или его модифицированной формы с адреномедуллиновой активностью,
где пептидный фрагмент B связан с другими группами посредством ковалентной связи атома азота N-концевой α-аминогруппы пептидного фрагмента B с атомом углерода карбонильной группы,
A' представляет модифицирующую группу, представленную следующими формулами (XI), (XI') или (XII):
где
a представляет целое число 1 или более,
M1 представляет группу полиэтиленгликоля, представленную формулой (III):
где
n представляет целое число 1 или более,
** является положением связывания с *, и
# представляет положение связывания с O,
M3, M3' и M3'ʺ и M3ʺʺ каждый независимо представляет связь или группу полиэтиленгликоля, представленную формулой (III):
где
n представляет целое число 1 или более,
** является положением связывания с R3, R3' или CH, и
# представляет положение связывания с O,
где, когда присутствует множество M3, M3' или M3ʺ, то множество M3, M3' или M3ʺ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и, по меньшей мере, один из M3, M3' или M3ʺ представляет группу полиэтиленгликоля, представленную формулой (III),
R1 и R1' каждый независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-C20 алкил, замещенный или незамещенный C2-C20 алкенил, замещенный или незамещенный C2-C20 алкинил, замещенный или незамещенный C3-C20 циклоалкил, замещенный или незамещенный C4-C20 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C4-C20 циклоалкинил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C7-C20 циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил-C1-C20 алкил, замещенный или незамещенный C4-C20 арил, замещенный или незамещенный C5-С20 арилалкил, замещенный или незамещенный 5-15-членный гетероарил, замещенный или незамещенный 5-15-членный гетероарил-C1-C20 алкил или замещенный или незамещенный ацил,
R2 представляет связь, замещенный или незамещенный C1-C20 алкилен, замещенный или незамещенный C2-C20 алкенилен, замещенный или незамещенный C2-C20 алкинилен, замещенный или незамещенный C3-C20 циклоалкилен, замещенный или незамещенный C4-C20 циклоалкенилен, замещенный или незамещенный C4-C20 циклоалкинилен, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C7-C20 циклоалкилалкилен, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил-C1-C20 алкилен, замещенный или незамещенный C4-C20 арилен, замещенный или незамещенный C5-C20 арилалкилен, замещенный или незамещенный 5-15-членный гетероарилен, или замещенный или незамещенный 5-15-членный гетероарил-C1-C20 алкилен (группы необязательно содержат один или более гетероатомов, амидную группу (-CO-NH-), сложноэфирную группу (-CO-O-) или уретановую группу (-O-CO-NH-)), амидную группу (-CO-NH-), сложноэфирную группу (-CO-O-) или уретановую группу (-O-CO-NH-),
R3, R3' и R3ʺ каждый независимо представляет связь, замещенный или незамещенный C1-C20 алкилен, замещенный или незамещенный C2-C20 алкенилен, замещенный или незамещенный C2-C20 алкинилен, замещенный или незамещенный C3-C20 циклоалкилен, замещенный или незамещенный C4-C20 циклоалкенилен, замещенный или незамещенный C4-C20 циклоалкинилен, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C7-C20 циклоалкилалкилен, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил-C1-C20 алкилен, замещенный или незамещенный C4-C20 арилен, замещенный или незамещенный C5-C20 арилалкилен, замещенный или незамещенный 5-15-членный гетероарилен, или замещенный или незамещенный 5-15-членный гетероарил-C1-C20 алкилен (группы необязательно содержат один или более гетероатомов, амидную группу (-CO-NH-), сложноэфирную группу (-CO-O-) или уретановую группу (-O-CO-NH-)), амидную группу (-CO-NH-), сложноэфирную группу (-CO-O-) или уретановую группу (-O-CO-NH-), где, когда присутствует множество R3, R3' и R3ʺ, то множество R3, R3' и R3ʺ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и
* является положением связывания с другими группами,
или его соль, или его гидрат.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10 и 12, или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтически приемлемый гидрат, и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
14. Фармацевтическая композиция по п.13 для применения в профилактике или лечении сердечно-сосудистого заболевания, воспалительного заболевания или заболевания периферических сосудов.
15. Соединение по любому из пп.1-10 и 12 или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемый гидрат для применения в профилактике или лечении состояния, заболевания и/или расстройства.16. Соединение по п.15, где состояние, заболевание и/или расстройство представляет сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание или заболевание периферических сосудов.
17. Применение соединения по любому из пп.1-10 и 12 или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтически приемлемого гидрата, для производства лекарственного препарата для профилактики или лечения состояния, заболевания и/или расстройства.
18. Применение по п.17, где состояние, заболевание и/или расстройство представляет сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание или заболевание периферических сосудов.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015184685 | 2015-09-18 | ||
| JP2015-184685 | 2015-09-18 | ||
| PCT/JP2016/077543 WO2017047788A1 (ja) | 2015-09-18 | 2016-09-16 | 長時間作用型アドレノメデュリン誘導体 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020111229A Division RU2825663C2 (ru) | 2015-09-18 | 2016-09-16 | Длительно действующее производное адреномедуллина |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018114075A3 RU2018114075A3 (ru) | 2019-10-21 |
| RU2018114075A true RU2018114075A (ru) | 2019-10-21 |
| RU2738416C2 RU2738416C2 (ru) | 2020-12-14 |
Family
ID=58289487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018114075A RU2738416C2 (ru) | 2015-09-18 | 2016-09-16 | Длительно действующее производное адреномедуллина |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10842879B2 (ru) |
| EP (1) | EP3351561A4 (ru) |
| JP (2) | JP6991569B2 (ru) |
| KR (2) | KR102152437B1 (ru) |
| CN (2) | CN114805540A (ru) |
| AU (3) | AU2016324119B2 (ru) |
| BR (1) | BR112018004208A2 (ru) |
| CA (1) | CA2997131C (ru) |
| IL (1) | IL257995B (ru) |
| NZ (2) | NZ750977A (ru) |
| RU (1) | RU2738416C2 (ru) |
| SG (2) | SG11201802180TA (ru) |
| WO (1) | WO2017047788A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201802079B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11414474B2 (en) * | 2014-03-20 | 2022-08-16 | University Of Miyazaki | Long-acting adrenomedullin derivatives |
| JP7001285B2 (ja) * | 2017-03-29 | 2022-01-19 | 国立大学法人 宮崎大学 | 長時間作用型アドレノメデュリン誘導体 |
| JP7498882B2 (ja) * | 2019-12-05 | 2024-06-13 | 国立大学法人 宮崎大学 | 異常タンパク質蓄積性神経変性疾患の治療剤 |
| JP7499533B2 (ja) | 2020-04-02 | 2024-06-14 | 国立大学法人 宮崎大学 | 新規アドレノメデュリン類縁体、その製造方法及びその医薬用途 |
| WO2022030580A1 (ja) * | 2020-08-06 | 2022-02-10 | 国立大学法人宮崎大学 | 長時間作用型新規アドレノメデュリン誘導体、その製造方法及びその医薬用途 |
| US20230321196A1 (en) * | 2020-09-09 | 2023-10-12 | University Of Miyazaki | Medicine for Preventing or Treating Symptom or Disorder in Subject Affected by Viral Infection |
| JPWO2022054826A1 (ru) * | 2020-09-09 | 2022-03-17 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4830093B1 (ru) | 1969-10-29 | 1973-09-17 | ||
| JP2774769B2 (ja) * | 1993-04-26 | 1998-07-09 | 賢治 寒川 | アドレノメデュリン |
| US5824784A (en) * | 1994-10-12 | 1998-10-20 | Amgen Inc. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
| AU3323002A (en) | 2000-12-20 | 2002-07-01 | Hoffmann La Roche | Erythropoietin conjugates |
| WO2002049673A2 (en) * | 2000-12-20 | 2002-06-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Conjugates of erythropoietin (pep) with polyethylene glycol (peg) |
| EA008505B1 (ru) | 2001-11-20 | 2007-06-29 | Фармация Корпорейшн | Конъюгаты химически модифицированного гормона роста человека |
| WO2005044846A1 (ja) | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | アドレノメデュリン２およびその用途 |
| SI1729795T1 (sl) * | 2004-02-09 | 2016-04-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Albuminski fuzijski proteini |
| US8475764B2 (en) * | 2004-05-24 | 2013-07-02 | Institut De Cardiologie De Montreal | Labelled adrenomedullin derivatives and their use for imaging and therapy |
| TWI376234B (en) * | 2005-02-01 | 2012-11-11 | Msd Oss Bv | Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide |
| JP4830093B2 (ja) | 2005-04-08 | 2011-12-07 | 国立大学法人 宮崎大学 | 非細菌性の炎症性疾患の予防又は治療剤 |
| WO2008051383A2 (en) * | 2006-10-19 | 2008-05-02 | Amgen Inc. | Use of alcohol co-solvents to improve pegylation reaction yields |
| JPWO2009044918A1 (ja) | 2007-10-05 | 2011-02-17 | 武田薬品工業株式会社 | ニューロメジンｕ誘導体 |
| CN101945659A (zh) * | 2008-02-19 | 2011-01-12 | 国立大学法人旭川医科大学 | 肾上腺髓质素产生增强剂 |
| FR2948939B1 (fr) | 2009-08-05 | 2013-03-22 | Pf Medicament | Derives de 2h pyridazin-3-ones, leur preparation et leur application en therapeutique humaine |
| JP2013533217A (ja) * | 2010-05-17 | 2013-08-22 | セビックス・インコーポレイテッド | Ｐｅｇ化ｃ−ペプチド |
| WO2012096411A1 (ja) | 2011-01-12 | 2012-07-19 | 国立大学法人宮崎大学 | 難治性炎症性腸疾患の予防又は治療方法 |
| JP6143740B2 (ja) * | 2011-04-07 | 2017-06-07 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 持続性ペプチド類似体 |
| JOP20190001B1 (ar) * | 2011-11-03 | 2022-03-14 | Bayer Pharma AG | عقار أولي معتمد على جليكول عديد إثيلين من أدرينومدالين واستخدامه |
| US11414474B2 (en) | 2014-03-20 | 2022-08-16 | University Of Miyazaki | Long-acting adrenomedullin derivatives |
-
2016
- 2016-09-16 KR KR1020187007746A patent/KR102152437B1/ko active IP Right Grant
- 2016-09-16 NZ NZ750977A patent/NZ750977A/en unknown
- 2016-09-16 SG SG11201802180TA patent/SG11201802180TA/en unknown
- 2016-09-16 CN CN202210383605.8A patent/CN114805540A/zh active Pending
- 2016-09-16 AU AU2016324119A patent/AU2016324119B2/en active Active
- 2016-09-16 JP JP2017540025A patent/JP6991569B2/ja active Active
- 2016-09-16 CA CA2997131A patent/CA2997131C/en active Active
- 2016-09-16 NZ NZ740534A patent/NZ740534A/en unknown
- 2016-09-16 EP EP16846659.7A patent/EP3351561A4/en active Pending
- 2016-09-16 BR BR112018004208-0A patent/BR112018004208A2/pt active Search and Examination
- 2016-09-16 WO PCT/JP2016/077543 patent/WO2017047788A1/ja active Application Filing
- 2016-09-16 US US15/760,310 patent/US10842879B2/en active Active
- 2016-09-16 SG SG10202008963QA patent/SG10202008963QA/en unknown
- 2016-09-16 KR KR1020207025165A patent/KR102443831B1/ko active IP Right Grant
- 2016-09-16 RU RU2018114075A patent/RU2738416C2/ru active
- 2016-09-16 CN CN201680053494.7A patent/CN108026182B/zh active Active
-
2018
- 2018-03-09 IL IL257995A patent/IL257995B/en unknown
- 2018-03-28 ZA ZA2018/02079A patent/ZA201802079B/en unknown
-
2020
- 2020-02-10 AU AU2020200934A patent/AU2020200934B2/en active Active
- 2020-09-29 US US17/036,491 patent/US11478551B2/en active Active
-
2021
- 2021-10-21 AU AU2021254623A patent/AU2021254623B2/en active Active
- 2021-12-01 JP JP2021195405A patent/JP2022019883A/ja active Pending
-
2022
- 2022-10-04 US US17/937,788 patent/US20230142095A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2018114075A (ru) | Длительно действующее производное адреномедуллина | |
| RU2015146614A (ru) | Конъюгированная вакцина на основе пептида антигена wt1 | |
| RU2485135C2 (ru) | Соединения оксинтомодулина (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и профилактики ожирения и сопутствующих заболеваний (варианты) и лекарственное средство (варианты) | |
| JP2019043957A5 (ru) | ||
| JP2019526537A5 (ru) | ||
| RU2016130611A (ru) | ИСКУССТВЕННАЯ мкРНК С СООТВЕТСТВИЕМ ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЭКСРЕССИИ ГЕНОВ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ | |
| JP2015532295A5 (ru) | ||
| JP2011006428A5 (ru) | ||
| RU2018127882A (ru) | Аналоги эфр(а) с заместителями-жирными кислотами | |
| AU2015349969A1 (en) | Methods of manufacturing treprostinil and treprostinil derivative prodrugs | |
| RU2012128547A (ru) | Дважды ацилированные производные glp-1 | |
| JP2009532385A5 (ru) | ||
| FR2985258A1 (fr) | Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| RU2017105486A (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения злокачественной опухоли, положительной по мутации flt3, ингибитор мутантного flt3 и их применение | |
| JP2009532384A5 (ru) | ||
| JP2012529433A5 (ru) | ||
| JP2010510300A5 (ru) | ||
| RU2014127270A (ru) | Аналог человеческого инсулина и его ацилированное производное | |
| RU2018106060A (ru) | Ингибиторы рецептора колониестимулирующего фактора-1 (csf-1r) | |
| JP2016506727A5 (ru) | ||
| BG65926B1 (bg) | Кахалалидни съединения | |
| FR2994390A1 (fr) | Procede d'abaissement de la viscosite de solutions de proteines a concentration elevee | |
| AR063263A1 (es) | Agentes tensioactivos reconstituidos | |
| JPH07509469A (ja) | Ｌｄｖ配列の非ペプチド性代替物 | |
| KR20190139245A (ko) | 감마-c-사이토카인 활성의 안정한 조절자 |