JP2023536730A - フロセミドを使用した治療方法 - Google Patents

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Abstract

本明細書では、一部には、５時間の二相性送達プロファイルを使用して、プレフィルドカートリッジから成人患者にフロセミドの液体医薬製剤を皮下投与する方法が開示される。うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧の治療を、それを必要とする患者において行う方法も提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年８月５日に出願された米国仮特許出願第６３／０６１，５１８号の利益及びそれに対する優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
背景
典型的なループ利尿薬であるフロセミドは、非代償性心不全を含む高血圧、浮腫及び関連疾患の治療で用いることができる。フロセミドは、通常、心臓、腎臓及び肝臓の機能不全又は不全、例えば鬱血性心不全に関連する浮腫の治療及び／又は管理で使用される。H. Bundgaard, T. Norgaard, N. M. Nielsen,“Photodegradation and hydrolysis of furosemide and furosemide esters in aqueous solutions,”International Journal of Pharmaceutics 42, 217 (1988)。
フロセミドの経口生物学的利用能及び従って経口効能は、制限されている。酸性ｐＨにおける制限された溶解性及び減少した安定性の組み合わされた効果のため、高度に変化しやすい経口吸収が観察されるが、フロセミドは、通常、非経口及び経口の両方で投与される。B. Devarakonda, D. P. Otto, A. Judefeind, R. A. Hill, M. M. de Villiers,“Effect of pH on the solubility and release of furosemide from polyamidoamine (PAMAM) dendrimer complexes,”International Journal of Pharmaceutics 345, 142 (Dec. 10, 2007)。従って、フロセミドは、典型的には、非代償性心不全又は他の形態のより進行した浮腫に罹ったほとんどの患者に対して、静脈内又は筋肉内投与される。
フロセミドのような医薬品の静脈内投与は、カテーテルの設置及び薬物溶液の投与について訓練された医療専門家を必要とする。対照的に、医薬品の皮下投与は、自動注射装置及び／又はミニポンプ、又は皮下注射若しくは注入を用いて達成することができ、これは、投与が例えば家庭において患者又は介護者によって行われることを可能にする。
皮下投与では、患者の治療計画遵守の不良を回避するように、投与中の不快及び痛みを最小化すべきである。皮下投与時、その間又はその後、患者が感知する痛み及び不快に寄与し得る因子は、注射容量、製剤のｐＨ及び製剤の浸透圧性又は等張性を含む。さらに、そのような製剤は、それが使用のために容易に入手でき、及び／又は様々な分注装置に予め充填できるように溶液中で安定なものであるべきである。
従って、当技術分野では、フロセミドを治療有効量で皮下投与するための新しい代替的な製剤及び送達ビヒクル及びプロファイルが望まれている。
概要
一態様において、本発明は、体液過剰(fluid overload)によるうっ血の治療を、それを必要とする成人において行う方法を提供し、方法は、一般に、フロセミドを含む液体医薬製剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療有効量のフロセミドは、例えば、５時間にわたって皮下投与されて、１つ以上の本明細書に記載の結果又は転帰を生じ、例えば、成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後から、投与が完了した約１時間後まで１０００ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態において、方法は、フロセミドを含む液体医薬製剤を投与することを含み、液体医薬製剤は、プレフィルドカートリッジ(prefilled cartridge)、例えばプレフィルドポリマーカートリッジに入っている。
本発明の様々な実施形態において、方法は、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む方法であって、
液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含み；
約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され；及び
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬである。
本発明の様々な実施形態において、方法は、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む方法であって、
液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含み；
約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され、かつ、
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであること；
投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであること；
投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；
投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであること；
投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；及び
投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌであること
の１つ以上である。
本発明の様々な実施形態において、方法は、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む方法であって、
液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含み；
約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され；
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであり；
投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであり；
投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；
投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであり；
投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；及び
投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌである。
本発明の様々な実施形態において、方法は、５時間の二相性送達プロファイルを使用して、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に液体医薬製剤を皮下投与することを含む方法であって、
液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミド、約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩及び水を含み、約７～約７．８のｐＨ及び１０ｍＬの総体積を有し；
５時間の二相性送達プロファイルは、最初の１時間にわたって約３０ｍｇのフロセミドを、及びその後の４時間の各１時間にわたって約１２．５ｍｇのフロセミドを投与し、約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され、かつ、
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであること；
投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであること；
投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；
投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであること；
投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；及び
投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌであること
の１つ以上である。
本発明の様々な実施形態において、方法は、５時間の二相性送達プロファイルを使用して、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に液体医薬製剤を皮下投与することを含む方法であって、
液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミド、約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩及び水を含み、約７～約７．８のｐＨ及び１０ｍＬの総体積を有し；
５時間の二相性送達プロファイルは、最初の１時間にわたって約３０ｍｇのフロセミドを、及びその後の４時間の各１時間にわたって約１２．５ｍｇのフロセミドを投与し、約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され；
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであり；
投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであり；
投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；
投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであり；
投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；及び
投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌである。
別の態様において、本発明は、液体医薬製剤を成人に皮下投与するための５時間の二相性送達プロファイルを使用する、身体装着型送達装置(on-body wearable delivery device)と関連付けられ得る使い捨てポリマープレフィルドカートリッジを提供する。
様々な実施形態において、使い捨てポリマープレフィルドカートリッジは、液体医薬製剤を含み、及び液体医薬製剤は、等浸透圧性であり、約７～約７．８のｐＨを有し、
約８０ｍｇのフロセミド；
約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
任意選択により、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤；及び
総体積が１０ｍＬになる量の水
からなる。
図面の簡単な説明
実施例２にさらに記載される、血漿中のフロセミド濃度（ｎｇ／ｍＬ）の、１時間あたりの平均尿量（ｍＬ）への影響を示すプロットである。 実施例２にさらに記載される、血漿中のフロセミド濃度（ｎｇ／ｍＬ）の、１時間あたりの平均尿中ナトリウム排泄量（ｍＬ）への影響を示すプロットである。
詳細な説明
本明細書に一般的に記載されるように、本発明は、様々な状態、疾患及び障害（例えば、体液過剰によるうっ血）の治療を、それを必要とする成人患者（ヒト）において行う方法を提供する。この方法は、一般に、５時間の送達プロファイルを使用して、プレフィルドポリマーカートリッジから成人患者にフロセミドの液体医薬製剤を皮下投与することを含み得る。本明細書に記載のフロセミドの液体医薬製剤及び送達プロファイルは、患者の転帰（例えば、総尿量及び尿中ナトリウム排泄量）を最大化する、最適化されたフロセミドの薬物動態及び薬力学プロファイルをもたらすことができる。
定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語及び句が以下に定義される。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用される略語は、化学及び生物学の分野におけるそれらの通常の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学技術分野で公知の化学原子価の標準規則に従って構築されている。
本明細書で使用される場合、「１つの（a）」及び「１つの（an）」という用語は、「１つ以上」を意味し、文脈が不適切でない限り、複数形を含む。
本出願において、要素又は構成要素が引用された要素又は構成要素のリストに含まれ、及び／又はそれから選択されると言われる場合、要素若しくは構成要素は、引用された要素若しくは構成要素のいずれか１つであり得るか、又は要素若しくは構成要素は、引用された要素若しくは構成要素の２つ以上からなる群から選択され得ることが理解されるべきである。
さらに、本明細書中に記載された組成物又は方法の要素及び／又は特徴は、本明細書中において明示的であるか又は黙示的であるかを問わず、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく様々な方法で組み合わされ得ることが理解されるべきである。例えば、特定の化合物に言及する場合、その化合物は、文脈から別段に理解されない限り、本発明の組成物の様々な実施形態及び／又は本発明の方法で使用することができる。換言すれば、本出願内において、実施形態は、明確で簡潔な出願を記述及び描画することを可能にする方法で説明及び描写されてきたが、本教示及び本発明から逸脱することなく、実施形態を様々に組み合わせるか又は分離し得ることが意図され、及び理解されるであろう。例えば、本明細書に記載及び表現されている全ての特徴は、本明細書に記載及び表現されている本発明の全ての態様に適用できることが理解されるであろう。
「少なくとも１つ」という表現は、文脈及び使用から別段に理解されない限り、表現の後に列挙された対象のそれぞれ及び２つ以上の列挙された対象の様々な組み合わせを個別に含むことを理解されたい。３つ以上の列挙された対象に関連する「及び／又は」という表現は、文脈から別段に理解されない限り、同じ意味を有することが理解されるべきである。
「包含する（include）」、「包含する（includes）」、「包含している」、「有する（have）」、「有する（has）」、「有している」、「含有する（contain）」、「含有する（contains）」又は「含有している」という用語（これらの文法的均等物を含む）の使用は、一般に、オープンエンドであり、限定しないものとして理解されるべきであり、例えば特に明記されるか又は文脈から別段に理解されない限り、追加の引用されていない要素又はステップを除外するものではない。
用語「約」の使用が定量的な値の前にある場合、本発明は、具体的にそうでないことが述べられているのでなければ、具体的な定量値自体も含む。本明細書で使用される場合、用語「約」とは、文脈からそうでないことが示されているか又は導かれるのでなければ、公称値から±１０％の変動を指す。
本明細書中の様々な箇所において、値は、群又は範囲において開示される。記載は、そのような群及び範囲のメンバーのそれぞれの及びあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図されている。例えば、０～４０の範囲の整数は、個々に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９及び４０を開示することが具体的に意図されており、１～２０の範囲の整数は、個々に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０を開示することが具体的に意図されている。
任意の全ての例又は本明細書の例示的な言語、例えば「など」又は「含む」の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図しており、特許請求されない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書のいかなる文言も、特許請求されていない要素を本発明の実施に必須であるとして示すと解釈されるべきではない。
本明細書で使用される場合、（具体的に名称が与えられた化合物、例えばフロセミドを含む）「化合物」とは、記載の文脈からそうでないことが理解されるか、又は化合物の１つの特別な形態、例えば化合物自体又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくはエステルに明示的に限定されているのでなければ、化合物自体及びその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書で使用される場合、「フロセミド」とは、式：

を有する化合物及びその薬学的に許容される塩を指す。そのような塩には、フロセミドナトリウム塩及びフロセミド第四級アンモニウム塩が含まれ得るが、これらに限定されない。フロセミドは、他の名称、例えばフルセミド、５－（アミノスルホニル）－４－クロロ－２－［（２－フラニル－メチル）アミノ］安息香酸又はそのＩＵＰＡＣ名称、４－クロロ－２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－５－スルファモイル－安息香酸又はその通常の商品名、ラシックス（Lasix）（登録商標）によって言及され得る。
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、本明細書に記載の方法及び／又は組成物によって治療される生物を指す。そのような生物は、好ましくは、哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）、より好ましくはヒトである。
本明細書で使用される場合、「緩衝液」とは、ｐＨの変化に対して抵抗性である水性溶液を指す。緩衝液は、弱酸及びその塩又は弱塩基及びその塩などの「緩衝剤」を含み得、これは、ｐＨの安定性の維持を促進する。医薬製剤で用いる緩衝液の例としては、炭酸水素塩緩衝液、炭酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、ヒスチジン緩衝液、リン酸塩緩衝液、酒石酸塩緩衝液、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（又は２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－プロパン－１，３－ジオール［（ＨＯＣＨ２）３ＣＮＨ２］）緩衝液及びその組み合わせが挙げられる。ある種のこれらの緩衝液は、皮下投与される医薬製剤に適している。
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液は、「トリス（TRIS）」、「トリス（Tris）」、「トリス緩衝液」、「トリスアミン」、「ＴＨＡＭ」、「トロメタミン」及び他の名称として言及することができる。さらに、多くの緩衝液及び／又は緩衝液系は、トリス又はその薬学的に許容される塩を含むことができ、本教示において使用することができる。例えば、トリス－緩衝化生理食塩水（「ＴＢＳ」）、トリス－塩酸塩緩衝液（「トリス－ＨＣｌ」）、トリス塩基（ｐＨ１０．６）、トリス／ホウ酸塩／エチレンジアミンテトラ酢酸塩（「ＥＤＴＡ」）緩衝液（「ＴＢＥ」）及びトリス／酢酸塩／ＥＤＴＡ緩衝液（「ＴＡＥ」）である。トリス塩基は、多くの場合、所望のｐＨのトリス緩衝液を調製するためにトリス－ＨＣｌと共に用いられる。加えて、本教示は、トリス－関連化合物、例えば緩衝液として作用することができる、トリスに由来するか又はトリスに構造的に関連する化合物を含み得る。
本明細書で使用される場合、「等張性」とは、医薬製剤のような溶液中のイオンのイオン強度又は濃度を指す。等張性は、多くの場合、モル濃度（「Ｍ」）で測定される。本明細書で使用される場合、「等張溶液」、「等張製剤」、「等張医薬製剤」及び「等張」である医薬製剤とは、体液で見出されるイオンの同一又は類似の濃度を有する溶液又は製剤を指す。
本明細書で使用される場合、「生理学的ｐＨ」とは、約７．４のｐＨを指す。
本明細書で使用される場合、「浸透圧性(osmoticity)」及び「重量オスモル濃度(osmolality)」とは、医薬製剤のような溶液の浸透圧を指す。浸透圧性は、多くの場合、本明細書中で相互交換可能に用いることができる容積オスモル濃度（「Ｏｓｍ／Ｌ」又は「ＯｓＭ」）又は重量オスモル濃度（「Ｏｓｍ／ｋｇ」）で測定される。凝固点降下を測定する場合、観察される値は、溶液の重量オスモル濃度である。等張性とは対照的に、浸透圧性は、存在する場合、溶液の容積オスモル濃度又は重量オスモル濃度がその等張性よりも高いような溶液中の非イオン化溶質を説明する。本明細書に記載の液体医薬製剤の容積オスモル濃度は、例えば、蒸気圧法を使用して測定することができる。
本明細書で使用される場合、「等浸透圧性液」、「等浸透圧性製剤」、「等浸透圧性医薬製剤」及び「等浸透圧性」である医薬製剤とは、体液中で見出されるのと同一又は類似の溶質の濃度を有する溶液又は製剤を指す。ある実施形態では、「等浸透圧性」である液体医薬製剤は、約２７５ｍＯｓＭ～約３５０ｍＯｓＭの範囲の容積オスモル濃度を有し得るか、又は製剤の重量オスモル濃度が約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である場合である。
本明細書で使用される場合、「容積オスモル濃度調整剤」及び「浸透圧剤」は、液体医薬製剤の容積オスモル濃度を調節するために本明細書に記載の液体医薬製剤に添加され得る薬学的に許容される化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」とは、毒物学的視点から医薬適用で用いるのに許容され、有効成分と有害に相互作用しない物質を指す。従って、薬学的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるものである。特定の実施形態において、補充的な有効成分も医薬組成物に配合することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、対象への活性剤の投与及び対象による吸収を補助する物質を指し、患者に重大な有害の毒物学的影響を引き起こすことなく、本発明の組成物に含めることができる。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例には、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、エマルジョン（例えば、油／水又は水／油エマルジョンなど）、乳酸リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、香料、食塩溶液（リンガー液など）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物（ラクトース、アミロース又はデンプンなど）、脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリジン及び着色剤などが含まれる。そのような調製物は、滅菌することができ、必要に応じて、潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤及び／又は本発明の化合物と有害に反応しない芳香族物質などの補助剤と混合することができる。賦形剤及び担体の例については、Martin, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ.Co., Easton, PA (1975)を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、油／水又は水／油エマルジョンなど）及び様々なタイプの湿潤剤など、標準的な医薬担体のいずれかを指す。組成物は、安定化剤及び保存剤も含み得る。担体、安定化剤及びアジュバントの例については、Martin, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ.Co., Easton, PA [1975]を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象に投与した際、本発明の化合物又はその活性代謝物若しくはその残基を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸又は塩基）を指す。当業者に公知であるように、本発明の化合物の「塩」は、無機又は有機の酸及び塩基に由来し得る。酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが含まれるが、これらに限定されない。シュウ酸などの他の酸は、それ自体、薬学的に許容されないが、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に使用され得る。
塩基の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア及び式ＮＷ４ ＋の化合物（ここで、Ｗは、Ｃ１～４アルキルなどである）が含まれるが、これらに限定されない。
塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。塩の他の例には、Ｎａ＋、ＮＨ４ ＋及びＮＷ４ ＋（ここで、Ｗは、Ｃ１～４アルキル基である）などの適切なカチオンと共に構成された本発明の化合物のアニオンが含まれる。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な組成物（例えば、本発明の液体医薬製剤）の量を指す。有効量は、１つ以上の投与、適用又は投与量で投与することができ、特定の製剤又は投与経路に限定されることを意図するものではない。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、状態、疾患、障害などの改善をもたらすか又はその症状を改善する、例えば軽減、低減、調節、改善若しくは排除する任意の効果を含む。
本明細書で使用される「治療有効量」という句は、対象において何らかの所望の治療効果を生じるのに有効な組成物（例えば、本発明の液体医薬製剤）の量を意味する。
本明細書で使用される場合、（心不全における）「うっ血」という用語は、心拍出量の低下につながる心充満圧の増加をもたらす細胞外体液蓄積の徴候及び症状の存在である。この心拍出量の低下は、神経ホルモンの活性化によってさらに悪化し、腎臓のナトリウムと水の結合力の上昇を生じ、その結果、血漿量が増加する。
本明細書で使用される場合、「体液過剰」、「容量過負荷(volume overload)」及び「循環血液量過多」は、血液中に過剰な体液がある病状を説明し得る。過剰な体液、主に塩分及び水分が体全体に蓄積し、その結果、体重が増加し得る。
説明全体を通して、組成物及びキットが、特定の構成要素を有するか、包含するか若しくは含むと記載される場合、又はプロセス及び方法が、特定のステップを有するか、包含するか若しくは含むと記載される場合、記載された構成要素から本質的になるか又はそれらからなる本発明の組成物及びキットがあり、記載された処理ステップから本質的になるか又はそれからなる本発明によるプロセス及び方法があることがさらに企図される。
一般的に、パーセンテージを指定する組成物は、特に明記しない限り、重量による。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の以前の定義が優先される。
フロセミドの液体医薬製剤
本明細書で使用される場合、一態様において、本発明は、本明細書に記載の状態、疾患又は障害の治療のための、フロセミド又はその薬学的に許容される塩を含む液体医薬製剤を提供する。様々な実施形態において、状態、疾患又は障害は、うっ血、浮腫、体液過剰、高血圧及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態において、状態、疾患又は障害は、体液過剰によるうっ血である。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６５ｍｇ～約１００ｍｇ、約７０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約８５ｍｇ～約１００ｍｇ、約９０ｍｇ～約１００ｍｇ、約９５ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約９５ｍｇ、約６０ｍｇ～約９０ｍｇ、約６０ｍｇ～約８５ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約７５ｍｇ、約６０ｍｇ～約７０ｍｇ、約６０ｍｇ～約６５ｍｇ、約６５ｍｇ～約９５ｍｇ、約６５ｍｇ～約９０ｍｇ、約６５ｍｇ～約８５ｍｇ、約６５ｍｇ～約８０ｍｇ、約６５ｍｇ～約７５ｍｇ、約６５ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約９５ｍｇ、約７０ｍｇ～約９０ｍｇ、約７０ｍｇ～約８５ｍｇ、約７０ｍｇ～約８０ｍｇ、約７０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約９５ｍｇ、約７５ｍｇ～約９０ｍｇ、約７５ｍｇ～約８５ｍｇ、約７５ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約９５ｍｇ、約８０ｍｇ～約９０ｍｇ、約８０ｍｇ～約８５ｍｇ、約８５ｍｇ～約９５ｍｇ、約８５ｍｇ～約９０ｍｇ又は約９０ｍｇ～約９５ｍｇのフロセミドを含み得る。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ又は約１００ｍｇのフロセミドを含み得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含む。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、フロセミドの薬学的に許容される塩をさらに含み得る。
様々な実施形態において、本明細書に記載のフロセミドの薬学的に許容される塩は、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６５ｍｇ～約１００ｍｇ、約７０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約８５ｍｇ～約１００ｍｇ、約９０ｍｇ～約１００ｍｇ、約９５ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約９５ｍｇ、約６０ｍｇ～約９０ｍｇ、約６０ｍｇ～約８５ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約７５ｍｇ、約６０ｍｇ～約７０ｍｇ、約６０ｍｇ～約６５ｍｇ、約６５ｍｇ～約９５ｍｇ、約６５ｍｇ～約９０ｍｇ、約６５ｍｇ～約８５ｍｇ、約６５ｍｇ～約８０ｍｇ、約６５ｍｇ～約７５ｍｇ、約６５ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約９５ｍｇ、約７０ｍｇ～約９０ｍｇ、約７０ｍｇ～約８５ｍｇ、約７０ｍｇ～約８０ｍｇ、約７０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約９５ｍｇ、約７５ｍｇ～約９０ｍｇ、約７５ｍｇ～約８５ｍｇ、約７５ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約９５ｍｇ、約８０ｍｇ～約９０ｍｇ、約８０ｍｇ～約８５ｍｇ、約８５ｍｇ～約９５ｍｇ、約８５ｍｇ～約９０ｍｇ又は約９０ｍｇ～約９５ｍｇのフロセミドを遊離塩基形態で提供する量で液体医薬製剤中に存在し得る。
様々な実施形態において、本明細書に記載のフロセミドの薬学的に許容される塩は、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ又は約１００ｍｇのフロセミドを遊離塩基形態で提供する量で液体医薬製剤中に存在し得る。特定の実施形態において、フロセミドの薬学的に許容される塩は、約８０ｍｇのフロセミドを遊離塩基形態で提供する量で液体医薬製剤中に存在する。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１１ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約８ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約７ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約１１ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約８ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約７ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約１１ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約８ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約１１ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ～約１１ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１１ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ又は約１３ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬであり得る。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ又は約１５ｍｇ／ｍＬであり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドの濃度は、約８ｍｇ／ｍＬである。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、薬学的に許容される緩衝液をさらに含み得る。
様々な実施形態において、液体医薬組成物は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；及び
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含む。
特定の実施形態において、薬学的に許容される緩衝液は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はそれらの薬学的に許容される塩及びそれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤を含む。特定の実施形態において、緩衝剤は、トロメタミン又はその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、トロメタミンの薬学的に許容される塩は、トロメタミン塩酸塩である。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、水をさらに含み得る。
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液；及び
（ｉｉｉ）水
を含む。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約７５ｍｇ～約８５ｍｇ、約７６ｍｇ～約８５ｍｇ、約７７ｍｇ～約８５ｍｇ、約７８ｍｇ～約８５ｍｇ、約７９ｍｇ～約８５ｍｇ、約８０ｍｇ～約８５ｍｇ、約８１ｍｇ～約８５ｍｇ、約８２ｍｇ～約８５ｍｇ、約８３ｍｇ～約８５ｍｇ、約８４ｍｇ～約８５ｍｇ、約７５ｍｇ～約８４ｍｇ、約７５ｍｇ～約８３ｍｇ、約７５ｍｇ～約８２ｍｇ、約７５ｍｇ～約８１ｍｇ、約７５ｍｇ～約８０ｍｇ、約７５ｍｇ～約７９ｍｇ、約７５ｍｇ～約７８ｍｇ、約７５ｍｇ～約７７ｍｇ、約７５ｍｇ～約７６ｍｇ、約７６ｍｇ～約８４ｍｇ、約７６ｍｇ～約８３ｍｇ、約７６ｍｇ～約８２ｍｇ、約７６ｍｇ～約８１ｍｇ、約７６ｍｇ～約８０ｍｇ、約７６ｍｇ～約７９ｍｇ、約７６ｍｇ～約７８ｍｇ、約７６ｍｇ～約７７ｍｇ、約７７ｍｇ～約８４ｍｇ、約７７ｍｇ～約８３ｍｇ、約７７ｍｇ～約８２ｍｇ、約７７ｍｇ～約８１ｍｇ、約７７ｍｇ～約８０ｍｇ、約７７ｍｇ～約７９ｍｇ、約７７ｍｇ～約７８ｍｇ、約７８ｍｇ～約８４ｍｇ、約７８ｍｇ～約８３ｍｇ、約７８ｍｇ～約８２ｍｇ、約７８ｍｇ～約８１ｍｇ、約７８ｍｇ～約８０ｍｇ、約７８ｍｇ～約７９ｍｇ、約７９ｍｇ～約８４ｍｇ、約７９ｍｇ～約８３ｍｇ、約７９ｍｇ～約８２ｍｇ、約７９ｍｇ～約８１ｍｇ、約７９ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約８４ｍｇ、約８０ｍｇ～約８３ｍｇ、約８０ｍｇ～約８２ｍｇ、約８０ｍｇ～約８１ｍｇ、約８１ｍｇ～約８４ｍｇ、約８１ｍｇ～約８３ｍｇ、約８１ｍｇ～約８２ｍｇ、約８２ｍｇ～約８４ｍｇ、約８２ｍｇ～約８３ｍｇ又は約８３ｍｇ～約８４ｍｇのトロメタミン塩酸塩を含み得る。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ又は約８５ｍｇのトロメタミン塩酸塩を含み得る。特定の実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩を含み得る。
様々な実施形態において、液体医薬製剤中のトロメタミン塩酸塩の濃度は、約２５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約１５０ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約２００ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約２５０ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約３００ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約４００ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約２５ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌ、約２５ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約２５ｍｍｏｌ～約２５０ｍｍｏｌ、約２５ｍｍｏｌ～約２００ｍｍｏｌ、約２５ｍｍｏｌ～約１５０ｍｍｏｌ、約２５ｍｍｏｌ～約１００ｍｍｏｌ、約２５ｍｍｏｌ～約５０ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約２５０ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約２００ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約１５０ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ～約１００ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ～約２５０ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ～約２００ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ～約１５０ｍｍｏｌ、約１５０ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌ、約１５０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約１５０ｍｍｏｌ～約２５０ｍｍｏｌ、約１５０ｍｍｏｌ～約２００ｍｍｏｌ、約２００ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌ、約２００ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ、約２００ｍｍｏｌ～約２５０ｍｍｏｌ、約２５０ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌ、約２５０ｍｍｏｌ～約３００ｍｍｏｌ又は約３００ｍｍｏｌ～約４００ｍｍｏｌである。
様々な実施形態において、液体医薬製剤中のトロメタミン塩酸塩の濃度は、約２５ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ、約１５０ｍｍｏｌ、約２００ｍｍｏｌ、約２５０ｍｍｏｌ、約３００ｍｍｏｌ、約４００ｍｍｏｌ又は約５００ｍｍｏｌである。
様々な実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミド又はその薬学的に許容される塩に対するトロメタミン塩酸塩のモル比は、約１～約３．５、約１．５～約３．５、約２～約３．５、約２．５～約３．５、約３～約３．５、約１～約３、約１～約２．５、約１～約２、約１～約１．５、約１．５～約３、約１．５～約２．５、約１．５～約２、約２～約３、約２～約２．５又は約２．５～約３である。
様々な実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミド又はその薬学的に許容される塩に対するトロメタミン塩酸塩のモル比は、約１、約１．５、約２、約２．５、約３又は約３．５である。
様々な実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドに対するトロメタミン塩酸塩のモル比は、約１～約３．５、約１．５～約３．５、約２～約３．５、約２．５～約３．５、約３～約３．５、約１～約３、約１～約２．５、約１～約２、約１～約１．５、約１．５～約３、約１．５～約２．５、約１．５～約２、約２～約３、約２～約２．５又は約２．５～約３である。
様々な実施形態において、液体医薬製剤中のフロセミドに対するトロメタミン塩酸塩のモル比は、約１、約１．５、約２、約２．５、約３又は約３．５である。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬組成物は、約８ｍＬ～約１２ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約９ｍＬ～約１２ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約１０ｍＬ～約１２ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約１１ｍＬ～約１２ｍＬ、約１１．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約８ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約８ｍＬ～約１１ｍＬ、約８ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約８ｍＬ～約１０ｍＬ、約８ｍＬ～約９．５ｍＬ、約８ｍＬ～約９ｍＬ、約８ｍＬ～約８．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１１ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１０ｍＬ、約８．５ｍＬ～約９．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約９ｍＬ、約９ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約９ｍＬ～約１１ｍＬ、約９ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約９ｍＬ～約１０ｍＬ、約９ｍＬ～約９．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１１ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１０ｍＬ、約１０ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約１０ｍＬ～約１１ｍＬ、約１０ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１１ｍＬ又は約１１ｍＬ～約１１．５ｍＬの水を含み得る。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬組成物は、約８ｍＬ、約８．５ｍＬ、約９ｍＬ、約９．５ｍＬ、約１０ｍＬ、約１０．５ｍＬ、約１１ｍＬ、約１１．５ｍＬ又は約１２ｍＬの水を含み得る。特定の実施形態において、本明細書に記載の液体医薬組成物は、約１０ｍＬの水を含み得る。
医薬製剤に添加される水の体積は、総体積を、本明細書で列挙された水の体積の１つにする量、例えば医薬製剤の総体積を１０ｍＬにする量であり得ると解されるべきである。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬組成物は、約８ｇ～約１２ｇ、約８．５ｇ～約１２ｇ、約９ｇ～約１２ｇ、約９．５ｇ～約１２ｇ、約１０ｇ～約１２ｇ、約１０．５ｇ～約１２ｇ、約１１ｇ～約１２ｇ、約１１．５ｇ～約１２ｇ、約８ｇ～約１１．５ｇ、約８ｇ～約１１ｇ、約８ｇ～約１０．５ｇ、約８ｇ～約１０ｇ、約８ｇ～約９．５ｇ、約８ｇ～約９ｇ、約８ｇ～約８．５ｇ、約８．５ｇ～約１１．５ｇ、約８．５ｇ～約１１ｇ、約８．５ｇ～約１０．５ｇ、約８．５ｇ～約１０ｇ、約８．５ｇ～約９．５ｇ、約８．５ｇ～約９ｇ、約９ｇ～約１１．５ｇ、約９ｇ～約１１ｇ、約９ｇ～約１０．５ｇ、約９ｇ～約１０ｇ、約９ｇ～約９．５ｇ、約９．５ｇ～約１１．５ｇ、約９．５ｇ～約１１ｇ、約９．５ｇ～約１０．５ｇ、約９．５ｇ～約１０ｇ、約１０ｇ～約１１．５ｇ、約１０ｇ～約１１ｇ、約１０ｇ～約１０．５ｇ、約１０．５ｇ～約１１．５ｇ、約１０．５ｇ～約１１ｇ又は約１１ｇ～約１１．５ｇの水を含み得る。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬組成物は、約８ｇ、約８．５ｇ、約９ｇ、約９．５ｇ、約１０ｇ、約１０．５ｇ、約１１ｇ、約１１．５ｇ又は約１２ｇの水を含み得る。特定の実施形態において、本明細書に記載の液体医薬組成物は、約１０ｇの水を含み得る。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液；及び
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む。
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液；
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤；及び
（ｉｖ）水
を含む。
様々な実施形態において、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態において、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸又はそれらの組み合わせをさらに含む。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約６．５～約８．５、約７～約８．５、約７．５～約８．５、約８～約８．５、約６．５～約８、約６．５～約７．５、約６．５～約７、約７～約８、約７～約７．５又は約７．５～約８のｐＨを有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約７～約８のｐＨを有する。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約７～約８、約７．２～約８、約７．４～約８、約７．６～約８、約７．８～約８、約７～約７．８、約７～約７．６、約７～約７．４、約７～約７．２、約７．２～約７．８、約７．２～約７．６、約７．２～約７．４、約７．４～約７．８、約７．４～約７．６又は約７．６～約７．８のｐＨを有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨを有する。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約６．５、約７、約７．５、約８又は約８．５のｐＨを有する。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約７、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８又は約８のｐＨを有する。
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；及び
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨを有する。
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）フロセミド又はその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）薬学的に許容される緩衝液；及び
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨを有する。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤の総体積は、約８ｍＬ～約１２ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約９ｍＬ～約１２ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約１０ｍＬ～約１２ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約１１ｍＬ～約１２ｍＬ、約１１．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約８ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約８ｍＬ～約１１ｍＬ、約８ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約８ｍＬ～約１０ｍＬ、約８ｍＬ～約９．５ｍＬ、約８ｍＬ～約９ｍＬ、約８ｍＬ～約８．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１１ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１０ｍＬ、約８．５ｍＬ～約９．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約９ｍＬ、約９ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約９ｍＬ～約１１ｍＬ、約９ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約９ｍＬ～約１０ｍＬ、約９ｍＬ～約９．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１１ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１０ｍＬ、約１０ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約１０ｍＬ～約１１ｍＬ、約１０ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１１ｍＬ又は約１１ｍＬ～約１１．５ｍＬであり得る。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤の総体積は、約８ｍＬ、約８．５ｍＬ、約９ｍＬ、約９．５ｍＬ、約１０ｍＬ、約１０．５ｍＬ、約１１ｍＬ、約１１．５ｍＬ又は約１２ｍＬであり得る。特定の実施形態において、液体医薬製剤の総体積は、約１０ｍＬである。
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含む。特定の実施形態において、液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミド及び約１０ｍＬの総体積を含む。
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；及び
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；並びに
（ｉｉｉ）水
を含む。
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；及び
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；並びに
（ｉｉｉ）水
を含み、液体医薬製剤は、約１０ｍＬの総体積を有する。
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む。
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約１０ｍＬの総体積を有する。
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨを有する。
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨ及び約１０ｍＬの総体積を有する。
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含む。
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約１０ｍＬの総体積を有する。
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨを有する。
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、
（ｉ）約８０ｍｇのフロセミド；
（ｉｉ）約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
（ｉｉｉ）水；及び
（ｉｖ）塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤
を含み、液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨ及び約１０ｍＬの総体積を有する。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、約２５０ｍＯｓＭ（又は２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３５０ｍＯｓＭ（又は３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約２７５ｍＯｓＭ（又は２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３５０ｍＯｓＭ（又は３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約３００ｍＯｓＭ（又は３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３５０ｍＯｓＭ（又は３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約３２５ｍＯｓＭ（又は３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３５０ｍＯｓＭ（又は３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約２５０ｍＯｓＭ（又は２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３２５ｍＯｓＭ（又は３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約２５０ｍＯｓＭ（又は２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３００ｍＯｓＭ（又は３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約２５０ｍＯｓＭ（又は２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約２７５ｍＯｓＭ（又は２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約２７５ｍＯｓＭ（又は２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３２５ｍＯｓＭ（又は３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ）、約２７５ｍＯｓＭ（又は２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３００ｍＯｓＭ（又は３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）又は約３００ｍＯｓＭ（又は３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）～約３２５ｍＯｓＭ（又は３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ）の範囲の重量オスモル濃度を有する。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、等浸透圧性である。
様々な実施形態において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、第２の治療剤をさらに含む。特定の実施形態において、フロセミドは、本明細書に記載の液体医薬製剤中に存在する唯一の治療剤である。
様々な実施形態において、本明細書に記載の状態、疾患又は障害の治療に有用な液体医薬製剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，８８４，０３９号に記載の液体医薬製剤である。
治療方法
一態様において、本明細書に記載の液体医薬製剤は、それを必要とする患者におけるうっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧などであるが、これらに限定されない様々な状態、疾患及び障害の治療又は予防のために使用され得る。様々な実施形態において、状態、疾患又は障害は、うっ血、浮腫、体液過剰、高血圧及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態において、状態、疾患又は障害は、体液過剰によるうっ血である。
様々な実施形態において、患者は、成人である。
様々な実施形態において、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に本明細書に記載の液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む、本明細書に記載の状態、疾患又は障害の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬである。
様々な実施形態において、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に本明細書に記載の液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む、体液過剰によるうっ血の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬである。
様々な実施形態において、約８ｍＬ～約１２ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約９ｍＬ～約１２ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約１０ｍＬ～約１２ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約１１ｍＬ～約１２ｍＬ、約１１．５ｍＬ～約１２ｍＬ、約８ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約８ｍＬ～約１１ｍＬ、約８ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約８ｍＬ～約１０ｍＬ、約８ｍＬ～約９．５ｍＬ、約８ｍＬ～約９ｍＬ、約８ｍＬ～約８．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１１ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約１０ｍＬ、約８．５ｍＬ～約９．５ｍＬ、約８．５ｍＬ～約９ｍＬ、約９ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約９ｍＬ～約１１ｍＬ、約９ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約９ｍＬ～約１０ｍＬ、約９ｍＬ～約９．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１１ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約９．５ｍＬ～約１０ｍＬ、約１０ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約１０ｍＬ～約１１ｍＬ、約１０ｍＬ～約１０．５ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１１．５ｍＬ、約１０．５ｍＬ～約１１ｍＬ又は約１１ｍＬ～約１１．５ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与される。
様々な実施形態において、約８ｍＬ、約８．５ｍＬ、約９ｍＬ、約９．５ｍＬ、約１０ｍＬ、約１０．５ｍＬ、約１１ｍＬ、約１１．５ｍＬ又は約１２ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与される。特定の実施形態において、約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与される。
様々な実施形態において、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に本明細書に記載の液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む、本明細書に記載の状態、疾患又は障害の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、
約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され；及び
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬである。
様々な実施形態において、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む、本明細書に記載の状態、疾患又は障害の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、
液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含み；
約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され；及び
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬである。
様々な実施形態において、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に本明細書に記載の液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む、体液過剰によるうっ血の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、
約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され；及び
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬである。
様々な実施形態において、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む、体液過剰によるうっ血の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、
液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含み；
約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され；及び
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬである。
様々な実施形態において、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に本明細書に記載の液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む、本明細書に記載の状態、疾患又は障害の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、
約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され、かつ、
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであること；
投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであること；
投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；
投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであること；
投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；及び
投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌであること
の１つ以上である。
様々な実施形態において、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む、本明細書に記載の状態、疾患又は障害の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、
液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含み；
約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され、かつ、
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであること；
投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであること；
投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；
投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであること；
投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；及び
投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌであること
の１つ以上である。
様々な実施形態において、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に本明細書に記載の液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む、本明細書に記載の状態、疾患又は障害の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、
約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され；
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであり；
投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであり；
投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；
投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであり；
投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；及び
投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌである。
様々な実施形態において、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む、本明細書に記載の状態、疾患又は障害の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、
液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含み；
約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され；
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであり；
投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであり；
投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；
投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであり；
投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；及び
投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌである。
様々な実施形態において、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に本明細書に記載の液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む、体液過剰によるうっ血の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、
約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され、かつ、
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであること；
投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであること；
投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；
投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであること；
投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；及び
投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌであること
の１つ以上である。
様々な実施形態において、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む、体液過剰によるうっ血の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、
液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含み；
約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され、かつ、
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであること；
投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであること；
投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；
投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであること；
投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；及び
投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌであること
の１つ以上である。
様々な実施形態において、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に本明細書に記載の液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む、体液過剰によるうっ血の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、
約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され；
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであり；
投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであり；
投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；
投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであり；
投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；及び
投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌである。
様々な実施形態において、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む、体液過剰によるうっ血の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、
液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含み；
約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され；
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであり；
投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであり；
投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；
投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであり；
投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；及び
投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌである。
様々な実施形態において、液体医薬製剤は、５時間の二相性送達プロファイルを使用して、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に投与される。
様々な実施形態において、５時間の二相性送達プロファイルは、最初の１時間にわたって約３０ｍｇのフロセミドを、及びその後の４時間の各１時間にわたって約１２．５ｍｇのフロセミドを投与する。
様々な実施形態において、５時間の二相性送達プロファイルを使用して、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に液体医薬製剤を皮下投与することを含む、本明細書に記載の状態、疾患又は障害の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、
液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミド、約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩及び水を含むと共に、約７～約７．８のｐＨ及び１０ｍＬの総体積を有し；
５時間の二相性送達プロファイルは、最初の１時間にわたって約３０ｍｇのフロセミドを、及びその後の４時間の各１時間にわたって約１２．５ｍｇのフロセミドを投与し、約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され、かつ、
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであること；
投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであること；
投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；
投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであること；
投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；及び
投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌであること
の１つ以上である。
様々な実施形態において、５時間の二相性送達プロファイルを使用して、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に液体医薬製剤を皮下投与することを含む、本明細書に記載の状態、疾患又は障害の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、
液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミド、約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩及び水を含み、約７～約７．８のｐＨ及び１０ｍＬの総体積を有し；
５時間の二相性送達プロファイルは、最初の１時間にわたって約３０ｍｇのフロセミドを、及びその後の４時間の各１時間にわたって約１２．５ｍｇのフロセミドを投与し、約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され；
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであり；
投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであり；
投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；
投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであり；
投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；及び
投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌである。
様々な実施形態において、５時間の二相性送達プロファイルを使用して、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に液体医薬製剤を皮下投与することを含む、体液過剰によるうっ血の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、
液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミド、約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩及び水を含むと共に、約７～約７．８のｐＨ及び１０ｍＬの総体積を有し；
５時間の二相性送達プロファイルは、最初の１時間にわたって約３０ｍｇのフロセミドを、及びその後の４時間の各１時間にわたって約１２．５ｍｇのフロセミドを投与し、約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され、かつ、
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであること；
投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであること；
与完了の約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；
投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであること；
投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；及び
投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌであること
の１つ以上である。
様々な実施形態において、５時間の二相性送達プロファイルを使用して、プレフィルドポリマーカートリッジから成人に液体医薬製剤を皮下投与することを含む、体液過剰によるうっ血の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、
液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミド、約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩及び水を含むと共に、約７～約７．８のｐＨ及び１０ｍＬの総体積を有し；
５時間の二相性送達プロファイルは、最初の１時間にわたって約３０ｍｇのフロセミドを、及びその後の４時間の各１時間にわたって約１２．５ｍｇのフロセミドを投与し、約１０ｍＬの総体積の液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され；
成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであり；
投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであり；
投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；
投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであり；
投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；及び
投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌである。
様々な実施形態において、成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬ、約１３５０ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬ、約１４５０ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬ、約１５５０ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬ、約１６００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬ、約１６５０ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬ、約１７００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬ、約１７５０ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬ、約１８００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１７５０ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１６５０ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１５５０ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１４５０ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１４００ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１３５０ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１３００ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１２５０ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｎｇ／ｍＬ～約１７５０ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｎｇ／ｍＬ～約１６５０ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｎｇ／ｍＬ～約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５０ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｎｇ／ｍＬ～約１４５０ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｎｇ／ｍＬ～約１４００ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｎｇ／ｍＬ～約１３５０ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｎｇ／ｍＬ～約１３００ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１７５０ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１６５０ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１５５０ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１４５０ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１４００ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１３５０ｎｇ／ｍＬ、約１３５０ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１３５０ｎｇ／ｍＬ～約１７５０ｎｇ／ｍＬ、約１３５０ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１３５０ｎｇ／ｍＬ～約１６５０ｎｇ／ｍＬ、約１３５０ｎｇ／ｍＬ～約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１３５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５０ｎｇ／ｍＬ、約１３５０ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１３５０ｎｇ／ｍＬ～約１４５０ｎｇ／ｍＬ、約１３５０ｎｇ／ｍＬ～約１４００ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ～約１７５０ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ～約１６５０ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ～約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ～約１５５０ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ～約１４５０ｎｇ／ｍＬ、約１４５０ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１４５０ｎｇ／ｍＬ～約１７５０ｎｇ／ｍＬ、約１４５０ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１４５０ｎｇ／ｍＬ～約１６５０ｎｇ／ｍＬ、約１４５０ｎｇ／ｍＬ～約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１４５０ｎｇ／ｍＬ～約１５５０ｎｇ／ｍＬ、約１４５０ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ～約１７５０ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ～約１６５０ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ～約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ～約１５５０ｎｇ／ｍＬ、約１５５０ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１５５０ｎｇ／ｍＬ～約１７５０ｎｇ／ｍＬ、約１５５０ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１５５０ｎｇ／ｍＬ～約１６５０ｎｇ／ｍＬ、約１５５０ｎｇ／ｍＬ～約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１６００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１６００ｎｇ／ｍＬ～約１７５０ｎｇ／ｍＬ、約１６００ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１６００ｎｇ／ｍＬ～約１６５０ｎｇ／ｍＬ、約１６５０ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１６５０ｎｇ／ｍＬ～約１７５０ｎｇ／ｍＬ、約１６５０ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１７００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１７００ｎｇ／ｍＬ～約１７５０ｎｇ／ｍＬ又は約１７５０ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬである。
特定の実施形態において、成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ、約１３５０ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ、約１４５０ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１５５０ｎｇ／ｍＬ、約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１６５０ｎｇ／ｍＬ、約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１７５０ｎｇ／ｍＬ、約１８００ｎｇ／ｍＬ又は約１８５０ｎｇ／ｍＬである。
様々な実施形態において、成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１１００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１６００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１７００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１４００ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１３００ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１２００ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１１００ｎｇ／ｍＬ、約１１００ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１１００ｎｇ／ｍＬ～約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１１００ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１１００ｎｇ／ｍＬ～約１４００ｎｇ／ｍＬ、約１１００ｎｇ／ｍＬ～約１３００ｎｇ／ｍＬ、約１１００ｎｇ／ｍＬ～約１２００ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１４００ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１３００ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１４００ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ～約１４００ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ～約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ～約１６００ｎｇ／ｍＬ又は約１６００ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬである。
様々な実施形態において、成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ、約１１００ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１７００ｎｇ／ｍＬ又は約１８００ｎｇ／ｍＬである。
様々な実施形態において、成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後から、投与が完了した約１時間後まで５００ｎｇ／ｍＬ以上、６００ｎｇ／ｍＬ以上、７００ｎｇ／ｍＬ以上、８００ｎｇ／ｍＬ以上、９００ｎｇ／ｍＬ以上、１０００ｎｇ／ｍＬ以上、１１００ｎｇ／ｍＬ以上、１２００ｎｇ／ｍＬ以上、１３００ｎｇ／ｍＬ以上、１４００ｎｇ／ｍＬ以上、１５００ｎｇ／ｍＬ以上、１６００ｎｇ／ｍＬ以上、１７００ｎｇ／ｍＬ以上又は１８００ｎｇ／ｍＬ以上である。特定の実施形態において、成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後から、投与が完了した約１時間後まで１０００ｎｇ／ｍＬ以上である。
様々な実施形態において、成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後から、投与が完了した約３時間後まで５００ｎｇ／ｍＬ以上、６００ｎｇ／ｍＬ以上、７００ｎｇ／ｍＬ以上、８００ｎｇ／ｍＬ以上、９００ｎｇ／ｍＬ以上、１０００ｎｇ／ｍＬ以上、１１００ｎｇ／ｍＬ以上、１２００ｎｇ／ｍＬ以上、１３００ｎｇ／ｍＬ以上、１４００ｎｇ／ｍＬ以上又は１５００ｎｇ／ｍＬ以上である。
様々な実施形態において、投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬ、約２００ｍＬ～約４５０ｍＬ、約２５０ｍＬ～約４５０ｍＬ、約３００ｍＬ～約４５０ｍＬ、約３５０ｍＬ～約４５０ｍＬ、約４００ｍＬ～約４５０ｍＬ、約１５０ｍＬ～約４００ｍＬ、約１５０ｍＬ～約３５０ｍＬ、約１５０ｍＬ～約３００ｍＬ、約１５０ｍＬ～約２５０ｍＬ、約１５０ｍＬ～約２００ｍＬ、約２００ｍＬ～約４００ｍＬ、約２００ｍＬ～約３５０ｍＬ、約２００ｍＬ～約３００ｍＬ、約２００ｍＬ～約２５０ｍＬ、約２５０ｍＬ～約４００ｍＬ、約２５０ｍＬ～約３５０ｍＬ、約２５０ｍＬ～約３００ｍＬ、約３００ｍＬ～約４００ｍＬ、約３５０ｍＬ～約４００ｍＬ又は約３５０ｍＬ～約４００ｍＬである。
様々な実施形態において、投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、約１５０ｍＬ、約２００ｍＬ、約２５０ｍＬ、約３００ｍＬ、約３５０ｍＬ、約４００ｍＬ又は約４５０ｍＬである。
様々な実施形態において、投与の最初の１時間中の成人の総尿量は、５０ｍＬ以上、７５ｍＬ以上、１００ｍＬ以上、１２５ｍＬ以上、１５０ｍＬ以上、１７５ｍＬ以上、２００ｍＬ以上、２２５ｍＬ以上、２５０ｍＬ以上、２７５ｍＬ以上、３００ｍＬ以上、３２５ｍＬ以上、３５０ｍＬ以上、３７５ｍＬ以上、４００ｍＬ以上又は４２５ｍＬ以上である。
様々な実施形態において、投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５００ｍＬ、約３００ｍＬ～約５００ｍＬ、約３５０ｍＬ～約５００ｍＬ、約４００ｍＬ～約５００ｍＬ、約４５０ｍＬ～約５００ｍＬ、約２５０ｍＬ～約４５０ｍＬ、約２５０ｍＬ～約４００ｍＬ、約２５０ｍＬ～約３５０ｍＬ、約２５０ｍＬ～約３００ｍＬ、約３００ｍＬ～約４５０ｍＬ、約３００ｍＬ～約４００ｍＬ、約３００ｍＬ～約３５０ｍＬ、約３５０ｍＬ～約４５０ｍＬ、約３５０ｍＬ～約４００ｍＬ又は約４００ｍＬ～約４５０ｍＬである。
様々な実施形態において、投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ、約３００ｍＬ、約３５０ｍＬ、約４００ｍＬ、約４５０ｍＬ又は約５００ｍＬである。
様々な実施形態において、投与が完了した１時間後の成人の１時間あたりの平均尿量は、２００ｍＬ以上、２２５ｍＬ以上、２５０ｍＬ以上、２７５ｍＬ以上、３００ｍＬ以上、３２５ｍＬ以上、３５０ｍＬ以上、３７５ｍＬ以上、４００ｍＬ以上、４２５ｍＬ以上又は４５０ｍＬ以上である。
様々な実施形態において、投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約２０００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約２５００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３０００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３５００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約１５００ｍＬ～約３５００ｍＬ、約１５００ｍＬ～約３０００ｍＬ、約１５００ｍＬ～約２５００ｍＬ、約１５００ｍＬ～約２０００ｍＬ、約２０００ｍＬ～約３５００ｍＬ、約２０００ｍＬ～約３０００ｍＬ、約２０００ｍＬ～約２５００ｍＬ、約２５００ｍＬ～約３５００ｍＬ、約２５００ｍＬ～約３０００ｍＬ又は約３０００ｍＬ～約３５００ｍＬである。
様々な実施形態において、投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、約１５００ｍＬ、約２０００ｍＬ、約２５００ｍＬ、約３０００ｍＬ、約３５００ｍＬ又は約４０００ｍＬである。
様々な実施形態において、投与が完了した約１時間後の成人の総尿量は、１０００ｍＬ以上、１１００ｍＬ以上、１２００ｍＬ以上、１３００ｍＬ以上、１４００ｍＬ以上、１５００ｍＬ以上、１６００ｍＬ以上、１７００ｍＬ以上、１８００ｍＬ以上、１９００ｍＬ以上、２０００ｍＬ以上、２１００ｍＬ以上、２２００ｍＬ以上、２３００ｍＬ以上、２４００ｍＬ以上、２５００ｍＬ以上、２６００ｍＬ以上、２７００ｍＬ以上、２８００ｍＬ以上、２９００ｍＬ以上、３０００ｍＬ以上、３１００ｍＬ以上、３２００ｍＬ以上、３３００ｍＬ以上、３４００ｍＬ以上、３５００ｍＬ以上、３６００ｍＬ以上、３７００ｍＬ以上、３８００ｍＬ以上又は３９００ｍＬ以上である。
様々な実施形態において、投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約４００ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約４２５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約４５０ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約４７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約３７５ｍｍｏｌ～約４７５ｍｍｏｌ、約３７５ｍｍｏｌ～約４５０ｍｍｏｌ、約３７５ｍｍｏｌ～約４２５ｍｍｏｌ、約４２５ｍｍｏｌ～約４７５ｍｍｏｌ、約４２５ｍｍｏｌ～約４５０ｍｍｏｌ又は約４５０ｍｍｏｌ～約４７５ｍｍｏｌである。
様々な実施形態において、投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ、約４００ｍｍｏｌ、約４２５ｍｍｏｌ、約４５０ｍｍｏｌ、約４７５ｍｍｏｌ又は約５００ｍｍｏｌである。
様々な実施形態において、投与が完了した約１時間後の成人の総尿中ナトリウム排泄量は、３００ｍｍｏｌ以上、３２５ｍｍｏｌ以上、３５０ｍｍｏｌ以上、３７５ｍｍｏｌ以上、４００ｍｍｏｌ以上、４２５ｍｍｏｌ以上、４５０ｍｍｏｌ以上又は４７５ｍｍｏｌ以上である。
様々な実施形態において、投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約２９００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３０００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３１００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３２００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３３００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３４００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３５００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３６００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３７００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３８００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約３９００ｍＬ～約４０００ｍＬ、約２８００ｍＬ～約３９００ｍＬ、約２８００ｍＬ～約３８００ｍＬ、約２８００ｍＬ～約３７００ｍＬ、約２８００ｍＬ～約３６００ｍＬ、約２８００ｍＬ～約３５００ｍＬ、約２８００ｍＬ～約３４００ｍＬ、約２８００ｍＬ～約３３００ｍＬ、約２８００ｍＬ～約３２００ｍＬ、約２８００ｍＬ～約３１００ｍＬ、約２８００ｍＬ～約３０００ｍＬ、約２８００ｍＬ～約２９００ｍＬ、約２９００ｍＬ～約３９００ｍＬ、約２９００ｍＬ～約３８００ｍＬ、約２９００ｍＬ～約３７００ｍＬ、約２９００ｍＬ～約３６００ｍＬ、約２９００ｍＬ～約３５００ｍＬ、約２９００ｍＬ～約３４００ｍＬ、約２９００ｍＬ～約３３００ｍＬ、約２９００ｍＬ～約３２００ｍＬ、約２９００ｍＬ～約３１００ｍＬ、約２９００ｍＬ～約３０００ｍＬ、約３０００ｍＬ～約３９００ｍＬ、約３０００ｍＬ～約３８００ｍＬ、約３０００ｍＬ～約３７００ｍＬ、約３０００ｍＬ～約３６００ｍＬ、約３０００ｍＬ～約３５００ｍＬ、約３０００ｍＬ～約３４００ｍＬ、約３０００ｍＬ～約３３００ｍＬ、約３０００ｍＬ～約３２００ｍＬ、約３０００ｍＬ～約３１００ｍＬ、約３１００ｍＬ～約３９００ｍＬ、約３１００ｍＬ～約３８００ｍＬ、約３１００ｍＬ～約３７００ｍＬ、約３１００ｍＬ～約３６００ｍＬ、約３１００ｍＬ～約３５００ｍＬ、約３１００ｍＬ～約３４００ｍＬ、約３１００ｍＬ～約３３００ｍＬ、約３１００ｍＬ～約３２００ｍＬ、約３２００ｍＬ～約３９００ｍＬ、約３２００ｍＬ～約３８００ｍＬ、約３２００ｍＬ～約３７００ｍＬ、約３２００ｍＬ～約３６００ｍＬ、約３２００ｍＬ～約３５００ｍＬ、約３２００ｍＬ～約３４００ｍＬ、約３２００ｍＬ～約３３００ｍＬ、約３３００ｍＬ～約３９００ｍＬ、約３３００ｍＬ～約３８００ｍＬ、約３３００ｍＬ～約３７００ｍＬ、約３３００ｍＬ～約３６００ｍＬ、約３３００ｍＬ～約３５００ｍＬ、約３３００ｍＬ～約３４００ｍＬ、約３４００ｍＬ～約３９００ｍＬ、約３４００ｍＬ～約３８００ｍＬ、約３４００ｍＬ～約３７００ｍＬ、約３４００ｍＬ～約３６００ｍＬ、約３４００ｍＬ～約３５００ｍＬ、約３５００ｍＬ～約３９００ｍＬ、約３５００ｍＬ～約３８００ｍＬ、約３５００ｍＬ～約３７００ｍＬ、約３５００ｍＬ～約３６００ｍＬ、約３６００ｍＬ～約３９００ｍＬ、約３６００ｍＬ～約３８００ｍＬ、約３６００ｍＬ～約３７００ｍＬ、約３７００ｍＬ～約３９００ｍＬ、約３７００ｍＬ～約３８００ｍＬ又は約３８００ｍＬ～約３９００ｍＬである。
様々な実施形態において、投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ、約２９００ｍＬ、約３０００ｍＬ、約３１００ｍＬ、約３２００ｍＬ、約３３００ｍＬ、約３４００ｍＬ、約３５００ｍＬ、約３６００ｍＬ、約３７００ｍＬ、約３８００ｍＬ、約３９００ｍＬ又は約４０００ｍＬである。
様々な実施形態において、投与が完了した約１時間後の成人の最大総尿量は、２０００ｍＬ以上、２１００ｍＬ以上、２２００ｍＬ以上、２３００ｍＬ以上、２４００ｍＬ以上、２５００ｍＬ以上、２６００ｍＬ以上、２７００ｍＬ以上、２８００ｍＬ以上、２９００ｍＬ以上、３０００ｍＬ以上、３１００ｍＬ以上、３２００ｍＬ以上、３３００ｍＬ以上、３４００ｍＬ以上、３５００ｍＬ以上、３６００ｍＬ以上、３７００ｍＬ以上、３８００ｍＬ以上、３９００ｍＬ以上又は４０００ｍＬ以上である。
様々な実施形態において、投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌ、約４７５ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌ、約５００ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌ、約５２５ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌ、約４５０ｍｍｏｌ～約５２５ｍｍｏｌ、約４５０ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、約４５０ｍｍｏｌ～約４７５ｍｍｏｌ、約４７５ｍｍｏｌ～約５２５ｍｍｏｌ、約４７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ又は約５００ｍｍｏｌ～約５２５ｍｍｏｌである。
様々な実施形態において、投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ、約４７５ｍｍｏｌ、約５００ｍｍｏｌ、約５２５ｍｍｏｌ又は約５５０ｍｍｏｌである。
様々な実施形態において、投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、４００ｍｍｏｌ以上、４２５ｍｍｏｌ以上、４５０ｍｍｏｌ以上、４７５ｍｍｏｌ以上、５００ｍｍｏｌ以上又は５２５ｍｍｏｌ以上である。
様々な実施形態において、方法は、５時間の送達プロファイルの５時間中に液体医薬製剤の１０ｍＬの総体積が投与されない場合、成人に警告することをさらに含む。特定の実施形態において、警告することは、成人が、ポリマープレフィルドカートリッジから液体医薬製剤の１０ｍＬの総体積の全てが送達されていないことを視覚化することを含む。
様々な実施形態において、成人は、悪化しているニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩ及びクラスＩＩＩの心不全を有する。
様々な実施形態において、成人は、経口利尿剤に対する低下した応答性を示す。
キット
一態様において、本発明は、うっ血、浮腫、体液過剰又は高血圧などであるが、これらに限定されない様々な状態、疾患及び障害の治療又は予防を、それを必要とする患者において行うためのキットを提供する。特定の実施形態において、状態、疾患又は障害は、うっ血、浮腫、体液過剰、高血圧及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態において、状態、疾患又は障害は、体液過剰によるうっ血である。
様々な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の液体医薬製剤を含むポリマープレフィルドカートリッジを提供する。
様々な実施形態において、ポリマープレフィルドカートリッジは、身体装着型送達装置に関連付けられる。
様々な実施形態において、ポリマープレフィルドカートリッジは、使い捨てカートリッジである。
様々な実施形態において、液体医薬製剤を成人に皮下投与するための５時間の二相性送達プロファイルを使用する、身体装着型送達装置と関連付けられ得る使い捨てポリマープレフィルドカートリッジであり、使い捨てポリマープレフィルドカートリッジは、液体医薬製剤を含み、及び液体医薬製剤は、等浸透圧性であり、約７～約７．８のｐＨを有し、
約８０ｍｇのフロセミド；
約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
任意選択により、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤；及び
総体積が１０ｍＬになる量の水
からなる。
様々な実施形態において、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤は、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸又はそれらの組み合わせを含む。
様々な実施形態において、キットは、例えば、プレフィルドポリマーカートリッジ及び身体装着型送達装置の使用説明書を含む。
実施例
ここで一般的に説明されている本発明は、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。これは、本発明の特定の態様及び実施形態を説明することのみを目的としており、本発明を限定することを意図するものではない。
実施例１．フロセミド製剤（８ｍｇ／ｍＬ）の製造プロセス
以下の例では、８ｍｇ／ｍＬフロセミド液体製剤を調製するための製造プロセスが説明される。
賦形剤（塩化ナトリウム及び塩酸トロメタミン）及び原薬フロセミドＵＳＰ／ＥＰは、フロセミド、塩化ナトリウム及びトロメタミン塩酸塩の最終濃度がそれぞれ８ｍｇ／ｍＬ、５．８４ｍｇ／ｍＬ及び７．８８ｍｇ／ｍＬとなるのに必要な量で個々の容器に分注された。
指定された量の注射用水（ＷＦＩ）並びに賦形剤であるトロメタミン塩酸塩及び塩化ナトリウムを適切なサイズの混合容器に加えた。容器を閉じ、賦形剤を混合した。水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液を容器に加え、混合した。
ｐＨ試料を採取し、必要に応じて溶液を塩酸（ＨＣｌ）又は追加のＮａＯＨでｐＨ８．５０±０．１０に調整した。調整が必要である場合、各添加後に溶液を混合してから再度サンプリングした。
次いで、フロセミドＵＳＰ／ＮＦ／ＥＰを賦形剤溶液に加え、その後、分注容器をＷＦＩですすいだ。容器を閉じ、原薬を光から保護するために容器に蓋をし、溶液を混合した。混合後、ＡＰＩが溶解していない場合、ＮａＯＨ溶液を溶液に加えて溶解を促進した。
ｐＨ試料を採取し、溶液をＨＣｌ又は追加のＮａＯＨ溶液でｐＨ７．４０±０．１０に調整した。
ｐＨ調整後、得られた溶液にＷＦＩを加えて最終重量を達成した。濾過を続ける前に、アッセイ、ｐＨ、重量オスモル濃度及び外観試験のために、最終混合後に試料を収集した。
フロセミド液体製剤は、最初に０．４５μｍバイオバーデン低減フィルターを通して濾過し、次に二重の０．２２μｍフィルターを通して除菌濾過した。次いで、フロセミド液体製剤を１０ｍＬのポリマーカートリッジに充填し、無菌プロセスを使用して栓をした。
実施例２．フロセミド液体製剤の皮下投与の薬物動態学的及び薬力学的特性
研究目的
本研究の目的は、二相性送達プロファイルを使用して持続皮下注入によって投与されるフロセミドの薬物動態を特徴付けること；及び静脈内ボーラス投与によって投与される等価用量のフロセミドと比較して、持続皮下注入によって投与されたフロセミドの絶対的バイオアベイラビリティを推定することであった。
研究設計及び期間
この研究は、以前に軽度～中等度の心不全（ＮＹＨＡクラスＩＩ／ＩＩＩ）と診断され、４０ｍｇ／日以上の用量の経口フロセミド療法で同時に治療を受けている１６人の成人対象における非盲検、単一施設、単回投与、無作為化、双方向（２期間）クロスオーバー研究であった。
各対象は、スクリーニング期、ベースライン期、治療期及びフォローアップ期を完了した。スクリーニング期は、ベースラインの１４～３日前に外来で実施された。対象は、ベースライン前の３日以内に＜２ｇｍのナトリウム食を維持するように指示された。ベースライン（０日目）は、臨床研究ユニット（ＣＲＵ）入院及び最終資格評価で構成された。治療期は、７日間の外来患者の体液再平衡ウォッシュアウトによって分離された２つのクロスオーバー期間を含んでいた。ＣＲＵ入院後、対象は、各クロスオーバー期間の研究薬投与の少なくとも２４時間前に経口フロセミドを中止した。対象は、１：１の比率で２つの治療シーケンスの１つに無作為に割り当てられ、クロスオーバー期間に静脈内（ＩＶ）及び皮下（ＳＣ）の両方のフロセミドを投与された（すなわちＩＶ後にＳＣ又はその逆）。対象は、研究薬の投与後２４時間までの治療期中の各クロスオーバー期間にわたってＣＲＵに滞在したままであり、その後、安全性パラメーターが治験責任医師にとって許容可能であった場合に退院した。経口フロセミド療法は、クロスオーバー期間１後（すなわち７日間の体液再平衡ウォッシュアウト中）及びクロスオーバー期間２後の退院時に再開された。フォローアップ期は、クロスオーバー期間２に続くＣＲＵからの退院後７（±１）日で発生し、対象の研究参加が完了した。
研究薬
静脈内フロセミド（ＩＶフロセミド）：ホスピーラ（Hospira）、フロセミド注射、溶液１０ｍｇ／ｍＬ（ＮＤＡ０１８６６７）（総用量＝８０ｍｇ）をボーラス注射により２分間にわたって４０ｍｇを静脈内投与、その１２０分後に２分間にわたって４０ｍｇの第２の投与（参照治療）。
皮下フロセミド（ＳＣフロセミド）：フロセミド注射液、８ｍｇ／ｍＬ（総用量＝８０ｍｇ用量）を最初の１時間にわたって３０ｍｇ、その後、４時間にわたって１時間あたり１２．５ｍｇで皮下投与（試験治療）。
研究薬は、薬物投与、ＰＫ血漿サンプリング、尿収集及びＡＥモニタリングを記録する目的で時間ゼロ（０）に投与された。手順のスケジュールに従い、血漿中のフロセミドの定量のための静脈血の連続サンプリングを２４時間にわたって収集した。尿は、経時的な総尿量及びナトリウム濃度を測定する目的で、最初の２時間では１時間ごと、投与後１２時間まで２時間ごと、その後、投与後２４時間まで６時間ごとに自然排尿から収集された。血漿試料は、プロトコルの指示に従って処理及び保存され、有効な生物分析法を使用して分析された。
対象数
このクロスオーバー研究における対象数（すなわちｎ＝１６）は、ＩＶ及びＳＣフロセミド治療後のフロセミドの全身暴露の合理的に正確な推定値を提供することを目的としていた。ある研究では、静脈内、経口及び舌下経路の投与による２０ｍｇ投与後のフロセミドＡＵＣｉｎｆの平均変動係数は、それぞれ５０％、２５％及び３３％であった（Haegeli, L., et al., Sublingual administration of furosemide: new application of an old drug.Br J Clin Pharmacol., 2007. 64(6): p. 804-9.Epub 2007 Sep 13）。相対的バイオアベイラビリティが１に等しく、ＡＵＣの対象内変動が２５～５０％の範囲内に収まると仮定すると、１２～１６人の範囲の対象のサンプルサイズを使用して、試験治療と参照治療との間のＡＵＣの比率について推定９０％ＣＩである。最低１２人の対象が研究を完了することが予想された。研究を完了した対象の数が最小数に近づいた場合、スポンサー及び治験責任医師の裁量で追加の対象を登録する必要があった。
対象集団
少なくとも３か月間心不全（ＮＹＨＡクラスＩＩ／ＩＩＩ）の治療歴があり、少なくとも３０日間、１日あたり４０ｍｇ以上の用量で経口フロセミドによる継続的な治療を必要とする対象が登録された。
１８歳以上の男性及び女性の対象。
少なくとも３０日間、４０ｍｇ以上の経口フロセミドを必要とする、慢性的な容量過負荷の症状。
過去４週間に急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）による入院がない。
対象は、研究薬投与の２４時間よりも前に経口フロセミドを中止した。
薬物動態分析
フロセミドの個々の薬物動態パラメーターを記述統計で要約した。ＳＣフロセミド（試験）とＩＶフロセミド（参照）との両方について、観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）、時間０（投与前）から最後の定量化可能な時点までの血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）、時間０（投与前）から時間無限までのＡＵＣ（ＡＵＣｉｎｆ）、排泄速度定数（λｚ）最終排泄半減期（ｔ1/2）並びにＳＣフロセミドの見かけの系統的クリアランス（ＣＬ／Ｆ）及びＩＶフロセミドの系統的クリアランス（ＣＬ）、ＳＣフロセミドの見かけの系統的分布容積（Ｖｚ／Ｆ）及びＩＶフロセミドの系統的分布容積（Ｖ）などの薬物動態パラメーターは、ノンコンパートメント解析を使用して計算された。ＳＣフロセミドの絶対的バイオアベイラビリティは、ＩＶフロセミド（参照）及びＳＣフロセミド（試験）のＡＵＣｉｎｆに基づいて計算された。必要に応じて、薬物動態データのコンパートメントモデリングを実施した。
結果
表１は、ＳＣフロセミド（８０ｍｇ）を投与した患者について、個々の有効性応答データ（投与後１、６及び８時間の尿量（ｍＬ）；投与後６及び８時間の累積尿量（ｍＬ）；投与後６及び８時間の累積ナトリウム排泄量（ｍｍｏｌ）；投与後１、５、６及び８時間の血漿フロセミド濃度（ｎｇ／ｍＬ））をまとめたものである。表２は、ＩＶフロセミド（２～４０ｍｇ静脈内注射）を投与した患者について、個々の有効性応答データ（投与後１、６及び８時間の尿量（ｍＬ）；投与後６及び８時間の累積尿量（ｍＬ）；投与後６及び８時間の累積ナトリウム排泄量（ｍｍｏｌ）；投与後１、５、６及び８時間の血漿フロセミド濃度（ｎｇ／ｍＬ））をまとめたものである。
ＳＣフロセミドの個々の有効性応答データのさらなる分析により、驚くべきことに、フロセミド血漿濃度が約１０００ｎｇ／ｍＬの患者で最大の１時間あたりの尿量及び１時間あたりのナトリウム排泄量の両方が達成されたことが示された（図１及び図２）。フロセミド血漿濃度のさらなる増加は、１時間あたりの尿量又は１時間あたりのナトリウム排泄量の対応する増加を生じなかった。
参照による組み込み
本明細書で参照される各特許文献及び科学論文の開示全体は、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。
均等物
本開示は、その趣旨又は必須の特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。従って、これまでの実施形態は、全ての点において、本明細書中に記載された本開示について、限定的であるよりむしろ例示的であると考えられる。従って、本開示の範囲は、これまでの記載によるものよりむしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味及び均等性の範囲内に該当する全ての変形形態は、その中に含まれることが意図される。

Claims (32)

  1. 体液過剰によるうっ血の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、プレフィルドポリマーカートリッジから前記成人に液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む方法であって、
    前記液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含み；
    約１０ｍＬの総体積の前記液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され；及び
    前記成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬである、方法。
  2. 前記成人の血漿中の前記フロセミド濃度は、投与の最初の１時間後から、投与が完了した約１時間後まで１０００ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項１に記載の方法。
  3. 投与の最初の１時間中の前記成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の前記成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬである、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 投与が完了した約１時間後の前記成人の前記総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 投与が完了した約１時間後の前記成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 体液過剰によるうっ血の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、プレフィルドポリマーカートリッジから前記成人に液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む方法であって、
    前記液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含み；
    約１０ｍＬの総体積の前記液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され、かつ、
    前記成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであること；
    投与の最初の１時間中の前記成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の前記成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであること；
    投与が完了した約１時間後の前記成人の前記総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；
    投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであること；
    投与が完了した約１時間後の前記成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；及び
    投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌであること
    の１つ以上である、方法。
  9. 体液過剰によるうっ血の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、プレフィルドポリマーカートリッジから前記成人に液体医薬製剤を約５時間にわたって皮下投与することを含む方法であって、
    前記液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミドを含み；
    約１０ｍＬの総体積の前記液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され；
    前記成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであり；
    投与の最初の１時間中の前記成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の前記成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであり；
    投与が完了した約１時間後の前記成人の前記総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；
    投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであり；
    投与が完了した約１時間後の前記成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；及び
    投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌである、方法。
  10. 前記液体医薬製剤は、５時間の二相性送達プロファイルを使用して、前記プレフィルドポリマーカートリッジから前記成人に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記５時間の二相性送達プロファイルは、最初の１時間にわたって約３０ｍｇのフロセミドを、及びその後の４時間の各１時間にわたって約１２．５ｍｇのフロセミドを投与する、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記液体医薬製剤は、薬学的に許容される緩衝液をさらに含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記薬学的に許容される緩衝液は、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トロメタミン又はそれらの薬学的に許容される塩及びそれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤を含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記緩衝剤は、トロメタミン塩酸塩である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記液体医薬製剤は、約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩をさらに含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記液体医薬製剤は、水をさらに含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記液体医薬製剤は、約７～約７．８のｐＨを有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 体液過剰によるうっ血の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、５時間の二相性送達プロファイルを使用して、プレフィルドポリマーカートリッジから前記成人に液体医薬製剤を皮下投与することを含む方法であって、
    前記液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミド、約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩及び水を含み、約７～約７．８のｐＨ及び１０ｍＬの総体積を有し；
    前記５時間の二相性送達プロファイルは、最初の１時間にわたって約３０ｍｇのフロセミドを、その後の４時間の各１時間にわたって約１２．５ｍｇのフロセミドを投与し、１０ｍＬの前記総体積の前記液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され、かつ、
    前記成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであること；
    投与の最初の１時間中の前記成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の前記成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであること；
    投与が完了した約１時間後の前記成人の前記総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；
    投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであること；
    投与が完了した約１時間後の前記成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであること；及び
    投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌであること
    の１つ以上である、方法。
  19. 体液過剰によるうっ血の治療を、それを必要とする成人において行う方法であり、５時間の二相性送達プロファイルを使用して、プレフィルドポリマーカートリッジから前記成人に液体医薬製剤を皮下投与することを含む方法であって、
    前記液体医薬製剤は、約８０ｍｇのフロセミド、約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩及び水を含み、約７～約７．８のｐＨ及び１０ｍＬの総体積を有し；
    前記５時間の二相性送達プロファイルは、最初の１時間にわたって約３０ｍｇのフロセミドを、その後の４時間の各１時間にわたって約１２．５ｍｇのフロセミドを投与し、１０ｍＬの前記総体積の前記液体医薬製剤は、約５時間にわたって投与され；
    前記成人の血漿中のフロセミド濃度は、投与の最初の１時間後に約１２００ｎｇ／ｍＬ～約１８５０ｎｇ／ｍＬであり、及び投与が完了した約１時間後に約１０００ｎｇ／ｍＬ～約１８００ｎｇ／ｍＬであり；
    投与の最初の１時間中の前記成人の総尿量は、約１５０ｍＬ～約４５０ｍＬであり、及び投与が完了した１時間後の前記成人の１時間あたりの平均尿量は、約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬであり；
    投与が完了した約１時間後の前記成人の前記総尿量は、約１５００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；
    投与が完了した約１時間後の総尿中ナトリウム排泄量は、約３７５ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌであり；
    投与が完了した約１時間後の前記成人の最大総尿量は、約２８００ｍＬ～約４０００ｍＬであり；及び
    投与が完了した約１時間後の最大総尿中ナトリウム排泄量は、約４５０ｍｍｏｌ～約５５０ｍｍｏｌである、方法。
  20. 前記液体医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、エタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、シクロデキストリン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記液体医薬製剤は、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記液体医薬製剤は、等浸透圧性である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記ポリマープレフィルドカートリッジは、身体装着型送達装置に関連付けられる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記ポリマープレフィルドカートリッジの前記ポリマーカートリッジは、環状オレフィンポリマーを含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記ポリマープレフィルドカートリッジは、使い捨てカートリッジである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記５時間の送達プロファイルの５時間中に前記液体医薬製剤の１０ｍＬの前記総体積が投与されない場合、前記成人に警告することをさらに含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 警告することは、前記成人が、前記ポリマープレフィルドカートリッジから前記液体医薬製剤の１０ｍＬの前記総体積の全てが送達されていないことを視覚化することを含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記成人は、悪化しているニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩ及びクラスＩＩＩの心不全を有する、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記成人は、経口利尿剤に対する低下した応答性を示す、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 液体医薬製剤を成人に皮下投与するための５時間の二相性送達プロファイルを使用する、身体装着型送達装置と関連付けられ得る使い捨てポリマープレフィルドカートリッジであって、前記使い捨てポリマープレフィルドカートリッジは、前記液体医薬製剤を含み、及び前記液体医薬製剤は、等浸透圧性であり、約７～約７．８のｐＨを有し、
    約８０ｍｇのフロセミド；
    約７９ｍｇのトロメタミン塩酸塩；
    任意選択により、１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤；及び
    総体積が１０ｍＬになる量の水
    からなる、使い捨てポリマープレフィルドカートリッジ。
  32. 前記１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤は、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸又はそれらの組み合わせを含む、請求項３１に記載のポリマープレフィルドカートリッジ。
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