CN116322704A - 使用呋塞米的治疗方法 - Google Patents

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CN116322704A CN202180052186.3A CN202180052186A CN116322704A CN 116322704 A CN116322704 A CN 116322704A CN 202180052186 A CN202180052186 A CN 202180052186A CN 116322704 A CN116322704 A CN 116322704A
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Abstract

在此披露的，部分地是使用五小时两阶段递送谱从预填充药筒中向成年患者皮下施用呋塞米的液体药物制剂的方法。还提供了在有需要的患者中治疗充血、水肿、体液超量或高血压的方法。

Description

使用呋塞米的治疗方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年8月5日提交的美国临时申请号63/061,518的权益和优先权，其内容通过引用整体结合于此。
背景技术
呋塞米，一种典型的袢利尿剂，可用于治疗高血压、水肿和相关病症，包括代偿失调性心力衰竭。呋塞米通常用于治疗和/或控制与心、肾和肝功能不全或衰竭(例如充血性心力衰竭)相关的水肿。H.Bundgaard,T.Norgaard,N.M.Nielsen,″Photodegradation andhydrolysis of furosemide and furosemide esters in aqueous solutions,″International Journal of Pharmaceutics 42,217(1988)。
呋塞米的口服生物利用度有限，因此其口服功效也有限。呋塞米通常通过肠胃外和口服施用，尽管由于有限的溶解度和在酸性pH下降低的稳定性的综合作用，观察到高度可变的口服吸收。B.Devarakonda,D.P.Otto,A.Judefeind,R.A.Hill,M.M.de Villiers,″Effect of pH on the solubility and release of furosemide from polyamidoamine(PAMAM)dendrimer complexes,″International Journal of Pharmaceutics 345,142(2007年12月10日)。因此，对于大多数患有失代偿性心力衰竭或其他形式的更严重水肿的患者，呋塞米通常通过静脉内或肌内注射施用。
诸如呋塞米的药物的静脉内施用需要受过训练的医疗保健专业人员来放置导管和施用药物溶液。相反，药物的皮下施用可以借助于自动注射装置和/或微型泵或皮下注射或输注来完成，这可以允许患者或护理人员例如在家中进行施用。
对于皮下施用，应尽量减少施用期间的不适和疼痛，以避免患者对治疗方案的依从性差。可能导致患者在皮下施用时、期间或之后感到疼痛和不适的因素包括注射体积、制剂的pH和制剂的渗透压或张力。此外，这种制剂在溶液中应该是稳定的，以便它易于使用和/或可以预先装载到各种分配装置中。
因此，对于皮下施用治疗有效量的呋塞米，本领域需要新的和替代性的制剂和递送媒剂以及递送谱。
发明内容
一方面，本发明提供了在有需要的成年人中治疗由于体液超量引起的充血的方法，其中该方法通常包括施用包含呋塞米的液体药物制剂。在一些实施方案中，皮下施用治疗有效量的呋塞米，例如经五小时的时间，以产生本文所述的一种或多种结果或结局，例如，在施用的第一小时后至施用完成后约一小时，成年人血浆中的呋塞米浓度等于或大于1000ng/mL。在一些实施方案中，方法包括施用包含呋塞米的液体药物制剂，其中液体药物制剂包含在预填充的药筒中，例如预填充的聚合物药筒。
在本发明的各种实施方案中，该方法包括经约5小时对成年人皮下施用来自预填充聚合物药筒的液体药物制剂，其中
液体药物制剂包含约80mg呋塞米；
经约5小时施用总体积约10mL的液体药物制剂；和
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL。
在本发明的各种实施方案中，该方法包括经约5小时对成年人皮下施用来自预填充聚合物药筒的液体药物制剂，其中
液体药物制剂包含约80mg呋塞米；
经约5小时施用总体积约10mL的液体药物制剂；和
以下中的一项或多项：
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；和
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
在本发明的各种实施方案中，该方法包括经约5小时对成年人皮下施用来自预填充聚合物药筒的液体药物制剂，其中
液体药物制剂包含约80mg呋塞米；
经约5小时施用总体积约10mL的液体药物制剂；
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；和
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
在本发明的各种实施方案中，该方法包括使用五小时两阶段递送谱对成年人皮下施用来自预填充聚合物药筒的液体药物制剂，其中
液体药物制剂包含约80mg呋塞米、约79mg盐酸氨丁三醇和水，并且具有约7至约7.8的pH和10mL的总体积；
五小时两阶段递送谱经第一个小时施用约30mg呋塞米，经随后的四个小时中每小时施用约12.5mg呋塞米，其中经约五小时施用总体积10mL的液体药物制剂；和
以下中的一项或多项：
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；和
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
在本发明的各种实施方案中，该方法包括使用五小时两阶段递送谱对成年人皮下施用来自预填充聚合物药筒的液体药物制剂，其中
液体药物制剂包含约80mg呋塞米、约79mg盐酸氨丁三醇和水，并且具有约7至约7.8的pH和10mL的总体积；
五小时两阶段递送谱经第一个小时施用约30mg呋塞米，经随后的四个小时中每小时施用约12.5mg呋塞米，其中经约五小时施用总体积10mL的液体药物制剂；
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；和
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
在另一个方面，本发明提供了一种一次性聚合物预填充药筒，该药筒可以与使用五小时两阶段递送谱对成年人皮下施用液体药物制剂的身体可穿戴递送装置相关联。
在各种实施方案中，一次性聚合物预填充药筒包含液体药物制剂，并且液体药物制剂是等渗的，具有约7至约7.8的pH，并且由以下组成：
约80mg呋塞米；
约79mg盐酸氨丁三醇；
任选地，一种或多种其他药学上可接受的赋形剂；和
加至总体积为10mL的水。
附图说明
图1的图描绘血浆中呋塞米浓度(ng/mL)对平均每小时排尿量(mL)的影响，如实施例2中进一步描述的。
图2的图描绘血浆中呋塞米浓度(ng/mL)对平均每小时尿钠排泄量(mL)的影响，如实施例2中进一步描述的。
具体实施方式
如本文一般描述的，本发明提供了在有需要的成年患者(人)中治疗各种病症、疾病和障碍(例如，由于体液超量引起的充血)的方法。该方法通常可以包括使用五小时递送谱从预填充的聚合物药筒中向成年患者皮下施用呋塞米的液体药物制剂。本文所述的呋塞米的液体药物制剂和递送谱可导致最优化的呋塞米药物动力学和药效学谱，其最大化患者结局(例如，总排尿量和尿钠排泄量)。
定义
为了促进对本发明的理解，下面定义了许多术语和短语。
除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文使用的缩写在化学和生物学领域中具有其常规含义。本文所述的化学结构和化学式根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建。
如本文所用的术语″一个(a)″/″一种(an)″和″所述(the)″意指″一个或多个″，并且包括复数，除非上下文是不适当的。
在本申请中，在要素或组分被称为包括在所列举的要素或组分的列表中和/或选自所列举的要素或组分的列表的情况下，应理解所述要素或组分可以是所列举的要素或组分中的任何一个，或所述要素或组分可以从由两个或更多个列举要素或组分组成的组中选择。
此外，应当理解，本文描述的组合物或方法的要素和/或特征可以以多种方式组合而不脱离本发明的精神和范围，无论是本文明确的还是隐含的。例如，当提及特定化合物时，除非从上下文另有理解，否则该化合物可用于本发明组合物的各种实施方案和/或本发明方法中。换句话说，在本申请中，已经以能够编写和绘制清晰简洁的应用的方式描述和描绘了实施方案，但是意图是并且将理解实施方案可以在不脱离本申请教导和一个或多个发明的情况下以各种方式组合或分离。例如，应当理解，这里描述和描绘的所有特征可以适用于这里描述和描绘的一个或多个发明的所有方面。
应当理解，除非从上下文和使用中另有理解，否则表述″至少一个″单独地包括表述之后所列举的对象中的每一个以及所列举的对象中的两个或更多个的各种组合。除非根据上下文另有理解，否则与三个或更多个列举的对象相关的表述″和/或″应被理解为具有相同的含义。
应理解术语″包括(include、includes、including)″、″具有(have、has、having)″、″包含(contain、contains或containing)″的使用，包括其语法等价物通常作为开放式和非限制性的，例如，不排除另外的未列举的元件或步骤，除非另有明确说明或从上下文中理解。
如果术语″约″的使用在数量值之前，则本发明还包括特定数量值本身，除非另有特别说明。如本文所用，除非上下文中另有说明或推断，术语″约″是指标称值的±10％变化。
在本说明书的不同地方，数值以组或范围披露。特别旨在本描述包括此类组和范围的成员的每个成员和每个单独的子组合。例如，0至40范围内的整数特别旨在分别披露0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39和40，并且1至20范围内的整数特别旨分别披露1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20。
此处使用的任何和所有示例或示例性语言，例如″例如″或″包括″仅旨在更好地说明本发明，除非声明，否则不对本发明的范围构成限制。说明书中的语言不应当被解释为指示任何未要求保护的要素为实践本发明所必需的。
如本文所用，″化合物″(包括具体命名的化合物，例如呋塞米)是指化合物本身及其药学上可接受的盐，除非从说明书的上下文中另外理解或明确限于化合物的一种特定形式，例如化合物本身或其药学上可接受的盐。
本文所用的″呋塞米″是指具有下式的化合物：
Figure BDA0004092182370000081
及其药学上可接受的盐。这种盐可以包括，但不限于，呋塞米钠盐和呋塞米季铵盐。呋塞米可以用其他名称来指代，例如，呋塞米，5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基-甲基)氨基]苯甲酸，或其IUPAC名称，4-氯-2-(呋喃-2-基甲基氨基)-5-氨磺酰基-苯甲酸，或其通用商品名
Figure BDA0004092182370000082
如本文所用，术语″受试者″和″患者″是指将通过本文所述的方法和/或组合物治疗的生物体。这种生物优选为哺乳动物(例如鼠、猴、马科、牛科、猪、犬、猫等)，并且更优选是人。
如本文所用,″缓冲液″是指能抵抗pH变化的水溶液。缓冲液可以包括″缓冲剂″，如弱酸及其盐，或弱碱及其盐，它们有助于保持pH的稳定性。药物制剂中使用的缓冲液的实例包括碳酸氢盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、三(羟甲基)氨基甲烷(或2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇[(HOCH2)3CNH2])缓冲液及其组合。这些缓冲液中的某些适用于皮下施用的药物制剂。
三(羟甲基)氨基甲烷或三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液可以被称为″TRIS″、″Tris″、″Tris缓冲液″、″三甲胺″、″THAM″、″氨丁三醇″以及其他名称。此外，许多缓冲液和/或缓冲系统可以包括Tris或其药学上可接受的盐，并且可以用于本发明。例如，Tris缓冲盐水(″TBS″)、Tris-盐酸缓冲液(″Tris-HCl″)、Tris碱(pH 10.6)、Tris/硼酸盐/乙二胺四乙酸盐(″EDTA″)缓冲液(″TBE″)和Tris/乙酸盐/EDTA缓冲液(″TAE″)。Tris碱通常与Tris-HCl一起用于制备所需pH值的Tris缓冲液。此外，本发明可包括Tris相关化合物，例如，衍生自Tris的或与Tris结构上相关的化合物，其可作为缓冲液。
本文所用的″张力″是指溶液如药物制剂中的离子强度或离子浓度。张力通常以摩尔浓度(″M″)来衡量。本文所用的″等渗溶液″、″等渗制剂″、″等渗药物制剂″和″等渗的″药物制剂是指具有与体液中发现的离子浓度相同或相似的溶液或制剂。
如本文所用，″生理pH″是指约7.4的pH。
本文所用的″渗透压(osmoticity)″和″同渗重摩(osmolality)″是指溶液如药物制剂的渗透压力。渗透压通常以摩尔渗透压浓度(″Osm/L″或″Osm″)或同渗重摩(″Osm/kg″)来测量，它们在本文中可以互换使用。当测量冰点下降时，观察值是溶液的渗透压。与张力相反，渗透压说明了溶液中的非离子化溶质，因此当存在时，溶液的摩尔渗透压浓度或同渗重摩将高于其张力。本文所述的液体药物制剂的摩尔渗透压浓度可以例如使用蒸气压法来测量。
本文所用的″等渗压溶液″、″等渗压制剂″、″等渗压药物制剂″和″等渗压的″药物制剂是指具有与体液中发现的溶质浓度相同或相似的溶液或制剂。在某些实施方案中，″等渗压″的液体药物制剂可具有约275mOsM至约350mOsM范围内的摩尔渗透压浓度，或者当制剂的同渗重摩在约275mOsm/kg至约350mOsm/kg范围内时。
本文所用的″摩尔渗透压浓度调节剂″和″渗透剂″是指可加入本文所述液体药物制剂中以调节液体药物制剂的摩尔渗透压浓度的药学上可接受的化合物。
本文所用的″药学上可接受的″是指从毒理学角度来看可接受用于药物应用且不会与活性成分发生不利相互作用的物质。因此，药学上可接受的载剂是那些与制剂中的其他成分相容并且生物学上可接受的载剂。在某些实施方案中，补充活性成分也可以掺入药物组合物中。
本文所用的″药学上可接受的赋形剂″是指有助于活性剂施用至受试者和受试者吸收的物质，并且可以包括在本发明的组合物中，而不会对患者产生显著的不良毒理作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、磷酸盐缓冲盐水溶液、乳剂(例如，油/水或水/油乳剂)、乳酸盐林格溶液、生理蔗糖、生理葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(例如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和色素等。可以对这些制剂进行灭菌，并且如果需要，可以与不会有害地与本发明的化合物反应的辅助剂(如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂和/或芳香族物质等)混合。关于赋形剂和载剂的实例，参见Martin,Remington′s PharmaceuticalSciences,第15版,Mack Publ.Co.,Easton,PA(1975)。
如本文所用，术语″药学上可接受的载剂″是指任何标准药用载剂，例如磷酸盐缓冲盐溶液、水、乳液(例如，例如油/水或水/油乳液)和各种类型的润湿剂。组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。关于载剂、稳定剂和佐剂的实例，参见Martin,Remington'sPharmaceutical Sciences,第15版,Mack Publ.Co.,Easton,PA[1975]。
如本文所用，术语″药学上可接受的盐″是指本发明的化合物的任何药学上可接受的盐(例如酸或碱)，当给予受试者时，其能够提供本发明的化合物或其活性代谢物或残余物。如本领域的技术人员已知的，本发明的化合物的″盐″可以源自无机的或有机的酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、丁二酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、等。其他酸，例如草酸，当其自身不是药学上可接受的时，可以用于制备盐，所述盐用作获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体。
碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨、以及具有式NW4 +的化合物，其中W是C1-4烷基等。
盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。盐的其他实例包括与适合的阳离子(例如Na+、NH4 +、和NW4 +(其中W是C1-4烷基基团))等复合的本发明的化合物的阴离子。
如本文所用，术语″有效量″是指足以实现有益或期望结果的组合物(例如，本发明的液体药物制剂)的量。有效量可以在一个或多个施用、应用或剂量来进行施用，并且不旨在限于特定的配制品或施用途径。
如本文所用，术语″治疗″包括任何作用，例如减轻、减少、调节、改善或消除，导致病症、疾病、障碍等的改善，或改善了其症状。
本文所用的短语″治疗有效量″是指组合物(例如，本发明的液体药物制剂)在受试者中有效产生某种所期望治疗效果的量。
如本文所用，术语″充血″(在心力衰竭中)是细胞外液积聚的迹象和症状的存在，其导致心脏充盈压增加，从而导致心输出量减少。这种心输出量的减少因神经激素激活而进一步加剧，导致肾钠和水亲和力增加，从而导致血浆容量增加。
如本文所用，″体液超量″、″容量超负荷″和″血容量过多″可描述血液中流体过多的医学状况。过量的流体，主要是盐和水，可能会在全身堆积，导致体重增加。
在整个说明书中，在组合物和医药盒被描述为具有、包括或包含具体化合物的情况下，或在工艺和方法被描述为具有、包括、或包含具体步骤的情况下，考虑到另外地，存在本发明的组合物和医药盒，其基本上由或由叙述的化合物组成，并且存在根据本发明的工艺和方法，其基本上由或由叙述的加工步骤组成。
一般而言，除非另有说明，否则指定百分比的组合物均按重量计。另外，如果变量未附带定义，则以该变量之前的定义为准。
呋塞米的液体药物制剂
如本文所述，在一方面，本发明提供了用于治疗本文所述病症、疾病或障碍的包含呋塞米或其药学上可接受的盐的液体药物制剂。在各种实施方案中，病症、疾病或障碍选自由以下组成的组：充血、水肿、体液超量、高血压及其组合。在某些实施方案中，病症、疾病或障碍是由于体液超量引起的充血。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物制剂可包含约60mg至约100mg、约65mg至约100mg、约70mg至约100mg、约75mg至约100mg、约80mg至约100mg、约85mg至约100mg、约90mg至约100mg、约95mg至约100mg、约60mg至约95mg、约60mg至约90mg、约60mg至约85mg、约60mg至约80mg、约60mg至约75mg、约60mg至约70mg、约60mg至约65mg、约65mg至约95mg、约65mg至约90mg、约65mg至约85mg、约65mg至约80mg、约65mg至约75mg、约65mg至约70mg、约70mg至约95mg、约70mg至约90mg、约70mg至约85mg、约70mg至约80mg、约70mg至约75mg、约75mg至约95mg、约75mg至约90mg、约75mg至约85mg、约75mg至约80mg、约80mg至约95mg、约80mg至约90mg、约80mg至约85mg、约85mg至约95mg、约85mg至约90mg、或约90mg至约95mg呋塞米。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物制剂可包含约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg呋塞米。在某些实施方案中，液体药物制剂包含约80mg呋塞米。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物制剂可以包含呋塞米的药学上可接受的盐。
在各种实施方案中，本文所述的呋塞米的药学上可接受的盐可以以提供约60mg至约100mg、约65mg至约100mg、约70mg至约100mg、约75mg至约100mg、约80mg至约100mg、约85mg至约100mg、约90mg至约100mg、约95mg至约100mg、约60mg至约95mg、约60mg至约90mg、约60mg至约85mg、约60mg至约80mg、约60mg至约75mg、约60mg至约70mg、约60mg至约65mg、约65mg至约95mg、约65mg至约90mg、约65mg至约85mg、约65mg至约80mg、约65mg至约75mg、约65mg至约70mg、约70mg至约95mg、约70mg至约90mg、约70mg至约85mg、约70mg至约80mg、约70mg至约75mg、约75mg至约95mg、约75mg至约90mg、约75mg至约85mg、约75mg至约80mg、约80mg至约95mg、约80mg至约90mg、约80mg至约85mg、约85mg至约95mg、约85mg至约90mg、或约90mg至约95mg游离碱形式的呋塞米的量存在于液体药物制剂中。
在各种实施方案中，本文所述的呋塞米的药学上可接受的盐可以以提供约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg游离碱形式的呋塞米的量存在于液体药物制剂中。在某些实施方案中，呋塞米的药学上可接受的盐以提供约80mg游离碱形式的呋塞米的量存在于液体药物制剂中。
在各种实施方案中，本文所述液体药物制剂中呋塞米的浓度可以是约5mg/mL至约15mg/mL、约6mg/mL至约15mg/mL、约7mg/mL至约15mg/mL、约8mg/mL至约15mg/mL、约9mg/mL至约15mg/mL、约10mg/mL至约15mg/mL、约11mg/mL至约15mg/mL、约12mg/mL至约15mg/mL、约13mg/mL至约15mg/mL、约14mg/mL至约15mg/mL、约5mg/mL至约14mg/mL、约5mg/mL至约13mg/mL、约5mg/mL至约12mg/mL、约5mg/mL至约11mg/mL、约5mg/mL至约10mg/mL、约5mg/mL至约9mg/mL、约5mg/mL至约8mg/mL、约5mg/mL至约7mg/mL、约5mg/mL至约6mg/mL、约6mg/mL至约14mg/mL、约6mg/mL至约13mg/mL、约6mg/mL至约12mg/mL、约6mg/mL至约11mg/mL、约6mg/mL至约10mg/mL、约6mg/mL至约9mg/mL、约6mg/mL至约8mg/mL、约6mg/mL至约7mg/mL、约7mg/mL至约14mg/mL、约7mg/mL至约13mg/mL、约7mg/mL至约12mg/mL、约7mg/mL至约11mg/mL、约7mg/mL至约10mg/mL、约7mg/mL至约9mg/mL、约7mg/mL至约8mg/mL、约8mg/mL至约14mg/mL、约8mg/mL至约13mg/mL、约8mg/mL至约12mg/mL、约8mg/mL至约11mg/mL、约8mg/mL至约10mg/mL、约8mg/mL至约9mg/mL、约9mg/mL至约14mg/mL、约9mg/mL至约13mg/mL、约9mg/mL至约12mg/mL、约9mg/mL至约11mg/mL、约9mg/mL至约10mg/mL、约10mg/mL至约14mg/mL、约10mg/mL至约13mg/mL、约10mg/mL至约12mg/mL、约10mg/mL至约11mg/mL、约11mg/mL至约14mg/mL、约11mg/mL至约13mg/mL、约11mg/mL至约12mg/mL、约12mg/mL至约14mg/mL、约12mg/mL至约13mg/mL、或约13mg/mL至约14mg/mL。
在各种实施方案中，本文所述液体药物制剂中呋塞米的浓度可以是约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL或约15mg/mL。在某些实施方案中，液体药物制剂中呋塞米的浓度是约8mg/mL。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物制剂可进一步包含药学上可接受的缓冲液。
在各种实施方案中，液体药物组合物包含：
(i)呋塞米或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上可接受的缓冲液。
在某些实施方案中，药学上可接受的缓冲液包含选自由以下组成的组的缓冲剂：组氨酸、柠檬酸盐、磷酸钠、磷酸钾、氨丁三醇或其药学上可接受的盐及其组合。在某些实施方案中，缓冲剂是氨丁三醇或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，氨丁三醇的药学上可接受的盐是盐酸氨丁三醇。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物制剂可进一步包含水。
在各种实施方案中，液体药物制剂包含：
(i)呋塞米或其药学上可接受的盐；
(ii)药学上可接受的缓冲液；和
(iii)水。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物制剂可包含约75mg至约85mg、约76mg至约85mg、约77mg至约85mg、约78mg至约85mg、约79mg至约85mg、约80mg至约85mg、约81mg至约85mg、约82mg至约85mg、约83mg至约85mg、约84mg至约85mg、约75mg至约84mg、约75mg至约83mg、约75mg至约82mg、约75mg至约81mg、约75mg至约80mg、约75mg至约79mg、约75mg至约78mg、约75mg至约77mg、约75mg至约76mg、约76mg至约84mg、约76mg至约83mg、约76mg至约82mg、约76mg至约81mg、约76mg至约80mg、约76mg至约79mg、约76mg至约78mg、约76mg至约77mg、约77mg至约84mg、约77mg至约83mg、约77mg至约82mg、约77mg至约81mg、约77mg至约80mg、约77mg至约79mg、约77mg至约78mg、约78mg至约84mg、约78mg至约83mg、约78mg至约82mg、约78mg至约81mg、约78mg至约80mg、约78mg至约79mg、约79mg至约84mg、约79mg至约83mg、约79mg至约82mg、约79mg至约81mg、约79mg至约80mg、约80mg至约84mg、约80mg至约83mg、约80mg至约82mg、约80mg至约81mg、约81mg至约84mg、约81mg至约83mg、约81mg至约82mg、约82mg至约84mg、约82mg至约83mg、或约83mg至约84mg盐酸氨丁三醇。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物制剂可包含约75mg、约76mg、约77mg、约78mg、约79mg、约80mg、约81mg、约82mg、约83mg、约84mg或约85mg盐酸氨丁三醇。在某些实施方案中，本文所述的液体药物制剂包含约79mg盐酸氨丁三醇。
在多个实施方案中，液体药物制剂中盐酸氨丁三醇的浓度为约25mmol至约500mmol、约50mmol至约500mmol、约100mmol至约500mmol、约150mmol至约500mmol、约200mmol至约500mmol、约250mmol至约500mmol、约300mmol至约500mmol、约400mmol至约500mmol、约25mmol至约400mmol、约25mmol至约300mmol、约25mmol至约250mmol、约25mmol至约200mmol、约25mmol至约150mmol、约25mmol至约100mmol、约25mmol至约50mmol、约50mmol至约400mmol、约50mmol至约300mmol、约50mmol至约250mmol、约50mmol至约200mmol、约50mmol至约150mmol、约50mmol至约100mmol、约100mmol至约400mmol、约100mmol至约300mmol、约100mmol至约250mmol、约100mmol至约200mmol、约100mmol至约150mmol、约150mmol至约400mmol、约150mmol至约300mmol、约150mmol至约250mmol、约150mmol至约200mmol、约200mmol至约400mmol、约200mmol至约300mmol、约200mmol至约250mmol、约250mmol至约400mmol、约250mmol至约300mmol、或约300mmol至约400mmol。
在各种实施方案中，液体药物制剂中盐酸氨丁三醇的浓度是约25mmol、约50mmol、约100mmol、约150mmol、约200mmol、约250mmol、约300mmol、约400mmol或约500mmol。
在各种实施方案中，液体药物制剂中盐酸氨丁三醇与呋塞米或其药学上可接受的盐的摩尔比是约1至约3.5、约1.5至约3.5、约2至约3.5、约2.5至约3.5、约3至约3.5、约1至约3、约1至约2.5、约1至约2、约1至约1.5、约1.5至约3、约1.5至约2.5、约1.5至约2、约2至约3、约2至约2.5、或约2.5至约3。
在各种实施方案中，液体药物制剂中盐酸氨丁三醇与呋塞米或其药学上可接受的盐的摩尔比是约1、约1.5、约2、约2.5、约3或约3.5。
在各种实施方案中，液体药物制剂中盐酸氨丁三醇与呋塞米的摩尔比是约1至约3.5、约1.5至约3.5、约2至约3.5、约2.5至约3.5、约3至约3.5、约1至约3、约1至约2.5、约1至约2、约1至约1.5、约1.5至约3、约1.5至约2.5、约1.5至约2、约2至约3、约2至约2.5、或约2.5至约3。
在各种实施方案中，液体药物制剂中盐酸氨丁三醇与呋塞米的摩尔比是约1、约1.5、约2、约2.5、约3或约3.5。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物组合物可包含约8mL至约12mL、约8.5mL至约12mL、约9mL至约12mL、约9.5mL至约12mL、约10mL至约12mL、约10.5mL至约12mL、约11mL至约12mL、约11.5mL至约12mL、约8mL至约11.5mL、约8mL至约11mL、约8mL至约10.5mL、约8mL至约10mL、约8mL至约9.5mL、约8mL至约9mL、约8mL至约8.5mL、约8.5mL至约11.5mL、约8.5mL至约11mL、约8.5mL至约10.5mL、约8.5mL至约10mL、约8.5mL至约9.5mL、约8.5mL至约9mL、约9mL至约11.5mL、约9mL至约11mL、约9mL至约10.5mL、约9mL至约10mL、约9mL至约9.5mL、约9.5mL至约11.5mL、约9.5mL至约11mL、约9.5mL至约10.5mL、约9.5mL至约10mL、约10mL至约11.5mL、约10mL至约11mL、约10mL至约10.5mL、约10.5mL至约11.5mL、约10.5mL至约11mL、或约11mL至约11.5mL的水。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物组合物可包含约8mL、约8.5mL、约9mL、约9.5mL、约10mL、约10.5mL、约11mL、约11.5mL或约12mL水。在某些实施方案中，本文所述的液体药物组合物可包含约10mL水。
应当理解，加入到药物制剂中的水的体积可以是使总体积达到本文列举的水的体积之一的量，例如，使药物制剂的总体积达到10mL。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物组合物可包含约8g至约12g、约8.5g至约12g、约9g至约12g、约9.5g至约12g、约10g至约12g、约10.5g至约12g、约11g至约12g、约11.5g至约12g、约8g至约11.5g、约8g至约11g、约8g至约10.5g、约8g至约10g、约8g至约9.5g、约8g至约9g、约8g至约8.5g、约8.5g至约11.5g、约8.5g至约11g、约8.5g至约10.5g、约8.5g至约10g、约8.5g至约9.5g、约8.5g至约9g、约9g至约11.5g、约9g至约11g、约9g至约10.5g、约9g至约10g、约9g至约9.5g、约9.5g至约11.5g、约9.5g至约11g、约9.5g至约10.5g、约9.5g至约10g、约10g至约11.5g、约10g至约11g、约10g至约10.5g、约10.5g至约11.5g、约10.5g至约11g、或约11g至约11.5g水。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物组合物可包含约8g、约8.5g、约9g、约9.5g、约10g、约10.5g、约11g、约11.5g或约12g水。在某些实施方案中，本文所述的液体药物组合物可包含约10g水。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物制剂可进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在各种实施方案中，液体药物制剂包含：
(i)呋塞米或其药学上可接受的盐；
(ii)药学上可接受的缓冲液；和
(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在各种实施方案中，液体药物制剂包含：
(i)呋塞米或其药学上可接受的盐；
(ii)药学上可接受的缓冲液；
(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂；和
(iv)水。
在各种实施方案中，该一种或多种药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的组：乙醇、苯甲醇、甘油、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、聚山梨醇酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、环糊精及其组合。在某些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂选自氯化钠、氢氧化钠、盐酸或其组合。在某些实施方案中，本文所述的液体药物制剂还包含氯化钠、氢氧化钠、盐酸或其组合。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物制剂具有约6.5至约8.5、约7至约8.5、约7.5至约8.5、约8至约8.5、约6.5至约8、约6.5至约7.5、约6.5至约7、约7至约8、约7至约7.5或约7.5至约8的pH。在某些实施方案中，本文所述的液体药物制剂具有约7至约8的pH。
在多个实施方案中，本文所述的液体药物制剂具有约7至约8、约7.2至约8、约7.4至约8、约7.6至约8、约7.8至约8、约7至约7.8、约7至约7.6、约7至约7.4、约7至约7.2、约7.2至约7.8、约7.2至约7.6、约7.2至约7.4、约7.4至约7.8、约7.4至约7.6、或约7.6至约7.8的pH。在某些实施方案中，本文所述的液体药物制剂具有约7至约7.8的pH。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物制剂具有约6.5、约7、约7.5、约8或约8.5的pH。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物制剂具有约7、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8或约8的pH。
在各种实施方案中，液体药物制剂包含：
(i)呋塞米或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上可接受的缓冲液，
其中液体药物制剂具有约7至约7.8的pH。
在各种实施方案中，液体药物制剂包含：
(i)呋塞米或其药学上可接受的盐；
(ii)药学上可接受的缓冲液；和
(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂，
其中液体药物制剂具有约7至约7.8的pH。
在各种实施方案中，本文所述液体药物制剂的总体积可以是约8mL至约12mL、约8.5mL至约12mL、约9mL至约12mL、约9.5mL至约12mL、约10mL至约12mL、约10.5mL至约12mL、约11mL至约12mL、约11.5mL至约12mL、约8mL至约11.5mL、约8mL至约11mL、约8mL至约10.5mL、约8mL至约10mL、约8mL至约9.5mL、约8mL至约9mL、约8mL至约8.5mL、约8.5mL至约11.5mL、约8.5mL至约11mL、约8.5mL至约10.5mL、约8.5mL至约10mL、约8.5mL至约9.5mL、约8.5mL至约9mL、约9mL至约11.5mL、约9mL至约11mL、约9mL至约10.5mL、约9mL至约10mL、约9mL至约9.5mL、约9.5mL至约11.5mL、约9.5mL至约11mL、约9.5mL至约10.5mL、约9.5mL至约10mL、约10mL至约11.5mL、约10mL至约11mL、约10mL至约10.5mL、约10.5mL至约11.5mL、约10.5mL至约11mL、或约11mL至约11.5mL。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物制剂的总体积可以是约8mL、约8.5mL、约9mL、约9.5mL、约10mL、约10.5mL、约11mL、约11.5mL或约12mL。在某些实施方案中，液体药物制剂的总体积是约10mL。
在各种实施方案中，液体药物制剂包含约80mg呋塞米。在某些实施方案中，液体药物制剂包含约80mg呋塞米，总体积是约10mL。
在各种实施方案中，液体药物制剂包含：
(i)约80mg呋塞米；和
(ii)约79mg盐酸氨丁三醇；和
(iii)水。
在各种实施方案中，液体药物制剂包含：
(i)约80mg呋塞米；和
(ii)约79mg盐酸氨丁三醇；和
(iii)水，
其中液体药物制剂的总体积为约10mL。
在各种实施方案中，液体药物制剂包含：
(i)约80mg呋塞米；
(ii)约79mg盐酸氨丁三醇；
(iii)水；和
(iv)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在各种实施方案中，液体药物制剂包含：
(i)约80mg呋塞米；
(ii)约79mg盐酸氨丁三醇；
(iii)水；和
(iv)一种或多种药学上可接受的赋形剂，
其中液体药物制剂的总体积为约10mL。
在各种实施方案中，液体药物制剂包含：
(i)约80mg呋塞米；
(ii)约79mg盐酸氨丁三醇；
(iii)水；和
(iv)一种或多种药学上可接受的赋形剂，
其中液体药物制剂具有约7至约7.8的pH。
在各种实施方案中，液体药物制剂包含：
(i)约80mg呋塞米；
(ii)约79mg盐酸氨丁三醇；
(iii)水；和
(iv)一种或多种药学上可接受的赋形剂，
其中所述液体药物制剂具有约7至约7.8的pH和约10mL的总体积。
在各种实施方案中，液体药物制剂包含：
(i)约80mg呋塞米；
(ii)约79mg盐酸氨丁三醇；
(iii)水；和
(iv)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其选自由以下组成的组：氯化钠、氢氧化钠、盐酸及其组合。
在各种实施方案中，液体药物制剂包含：
(i)约80mg呋塞米；
(ii)约79mg盐酸氨丁三醇；
(iii)水；和
(iv)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其选自由以下组成的组：氯化钠、氢氧化钠、盐酸及其组合，
其中液体药物制剂的总体积为约10mL。
在各种实施方案中，液体药物制剂包含：
(i)约80mg呋塞米；
(ii)约79mg盐酸氨丁三醇；
(iii)水；和
(iv)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其选自由以下组成的组：氯化钠、氢氧化钠、盐酸及其组合，
其中液体药物制剂具有约7至约7.8的pH。
在各种实施方案中，液体药物制剂包含：
(i)约80mg呋塞米；
(ii)约79mg盐酸氨丁三醇；
(iii)水；和
(iv)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其选自由以下组成的组：氯化钠、氢氧化钠、盐酸及其组合，
其中所述液体药物制剂具有约7至约7.8的pH和约10mL的总体积。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物制剂具有约250mOsM(或250mOsm/kg)至约350mOsM(或350mOsm/kg)、约275mOsM(或275mOsm/kg)至约350mOsM(或350mOsm/kg)、约300mOsM(或300mOsm/kg)至约350mOsM(或350mOsm/kg)、约325mOsM(或325mOsm/kg)至约350mOsM(或350mOsm/kg)、约250mOsM(或250mOsm/kg)至约325mOsM(或325mOsm/kg)、约250mOsM(或250mOsm/kg)至约300mOsM(或300mOsm/kg)、约250mOsM(或250mOsm/kg)至约275mOsM(或275mOsm/kg)、约275mOsM(或275mOsm/kg)至约325mOsM(或325mOsm/kg)、约275mOsM(或275mOsm/kg)至约300mOsM(或300mOsm/kg)、或约300mOsM(或300mOsm/kg)至约325mOsM(或325mOsm/kg)的摩尔渗透压浓度。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物制剂是等渗的。
在各种实施方案中，本文所述的液体药物制剂还包含第二种治疗剂。在某些实施方案中，呋塞米是本文所述液体药物制剂中存在的唯一治疗剂。
在各种实施方案中，可用于治疗本文所述病症、疾病或障碍的液体药物制剂是美国专利号9,884,039中所述的液体药物制剂，该专利通过引用整体并入本文。
治疗方法
在一个方面，本文所述的液体药物制剂可用于治疗或预防有需要的患者的各种病症、疾病和障碍，例如但不限于充血、水肿、体液超量或高血压。在各种实施方案中，病症、疾病或障碍选自由以下组成的组：充血、水肿、体液超量、高血压及其组合。在某些实施方案中，病症、疾病或障碍是由于体液超量引起的充血。
在各种实施方案中，患者是成年人。
在各种实施方案中，一种治疗有需要的成年人的本文所述病症、疾病或障碍的方法，包括经约5小时将本文所述的液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL。
在各种实施方案中，一种在有需要的成年人中治疗由体液超量引起的充血的方法，包括经约5小时将本文所述的液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL。
在各种实施方案中，经5小时施用总体积为约8mL至约12mL、约8.5mL至约12mL、约9mL至约12mL、约9.5mL至约12mL、约10mL至约12mL、约10.5mL至约12mL、约11mL至约12mL、约11.5mL至约12mL、约8mL至约11.5mL、约8mL至约11mL、约8mL至约10.5mL、约8mL至约10mL、约8mL至约9.5mL、约8mL至约9mL、约8mL至约8.5mL、约8.5mL至约11.5mL、约8.5mL至约11mL、约8.5mL至约10.5mL、约8.5mL至约10mL、约8.5mL至约9.5mL、约8.5mL至约9mL、约9mL至约11.5mL、约9mL至约11mL、约9mL至约10.5mL、约9mL至约10mL、约9mL至约9.5mL、约9.5mL至约11.5mL、约9.5mL至约11mL、约9.5mL至约10.5mL、约9.5mL至约10mL、约10mL至约11.5mL、约10mL至约11mL、约10mL至约10.5mL、约10.5mL至约11.5mL、约10.5mL至约11mL、或约11mL至约11.5mL的液体药物制剂。
在各种实施方案中，经约5小时内施用总体积为约8mL、约8.5mL、约9mL、约9.5mL、约10mL、约10.5mL、约11mL、约11.5mL或约12mL的液体药物制剂。在某些实施方案中，经约5小时施用总体积约10mL的液体药物制剂。
在各种实施方案中，一种治疗有需要的成年人的本文所述病症、疾病或障碍的方法，包括经约5小时将本文所述的液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中
经约5小时施用总体积约10mL的液体药物制剂；和
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL。
在各种实施方案中，一种治疗有需要的成年人的本文所述病症、疾病或障碍的方法，包括经约5小时将液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中
液体药物制剂包含约80mg呋塞米；
经约5小时施用总体积约10mL的液体药物制剂；和
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL。
在各种实施方案中，一种在有需要的成年人中治疗由体液超量引起的充血的方法，包括经约5小时将本文所述的液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中
经约5小时施用总体积约10mL的液体药物制剂；和
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL。
在各种实施方案中，一种在有需要的成年人中治疗由体液超量引起的充血的方法，包括经约5小时将液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中
液体药物制剂包含约80mg呋塞米；
经约5小时施用总体积约10mL的液体药物制剂；和
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL。
在各种实施方案中，一种治疗有需要的成年人的本文所述病症、疾病或障碍的方法，包括经约5小时将本文所述的液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中
经约5小时施用总体积约10mL的液体药物制剂；和
以下中的一项或多项：
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；和
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
在各种实施方案中，一种治疗有需要的成年人的本文所述病症、疾病或障碍的方法，包括经约5小时将液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中
液体药物制剂包含约80mg呋塞米；
经约5小时施用总体积约10mL的液体药物制剂；和
以下中的一项或多项：
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；和
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
在各种实施方案中，一种治疗有需要的成年人的本文所述病症、疾病或障碍的方法，包括经约5小时将本文所述的液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中
经约5小时施用总体积约10mL的液体药物制剂；
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；和
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
在各种实施方案中，一种治疗有需要的成年人的本文所述病症、疾病或障碍的方法，包括经约5小时将液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中
液体药物制剂包含约80mg呋塞米；
经约5小时施用总体积约10mL的液体药物制剂；
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；和
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
在各种实施方案中，一种在有需要的成年人中治疗由体液超量引起的充血的方法，包括经约5小时将本文所述的液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中
经约5小时施用总体积约10mL的液体药物制剂；和
以下中的一项或多项：
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；和
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
在各种实施方案中，一种在有需要的成年人中治疗由体液超量引起的充血的方法，包括经约5小时将液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中
液体药物制剂包含约80mg呋塞米；
经约5小时施用总体积约10mL的液体药物制剂；和
以下中的一项或多项：
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；和
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
在各种实施方案中，一种在有需要的成年人中治疗由体液超量引起的充血的方法，包括经约5小时将本文所述的液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中
经约5小时施用总体积约10mL的液体药物制剂；
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；和
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
在各种实施方案中，一种在有需要的成年人中治疗由体液超量引起的充血的方法，包括经约5小时将液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中
液体药物制剂包含约80mg呋塞米；
经约5小时施用总体积约10mL的液体药物制剂；
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；和
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
在各种实施方案中，使用五小时两阶段输送谱将液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中施用至成年人。
在各种实施方案中，五小时两阶段递送谱经第一个小时施用约30mg呋塞米，经随后的四个小时中每小时施用约12.5mg呋塞米。
在各种实施方案中，一种治疗有需要的成年人的本文所述病症、疾病或障碍的方法，包括使用五小时两阶段输送谱将液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中
液体药物制剂包含约80mg呋塞米、约79mg盐酸氨丁三醇和水，并且具有约7至约7.8的pH和10mL的总体积；
五小时两阶段递送谱经第一个小时施用约30mg呋塞米，经随后的四个小时中每小时施用约12.5mg呋塞米，其中经约五小时施用总体积10mL的液体药物制剂；和
以下中的一项或多项：
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；和
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
在各种实施方案中，一种治疗有需要的成年人的本文所述病症、疾病或障碍的方法，包括使用五小时两阶段输送谱将液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中
液体药物制剂包含约80mg呋塞米、约79mg盐酸氨丁三醇和水，并且具有约7至约7.8的pH和10mL的总体积；
五小时两阶段递送谱经第一个小时施用约30mg呋塞米，经随后的四个小时中每小时施用约12.5mg呋塞米，其中经约五小时施用总体积10mL的液体药物制剂；
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；和
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
在各种实施方案中，一种在有需要的成年人中治疗由于体液超量引起的充血的方法，包括使用五小时两阶段输送谱将液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中
液体药物制剂包含约80mg呋塞米、约79mg盐酸氨丁三醇和水，并且具有约7至约7.8的pH和10mL的总体积；
五小时两阶段递送谱经第一个小时施用约30mg呋塞米，经随后的四个小时中每小时施用约12.5mg呋塞米，其中经约五小时施用总体积10mL的液体药物制剂；和
以下中的一项或多项：
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；和
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
在各种实施方案中，一种在有需要的成年人中治疗由于体液超量引起的充血的方法，包括使用五小时两阶段输送谱将液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至成年人，其中
液体药物制剂包含约80mg呋塞米、约79mg盐酸氨丁三醇和水，并且具有约7至约7.8的pH和10mL的总体积；
五小时两阶段递送谱经第一个小时施用约30mg呋塞米，经随后的四个小时中每小时施用约12.5mg呋塞米，其中经约五小时施用总体积10mL的液体药物制剂；
在施用的第一个小时后，成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；和
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
在多个实施方案中，成年人血浆中的呋塞米浓度在施用的第一个小时后为约1200ng/mL至约1850ng/mL、约1250ng/mL至约1850ng/mL、约1300ng/mL至约1850ng/mL、约1350ng/mL至约1850ng/mL、约1400ng/mL至约1850ng/mL、约1450ng/mL至约1850ng/mL、约1500ng/mL至约1850ng/mL、约1550ng/mL至约1850ng/mL、约1600ng/mL至约1850ng/mL、约1650ng/mL至约1850ng/mL、约1700ng/mL至约1850ng/mL、约1750ng/mL至约1850ng/mL、约1800ng/mL至约1850ng/mL、约1200ng/mL至约1800ng/mL、约1200ng/mL至约1750ng/mL、约1200ng/mL至约1700ng/mL、约1200ng/mL至约1650ng/mL、约1200ng/mL至约1600ng/mL、约1200ng/mL至约1550ng/mL、约1200ng/mL至约1500ng/mL、约1200ng/mL至约1450ng/mL、约1200ng/mL至约1400ng/mL、约1200ng/mL至约1350ng/mL、约1200ng/mL至约1300ng/mL、约1200ng/mL至约1250ng/mL、约1250ng/mL至约1800ng/mL、约1250ng/mL至约1750ng/mL、约1250ng/mL至约1700ng/mL、约1250ng/mL至约1650ng/mL、约1250ng/mL至约1600ng/mL、约1250ng/mL至约1550ng/mL、约1250ng/mL至约1500ng/mL、约1250ng/mL至约1450ng/mL、约1250ng/mL至约1400ng/mL、约1250ng/mL至约1350ng/mL、约1250ng/mL至约1300ng/mL、约1300ng/mL至约1800ng/mL、约1300ng/mL至约1750ng/mL、约1300ng/mL至约1700ng/mL、约1300ng/mL至约1650ng/mL、约1300ng/mL至约1600ng/mL、约1300ng/mL至约1550ng/mL、约1300ng/mL至约1500ng/mL、约1300ng/mL至约1450ng/mL、约1300ng/mL至约1400ng/mL、约1300ng/mL至约1350ng/mL、约1350ng/mL至约1800ng/mL、约1350ng/mL至约1750ng/mL、约1350ng/mL至约1700ng/mL、约1350ng/mL至约1650ng/mL、约1350ng/mL至约1600ng/mL、约1350ng/mL至约1550ng/mL、约1350ng/mL至约1500ng/mL、约1350ng/mL至约1450ng/mL、约1350ng/mL至约1400ng/mL、约1400ng/mL至约1800ng/mL、约1400ng/mL至约1750ng/mL、约1400ng/mL至约1700ng/mL、约1400ng/mL至约1650ng/mL、约1400ng/mL至约1600ng/mL、约1400ng/mL至约1550ng/mL、约1400ng/mL至约1500ng/mL、约1400ng/mL至约1450ng/mL、约1450ng/mL至约1800ng/mL、约1450ng/mL至约1750ng/mL、约1450ng/mL至约1700ng/mL、约1450ng/mL至约1650ng/mL、约1450ng/mL至约1600ng/mL、约1450ng/mL至约1550ng/mL、约1450ng/mL至约1500ng/mL、约1500ng/mL至约1800ng/mL、约1500ng/mL至约1750ng/mL、约1500ng/mL至约1700ng/mL、约1500ng/mL至约1650ng/mL、约1500ng/mL至约1600ng/mL、约1500ng/mL至约1550ng/mL、约1550ng/mL至约1800ng/mL、约1550ng/mL至约1750ng/mL、约1550ng/mL至约1700ng/mL、约1550ng/mL至约1650ng/mL、约1550ng/mL至约1600ng/mL、约1600ng/mL至约1800ng/mL、约1600ng/mL至约1750ng/mL、约1600ng/mL至约1700ng/mL、约1600ng/mL至约1650ng/mL、约1650ng/mL至约1800ng/mL、约1650ng/mL至约1750ng/mL、约1650ng/mL至约1700ng/mL、约1700ng/mL至约1800ng/mL、约1700ng/mL至约1750ng/mL、或约1750ng/mL至约1800ng/mL。
在某些实施方案中，成年人血浆中的呋塞米浓度在施用的第一个小时后为约1200ng/mL、约1250ng/mL、约1300ng/mL、约1350ng/mL、约1400ng/mL、约1450ng/mL、约1500ng/mL、约1550ng/mL、约1600ng/mL、约1650ng/mL、约1700ng/mL、约1750ng/mL、约1800ng/mL、或约1850ng/mL。
在各种实施方案中，成年人血浆中的呋塞米浓度在施用完成后约第一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL、约1100ng/mL至约1800ng/mL、约1200ng/mL至约1800ng/mL、约1300ng/mL至约1800ng/mL、约1400ng/mL至约1800ng/mL、约1500ng/mL至约1800ng/mL、约1600ng/mL至约1800ng/mL、约1700ng/mL至约1800ng/mL、约1000ng/mL至约1700ng/mL、约1000ng/mL至约1600ng/mL、约1000ng/mL至约1500ng/mL、约1000ng/mL至约1400ng/mL、约1000ng/mL至约1300ng/mL、约1000ng/mL至约1200ng/mL、约1000ng/mL至约1100ng/mL、约1100ng/mL至约1700ng/mL、约1100ng/mL至约1600ng/mL、约1100ng/mL至约1500ng/mL、约1100ng/mL至约1400ng/mL、约1100ng/mL至约1300ng/mL、约1100ng/mL至约1200ng/mL、约1200ng/mL至约1700ng/mL、约1200ng/mL至约1600ng/mL、约1200ng/mL至约1500ng/mL、约1200ng/mL至约1400ng/mL、约1200ng/mL至约1300ng/mL、约1300ng/mL至约1700ng/mL、约1300ng/mL至约1600ng/mL、约1300ng/mL至约1500ng/mL、约1300ng/mL至约1400ng/mL、约1400ng/mL至约1700ng/mL、约1300ng/mL至约1600ng/mL、约1300ng/mL至约1500ng/mL、约1300ng/mL至约1400ng/mL、约1400ng/mL至约1700ng/mL、约1400ng/mL至约1600ng/mL、约1400ng/mL至约1500ng/mL、约1500ng/mL至约1700ng/mL、约1500ng/mL至约1600ng/mL、或约1600ng/mL至约1700ng/mL。
在各种实施方案中，成年人血浆中的呋塞米浓度在施用完成后约第一个小时为约1000ng/mL、约1100ng/mL、约1200ng/mL、约1300ng/mL、约1400ng/mL、约1500ng/mL、约1600ng/mL、约1700ng/mL或约1800ng/mL。
在各种实施方案中，成年人血浆中的呋塞米浓度在施用完成后约第一个小时等于或大于500ng/mL、等于或大于600ng/mL、等于或大于700ng/mL、等于或大于800ng/mL、等于或大于900ng/mL、等于或大于1000ng/mL、等于或大于1100ng/mL、等于或大于1200ng/mL、等于或大于1300ng/mL、等于或大于1400ng/mL、等于或大于1500ng/mL、等于或大于1600ng/mL、等于或大于1700ng/mL、或等于或大于1800ng/mL。在某些实施方案中，在施用的第一小时后至施用完成后约一小时，成人血浆中的呋塞米浓度等于或大于1000ng/mL。
在各种实施方案中，成年人血浆中的呋塞米浓度在施用的第一小时后至施用完成后约三小时等于或大于500ng/mL、等于或大于600ng/mL、等于或大于700ng/mL、等于或大于800ng/mL、等于或大于900ng/mL、等于或大于1000ng/mL、等于或大于1100ng/mL、等于或大于1200ng/mL、等于或大于1300ng/mL、等于或大于1400ng/mL、或等于或大于1500ng/mL。
在各种实施方案中，在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL至约450mL、约200mL至约450mL、约250mL至约450mL、约300mL至约450mL、约350mL至约450mL、约400mL至约450mL、约150mL至约400mL、约150mL至约350mL、约150mL至约300mL、约150mL至约250mL、约150mL至约200mL、约200mL至约400mL、约200mL至约350mL、约200mL至约300mL、约200mL至约250mL、约250mL至约400mL、约250mL至约350mL、约250mL至约300mL、约300mL至约400mL、约350mL至约400mL、或约350mL至约400mL。
在各种实施方案中，在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量为约150mL、约200mL、约250mL、约300mL、约350mL、约400mL或约450mL。
在各种实施方案中，在施用的第一个小时期间，成年人的总排尿量等于或大于50mL、等于或大于75mL、等于或大于100mL、等于或大于125mL、等于或大于150mL、等于或大于175mL、等于或大于200mL、等于或大于225mL、等于或大于250mL、等于或大于275mL、等于或大于300mL、等于或大于325mL、等于或大于350mL、等于或大于375mL、等于或大于400mL、或等于或大于425mL。
在各种实施方案中，在施用完成后一小时成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约500mL、约300mL至约500mL、约350mL至约500mL、约400mL至约500mL、约450mL至约500mL、约250mL至约450mL、约250mL至约400mL、约250mL至约350mL、约250mL至约300mL、约300mL至约450mL、约300mL至约400mL、约300mL至约350mL、约350mL至约450mL、约350mL至约400mL、或约400mL至约450mL。
在各种实施方案中，在施用完成后一小时成年人的平均每小时排尿量为约250mL、约300mL、约350mL、约400mL、约450mL或约500mL。
在各种实施方案中，在施用完成后一小时成年人的平均每小时排尿量等于或大于200mL、等于或大于225mL、等于或大于250mL、等于或大于275mL、等于或大于300mL、等于或大于325mL、等于或大于350mL、等于或大于375mL、等于或大于400mL、等于或大于425mL、或等于或大于450mL。
在各种实施方案中，在施用完成后约一小时成年人的总排尿量是约1500mL至约4000mL、约2000mL至约4000mL、约2500mL至约4000mL、约3000mL至约4000mL、约3500mL至约4000mL、约1500mL至约3500mL、约1500mL至约3000mL、约1500mL至约2500mL、约1500mL至约2000mL、约2000mL至约3500mL、约2000mL至约3000mL、约2000mL至约2500mL、约2500mL至约3500mL、约2500mL至约3000mL、或约3000mL至约3500mL。
在各种实施方案中，在施用完成后约一小时成年人的总排尿量是约1500mL、约2000mL、约2500mL、约3000mL、约3500mL、或约4000mL。
在各种实施方案中，在施用完成后约一小时成年人的总排尿量是等于或大于1000mL、等于或大于1100mL、等于或大于1200mL、等于或大于1300mL、等于或大于1400mL、等于或大于1500mL、等于或大于1600mL、等于或大于1700mL、等于或大于1800mL、等于或大于1900mL、等于或大于2000mL、等于或大于2100mL、等于或大于2200mL、等于或大于2300mL、等于或大于2400mL、等于或大于2500mL、等于或大于2600mL、等于或大于2700mL、等于或大于2800mL、等于或大于2900mL、等于或大于3000mL、等于或大于3100mL、等于或大于3200mL、等于或大于3300mL、等于或大于3400mL、等于或大于3500mL、等于或大于3600mL、等于或大于3700mL、等于或大于3800mL、或等于或大于3900mL。
在各种实施方案中，给施用成后约一小时的总尿钠排泄量是约375mmol至约500mmol、约400mmol至约500mmol、约425mmol至约500mmol、约450mmol至约500mmol、约475mmol至约500mmol、约375mmol至约475mmol、约375mmol至约450mmol、约375mmol至约425mmol、约425mmol至约475mmol、约425mmol至约450mmol、或约450mmol至约475mmol。
在各种实施方案中，给施用成后约一小时的总尿钠排泄量是约375mmol、约400mmol、约425mmol、约450mmol、约475mmol、或约500mmol。
在各种实施方案中，给施用成后约一小时的总尿钠排泄量是等于或大于300mmol、等于或大于325mmol、等于或大于350mmol、等于或大于375mmol、等于或大于400mmol、等于或大于425mmol、等于或大于450mmol、或等于或大于475mmol。
在各种实施方案中，在施用完成后约一小时成年人最大总排尿量是约2800mL至约4000mL、约2900mL至约4000mL、约3000mL至约4000mL、约3100mL至约4000mL、约3200mL至约4000mL、约3300mL至约4000mL、约3400mL至约4000mL、约3500mL至约4000mL、约3600mL至约4000mL、约3700mL至约4000mL、约3800mL至约4000mL、约3900mL至约4000mL、约2800mL至约3900mL、约2800mL至约3800mL、约2800mL至约3700mL、约2800mL至约3600mL、约2800mL至约3500mL、约2800mL至约3400mL、约2800mL至约3300mL、约2800mL至约3200mL、约2800mL至约3100mL、约2800mL至约3000mL、约2800mL至约2900mL、约2900mL至约3900mL、约2900mL至约3800mL、约2900mL至约3700mL、约2900mL至约3600mL、约2900mL至约3500mL、约2900mL至约3400mL、约2900mL至约3300mL、约2900mL至约3200mL、约2900mL至约3100mL、约2900mL至约3000mL、约3000mL至约3900mL、约3000mL至约3800mL、约3000mL至约3700mL、约3000mL至约3600mL、约3000mL至约3500mL、约3000mL至约3400mL、约3000mL至约3300mL、约3000mL至约3200mL、约3000mL至约3100mL、约3100mL至约3900mL、约3100mL至约3800mL、约3100mL至约3700mL、约3100mL至约3600mL、约3100mL至约3500mL、约3100mL至约3400mL、约3100mL至约3300mL、约3100mL至约3200mL、约3200mL至约3900mL、约3200mL至约3800mL、约3200mL至约3700mL、约3200mL至约3600mL、约3200mL至约3500mL、约3200mL至约3400mL、约3200mL至约3300mL、约3300mL至约3900mL、约3300mL至约3800mL、约3300mL至约3700mL、约3300mL至约3600mL、约3300mL至约3500mL、约3300mL至约3400mL、约3400mL至约3900mL、约3400mL至约3800mL、约3400mL至约3700mL、约3400mL至约3600mL、约3400mL至约3500mL、约3500mL至约3900mL、约3500mL至约3800mL、约3500mL至约3700mL、约3500mL至约3600mL、约3600mL至约3900mL、约3600mL至约3800mL、约3600mL至约3700mL、约3700mL至约3900mL、约3700mL至约3800mL、或约3800mL至约3900mL。
在各种实施方案中，在施用完成后约一小时成年人最大总排尿量是约2800mL、约2900mL、约3000mL、约3100mL、约3200mL、约3300mL、约3400mL、约3500mL、约3600mL、约3700mL、约3800mL、约3900mL、或约4000mL。
在各种实施方案中，在施用完成后约一小时成年人最大总排尿量是等于或大于2000mL、等于或大于2100mL、等于或大于2200mL、等于或大于2300mL、等于或大于2400mL、等于或大于2500mL、等于或大于2600mL、等于或大于2700mL、等于或大于2800mL、等于或大于2900mL、等于或大于3000mL、等于或大于3100mL、等于或大于3200mL、等于或大于3300mL、等于或大于3400mL、等于或大于3500mL、等于或大于3600mL、等于或大于3700mL、等于或大于3800mL、等于或大于3900mL、或等于或大于4000mL。
在各种实施方案中，施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量是约450mmol至约550mmol、约475mmol至约550mmol、约500mmol至约550mmol、约525mmol至约550mmol、约450mmol至约525mmol、约450mmol至约500mmol、约450mmol至约475mmol、约475mmol至约525mmol、约475mmol至约500mmol、或约500mmol至约525mmol。
在各种实施方案中，施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量是约450mmol、约475mmol、约500mmol、约525mmol、或约550mmol。
在各种实施方案中，施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量是等于或大于400mmol、等于或大于425mmol、等于或大于450mmol、等于或大于475mmol、等于或大于500mmol、或等于或大于525mmol。
在各种实施方案中，该方法还包括当在五小时递送谱的五个小时期间未施用总体积为10mL的液体药物制剂时，提醒成年人。在某些实施方案中，提醒包括成年人观察到从所述聚合物预填充药筒中没有递送10mL液体药物制剂的总体积的全部。
在各种实施方案中，成年人患有恶化的纽约心脏协会(NYHA)II类和III类心力衰竭。
在各种实施方案中，成年人表现出对口服利尿剂的反应性降低。
试剂盒
在一个一方面，本发明提供了用于在有需要的患者中治疗或预防多种病症、疾病和障碍的试剂盒，所述病症、疾病和障碍例如但不限于充血、水肿、体液超量或高血压。在某些实施方案中，病症、疾病或障碍选自由以下组成的组：充血、水肿、体液超量、高血压及其组合。在某些实施方案中，病症、疾病或障碍是由于体液超量引起的充血。
在各种实施方案中，本发明提供了包含本文所述液体药物制剂的聚合物预填充药筒。
在各种实施方案中，聚合物预填充药筒与身体可穿戴递送装置相关联。
在各种实施方案中，聚合物预填充药筒是一次性药筒。
在各种实施方案中，一种一次性聚合物预填充药筒，该药筒可以与使用五小时两阶段递送谱对成年人皮下施用液体药物制剂的身体可穿戴递送装置相关联，其中一次性聚合物预填充药筒包含液体药物制剂，并且液体药物制剂是等渗的，具有约7至约7.8的pH，并且由以下组成：
约80mg呋塞米；
约79mg盐酸氨丁三醇；
任选地，一种或多种其他药学上可接受的赋形剂；和
加至总体积为10mL的水。
在各种实施方案中，一种或多种其他药学上可接受的赋形剂包括氯化钠、氢氧化钠、盐酸或其组合。
在各种实施方案中，试剂盒包括使用说明，例如预填充的聚合物药筒和身体可穿戴递送装置的使用说明。
实施例
现在通过参考以下实例，将更容易理解正总体上描述的本发明，这些实施例仅出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的，而不意在限制本发明。
实施例1.呋塞米制剂(8mg/mL)的制造方法
在下面的实施例中，描述了制备8mg/mL呋塞米液体制剂的制造方法。
将赋形剂(氯化钠和盐酸氨丁三醇)和药物呋塞米USP/EP分配到单独的容器中，其量必须达到呋塞米、氯化钠和盐酸氨丁三醇的最终浓度分别为8mg/mL、5.84mg/mL和7.88mg/mL。
将规定量的注射用水(WFI)和赋形剂盐酸氨丁三醇和氯化钠加入到适当大小的混合容器中。封闭容器，混合赋形剂。向容器中加入氢氧化钠(NaOH)溶液并混合。
采集pH样品，如有必要，用盐酸(HCl)或另外的NaOH将溶液的pH值调节至8.50±0.10。如果需要调整，每次添加后，在再次取样前混合溶液。
然后将呋塞米USP/NF/EP加入到赋形剂溶液中，接着用WFI冲洗分配容器。将容器封闭，将盖子盖在容器上以保护药物免受光照射，并混合溶液。混合后，如果API没有溶解，向溶液中加入NaOH溶液以促进溶解。
采集pH样品，用HCl或另外的NaOH溶液将溶液的pH调节至7.40±0.10。
调节pH后，向所得溶液中加入WFI以达到最终重量。在继续过滤之前，在最终混合后收集样品用于测定、pH、摩尔渗透压浓度和外观测试。
呋塞米液体制剂首先通过0.45m生物负荷减少过滤器过滤，然后通过双0.22μm过滤器进行无菌过滤。然后将呋塞米液体制剂装入10mL聚合物药筒中，并使用无菌方法加塞。
实施例2.呋塞米液体制剂皮下施用药代动力学和药效学特征
研究目的
本研究的目的是表征使用两阶段递送谱通过持续皮下输注施用呋塞米的药代动力学；并评估通过持续皮下输注施用的呋塞米与通过静脉推注施用的同等剂量的呋塞米相比的绝对生物利用度。
研究设计和持续时间
本研究是一项开放标签、单中心、单剂量、随机、双向(两期)交叉研究，受试者为16名先前诊断为轻度至中度心力衰竭(NYHA II/III级)的成年受试者，这些成年受试者同时接受着口服呋塞米治疗，剂量≥40mg/天。
每个受试者都完成了筛选、基线、治疗和随访阶段。筛选阶段在基线前14至3天以门诊患者为基础进行。指导受试者在基线前3天内保持<2克钠饮食。基线(第0天)包括临床研究单位(CRU)允许入院和最终资格评估。治疗阶段包括两个交叉期，中间由7天的门诊病人体液再平衡清除期隔开。在CRU允许入院后，受试者在每个交叉期服用研究药物前至少24小时停止口服呋塞米。在交叉期受试者以1:1的比例被随机分配至2个治疗序列中的1个中以接受静脉内(IV)和皮下注射(SC)呋塞米(即IV后SC，反之亦然)。在治疗阶段的每个交叉期，受试者在研究药物施用后的24小时内仍居住在CRU，此后，如果安全性参数为研究者所接受，则受试者可以出院。在交叉期1后(即，在7天的体液再平衡清除期期间)和交叉期2后，在出院时重新开始口服呋塞米治疗。随访阶段发生在交叉期2完成受试者的研究参与后从CRU出院后7天(±1)。
研究药物
静脉内呋塞米(IV呋塞米)：Hospira，呋塞米注射液，10mg/mL(NDA018667)(总剂量＝80mg)，通过IV推注经2分钟静脉内施用40mg，然后在120分钟后经2分钟内第二剂量40mg(参照治疗)。
皮下呋塞米(SC呋塞米)：呋塞米注射液，8mg/mL，(总剂量＝80mg剂量)，经第一个小时以30mg皮下施用，然后经随后的4小时以每小时12.5mg皮下施用(试验治疗)。
研究药物在零(0)时间施用，目的是记录药物施用、PK血浆取样、尿液收集和AE监测。根据程序时间表，经24小时连续采集静脉血以定量血浆中的呋塞米。在最初的2小时内，以1小时为增量从自发排尿中收集尿液，在给药后12小时内以2小时为增量，之后直到给药后24小时以6小时为增量从自发排尿中收集尿液，以测定总尿量和钠浓度随时间的变化。血浆样本根据方案中的说明进行处理和储存，并使用经过验证的生物分析方法进行分析。
受试者数量
该交叉研究中的受试者数量(即，n＝16)旨在提供IV和SC呋塞米治疗后呋塞米全身暴露的合理精确估计。在一项研究中，通过静脉内、口服和舌下施用途径给予的20mg剂量的呋塞米AUCinf的平均变异系数分别为50％、25％和33％(Haegeli,L.,等人,Sublingualadministration of furosemide:new application of an old drug.Br J ClinPharmacol.,2007.64(6):p.804-9.Epub 2007年9月13日)。假设相对生物利用度等于一，且AUC的受试者内变异性在25-50％范围内，则使用12-16名受试者的样本量，测试和参考治疗之间的AUC比率的估计90％ CI。预计至少有12名受试者完成该研究。如果完成研究的受试者数量接近最低数量，主办方和研究者将自行决定招募额外的受试者。
受试者群体
入选的受试者有至少3个月的心力衰竭治疗史(NYHAII/III级)，需要持续口服剂量≥40mg/天的呋塞米治疗至少30天。
年龄≥18岁的男女受试者。
需要口服呋塞米≥40mg至少30天的慢性容量超负荷症状。
过去4周内未因急性失代偿性心力衰竭(ADHF)住院。
受试者在服用研究药物前停止口服呋塞米>24小时。
药代动力学分析
用描述性统计总结了呋塞米的个体药代动力学参数。采用非房室模型分析计算药代动力学参数，如最大观察血浆浓度(Cmax)、达到Cmax的时间(Tmax)、从时间0(给药前)到最后一个可量化时间点(AUClast)的血浆浓度-时间曲线下面积、从时间0(给药前)到时间无限(AUCinf)的AUC、SC呋塞米(测试)和IV呋塞米(参考)的消除速率常数(λz)终末消除半衰期(t)、SC呋塞米的表观系统清除率(CL/F)和IV呋塞米的系统清除率(CL)、SC呋塞米的表观系统分布体积(Vz/F)和IV呋塞米的系统分布体积(V)。根据IV呋塞米(参考)和SC呋塞米(测试)的AUCinf计算SC呋塞米的绝对生物利用度。根据需要对药代动力学数据进行房室建模。
结果
表1总结了施用SC呋塞米(80mg)的患者的个体功效反应数据(施用后第1、6和8小时的排尿量(mL)；施用后第6小时和第8小时的累积排尿量(mL)；施用后第6小时和第8小时的累积钠排泄量(mmol)；施用后第1、5、6和8小时的血浆呋塞米浓度(ng/mL))。表2总结了施用IV呋塞米(2-40mg静脉注射)的患者的个体功效反应数据(施用后第1、6和8小时的排尿量(mL)；施用后第6小时和第8小时的累积排尿量(mL)；施用后第6小时和第8小时的累积钠排泄量(mmol)；施用后第1、5、6和8小时的血浆呋塞米浓度(ng/mL))。
表1.作为5小时皮下输注施用呋塞米(80mg)的患者的个体功效反应数据
Figure BDA0004092182370000481
Figure BDA0004092182370000491
表1(续).作为5小时皮下输注施用呋塞米(80mg)的患者的个体功效反应数据
Figure BDA0004092182370000492
Figure BDA0004092182370000501
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表2.作为2-40mg静脉内注射施用呋塞米(80mg)的患者的个体功效反应数据
Figure BDA0004092182370000511
Figure BDA0004092182370000521
表2(续).作为2-40mg静脉内注射施用呋塞米(80mg)的患者的个体功效反应数据
Figure BDA0004092182370000522
/>
Figure BDA0004092182370000531
对SC呋塞米的个体功效反应数据的进一步分析表明，出人意料的是，在呋塞米血浆浓度为约1000ng/mL的患者中实现了最大每小时排尿量和每小时钠排泄量(图1和图2)。呋塞米血浆浓度的进一步增加不会导致每小时排尿量或每小时钠排泄量的相应增加。
通过引用并入
出于所有目的，将在此所提到的这些专利文件和科学论文的每一个的全部披露内容通过引用结合在此。
等效内容
在不脱离本披露的精神或基本特征的情况下，本披露可以以其他特定形式实施。因此，前述实施例在所有方面都被认为是说明性的而不是限制本文描述的披露。因此，本披露的范围由所附权利要求而不是由前述说明书来指示，并且在权利要求的等效含义和范围内的所有变化旨在包含在其中。

Claims (32)

1.一种在有需要的成年人中治疗由体液超量引起的充血的方法，所述方法包括经约5小时将液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至所述成年人，其中
所述液体药物制剂包含约80mg呋塞米；
经约5小时施用总体积约10mL的所述液体药物制剂；以及
在施用的第一个小时后，所述成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL。
2.如权利要求1所述的方法，其中在施用的第一小时后至施用完成后约一小时，所述成年人血浆中的呋塞米浓度等于或大于1000ng/mL。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中在施用的第一个小时期间，所述成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，所述成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在施用完成后约一小时，所述成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在施用完成后约一小时，所述成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
8.一种在有需要的成年人中治疗由体液超量引起的充血的方法，所述方法包括经约5小时将液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至所述成年人，其中
所述液体药物制剂包含约80mg呋塞米；
经约5小时施用总体积约10mL的所述液体药物制剂；以及
以下中的一项或多项：
在施用的第一个小时后，所述成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，所述成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，所述成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，所述成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，所述成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；以及
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
9.一种在有需要的成年人中治疗由体液超量引起的充血的方法，所述方法包括经约5小时将液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至所述成年人，其中
所述液体药物制剂包含约80mg呋塞米；
经约5小时施用总体积约10mL的所述液体药物制剂；
在施用的第一个小时后，所述成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，所述成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，所述成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，所述成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，所述成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；以及
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中使用五小时两阶段输送谱将所述液体药物制剂从所述预填充的聚合物药筒中施用至所述成年人。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述五小时两阶段递送谱经第一个小时施用约30mg呋塞米，经随后的四个小时中每小时施用约12.5mg呋塞米。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述液体药物制剂进一步包含药学上可接受的缓冲液。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述药学上可接受的缓冲液包含选自由以下组成的组的缓冲剂：组氨酸、柠檬酸盐、磷酸钠、磷酸钾、氨丁三醇或其药学上可接受的盐及其组合。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述缓冲剂是盐酸氨丁三醇。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述液体药物制剂进一步包含约79mg盐酸氨丁三醇。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述液体药物制剂进一步包含水。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述液体药物制剂具有约7至约7.8的pH。
18.一种在有需要的成年人中治疗由体液超量引起的充血的方法，所述方法包括使用五小时两阶段递送谱将液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至所述成年人，其中
所述液体药物制剂包含约80mg呋塞米、约79mg盐酸氨丁三醇和水，并且具有约7至约7.8的pH和10mL的总体积；
所述五小时两阶段递送谱经第一个小时施用约30mg呋塞米，经随后的四个小时中每小时施用约12.5mg呋塞米，其中经约五小时施用总体积10mL的所述液体药物制剂；以及
以下中的一项或多项：
在施用的第一个小时后，所述成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，所述成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，所述成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，所述成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，所述成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；以及
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
19.一种在有需要的成年人中治疗由体液超量引起的充血的方法，所述方法包括使用五小时两阶段递送谱将液体药物制剂从预填充的聚合物药筒中皮下施用至所述成年人，其中
所述液体药物制剂包含约80mg呋塞米、约79mg盐酸氨丁三醇和水，并且具有约7至约7.8的pH和10mL的总体积；
所述五小时两阶段递送谱经第一个小时施用约30mg呋塞米，经随后的四个小时中每小时施用约12.5mg呋塞米，其中经约五小时施用总体积10mL的所述液体药物制剂；
在施用的第一个小时后，所述成年人血浆中的呋塞米浓度为约1200ng/mL至约1850ng/mL，并且在施用完成后约一个小时为约1000ng/mL至约1800ng/mL；
在施用的第一个小时期间，所述成年人的总排尿量为约150mL至约450mL，并且在施用完成后一小时，所述成年人的平均每小时排尿量为约250mL至约550mL；
在施用完成后约一小时，所述成年人的总排尿量为约1500mL至约4000mL；
在施用完成后约一小时的总尿钠排泄量为约375mmol至约500mmol；
在施用完成后约一小时，所述成年人的最大总排尿量为约2800mL至约4000mL；以及
在施用完成后约一小时的最大总尿钠排泄量为约450mmol至约550mmol。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述液体药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的组：乙醇、苯甲醇、甘油、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、聚山梨醇酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、环糊精及其组合。
22.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述液体药物制剂进一步包含氯化钠、氢氧化钠、盐酸或其组合。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述液体药物制剂是等渗的。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述聚合物预填充药筒与身体可穿戴递送装置相关联。
25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述聚合物预填充药筒的聚合物药筒包含环烯烃聚合物。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述聚合物预填充药筒是一次性药筒。
27.如权利要求1到26中任一项所述的方法，其进一步包括当在所述五小时递送谱的五个小时期间未施用总体积为10mL的所述液体药物制剂时，提醒所述成年人。
28.如权利要求27所述的方法，其中提醒包括所述成年人观察到从所述聚合物预填充药筒中没有递送10mL所述液体药物制剂的总体积的全部。
29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述成年人患有恶化的纽约心脏协会(NYHA)II类和III类心力衰竭。
30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述成年人表现出对口服利尿剂的反应性降低。
31.一种一次性聚合物预填充药筒，其可以与使用五小时两阶段递送谱对成年人皮下施用液体药物制剂的身体可穿戴递送装置相关联，其中所述一次性聚合物预填充药筒包含所述液体药物制剂，并且所述液体药物制剂是等渗的，具有约7至约7.8的pH，并且由以下组成：
约80mg呋塞米；
约79mg盐酸氨丁三醇；
任选地，一种或多种其他药学上可接受的赋形剂；和
加至总体积为10mL的水。
32.如权利要求31所述的聚合物预填充药筒，其中所述一种或多种其他药学上可接受的赋形剂包括氯化钠、氢氧化钠、盐酸或其组合。
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