ES2823589T3 - Formulaciones farmacéuticas para la administración subcutánea de furosemida - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica líquida para usar en el tratamiento de edema, hipertensión o insuficiencia cardíaca o para usar en el tratamiento de un paciente que presenta síntomas de edema, hipertensión o insuficiencia cardíaca, en donde la formulación farmacéutica líquida comprende: furosemida, o una sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable de esta, en donde la cantidad de furosemida en la formulación farmacéutica líquida está entre aproximadamente 2 mg/mL a aproximadamente 20 mg/mL; y un tampón farmacéuticamente aceptable que comprende tris(hidroximetil)aminometano, en donde la concentración de tris(hidroximetil)aminometano en la formulación farmacéutica líquida está en un intervalo de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 250 mM; en donde la formulación farmacéutica líquida tiene un pH entre aproximadamente 7,2 a aproximadamente 8, es isosmótica y la relación molar de tris(hidroximetil)aminometano a furosemida es mayor o igual a dos.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones farmacéuticas para la administración subcutánea de furosemida

Campo

Las presentes enseñanzas se refieren a formulaciones farmacéuticas que incluyen furosemida. Más específicamente, las presentes enseñanzas se refieren a formulaciones farmacéuticas que incluyen furosemida y un tampón que incluye tris(hidroximetil)aminometano.

Antecedentes

La furosemida, un diurético del asa ilustrativo, puede usarse en el tratamiento de la hipertensión, edema y afecciones relacionadas, que incluye la insuficiencia cardíaca descompensada. La furosemida se usa comúnmente en el tratamiento y/o manejo del edema asociado con fallo o insuficiencia cardíaca, renal y hepática, por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva. H. Bundgaard, T. Norgaard, N. M. Nielsen, "Photodegradation and hydrolysis of furosemide and furosemide esters in aqueous solutions", International Journal of Pharmaceutics 42, 217 (1988).

La biodisponibilidad oral y, por lo tanto, la eficacia oral de la furosemida es limitada. La furosemida se administra comúnmente tanto por vía parenteral como por vía oral, aunque se observa una absorción oral muy variable debido a los efectos combinados de solubilidad limitada y estabilidad disminuida a pH ácido. B. Devarakonda, D. P. Otto, A. Judefeind, R. A. Hill, M. M. de Villiers, "Effect of pH on the solubility and release of furosemide from polyamidoamine (PAMAM) dendrimer complexes," International Journal of Pharmaceutics 345, 142 (10 de diciembre, 2007). En consecuencia, la furosemida se administra típicamente por vía intravenosa o intramuscular para la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada u otras formas de edema más avanzado.

La administración intravenosa de un fármaco, tal como furosemida, requiere un profesional de la salud capacitado para la colocación del catéter y la administración de la solución del fármaco. Por el contrario, la administración subcutánea de un fármaco puede realizarse con la ayuda de dispositivos de autoinyección y/o minibombas o inyecciones o infusiones subcutáneas, que pueden permitir que la administración la realice el paciente o cuidador, por ejemplo, en casa. La administración subcutánea de furosemida por el paciente o cuidador también puede permitir una administración terapéutica y una dosis total más óptimas para proporcionar un perfil farmacocinético y farmacodinámico y un resultado del paciente más apropiados.

Para la administración subcutánea, la incomodidad y el dolor durante la administración deben minimizarse para evitar un cumplimiento deficiente del régimen de tratamiento por parte del paciente. Los factores que pueden contribuir al dolor y la incomodidad percibidos por un paciente en, durante, o después de la administración subcutánea incluyen el volumen de inyección, el pH de la formulación y la osmoticidad o tonicidad de la formulación. Además, dicha formulación debería ser estable en solución de modo que esté fácilmente disponible para usar y/o pueda precargarse en una variedad de dispositivos dispensadores.

El documento US4698361 describe la sal de tris-(hidroximetil)aminometano del ácido 4-cloro-N-furfuril-5-sulfamoilantranílico y formas farmacéuticas para la administración parenteral u oral. Se describen composiciones que incluyen furosemida, que tienen una relación molar de Tris a furosemida de 1:1 y un pH de entre 6 y 6,5.

El artículo científico "Effect of pH on solubility and release of furosemide from polyamidoamine (PAMAM) dendrimer complexes" (Devarakonda y otros International Journal of Pharmaceutics, Elsevier BV, NL. Vol. 345, no. 1-2, 13 de noviembre de 2007, páginas 142-153, XP022342771) demostró la ionización de la furosemida dependiente del pH y que la formación de complejos del fármaco más eficiente se logró en condiciones ligeramente ácidas (pH 4,0-6,0).

El artículo científico "Stability of Furosemide in Aqueous Systems" (Ghanekar A G y otros Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 67, no. 6, 1978, páginas 808-811) describe un ensayo indicador de estabilidad para la furosemida basado en HPLC. Se estudió la estabilidad de la furosemida en diversas soluciones acuosas y formas de dosificación.

Por lo tanto, existe una necesidad de formulaciones farmacéuticas mejoradas que contienen furosemida, que sean estables en solución, contengan una concentración suficiente de furosemida y estén a un pH y osmolalidad apropiados, por ejemplo, para permitir la administración subcutánea de furosemida.

Resumen

Ahora se ha descubierto que se puede realizar una formulación farmacéutica líquida estable que incluye furosemida al incluir un exceso molar de tris(hidroximetil)aminometano ("Tris") a la furosemida, donde la concentración de Tris en la formulación farmacéutica está en un intervalo de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 250 mM y el pH de la formulación farmacéutica está entre aproximadamente 7,2 a aproximadamente 8. Las formulaciones farmacéuticas son isosmóticas. En consecuencia, se obtiene una formulación farmacéutica líquida estable que puede ser apropiada para el suministro subcutáneo de furosemida. La administración subcutánea de furosemida puede mejorar el costo-beneficio, la conveniencia y/o los resultados del paciente cuando se compara con la administración intravenosa.

En consecuencia, las presentes enseñanzas se refieren a formulaciones farmacéuticas que incluyen furosemida y Tris, así como también a la administración de dichas formulaciones farmacéuticas. Las presentes enseñanzas generalmente pueden mejorar la estabilidad del pH y/o la estabilidad del ingrediente farmacéutico activo ("API") de las formulaciones farmacéuticas y/o la idoneidad de las formulaciones farmacéuticas para el suministro o administración subcutánea.

Por tanto, en un aspecto, las presentes enseñanzas proporcionan una formulación farmacéutica líquida para usar en el tratamiento del edema o la hipertensión (que puede deberse a insuficiencia cardíaca congestiva, o fallo o insuficiencia renal o hepática) o insuficiencia cardíaca o para usar en el tratamiento de un paciente que presenta síntomas de edema, hipertensión o insuficiencia cardíaca,

en donde la formulación farmacéutica líquida comprende:

furosemida, o una sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable de esta, en donde la cantidad de furosemida en la formulación farmacéutica líquida está entre aproximadamente 2 mg/mL a aproximadamente 20 mg/mL; y

un tampón farmacéuticamente aceptable que comprende tris(hidroximetil)aminometano, en donde la concentración de tris(hidroximetil)aminometano en la formulación farmacéutica líquida está en un intervalo de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 250 mM;

en donde la formulación farmacéutica líquida tiene un pH entre aproximadamente 7,2 a aproximadamente 8, es isosmótica y la relación molar de tris(hidroximetil)aminometano a furosemida es mayor o igual a dos.

En modalidades particulares, la formulación farmacéutica líquida puede administrarse por vía subcutánea a un paciente mediante el uso de un dispositivo de parche que comprende la formulación farmacéutica líquida que incluye entre aproximadamente 2 mg/mL a aproximadamente 20 mg/mL de furosemida, o una sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable de esta.

Lo anterior, así como también otras características y ventajas de las presentes enseñanzas, se entenderán más completamente a partir de las siguientes figuras, descripción, ejemplos y reivindicaciones.

Descripción de los dibujos

Debe entenderse que los dibujos descritos más abajo son solo para fines ilustrativos. Los dibujos no están necesariamente a escala, con énfasis generalmente en ilustrar los principios de las presentes enseñanzas. No se pretende que las figuras limiten el alcance de las presentes enseñanzas de ninguna forma.

La Figura 1 es un cromatograma representativo de cromatografía líquida de alta presión ("HPLC") de muestras de 8 mg/mL de furosemida en soluciones isosmóticas tamponadas con Tris 50 mM a pH 8, 7,4 y 7 almacenadas a -20 °C, 2 °C - 8 °C, 25 °C y 40 °C durante tres meses, donde el trazo superior muestra el tiempo de retención de furosemida a aproximadamente 11 minutos y el trazo inferior es un blanco de diluyente.

Las Figuras 2A-2C son cromatogramas de HPLC de muestras de 8 mg/mL de furosemida en soluciones isosmóticas tamponadas con Tris 100 mM a pH 8, 7,4 y 7; respectivamente, almacenadas a 70 °C durante tres meses.

Las Figuras 3A-3C son cromatogramas de HPLC de muestras de 8 mg/mL de furosemida en soluciones isosmóticas tamponadas con Tris 50 mM a pH 8, 7,4 y 7; respectivamente, almacenadas a 70 °C durante tres meses.

Las Figuras comparativas 4A-4C son cromatogramas de HPLC de muestras de 8 mg/mL de furosemida en soluciones isosmóticas tamponadas con Tris 25 mM a pH 8, 7,4 y 7; respectivamente, almacenadas a 70 °C durante tres meses.

Descripción detallada

Las presentes enseñanzas pueden permitir la administración subcutánea de furosemida. Más específicamente, las presentes enseñanzas proporcionan composiciones líquidas (formulaciones farmacéuticas líquidas) que incluyen furosemida y un tampón que incluye tris(hidroximetil)aminometano ("Tris"). Dichas formulaciones farmacéuticas pueden ser para usar en el tratamiento de edema, hipertensión o insuficiencia cardíaca en un paciente que tiene o presenta síntomas de dichas afecciones.

Para la administración subcutánea, como con cualquier tipo de administración de fármaco, se debe minimizar el dolor y la incomodidad durante la administración. Con ese fin, el volumen de inyección (relacionado con la concentración del API en la formulación), el pH y la osmoticidad o tonicidad de la formulación deben controlarse para proporcionar una formulación líquida que ayudará con el cumplimiento del régimen de tratamiento por parte del paciente. Además, una formulación farmacéutica útil para la administración subcutánea debe ser una formulación farmacéutica líquida estable de modo que pueda almacenarse y estar disponible para usar sin ninguna preparación, particularmente si la formulación farmacéutica se va a dispensar desde una microbomba, un dispositivo de parche u otro dispositivo precargado.

En consecuencia, una formulación farmacéutica debe tener una concentración suficiente de API para minimizar el volumen de formulación que es necesario administrar por vía subcutánea para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco. La formulación farmacéutica líquida de las presentes enseñanzas tiene un pH entre aproximadamente 7,2 a aproximadamente 8 y la formulación administrada puede equilibrarse fácilmente a pH fisiológico. Además, la formulación farmacéutica es isosmótica. Además, la formulación farmacéutica debe tener el API y/o pH estable durante un tiempo suficiente para que la formulación tenga una vida útil razonable y pueda estar fácilmente disponible para usar cuando sea necesario.

Como se analiza en la presente descripción, la furosemida tiene poca solubilidad en agua. Se ha informado que la solubilidad acuosa intrínseca de la furosemida a temperatura ambiente es de aproximadamente 18,25 microgramos por mililitro ("|jg/mL"). G. E. Granero y otros, "Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: furosemide," Journal of Pharmaceutical Sciences 99, 2544 (junio de 2010). En consecuencia, la furosemida típicamente requiere un entorno alcalino para una solubilidad y estabilidad adecuadas. La formulación comercial para furosemida inyectable contiene 10 mg/mL de furosemida en una solución salina ajustada a pH 8,0 - 9,3 con hidróxido de sodio o ácido clorhídrico, según sea necesario. I. Reactivo americano, inyección de furosemida, USP. Prospecto del producto. Sin embargo, dicho pH alto no es apropiado para la administración subcutánea.

La patente de Estados Unidos núm. 4,698,361 de Di Schiena (la ''patente '361") describe la sal de tris(hidroximetil)aminometano de furosemida como muy soluble en agua y que tiene un pH entre 6 - 6,5. La patente '361 describe la preparación de la sal mediante el uso de una relación molar 1:1 de furosemida a tris(hidroximetil)aminometano y mediante el uso de la sal en formas farmacéuticas para inyección (por ejemplo, intramuscular e intravenosa) y para administración oral. La patente '361 describe además el aislamiento de la sal o la disposición de una preparación en solución de la sal en viales adecuados para inyección.

Sin embargo, ahora se ha descubierto que una formulación farmacéutica líquida estable que contiene furosemida que puede lograr uno o más de los criterios anteriores deseados para la administración subcutánea puede realizarse al incluir un exceso molar de Tris a furosemida en la formulación farmacéutica, en donde la relación molar de Tris a furosemida es mayor o igual a dos. La formulación farmacéutica incluye una concentración de Tris en un intervalo de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 250 mM y tiene un pH entre aproximadamente 7,2 a aproximadamente 8.

En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica puede tener un pH en el intervalo de aproximadamente 7,2 a aproximadamente 7,8; o de aproximadamente 7,2 a aproximadamente 7,6. En modalidades particulares, las formulaciones farmacéuticas pueden tener un pH en el intervalo de aproximadamente 7,3 a aproximadamente 8; de aproximadamente 7.3 a aproximadamente 7,8; de aproximadamente 7,3 a aproximadamente 7,6 o de aproximadamente 7,3 a aproximadamente 7,5. En algunas modalidades, la formulación farmacéutica puede tener un pH en el intervalo de aproximadamente 7,4 a aproximadamente 8; de aproximadamente 7,4 a aproximadamente 7,8 o de aproximadamente 7.4 a 7,6.

En diversas modalidades, la relación molar de Tris a furosemida en la formulación farmacéutica puede ser mayor de aproximadamente 2,5 o mayor de aproximadamente tres. En modalidades particulares, la relación molar de Tris a furosemida puede ser mayor de aproximadamente 3,5 o más.

La concentración de Tris en la formulación farmacéutica está en un intervalo de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 250 mM. En diversas modalidades, el Tris en la formulación farmacéutica puede ser mayor o igual a aproximadamente 100 mM a aproximadamente 250 mM. En algunas modalidades, la concentración de Tris puede ser mayor o igual a aproximadamente 150 mM a aproximadamente 250 mM, o mayor o igual a aproximadamente 200 mM a aproximadamente 250 mM. En ciertas modalidades, la concentración de Tris puede estar en un intervalo de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 150 mM, o de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 100 mM. En modalidades particulares, la concentración de Tris puede ser de aproximadamente 50 mM o aproximadamente 100 mM.

La formulación farmacéutica es isosmótica. En algunas modalidades, la formulación farmacéutica puede tener una osmolalidad de entre aproximadamente 250 mOsM (o 250 mOsm/kg) a aproximadamente 350 mOsM (o 350 mOsm/kg), aproximadamente 275 mOsM (o 275 mOsm/kg) a aproximadamente 325 mOsM (o 325 mOsm/kg), o aproximadamente 290 mOsM (o 290 mOsm/kg) a aproximadamente 310 mOsM (o 310 mOsm/kg).

Además, las formulaciones farmacéuticas de las presentes enseñanzas pueden lograr un nivel de solubilidad de furosemida que es adecuado para la administración subcutánea. La cantidad de furosemida en la formulación farmacéutica líquida está entre aproximadamente 2 mg/mL a aproximadamente 20 mg/mL. Por ejemplo, la cantidad de furosemida en una formulación farmacéutica puede ser de aproximadamente 5 mg/mL a aproximadamente 20 mg/mL, de aproximadamente 8 mg/mL a aproximadamente 20 mg/mL o de aproximadamente 10 mg/mL a aproximadamente 20 mg/mL. En diversas modalidades, la cantidad de furosemida puede ser de aproximadamente 15 mg/mL a aproximadamente 20 mg/mL o aproximadamente 20 mg/mL.

Algunas modalidades, la furosemida puede estar presente en una cantidad, entre aproximadamente 2 mg/mL a aproximadamente 15 mg/mL, entre aproximadamente 2 mg/mL a aproximadamente 10 mg/mL, entre aproximadamente 6 mg/mL a aproximadamente 10 mg/mL, o entre aproximadamente 6 mg/mL a aproximadamente 15 mg/mL. En algunas modalidades, la furosemida puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 6 mg/mL, aproximadamente 8 mg/mL, aproximadamente 10 mg/mL, aproximadamente 12 mg/mL, aproximadamente 15 mg/mL o aproximadamente 20 mg/mL.

Además, en diversas composiciones de las presentes enseñanzas y composiciones para usar en el tratamiento, la formulación farmacéutica puede tener pH sustancialmente estable y/o API sustancialmente estable a temperatura ambiente durante al menos tres meses o durante al menos un año. En algunas modalidades, la formulación farmacéutica puede tener pH sustancialmente estable y/o API sustancialmente estable a temperatura ambiente durante al menos dos años, durante al menos tres años o más. En ciertas modalidades, las formulaciones farmacéuticas de las presentes enseñanzas pueden exhibir una mayor estabilidad del API y/o una mayor estabilidad del pH a temperatura ambiente durante un año y/o dos años en comparación con una formulación farmacéutica sustancialmente idéntica, pero para la relación molar de Tris a furosemida de aproximadamente 1:1.

En modalidades particulares, las formulaciones farmacéuticas de las presentes enseñanzas pueden exhibir una mayor estabilidad del pH y/o una mayor estabilidad del API cuando se exponen a una temperatura de aproximadamente 70 °C durante tres meses en comparación con una formulación farmacéutica sustancialmente idéntica, pero para la relación molar Tris a furosemida de aproximadamente 1:1.

En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas de las presentes enseñanzas pueden exhibir una mayor estabilidad del API cuando se exponen a la luz, por ejemplo, luz solar y/o luz blanca, en comparación con una formulación farmacéutica sustancialmente idéntica pero para la relación molar Tris a furosemida de aproximadamente 1:1. En diversas modalidades, las formulaciones farmacéuticas pueden exhibir una mayor estabilidad del API bajo condiciones de esterilización de terminación, por ejemplo, esterilización por calor seco, en comparación con una formulación farmacéutica sustancialmente idéntica pero para la relación molar Tris a furosemida de aproximadamente 1:1.

En diversas modalidades, la formulación farmacéutica se administra por vía subcutánea, por ejemplo, mediante el uso de un dispositivo de bomba tal como una microbomba o un dispositivo de parche. Sin embargo, en ciertas modalidades, la formulación farmacéutica puede administrarse por vía intravenosa. La administración por vía intravenosa de las formulaciones farmacéuticas de las presentes enseñanzas puede proporcionar ciertos beneficios ya que las formulaciones farmacéuticas pueden tener un pH fisiológico o cercano y son isosmóticas, así como también pueden incluir una mayor concentración de furosemida.

En toda la solicitud, donde las composiciones se describen como que tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, o donde los procesos se describen como que tienen, incluyen o comprenden etapas de procesos específicos, se contempla que las composiciones de las presentes enseñanzas también consistan esencialmente de, o consistan de los componentes enumerados, y que los procesos de las presentes enseñanzas también consistan esencialmente de, o consistan de, las etapas de procesos enumeradas.

En la solicitud, donde se dice que un elemento o componente está incluido en y/o se selecciona de una lista de elementos o componentes enumerados, debe entenderse que el elemento o componente puede ser cualquiera de los elementos o componentes enumerados, o el elemento o componente puede seleccionarse de un grupo que consiste de dos o más de los elementos o componentes enumerados. Además, debe entenderse que los elementos y/o características de una composición, un aparato o un método descritos en la presente descripción pueden combinarse de diversas formas, ya sean explícitas o implícitas en la presente descripción.

El uso de los términos "incluir", "incluye", "que incluye", "tener", "tiene" o "que tiene" debe entenderse generalmente como de extremo abierto y no limitativo a menos que se indique específicamente de cualquier otra manera.

El uso del singular en la presente descripción incluye el plural (y viceversa) a menos que se indique específicamente de cualquier otra manera.

Cuando el uso del término "aproximadamente" está antes de un valor cuantitativo, las presentes enseñanzas también incluyen el valor cuantitativo específico en sí, a menos que se indique específicamente de cualquier otra manera. Como se usa en la presente descripción, el término "aproximadamente" se refiere a una variación de ± 10 % del valor nominal a menos que se indique de otra forma. Por ejemplo, en ciertas aplicaciones, tales como las mediciones de pH, el término "aproximadamente" puede referirse a una variación de ± 5 %, ± 2,5 %, ± 1 % del valor nominal o una variación fija del valor nominal, por ejemplo, ± 0,1 unidades de pH o ± 0,2 unidades de pH.

Debe entenderse que el orden de las etapas o el orden para realizar ciertas acciones es irrelevante siempre que las presentes enseñanzas se mantengan operativas. Además, dos o más etapas o acciones pueden llevarse a cabo simultáneamente.

En diversos lugares de la presente memoria descriptiva, los valores se describen en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la descripción incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos e intervalos. Por ejemplo, un número entero en el intervalo de 0 a 40 está específicamente destinado a describir individualmente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 y 40, y un número entero en el intervalo de 1 a 20 está específicamente destinado a describir individualmente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20.

Como se usa en la presente descripción, "paciente" se refiere a un mamífero, tal como un ser humano.

Como se usa en la presente descripción, un "compuesto" (que incluye un compuesto específicamente nombrado, por ejemplo, furosemida) se refiere al compuesto en sí mismo y sus sales farmacéuticamente aceptables tales como una sal de sodio o una sal de amonio cuaternario, hidratos y ésteres, a menos que se entienda de cualquier otra manera a partir del contexto de la descripción o se limite expresamente a una forma particular del compuesto, es decir, el propio compuesto, o una sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable de esta. Cuando se haga referencia en la presente descripción a un "API", el API puede ser furosemida.

Como se usa en la presente descripción, "furosemida" se refiere a un compuesto que tiene la fórmula:

y sales, hidratos y ésteres farmacéuticamente aceptables de este, por ejemplo, sal sódica de furosemida y sal de amonio cuaternario de furosemida. La furosemida se puede denominar con otros nombres, por ejemplo, frusemida, ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanil-metil)amino]benzoico, o su nombre IUPAC, ácido 4-cloro-2-(furan-2-ilmetilamino)-5-sulfamoil-benzoico, o su nombre comercial común, Lasix®.

Como se usa en la presente descripción, un "tampón" se refiere a una solución acuosa que es resistente a cambios de pH. Un tampón puede incluir un ácido débil y su sal, o una base débil y su sal, que ayudan a mantener la estabilidad del pH. Los ejemplos de tampones usados en formulaciones farmacéuticas incluyen tampones de bicarbonato, tampones de carbonato, tampones de citrato, tampones de histidina, tampones de fosfato, tampones de tartrato, tampones de tris(hidroximetil)aminometano (o 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol [(HOCH2)3Cn H2]) y sus combinaciones. Algunos de estos tampones son adecuados para formulaciones farmacéuticas administradas por vía subcutánea.

Tris(hidroximetil)aminometano o un tampón tris(hidroximetil)aminometano se puede denominar como "TRIS", "Tris", "Tris base", "tampón Tris", "trisamina", "THa M" y otros nombres. Además, muchos tampones y/o sistemas de tampón incluyen Tris. Por ejemplo, solución salina tamponada con Tris ("TBS"), tampón Tris clorhídrico ("Tris-HCl"), Tris base (pH 10,6), tampón tris/borato/tetraacetato de etilendiamina ("EDt A") ("t Be ") y tampón Tris/acetato/EDTA ("TAE"). Tris base se usa a menudo con Tris-HCl para preparar tampones Tris al pH deseado. Además, las presentes enseñanzas incluyen compuestos relacionados con Tris, por ejemplo, compuestos derivados de Tris o relacionados estructuralmente con Tris, que pueden actuar como tampón.

Como se usa en la presente descripción, "tonicidad" se refiere a la fuerza iónica o concentración de iones en una solución tal como una formulación farmacéutica. La tonicidad a menudo se mide en molaridad ("M"). Como se usa en la presente descripción, una "solución isotónica", una "formulación isotónica", una "formulación farmacéutica isotónica" y una formulación farmacéutica que es "isotónica" se refiere a una solución o formulación que tiene la misma concentración de iones o similar a la encontrada en los fluidos corporales.

Como se usa en la presente descripción, "osmoticidad" y "osmolalidad" se refieren a la presión osmótica de una solución tal como una formulación farmacéutica. La osmoticidad a menudo se mide en osmolaridad ("Osm/L" u "OsM") u osmolalidad ("Osm/kg"), que pueden usarse indistintamente en la presente descripción. Cuando se mide la depresión del punto de congelación, el valor observado es la osmolalidad de la solución. Por el contrario a la tonicidad, la osmoticidad representa los solutos no ionizados en una solución de manera que, cuando están presentes, la osmolaridad u osmolalidad de la solución será mayor que su tonicidad. Como se usa en la presente descripción, una "solución isosmótica", una "formulación isosmótica", una "formulación farmacéutica isosmótica"y una formulación farmacéutica que es "isosmótica" se refiere a una solución o formulación que tiene la misma concentración de solutos o similar a la encontrada en los fluidos corporales. En ciertas modalidades, una formulación farmacéutica que es "isosmótica" puede tener una osmolaridad en el intervalo de aproximadamente 275 mOsM a aproximadamente 350 mOsM o cuando la osmolalidad de la formulación está en el intervalo de aproximadamente 275 mOsm/kg a aproximadamente 350 mOsm/kg.

Como se usa en la presente descripción, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es aceptable para usaren aplicaciones farmacéuticas desde una perspectiva toxicológica y no interactúa de forma adversa con el ingrediente activo. En consecuencia, los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y son biológicamente aceptables. También se pueden incorporar ingredientes activos complementarios a las composiciones farmacéuticas.

Como se usa en la presente descripción, "pH estable" se refiere a una variación del valor de pH menor o igual a aproximadamente ± 0,5 en el pH de una solución, por ejemplo, una formulación farmacéutica, a lo largo del tiempo. En diversas modalidades, pH estable puede referirse a una variación del valor de pH menor o igual a aproximadamente ± 0,4 en el pH de una solución a lo largo del tiempo. En algunas modalidades, pH estable puede referirse a una variación del valor de pH menor o igual a aproximadamente ± 0,3 en el pH de una solución a lo largo del tiempo. En ciertas modalidades, pH estable puede referirse a una variación del valor de pH menor o igual a aproximadamente ± 0,2 en el pH de una solución a lo largo del tiempo. En modalidades particulares, pH estable puede referirse a una variación del valor de pH menor o igual a aproximadamente ±0,1 en el pH de una solución a lo largo del tiempo.

Como se usa en la presente descripción, "API estable" se refiere a una variación en la cantidad de API menor o igual a aproximadamente ± 10 %, por ejemplo, furosemida, en una solución, por ejemplo, una formulación farmacéutica, a lo largo del tiempo. En diversas modalidades, API estable puede referirse a una variación en la cantidad de API menor o igual a aproximadamente un ± 7,5 % en la cantidad de API en una solución a lo largo del tiempo. En algunas modalidades, API estable puede referirse a una variación en la cantidad de API menor o igual a aproximadamente un ± 5 % en la cantidad de API en una solución a lo largo del tiempo. En ciertas modalidades, API estable puede referirse a una variación en la cantidad de API menor o igual a aproximadamente un ± 3 % en la cantidad de API en una solución a lo largo del tiempo. En modalidades particulares, API estable puede referirse a una variación menor o igual a aproximadamente un ± 2 %, o una variación de ± 1 %, en la cantidad de API en una solución a lo largo del tiempo.

Como se usa en la presente descripción, "pH fisiológico" se refiere a un pH de aproximadamente 7,4.

Como se usa en la presente descripción, "combinación terapéutica" se refiere a una combinación de una o más sustancias farmacológicas activas, es decir, compuestos que tienen una utilidad terapéutica. Típicamente, cada uno de tales compuestos en las combinaciones terapéuticas de las presentes enseñanzas puede estar presente en una formulación farmacéutica que comprende ese compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos en una combinación terapéutica de las presentes enseñanzas pueden administrarse simultáneamente, juntos o por separado, o por separado en diferentes momentos, como parte de un régimen.

Las presentes enseñanzas proporcionan formulaciones farmacéuticas que incluyen furosemida o una combinación terapéutica que incluye furosemida, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, tales como un tampón. Los ejemplos de tales portadores se conocen bien para los expertos en la técnica y pueden prepararse de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como, por ejemplo, aquellos descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ma edición, ed. Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000)). Por ejemplo, medios líquidos o portadores líquidos (que se usan indistintamente en la presente descripción) pueden usarse para preparar formulaciones farmacéuticas de las presentes enseñanzas tales como soluciones, suspensiones y emulsiones. Un compuesto descrito en la presente descripción puede disolverse o suspenderse en un portador líquido farmacéuticamente aceptable, tal como un tampón, cuyo portador líquido también puede incluir un solvente orgánico y/o aceites y/o grasas farmacéuticamente aceptables.

Las formulaciones farmacéuticas de las presentes enseñanzas pueden incluir otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores y osmorreguladores. Debido a que las presentes enseñanzas proporcionan formulaciones farmacéuticas y su uso previsto es con pacientes tales como seres humanos, cada uno de los ingredientes o compuestos de una formulación farmacéutica descritos en la presente descripción puede ser un ingrediente o compuesto farmacéuticamente aceptable.

Como se describió en la presente descripción, las presentes enseñanzas proporcionan formulaciones farmacéuticas líquidas estables que contienen furosemida que pueden lograr una o más de las siguientes características beneficiosas para el suministro subcutáneo. También se proporcionan tales formulaciones para usar en el tratamiento de edema, hipertensión o insuficiencia cardíaca o para usar en el tratamiento de un paciente que presenta síntomas de edema, hipertensión o insuficiencia cardíaca. Las formulaciones farmacéuticas de las presentes enseñanzas tienen un pH entre aproximadamente 7,2 a aproximadamente 8, en consecuencia, un pH fisiológico o cercano al pH fisiológico o a un pH que pueda equilibrarse fácilmente a pH fisiológico tras la administración a un paciente. Las formulaciones farmacéuticas son isosmóticas y pueden incluir una mayor concentración de furosemida de modo que se necesita administrar menos volumen de la formulación líquida por dosis. Las formulaciones farmacéuticas también pueden tener pH estable y API estable.

Se llevó a cabo un estudio para determinar si una formulación comercial de furosemida para administración intravenosa podría adaptarse para la administración subcutánea generalmente en vista de las características beneficiosas anteriores.

Más específicamente, para confirmar la insolubilidad e inestabilidad de la furosemida en una solución no tamponada en función del pH, se realizó un estudio como se describió en el Ejemplo 1. Se observó que el pH de la solución estaba fuertemente influenciado por la disolución de furosemida, de manera que cualquier cambio en la cantidad de sólido disuelto afectaba un cambio significativo en el pH de la solución. También se observó que la velocidad de disolución era bastante lenta en soluciones neutras y débilmente alcalinas. Fueron necesarias condiciones de solución altamente básicas (pH de 11 a 12) para llevar la disolución para concentraciones tan bajas como 0,1 mg/mL de furosemida.

Adicionalmente, se prepararon muestras a 0,1 mg/mL y 8 mg/mL de furosemida y se ajustaron a valores objetivo en el intervalo de pH de 8 a 9 mediante el uso de hidróxido de sodio y ácido clorhídrico. Se observó que el pH de estas soluciones era altamente variable a lo largo del tiempo y, como tal, se monitoreó el pH de la solución durante un período de 72 horas. Durante este tiempo, se observó que el pH de la solución disminuía continuamente y no se alcanzó un valor de pH estable. Los resultados sugieren que una solución acuosa no tamponada de furosemida puede ser inestable con respecto al pH cuando se prepara por debajo de 9.

Para confirmar estas observaciones preliminares, se evaluó la reproducibilidad del comportamiento de la solución a pH 8.5 para 8 mg/mL de furosemida (experimentos no mostrados). Aunque todas las muestras se prepararon de modo que contenían los mismos equivalentes de furosemida, ácido y base, los valores de pH observados variaron ampliamente. Por tanto, la formulación de furosemida en un sistema no tamponado probablemente no sea factible en el intervalo de pH de 7.5 a 8,5.

Como se describió en el Ejemplo 2, se añadió un tampón a las soluciones de furosemida para determinar si se puede mejorar la estabilidad del pH de las soluciones. Los sistemas de tampón fosfato de sodio y potasio y Tris se evaluaron a valores de pH en el intervalo de 7,0 a 8,5 y a concentraciones de tampón seleccionadas que oscilan entre 150 mM y 500 mM. La concentración de tampón puede ser un factor importante cuando se desvía del pH fisiológico. En tales modalidades, la fuerza del tampón se puede minimizar, pero retiene su capacidad tamponadora para permitir un equilibrio eficiente de la formulación farmacéutica a pH fisiológico tras la administración a un paciente.

Aunque los tampones de fosfato y Tris mejoraron la estabilidad del pH en comparación con las soluciones no tamponadas, se descubrió que el sistema de tampón Tris mantenía los valores de pH de la solución más cercanos a los valores nominales que los diversos sistemas de tampón fosfato evaluados. Además, los resultados mostraron inesperadamente que se podían alcanzar concentraciones de solución de hasta aproximadamente 32 mg/mL de furosemida en el intervalo de pH objetivo.

Además, el sistema de tampón Tris funcionó mejor a pesar de la concentración de solución de furosemida significativamente superior. Es decir, un tampón que incluía Tris no solo proporcionó una solución de pH estable que incluía furosemida, si no que el tampón que incluía Tris también permitió que estuviera presente una mayor concentración de furosemida en la solución, que era menos alcalina y más cercana al pH fisiológico que las formulaciones comerciales de furosemida.

Dado el aumento inesperado en la solubilidad de la furosemida en un tampón que incluye Tris, la estabilidad química de la furosemida en soluciones tamponadas que incluyen Tris en un intervalo de pH de 6,7 a 8,5 a temperatura ambiente a una concentración de solución de 20 mg/mL se llevó a cabo como se detalla en el Ejemplo 3. No se observó disminución de la concentración de furosemida durante 48 horas. Todos los valores de pH estaban dentro de 0,1 unidades del valor inicial.

El Ejemplo 4 evaluó la estabilidad química y física de la furosemida en soluciones tamponadas a pH 7,0; 7,5 y 8,0 después de una exposición a corto plazo a condiciones de almacenamiento comúnmente encontradas (es decir, -20 °C, 2 °C - 8 °C, 25 °C y 40 °C) a una concentración de solución de 8 mg/mL de furosemida. No se observó disminución de la concentración de furosemida durante 48 horas. Todos los valores de pH estaban dentro de 0,1 unidades del valor inicial. Adicionalmente, la osmolalidad fue consistente durante 48 horas. Estos resultados sugieren que las soluciones de furosemida tamponadas con Tris pueden no ser susceptibles a la precipitación inducida por el frío, como se ha observado para el producto disponible comercialmente.

Debido a que las soluciones de 8 mg/mL de furosemida pueden tener una concentración adecuada para un producto farmacéutico comercial, se realizaron más estudios mediante el uso de esta concentración de furosemida. No obstante, los resultados con las soluciones de 8 mg/mL de furosemida podrían aplicarse igualmente a otras concentraciones de furosemida siempre que las formulaciones farmacéuticas estén de acuerdo con las presentes enseñanzas.

El Ejemplo 5 evaluó la estabilidad química de 8 mg/mL de furosemida en soluciones isosmóticas tamponadas con Tris 25 mM, 50 mM y 100 mM a pH 7,0; 7,4 y 8,0 después de tres meses de exposición a temperaturas de -20 °C, 2 °C, - 8 °C, 25 °C y 40 °C. Después de tres meses de almacenamiento, no se observaron cambios en la concentración de furosemida, pH, osmolalidad o apariencia visual en ninguna de las muestras. La Figura 1 muestra un cromatograma de HPLC de muestras de 8 mg/mL de furosemida en soluciones isosmóticas tamponadas con Tris 50 mM almacenadas a diversas temperaturas durante tres meses. El trazo inferior de la Figura 1 es un blanco de diluyente y el trazo superior muestra que el tiempo de retención de furosemida es de aproximadamente 11 minutos. Estos resultados sugieren que el almacenamiento a largo plazo de las formulaciones farmacéuticas de las presentes enseñanzas puede ser satisfactorio para un producto comercial.

El Ejemplo 6 evaluó la estabilidad química de 8 mg/mL de furosemida en soluciones isosmóticas tamponadas con Tris 25 mM, 50 mM y 100 mM a pH 7,0; 7,4 y 8,0 después de tres meses de exposición a condiciones de almacenamiento aceleradas (es decir, 70 °C). Las condiciones de almacenamiento aceleradas intentan promover cualquier efecto perjudicial que resultaría de la exposición a largo plazo de las soluciones a las condiciones de almacenamiento comúnmente encontradas. Las condiciones de almacenamiento agresivas pueden usarse para identificar tendencias en los resultados para informar desde el principio de la posible dirección para el desarrollo de productos comerciales.

En particular, las soluciones isosmóticas que contienen 8 mg/mL de furosemida con concentraciones de Tris de 25 mM, 50 mM y 100 mM y a pH 7,0; 7,4 y 8,0 se sometieron a 70 °C durante tres meses. Después de 3 meses a 70 °C, la concentración de furosemida y el pH disminuyeron significativamente y la osmolalidad aumentó ligeramente. Las Figuras 2A-2C, 3A-3C y las Figuras comparativas 4A-4C muestran las tendencias de los resultados de forma más drástica. En particular, se puede ver un producto de degradación de furosemida significativo en los cromatogramas de HPLC a un tiempo de retención de aproximadamente cinco minutos. Además, en las Figuras comparativas 4A-4C, que son las muestras tamponadas con Tris 25 mM, pueden verse otros productos de degradación como picos dobles a un tiempo de retención de aproximadamente 7 a 7,5 minutos. Como lo confirma la medición analítica de la concentración de furosemida en las soluciones, las tendencias de los resultados muestran que, a un pH más bajo y a concentraciones más bajas de Tris, la estabilidad de las soluciones se reduce.

De hecho, los resultados muestran una tendencia que sugiere que un exceso molar de Tris con respecto a furosemida puede ser ventajoso para la estabilidad de la solución. Una solución de 8 mg/mL de furosemida que tiene una concentración de Tris 25 mM tiene una relación Tris:furosemida de aproximadamente 1:1. Cuando la concentración de Tris es 50 mM, una solución que contiene 8 mg/mL de furosemida tendría una relación Tris:furosemida de aproximadamente 2:1. En consecuencia, la tendencia de los resultados del Ejemplo 6 sugiere que una relación molar más alta de Tris a furosemida puede mejorar la estabilidad de las formulaciones farmacéuticas líquidas. Por ejemplo, una formulación farmacéutica de las presentes enseñanzas incluye una relación molar de Tris: furosemida mayor o igual a dos, y puede incluir una relación molar de Tris: furosemida mayor o igual a aproximadamente 2,5; o mayor o igual a aproximadamente 3, lo que puede mejorar la estabilidad y otras características beneficiosas de la formulación farmacéutica.

Las tendencias de los resultados también sugieren una dependencia del pH. En particular, los resultados sugieren que un pH no ácido puede mejorar la estabilidad de las formulaciones farmacéuticas líquidas. Por ejemplo, una formulación farmacéutica de las presentes enseñanzas tiene un pH de entre aproximadamente 7,2 a aproximadamente 8, generalmente entre aproximadamente 7,3 a aproximadamente 8, o aproximadamente de 7,4 a aproximadamente 8, lo que puede mejorar la estabilidad de la formulación mientras también permanece cerca del pH fisiológico. Aunque un pH de aproximadamente 8,5 a aproximadamente 9 puede ser ventajoso para la estabilidad y solubilidad, un extremo alto del intervalo de pH reivindicado de aproximadamente 8 (o menor) está más cerca del pH fisiológico y puede ser ventajoso para ese propósito.

En consecuencia, los resultados y sus tendencias sugieren que una formulación farmacéutica que tiene una concentración de Tris está en un intervalo de aproximadamente 0 mM a aproximadamente 250 mM, un exceso molar de Tris a furosemida, específicamente una relación molar de Tris a furosemida mayor o igual a dos, y dentro de un intervalo de pH de aproximadamente 7,2 a aproximadamente 8 puede proporcionar una formulación farmacéutica líquida estable adecuada para administración subcutánea.

Se hicieron observaciones cualitativas con respecto a la estabilidad de 8 mg/mL de furosemida en soluciones isosmóticas tamponadas con Tris 25 mM, 50 mM y 100 mM en un intervalo de pH de 7 - 8 después de una exposición a la luz a corto plazo. La inspección visual de los viales después de la exposición a la luz mostró una solución de color marrón oscuro para la solución que contenía Tris 25 mM, con tonos de marrón progresivamente más claros para las soluciones tamponadas con Tris 50 mM y 100 mM, respectivamente. Estos resultados cualitativos se correlacionan bien con los resultados de las condiciones de almacenamiento aceleradas del Ejemplo 6.

El Ejemplo 7 evaluó la esterilización por calor seco de 8 mg/mL de furosemida a pH 7,4 en soluciones tamponadas con Tris 100 mM y 50 mM que se almacenaron previamente a 2 °C - 8 °C durante 1 mes. Los resultados sugieren que la esterilización por calor puede ser un enfoque factible para la esterilización terminal de una formulación farmacéutica de las presentes enseñanzas.

La furosemida, las combinaciones terapéuticas y las formulaciones farmacéuticas de las presentes enseñanzas pueden ser para usar en el tratamiento del edema, hipertensión o insuficiencia cardíaca o para usar en el tratamiento de un paciente que presenta síntomas de edema, hipertensión o insuficiencia cardíaca, por ejemplo, un ser humano. Como se usa en la presente descripción, "tratar" se refiere a aliviar y/o mejorar parcial o completamente la afección y/o los síntomas de esta. Las presentes enseñanzas, en consecuencia, incluyen una composición farmacéutica que incluye un compuesto o combinación terapéutica de las presentes enseñanzas en combinación o asociación con un portador farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento de edema, hipertensión o insuficiencia cardíaca o para usar en el tratamiento de un paciente que presenta los síntomas de edema, hipertensión o insuficiencia cardíaca. Los compuestos y combinaciones terapéuticas de las presentes enseñanzas pueden administrarse solos o en combinación con otros compuestos o terapias terapéuticamente efectivas para el tratamiento de una afección o trastorno patológico.

Como se usa en la presente descripción, "terapéuticamente efectiva" se refiere a una sustancia o una cantidad que provoca una actividad o efecto biológico conveniente.

Las formulaciones farmacéuticas de las presentes enseñanzas pueden ser soluciones o suspensiones estériles. Se puede preparar una formulación farmacéutica estéril mediante el uso de prácticas farmacéuticamente aceptadas, por ejemplo, filtración y/o calor.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar por vía parenteral, que incluye mediante infusión, inyección o implantación, que incluye la administración subcutánea según convenga. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse mediante, por ejemplo, inyección o suministro subcutáneo, o inyección o suministro intravenoso.

Se han propuesto varios dispositivos para facilitar la autoadministración de una formulación farmacéutica. El dispositivo incluye típicamente un depósito que contiene, por ejemplo, precargado con, la formulación farmacéutica que se va a administrar. Por ejemplo, una microbomba puede proporcionar una administración subcutánea precisa de pequeñas cantidades de una formulación farmacéutica líquida. Estas microbombas pueden ser compactas y portátiles. Otro tipo de dispositivo útil para el suministro subcutáneo o la administración de formulaciones farmacéuticas se denomina a menudo dispositivo de parche o dispositivo de parche de bomba. Los dispositivos de parche generalmente se adhieren directamente a la piel de un paciente. Véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos núms. 8,282,366 y 8,414,532 de Sensile Pat AG.

En consecuencia, en diversas modalidades, un dispositivo médico, tal como una microbomba o un dispositivo de parche, puede incluir un depósito que contiene una formulación farmacéutica, una aguja de inyección subcutánea configurada para la inserción extraíble en la piel de un paciente, una microbomba que tiene una entrada en comunicación de fluidos con el depósito y una salida en comunicación de fluidos con la aguja de inyección subcutánea, un sistema de control configurado para controlar la microbomba para suministrar la formulación farmacéutica desde el depósito a la aguja de inyección subcutánea, de manera que la formulación farmacéutica se administra por vía subcutánea a un paciente, y una carcasa para soportar el depósito, la aguja de inyección subcutánea, la microbomba y el sistema de control, la carcasa es portátil y adaptada para el contacto con la piel del paciente. La formulación farmacéutica contenida dentro del depósito puede ser cualquiera de las formulaciones farmacéuticas de las presentes enseñanzas, por ejemplo, una formulación farmacéutica que comprende entre aproximadamente 6 mg/mL y aproximadamente 10 mg/mL de furosemida, o una sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable de esta, y un tampón farmacéuticamente aceptable que comprende tris(hidroximetil)aminometano a una concentración en un intervalo de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 250 mM, donde la relación molar de tris(hidroximetil)aminometano a furosemida es mayor o igual a 2, la formulación farmacéutica tiene un pH entre aproximadamente 7,2 a aproximadamente 8 y es isosmótica.

En ciertas modalidades, el dispositivo médico puede tener una construcción unitaria. Dichos dispositivos médicos pueden ser para un solo uso o para una sola vez. En modalidades particulares, el dispositivo médico puede ser una construcción de varias piezas. En tales dispositivos médicos, puede estar presente una parte o componente desechable o reutilizable. Por ejemplo, una carcasa que define o incluye el depósito puede ser un componente desechable o reutilizable del dispositivo médico. En algunas modalidades, la carcasa desechable o reutilizable que define o incluye el depósito puede contener una formulación farmacéutica de las presentes enseñanzas. En diversas modalidades, la aguja de inyección subcutánea puede ser un componente desechable del dispositivo médico.

Cuando la formulación farmacéutica líquida es para usar en el tratamiento o inhibición de una enfermedad, afección o trastorno particular, se entiende que una dosis efectiva puede variar en dependencia de muchos factores, tales como el compuesto particular o la combinación terapéutica utilizada, el modo de administración y la gravedad de la afección que se trata, así como también los diversos factores físicos relacionados con el individuo que se trata. En aplicaciones terapéuticas, se puede proporcionar un compuesto o combinación terapéutica de las presentes enseñanzas a un paciente que ya padece una enfermedad, por ejemplo, una infección bacteriana, en una cantidad suficiente para curar o al menos mejorar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Típicamente, el médico tratante debe determinar subjetivamente la dosis que se usará en el tratamiento de un individuo específico. Las variables involucradas incluyen la afección específica y su estado, así como también el tamaño, la edad y el patrón de respuesta del paciente.

Los compuestos y combinaciones terapéuticas descritos en la presente descripción pueden administrarse por vía parenteral. Se pueden preparar soluciones o suspensiones de estos compuestos activos o sales, hidratos o ésteres farmacéuticamente aceptables de estos en agua mezclados adecuadamente con un surfactante tal como hidroxilpropilcelulosa. Las dispersiones pueden prepararse también en glicerol, polietilenglicol líquido, y mezclas de estos en aceites. Los ejemplos de portadores líquidos para administración parenteral incluyen agua, alcoholes (incluidos alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para la administración parenteral, el portador puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se usan en las composiciones en forma líquida estériles para administración parenteral.

En ciertas modalidades, una preparación parenteral puede incluir un conservante para inhibir el crecimiento de microorganismos. Sin embargo, en algunas modalidades, la preparación parenteral está libre de conservantes. En modalidades particulares, una preparación parenteral puede incluir un tampón, así como también otros aditivos farmacéuticos adecuados mencionados en la presente descripción, tales como solubilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores y osmorreguladores.

Las formas farmacéuticas adecuadas para inyección pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En ciertas modalidades, la forma farmacéutica es estéril y su viscosidad le permite fluir a través de una jeringa. La forma farmacéutica debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento, por ejemplo, preservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos, si es necesario. El portador puede ser un medio de dispersión o solvente que contiene líquidos tales como agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de estos y aceites vegetales.

Las presentes enseñanzas proporcionan formulaciones farmacéuticas y formulaciones farmacéuticas para usar en el tratamiento de edema, hipertensión o insuficiencia cardíaca o para usar en el tratamiento de un paciente que presenta síntomas de edema, hipertensión o insuficiencia cardíaca. Las formulaciones farmacéuticas de las presentes enseñanzas pueden lograr una o más de las características deseadas para la administración subcutánea de furosemida. Sin embargo, algunas de las características de las formulaciones farmacéuticas, por ejemplo, estar en o cerca del pH fisiológico y/o ser isosmóticas o sustancialmente isosmóticas, también pueden ser convenientes para la administración intravenosa y otros tipos de administración parenteral a un paciente y están dentro del alcance de las presentes enseñanzas.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar más y para facilitar la comprensión de las presentes enseñanzas y no pretenden de ninguna manera limitar la invención.

EJEMPLOS

Los materiales, equipos y procedimientos para los ejemplos fueron los siguientes.

Materiales

Para los Ejemplos 5-7, se indican los siguientes cambios con respecto a los materiales.

Equipos

Procedimientos

1. Preparación de tampones de fosfato

Fosfato de sodio monobásico 100 mM: Se pesó con exactitud una cantidad de 24,0 g de fosfato de sodio monobásico anhidro en una balanza analítica, se dispensó en un matraz volumétrico de 2 L y se disolvió en agua DI. El matraz se llenó a volumen con agua y se invirtió para mezclar completamente. El pH de la solución resultante fue 4,55.

Fosfato de sodio dibásico 100 mM: Se pesó con exactitud una cantidad de 28,4 g de fosfato de sodio dibásico anhidro en una balanza analítica, se dispensó en un matraz volumétrico de 2 L y se disolvió en agua DI. El matraz se llenó a volumen con agua y se invirtió para mezclar completamente. El pH de la solución resultante fue 9,20.

Fosfato de sodio tribásico 100 mM: Se pesó con exactitud una cantidad de 3,8 g de fosfato de sodio tribásico, dodecahidratado en una balanza analítica, se dispensó en un matraz volumétrico de 100 mL y se disolvió en agua DI. El matraz se llenó a volumen con agua y se invirtió para mezclar completamente. El pH de la solución resultante fue 12,32. Se prepararon soluciones de fosfato 100 mM mediante combinación de soluciones de los componentes en volúmenes apropiados para producir tampones de pH 7,0; 7,2 y 7,5 - 8,5 en aumentos de 0,1 unidades.

2. Preparación de tampones Tris

Tris HCl 200 mM: Se pesó con exactitud una cantidad de 15,8 g de Tris HCl en una balanza analítica, se dispensó en un matraz volumétrico de 500 mL y se disolvió en agua DI. El matraz se llenó a volumen con agua y se invirtió para mezclar completamente. El pH de la solución resultante fue 4,45.

Tris base 200: Se pesó con exactitud una cantidad de 12,1 g de Tris base en una balanza analítica, se dispensó en un matraz volumétrico de 500 mL y se disolvió en agua DI. El matraz se llenó a volumen con agua y se invirtió para mezclar completamente. El pH de la solución resultante fue 10,60.

Se prepararon soluciones de Tris 200 mM mediante combinación de soluciones de los componentes en volúmenes apropiados para producir tampones de pH 6,7; 6,9 y 7,1 - 7,7 en aumentos de 0,1 unidades; 7,9; 8,1; 8,3 y 8,5.

3. Preparación de soluciones comparativas de 0,1 mg/mL de furosemida

Se dispensó una cantidad de aproximadamente 40 mg de furosemida en cada uno de los trece tubos cónicos y se disolvió hasta 10 mg/mL en el volumen apropiado de fosfato de sodio dibásico 100 mM o el tampón del pH objetivo deseado. Las soluciones resultantes se ajustaron a los valores de pH objetivo de 7,0; 7,2 y 7,5 - 8,5, en aumentos de 0,1 unidades, mediante el uso de fosfato de sodio monobásico, dibásico o tribásico 100 mM, según sea necesario. Todas las soluciones se diluyeron a 0,1 mg/mL de furosemida mediante el uso del tampón de pH apropiado.

4. Preparación de soluciones de 20 mg/mL de furosemida

Se dispensó una cantidad de aproximadamente 100 mg de furosemida en cada uno de los trece tubos cónicos y se disolvió hasta 40 mg/mL en el volumen apropiado de Tris base 200 mM o un tampón de pH suficientemente alto (es decir, mayor que pH 8,0). Las soluciones resultantes se ajustaron a los valores de pH objetivo de 6,7; 6,9; 7,1 - 7,7 en aumentos de 0,1 unidades, 7,9; 8,1; 8,3 y 8,5, mediante el uso de Tris HCl 200 mM o ácido clorhídrico 1 N, según sea necesario. Específicamente, se requirió la adición de HCl para lograr valores de pH de 6,7 y 6,9. Todas las soluciones se diluyeron a 20 mg/mL de furosemida mediante el uso del tampón de pH apropiado.

5. Preparación de soluciones de 8 mg/mL de furosemida

Se dispensó una cantidad de aproximadamente 200 mg de furosemida en cada uno de los tres tubos cónicos y se disolvió hasta 20 mg/mL en el volumen apropiado de Tris base 200 mM. Las soluciones resultantes se ajustaron a los valores de pH objetivo de 7,0, 7,5 y 8,0, mediante el uso de Tris HCl 200 mM o ácido clorhídrico 1 N, según sea necesario. Específicamente, se requirió la adición de HCl para lograr un valor de pH de 7,0. Todas las soluciones se diluyeron hasta una concentración objetivo final de 8 mg/mL de furosemida mediante el uso del tampón de pH apropiado. Tras la preparación, las muestras se filtraron a través de filtros de nailon de 0,2 pm.

6. Medición de la osmolalidad de la solución

Los valores de osmolalidad de alícuotas de 50 pL de cada muestra se midieron mediante depresión del punto de congelación.

7. Preparación de la fase móvil

Fase móvil A, ácido fórmico al 0,1 % en agua: Se dispensó un volumen de aproximadamente 1900 mL de agua desionizada en un matraz volumétrico de 2 L. Después de añadir 2 mL de ácido fórmico, el matraz se llevó a volumen con agua y se invirtió varias veces para mezclar completamente. La solución resultante se filtró a través de un filtro de nailon de 0,45 pm.

Fase móvil B, ácido fórmico al 0,1 % en metanol: Se dispensó un volumen de aproximadamente 1900 mL de metanol en un matraz volumétrico de 2 L. Después de añadir 2 mL de ácido fórmico, el matraz se llevó a volumen con metanol y se invirtió varias veces para mezclar completamente. La solución resultante se filtró a través de un filtro de nailon de 0,45 pm.

8. Preparación de estándares de linealidad para HPLC

Se pesó con exactitud una cantidad de 5 mg de furosemida en una balanza analítica y se dispensó en un matraz volumétrico de 5 mL. El sólido se disolvió y el matraz se llenó a volumen con diluyente de metanol para producir una solución madre de 1 mg/mL. Se prepararon estándares de linealidad a partir de la solución madre como se describe en la tabla más abajo.

Ejemplo 1. Estudios de furosemida notamponada

Se realizó un estudio para determinar la relación apropiada de HCl a furosemida para producir soluciones acuosas en un intervalo de pH objetivo de 7,5 a 8,5. Se prepararon nueve muestras al dispensar 80 mg de furosemida cada una en nueve tubos. Se añadió un exceso de hidróxido de sodio a cada tubo, correspondiente a 2,48 pmol de base por 1 pmol de furosemida, para asegurar que se obtuviera una disolución completa tras la adición de solución salina. Se añadió un volumen apropiado de solución salina a la solución resultante dirigido a una concentración de 8 mg/mL. Se añadieron diversos volúmenes de ácido clorhídrico 10 N ("HCl") a cada muestra para intentar obtener soluciones de pH 7,5 a 8,5. Los resultados del estudio se resumen en la Tabla 1 más abajo.

Tabla 1. Resumen de resultados.

Se lograron soluciones transparentes dentro del intervalo de pH objetivo de 7,5 a 8,5 solo en las muestras 3 y 4, que se encuentran en la parte superior del intervalo deseado. Adicionalmente, se observó que cambios muy pequeños en la cantidad de ácido añadido dieron como resultado la precipitación de sólidos y una disminución desproporcionada del pH, como lo demuestra la diferencia de pH entre las muestras 4 y 5. Estos resultados sugieren que la preparación de soluciones de furosemida no tamponada en el extremo inferior del intervalo de pH deseado es probablemente inviable debido a los valores de pH altamente variables obtenidos tras la adición de equivalentes molares de ácido muy similares. Ejemplo 2. Estudios de furosemida tamponada

Se realizó un estudio para determinar si un tampón mejoraría la estabilidad del pH de la furosemida en el intervalo de pH de 7 a 8,5 y qué fuerza del tampón era necesaria para mantener un pH nominal al preparar una solución saturada de furosemida. En consecuencia, se evaluaron los sistemas de tampón fosfato de sodio, tampón fosfato de potasio y tampón Tris a valores de pH en el intervalo objetivo de 7,0 a 8,5 y a concentraciones de tampón seleccionadas que oscilan entre 150 mM y 500 mM.

Las muestras se prepararon de manera que la disolución completa, aunque no anticipada, daría como resultado una concentración objetivo de aproximadamente 30 mg/mL de furosemida y se midió el pH inmediatamente tras la preparación. Los resultados se resumen en la Tabla 2 más abajo.

Tabla 2. Resumen de resultados al tiempo cero (tü).

Después de 24 horas en condiciones ambientales, las muestras se centrifugaron para sedimentar cualquier sólido no disuelto y se midió el pH y la concentración del sobrenadante resultante mediante HPLC. Los resultados se resumen en la Tabla 3 más abajo.

Tabla 3. Resumen de resultados después de 24 horas.

Los resultados sugieren que tanto la identidad como la fuerza del tampón tienen un efecto significativo sobre la concentración de la solución resultante. Con respecto a los sistemas de tampón fosfato, se observó una tendencia de manera que la reducción de la fuerza del tampón dio como resultado un aumento correspondiente en la solubilidad de la furosemida. La tendencia parece correlacionarse con la fuerza iónica de las soluciones tampón.

Se observó que el sistema de tampón Tris mantenía valores de pH de la solución más cercanos a los valores nominales que los diversos sistemas de tampón fosfato evaluados, incluso aunque la concentración de la solución de furosemida era significativamente mayor en las soluciones de Tris. Más específicamente, los resultados sugirieron que se podrían lograr concentraciones de solución de hasta aproximadamente 32 mg/mL de furosemida. Adicionalmente, la solución de Tris a pH 7,5 fue capaz de mantener concentraciones de solución significativamente más altas que las soluciones tampón fosfato a un pH y fuerza iónica comparables.

Ejemplo 3. Estudios de furosemida tamponada - intervalo de pH

Se realizó un estudio para evaluar la estabilidad química y física de soluciones de 20 mg/mL de furosemida tamponadas con Tris en un intervalo de pH de 6,7 a 8,5 a temperatura ambiente. Aunque los resultados en el Ejemplo 2 sugirieron que se podrían alcanzar concentraciones de solución de aproximadamente 32 mg/mL de furosemida y que estas muestras no estaban saturadas a esta concentración, se seleccionó para evaluación una concentración menor que puede ser más apropiada para una formulación farmacéutica.

Se dispensó una cantidad de aproximadamente 100 mg de furosemida en cada uno de los trece tubos cónicos y se disolvió a 40 mg/mL en el volumen apropiado de Tris base 200 mM o un tampón Tris 200 mM que tenía un pH entre 8 y 8,5. Las soluciones resultantes se ajustaron a los valores de pH objetivo de 6,7; 6,9; 7,1 a 7,7 en aumentos de 0,1 unidades; 7,9; 8,1; 8,3 y 8,5; mediante el uso de Tris HCl 200 mM o HCl 1 N, según sea necesario. Todas las soluciones se diluyeron a 20 mg/mL de furosemida mediante el uso del tampón de pH apropiado. Tras la preparación, las muestras se analizaron para la concentración y pureza mediante HPLC y el pH. Las muestras se almacenaron a temperatura ambiente y subsecuentemente se analizaron después de 24 y 48 horas de almacenamiento. Las concentraciones y los valores de pH se resumen en la Tabla 4 y la Tabla 5, respectivamente.

Tabla 4. Resumen de las concentraciones de furosemida durante 48 horas.

Tabla 5. Resumen del pH de la solución durante 48 horas.

No se observó disminución en la concentración de la muestra durante 48 horas. Todos los valores de pH estaban dentro de 0,1 unidades del valor inicial.

Ejemplo 4. Estudios de furosemida tamponada - condiciones de almacenamiento a corto plazo

Se realizó un estudio para evaluar la estabilidad química y física de la furosemida en soluciones tamponadas con Tris a pH 7,0; 7,5 y 8,0 tras una exposición a corto plazo a las condiciones de almacenamiento comúnmente encontradas (es decir, -20 °C, 2 °C - 8 °C, 25 °C y 40 °C). Se dispensó una cantidad de aproximadamente 200 mg de furosemida en cada uno de los tres tubos cónicos y se disolvió hasta 20 mg/mL en el volumen apropiado de Tris base 200 mM. Las soluciones resultantes se ajustaron a los valores de pH objetivo de 7,0; 7,5 y 8,0, mediante el uso de Tris-HCl 200 mM o HCl 1 N, según sea necesario. Todas las soluciones se diluyeron hasta una concentración objetivo final de 8 mg/mL de furosemida mediante el uso del tampón de pH apropiado. Tras la preparación, las muestras se filtraron a través de filtros de nailon de 0,2 |jm y se analizaron para la concentración y pureza mediante HPLC, y para el pH y la osmolalidad. Se almacenaron alícuotas de cada muestra en cada condición y subsecuentemente se filtraron y analizaron después de 24 y 48 horas de almacenamiento. Los resultados se resumen en las Tablas 6-8 más abajo.

Tabla 6. Resumen de las concentraciones de furosemida durante 48 horas.

•Concentración de la muestra atípica, probablemente debido a error de dilución.

Tabla 7. Resumen del pH de la solución durante 48 horas.

Tabla 8. Resumen de la osmolalidad de la solución durante 48 horas.

No se observó disminución de la concentración de furosemida durante 48 horas. Todos los valores de pH estaban dentro de 0,1 unidades del valor inicial. Adicionalmente, la osmolalidad de las soluciones fue consistente durante 48 horas. Estos resultados sugieren que las soluciones de furosemida tamponadas con Tris pueden no ser susceptibles a la precipitación inducida por frío, como se ha observado para el producto disponible comercialmente.

Ejemplo 5. Estudios de furosemida tamponada - condiciones de almacenamiento a largo plazo

Se realizó un estudio de estabilidad a más largo plazo para evaluar la estabilidad química de 8 mg/mL de furosemida en soluciones isosmóticas tamponadas con Tris (25 mM, 50 mM y 100 mM) a pH 7,0; 7,4 y 8,0 tras el almacenamiento a temperaturas de - 20 °C, 2 °C - 8 °C, 25 °C y 40 °C. Después de tres meses de almacenamiento, las muestras se retiraron de sus respectivas condiciones de almacenamiento y se equilibraron a temperatura ambiente, se filtraron y se analizó el sobrenadante para determinar la concentración y pureza por HPLC, y para el pH y la osmolalidad. Los resultados se resumen en las Tablas 9-11 más abajo y generalmente en la Figura 1.

Tabla 9. Resumen del análisis en Tris 100 mM.

Tabla 10. Resumen del análisis en Tris 50 mM.

Tabla 11. Resumen del análisis en Tris 25 mM.

Después de tres meses de almacenamiento, no se observaron cambios en la concentración de furosemida, pH, osmolalidad o apariencia visual en ninguna de las muestras.

Ejemplo 6. Estudios de furosemida tamponada - condiciones de almacenamiento aceleradas

Se realizó un estudio para evaluar la estabilidad química de 8 mg/mL de furosemida en soluciones isosmóticas tamponadas con Tris (25 mM, 50 mM y 100 mM) a pH 7,0; 7,4 y 8,0 tras el almacenamiento a una temperatura de 70 °C. Después de tres meses de almacenamiento, las muestras se retiraron de las condiciones de almacenamiento y se equilibraron a temperatura ambiente, se filtraron y se analizó el sobrenadante para determinar la concentración y pureza por HPLC, y para el pH y la osmolalidad. Los resultados se resumen en las Tablas 12-14 más abajo y en las Figuras 2A-2C, 3A-3C y las Figuras comparativas 4A-4C.

Tabla 12. Resumen del análisis en Tris 100 mM.

Tabla 13. Resumen del análisis en Tris 50 mM.

Tabla 14. Resumen del análisis en Tris 25 mM.

Después de 3 meses de almacenamiento a 70 °C, la concentración de furosemida y el pH disminuyeron significativamente, la osmolalidad aumentó ligeramente y se observó que las muestras eran de color marrón oscuro.

Ejemplo 7. Estudios de furosemida tamponada - condiciones de esterilización por calor

Se realizó un estudio para evaluar la esterilización por calor seco de 8 mg/mL de furosemida en soluciones tamponadas con Tris 100 mM y 50 mM a pH 7,4 que se almacenaron previamente a 2 °C - 8 °C durante 1 mes. Las soluciones se analizaron por triplicado para determinar la concentración y pureza antes y después de la esterilización a 120 °C durante 1 hora.

Tabla 15. Resumen de las concentraciones de furosemida antes y después de la esterilización por calor.

Los resultados, resumidos en la Tabla 15 anterior, sugieren que la esterilización por calor pueden ser un enfoque factible para la esterilización terminal de una formulación farmacéutica de las presentes enseñanzas.

Las presentes enseñanzas abarcan modalidades en otras formas específicas sin apartarse de las características esenciales de estas. Por lo tanto, las modalidades anteriores deben considerarse en todos los aspectos ilustrativas en lugar de limitar las presentes enseñanzas descritas en la presente descripción. Por tanto, el alcance de la presente invención está indicado por las reivindicaciones adjuntas en lugar de por la descripción anterior, y todos los cambios que entran dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones deben incluirse en ellas.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica líquida para usar en el tratamiento de edema, hipertensión o insuficiencia cardíaca o para usar en el tratamiento de un paciente que presenta síntomas de edema, hipertensión o insuficiencia cardíaca,

en donde la formulación farmacéutica líquida comprende:

furosemida, o una sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable de esta, en donde la cantidad de furosemida en la formulación farmacéutica líquida está entre aproximadamente 2 mg/mL a aproximadamente 20 mg/mL; y un tampón farmacéuticamente aceptable que comprende tris(hidroximetil)aminometano, en donde la concentración de tris(hidroximetil)aminometano en la formulación farmacéutica líquida está en un intervalo de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 250 mM;

en donde la formulación farmacéutica líquida tiene un pH entre aproximadamente 7,2 a aproximadamente 8, es isosmótica y la relación molar de tris(hidroximetil)aminometano a furosemida es mayor o igual a dos.

2. La formulación farmacéutica líquida para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación farmacéutica líquida se administra por vía subcutánea.

3. La formulación farmacéutica líquida para usar de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la formulación farmacéutica líquida se administra mediante el uso de un dispositivo de bomba.

4. La formulación farmacéutica líquida para usar de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el dispositivo de bomba es un dispositivo de parche.

5. La formulación farmacéutica líquida para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación farmacéutica líquida se administra por vía intravenosa.

6. La formulación farmacéutica líquida para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación farmacéutica líquida comprende aproximadamente 8 mg/mL de furosemida;

la concentración de tris(hidroximetil)aminometano es de aproximadamente 50 mM;

la relación molar de tris(hidroximetil)aminometano a furosemida es aproximadamente 2; y

la formulación farmacéutica líquida tiene un pH de aproximadamente 7,4.

7. La formulación farmacéutica líquida para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la furosemida es el único agente terapéuticamente activo en la formulación farmacéutica líquida.

8. Una formulación farmacéutica líquida que comprende:

furosemida, o una sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable de esta, en donde la cantidad de furosemida en la formulación farmacéutica líquida está entre aproximadamente 2 mg/mL a aproximadamente 20 mg/mL; y un tampón farmacéuticamente aceptable que comprende tris(hidroximetil)aminometano, en donde la concentración de tris(hidroximetil)aminometano en la formulación farmacéutica líquida está en un intervalo de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 250 mM,

en donde la relación molar de tris(hidroximetil)aminometano a furosemida es mayor o igual a dos; y la formulación farmacéutica líquida tiene un pH entre aproximadamente 7,2 a aproximadamente 8, y es isosmótica.

9. La formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la formulación farmacéutica líquida comprende aproximadamente 8 mg/mL de furosemida;

la concentración de tris(hidroximetil)aminometano es de aproximadamente 50 mM;

la relación molar de tris(hidroximetil)aminometano a furosemida es aproximadamente 2; y

la formulación farmacéutica líquida tiene un pH de aproximadamente 7,4

10. La formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde la furosemida es el único agente terapéuticamente activo en la formulación farmacéutica líquida.

11. La formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en donde la formulación farmacéutica líquida se carga en un dispositivo de bomba.

12. La formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el dispositivo de bomba es un dispositivo de parche.

13. La formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-13 para usar como medicamento.