MXPA04011530A - Administracion de un inhibidor de acido graso parcial tal como ranolazina para el tratamiento de diabetes. - Google Patents

Administracion de un inhibidor de acido graso parcial tal como ranolazina para el tratamiento de diabetes.

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Abstract

Se proporcionan metodos que comprenden la administracion de un inhibidor de oxidacion de acido graso parcial tal como ranolazina para el tratamiento de diabetes, disminucion del nivel en plasma de HbA1c, niveles en plasma de glucosa, nivel total en plasma de colesterol y/o nivel en plasma de trigliceridos mientras se incrementan los niveles de colesterol en HDL y se retrasa el inicio de retinopatia diabetica en un mamifero diabetico, pre-diabetico o no diabetico mientras se reducen al mismo tiempo los efectos secundarios indeseables.

Description

ADMINISTRACIÓN DE UN INHIBIDOR DE ÁCIDO GRASO PARCIAL TAL COMO RANOLAZINA PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES Se reclama la prioridad de la Solicitud Provisional de E.U. Serie No. 60/382,781, presentada el 21 de Mayo del 2002, y la Solicitud Provisional de E.U. Serie No. 60/459,332, presentada el 31 de Marzo del 2003, las exposiciones completas de las cuales se incorporan en la presente para referencia.
Campo de la Invención Se proporcionan métodos para el tratamiento de diabetes, disminución del nivel en plasma de HbA1c, niveles en plasma de glucosa, niveles totales en plasma de colesterol, y/o nivel en plasma de triglicéridos mientras se incrementan los niveles de colesterol en HDL y se retrasa el inicio de retinopatía diabética en un mamífero diabético, pre-diabético o no diabético mientras se reducen al mismo tiempo los efectos secundarios indeseables.
ANTECEDENTES La diabetes mellitus es una enfermedad caracterizada por hiperglucemia; metabolismo alterado de lípidos, carbohidratos y proteínas; y un riesgo incrementado de complicaciones a partir de enfermedades vasculares. La diabetes es un problema de salud pública creciente, ya que se asocia tanto con el envejecimiento como también con la obesidad.
Existen dos tipos principales de diabetes mellitus: 1) Tipo I, también conocida como diabetes dependiente de insulina (IDD ) y 2) Tipo II, también conocida como diabetes independiente de la insulina o dependiente de algo diferente a la insulina (NIDDM). Ambos tipos de diabetes mellitus se deben a cantidades insuficientes de insulina circulante y a una disminución en la respuesta del tejido periférico a la insulina. La diabetes de Tipo I resulta de la falla corporal para producir insulina, la hormona que "desbloquea" las células del cuerpo, permitiendo que la glucosa entre y las energice. Las complicaciones de la diabetes de Tipo I incluyen enfermedad cardiaca y apoplejía; retinopatía (enfermedad ocular); enfermedad del riñon (nefropatía); neuropatía (daño nervioso); así como también el buen mantenimiento de la piel, los piel y la salud oral. La diabetes de Tipo II resulta de la incapacidad del cuerpo para producir ya sea suficiente insulina o la incapacidad de las células para utilizar la insulina que se produce naturalmente por el cuerpo. La condición donde el cuerpo no es capaz de utilizar de manera óptima la insulina se llama resistencia a la insulina. La diabetes de Tipo II con frecuencia se acompaña por presión sanguínea elevada y esto puede contribuir a enfermedades cardiacas. En pacientes con diabetes mellitus de Tipo II, la tensión, infección y medicamentos (tales como corticoesteroides) también pueden conducir a niveles severamente elevados de azúcar en sangre. Acompañada por la deshidratacion, la severa elevación de azúcar en sangre en pacientes con diabetes de Tipo li puede conducir a un incremento en la osmolaridad sanguínea (estado hiperosmolar). Esta condición puede conducir a coma. La insulina disminuye la concentración de glucosa en la sangre mediante estimulación de la ingesta y metabolismo de glucosa por músculos y tejido adiposo. La insulina estimula el almacenamiento de glucosa en el hígado como glicógeno y en tejido adiposo como triglicéridos. La insulina también promueve la utilización de glucosa en músculos para energía. Por lo tanto, los niveles insuficientes de insulina en la sangre o la sensibilidad disminuida a la insulina, dan origen a niveles excesivamente elevados de glucosa y triglicéridos en la sangre. Los síntomas tempranos de diabetes mellitus no tratada se relacionan con elevados niveles de azúcar en la sangre y la pérdida de glucosa en la orina. Las elevadas cantidades de glucosa en la orina pueden originar una emisión de orina incrementada y conducir a la deshidratación. La deshidratación origina una sed y consumo de agua crecientes. La incapacidad de utilizar la energía de la glucosa eventualmente conduce a la pérdida de peso a pesar de un incremento en el apetito. Algunos pacientes de diabetes no tratados también se quejan de fatiga, náusea y vómito. Los pacientes con diabetes son propensos a desarrollar infecciones de la vejiga, la piel y áreas vaginales. Las fluctuaciones en los niveles de glucosa sanguínea pueden conducir a visión borrosa. Los niveles extremadamente elevados de glucosa pueden conducir a letargía y coma (coma diabético). Las personas con niveles de glucosa entre normales y diabéticos tienen una tolerancia alterada a la glucosa (IGT). Esta condición también es llamada pre-diabetes o síndrome de resistencia a la insulina. Las personas con IGT no tienen diabetes, pero tienen más bien niveles de glucosa en sangre que son mayores a lo normal pero aún no lo suficientemente elevados para diagnosticarse como diabetes. Sus cuerpos elaboran más y más insulina, pero debido a que los tejidos no le responden, sus cuerpos no pueden utilizar la azúcar adecuadamente. Estudios recientes han demostrado que la IGT en sí puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiacas. Se estima que las personas con pre-diabetes tienen un riesgo de 1.5 veces de enfermedad cardiovascular en comparación con personas con niveles normales de glucosa en sangre. Las personas con diabetes tienen de 2 a 4 veces el riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular. Los niveles elevados de glucosa y triglicéridos en sangre originan el engrosamiento de la membrana de basamento capilar, lo cual da como resultado en el angostamiento progresivo de lúmina en vasos. Las vasculopatologías dan origen a condiciones tales como retinopatía diabética, la cual puede dar como resultado ceguera, enfermedad cardiaca coronaria, glomeruloesclerosis intercapilar, neuropatía y ulceración y gangrena de las extremidades. Los efectos tóxicos de niveles excesivos de glucosa en plasma incluyen la glicosilación de células y tejidos. Los productos glicosilados se acumulan en tejidos y pueden formar eventualmente proteínas degradadas, cuyas proteínas degradadas se llaman productos finales de glicosilación avanzados. Es posible que la glicosilación no enzimátlca sea directamente responsable de la expansión de la matriz vascular y de complicaciones vasculares de diabetes. Por ejemplo, la glicosilación del colágeno da como resultado la degradación excesiva, dando como resultado vasos ateroescleróticos. También, la ingesta de proteínas glicosiladas por macrófagos estimula la secreción de citocinas pro-inflamatorias por estas células. Las citocinas activan o inducen cascadas degradativas y proliferativas en células mesenquimales y endoteliales, respectivamente. La glicosilación de la hemoglobina proporciona un método conveniente para determinar un índice integrado del estado glicémico. El nivel de proteínas glicosiladas refleja el nivel de glucosa sobre un periodo de tiempo y es la base de un ensayo referido como el ensayo de hemoglobulina A1 (HbA1c). HbA1c refleja un promedio ponderado de niveles de glucosa en sangre durante los 120 días previos; la glucosa en plasma en los 30 días previos contribuye a aproximadamente 50% del resultado final en un ensayo HblAc. La prueba para A1c (también conocida como HbA1c, glicohemoglobina o hemoglobina glicada) indica qué tan bien se ha controlado la diabetes durante los últimos meses. Mientras más cerca se encuentre A1c a 6%, mejor será el control de la diabetes. Por cada 30 mg/dl de incremento en A1c de glucosa en la sangre, existe un incremento de 1% en A1c, y se incrementa el riesgo de complicaciones. Otra explicación para los efectos tóxicos de la hiperglucemia incluye la formación de sorbitol. La glucosa intracelular se reduce a su alcohol en azúcar correspondiente, sorbitol, mediante la reductasa de aldosa de enzima; la velocidad de producción de sorbitol se determina por la concentración de glucosa en el ambiente. Por lo tanto, los tejidos tales como lentes, retina, pared arterial y células schwann de nervios periféricos tienen concentraciones elevadas de sorbitol. La hiperglucemia también afecta la función de los tejidos neuronales debido a que la glucosa compite con el mioinositol dando como resultado una reducción de las concentraciones celulares y, en consecuencia, función nerviosa alterada y neuropatía. Los niveles incrementados de triglicéridos también son una consecuencia de la deficiencia de insulina. Los niveles elevados de triglicéridos también se asocian con enfermedad vascular. Por lo tanto, el control de los niveles de glucosa y triglicéridos en sangre es un propósito terapéutico deseable. Se conocen varios agentes antihiperglicémicos orales. Los medicamentos que incrementan la emisión de insulina por el páncreas incluyen sulfonilureas (incluyendo clorpropamida [Orinase®], tolbutamida [Tolinase®], glibúrido [Micronase®], glipízido [Glucotrol®] y glimepirida [Amaryl®]) y meglitinidos (incluyendo reparglinido [Prandin®] y nateglinido [Starlix®]), Medicamentos que disminuyen la cantidad de glucosa producida por el hígado incluyen biguanidos (incluyendo metformina [Glucophage®]. Medicamentos que incrementan la sensibilidad de las células a la insulina incluyen tazolidinodionas (incluyendo troglitazona [Resulin®], pioglitazona [Actos®] y rosiglitazona [Avandia®]). Los medicamentos que disminuyen la absorción de carbohidratos a partir del intestino incluyen inhibidores de alfa glucosidasa (incluyendo acarbosa [Precose®] y miglitol [Glyset®]). Actos® y Avandia® pueden cambiar los patrones de colesterol en diabéticos. HDL (o buen colesterol) se incrementa en estas medicaciones. El Precose® funciona en el intestino; sus efectos son aditivos a los medicamentos diabéticos que funcionan en otros sitios, tales como sulfonilureas. Los inhibidores de ACE pueden utilizarse para controlar presión sanguínea elevada, tratar fallas cardiacas y prevenir el daño al riñon en personas con hipertensión o diabetes. Los inhibidores de ACE o productos en combinación de un inhibidor de ACE y un diurético, tal como hidroclorotazido, se comercializan. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos es ideal. El control de la presión sanguínea puede reducir la enfermedad cardiovascular (por ejemplo, el infarto al miocardio y la apoplejía) en aproximadamente 33% hasta 50% y puede reducir la enfermedad microvascular (ojos, riñon y enfermedades nerviosas) en aproximadamente 33%. El Centro para el Control de las Enfermedades ha encontrado que por cada 10 milímetros de mercurio (mm Hg) de reducción en la presión sanguínea sistólica, el riesgo de cualquier complicación relacionada con la diabetes se reduce en un 12%. El control mejorado de colesterol y lípidos (por ejemplo, HDL, LDL y triglicéridos) puede reducir las complicaciones cardiovasculares en 20% hasta 50%. El colesterol en total debe ser menor de 200 mg/dl. Los niveles objetivo de lipoproteína de alta densidad (HDL o "buen" colesterol) se encuentran por encima de 45 mg/dl para hombres y por encima de 55 mg/dl para mujeres, mientras que la lipoproteína de baja densidad (LDL o colesterol "dañino") debe mantenerse por debajo de 100 mg/dl. Los niveles objetivo de triglicéridos para hombres y mujeres son de menos de 150 mg/dl. Aproximadamente el 50% de pacientes con diabetes desarrollan cierto grado de retinopatía diabética después de 10 años de diabetes, y 80% de los diabéticos tiene retinopatía después de 15 años. En un estudio, (el estudio DCCT) conducido por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y del Riñon (NIDDK) se demostró que el mantener los niveles de glucosa en sangre tan cerca de lo normal como sea posible disminuye el inicio y progreso de enfermedades en ojos, riñon y nervios originadas por la diabetes. En el Programa de Prevención de Diabetes (DPP), se estudiaron ensayos clínicos para diabéticos de tipo 2. El estudio del DPP encontró que durante los 3 años del estudio, la dieta y el ejercicio redujeron en gran medida las oportunidades de que una persona con IGT desarrolle diabetes. La administración de metformina (Glucophage®) también redujo el riesgo, aunque menos dramáticamente. El estudio de DCCT mostró una correlación entre HbA1 c y la glucosa media en sangre. El estudio del DPP mostró que HbA1 c se correlaciona fuertemente con el riesgo adverso resultante. En una serie de reportes de la Conferencia VI de Prevención de la Asociación Americana Cardiaca: Diabetes y Enfermedades Cardiovasculares, se reportó que aproximadamente dos tercios de las personas con diabetes eventualmente mueren de enfermedades cardiacas o de vasos sanguíneos. Los estudios también demostraron q ue el incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular asociada con diabetes también se disminuyó al controlar los factores de riesgo individuales tales como obesidad, colesterol elevado y presión sanguínea alta. Es importante que una persona que sufre de diabetes reduzca el riesgo de complicaciones tales como enfermedad cardiovascular, retinopatía, nefropatía y neuropatía. También es importante que los diabéticos reduzcan los niveles totales de colesterol y trig licéridos a fin de reducir las complicaciones cardiovasculares. La red ucción de estos posibles riesgos de complicaciones también es importante para una persona que sufre de IGT (un pre-diabético). Por lo tanto, si pueden controlarse los niveles de glucosa en sangre y HbA1 c, el riesgo de complicaciones tales como enfermedad cardiovascular, retinopatía, nefropatía y neuropatía, puede reducirse o retrasarse su inicio. Si pueden reducirse los niveles totales de colesterol y triglicéridos, entonces pueden reducirse las complicaciones cardiovasculares. La Patente de E.U. No. 4,567,264, la especificación de la cual se incorpora en la presente para referencia, expone compuestos que han demostrado ser inhibidores parciales de oxidación de ácidos grasos. Un compuesto expuesto en la presente, ( + )-N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)-propil]-1 -piperazinaacetamida (conocido como ranolazina) se encuentra bajo ensayos clínicos para el tratamiento de angina. La ranolazina se ha encontrado útil en el tratamiento de falla cardiaca congestiva y arritmia. Durante los ensayos clínicos de angina utilizando ranolazina, se descubrió sorprendentemente que el tratamiento de pacientes de angina diabética con ranolazina fue no solamente eficaz en el tratamiento de angina, sino que también redujo los niveles de hemoglobulina A1 (HbA1c) y, a largo plazo, redujo los niveles de triglicéridos. La ranolazina también se encontró que reduce los niveles de triglicéridos en pacientes no diabéticos. También se encontró que la ranolazina disminuye los niveles de glucosa en plasma y, a largo plazo, los niveles totales de colesterol, mientras se incrementan los niveles de colesterol HDL. Por lo tanto, la ranolazina proporciona un método para el tratamiento de diabetes, pre-diabetes o la condición de no diabetes mediante reducción de los niveles de metabolitos potencialmente tóxicos en la sangre y/o complicaciones asociadas con la diabetes. La ranolazina también reduce el número de medicamentos necesarios para un paciente tanto con problemas cardiovasculares como también diabetes o pre-diabetes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de esta invención es proporcionar un método eficaz para el tratamiento de diabetes, en un mamífero, mientras se reducen los efectos secundarios indeseables. De acuerdo con lo anterior, en un primer aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento de diabetes mellitus en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácidos grasos parciales (pfox) a un mamífero que necesita del mismo. En un segundo aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento de diabetes en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial de la Fórmula I: Fórmula I en donde: R , R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, trifluorometilo, halo, alquiltio inferior, sulfinilo de alquilo inferior, sulfonilo de alquilo inferior, o alquilamido opcionalmente sustituido con N, tomando en cuenta que cuando R1 es metilo; R4 no es metilo; o R2 y R3 forman juntos -OCH20-; R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo inferior, aminocarbonilmetilo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo; halo, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior o di-alquilamino inferior; o R6 y R7 forman juntos -CH = CH-CH = CH-; o R7 y R8 forman juntos -0-CH20-; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y W es oxígeno o azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, o un isómero de los mismos. Los compuestos de la Fórmula I se exponen con mayor detalle en la Patente de E.U. No. 4,567,264, la exposición completa de la cual se incorpora en la presente para referencia. Un compuesto preferido de esta invención es la ranolazina, la cual se llama N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2- idroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-1-piperazinaacetamida, como una mezcla racémica, o un isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un tercer aspecto de esta invención es un método para el tratamiento de diabetes mellitus en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de ranolazina. En un cuarto aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento de diabetes mellitus en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial de la fórmula II: Fórmula II en donde: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno, alquilo inferior, o -C(0)R; en la cual R es -OR9 o -NR9R10, donde R9 y R10 son hidrógeno o alquilo inferior; o R y R2, R3 y R4, R5 y R6, R7 y R8, cuando se toman en conjunto con el carbono al cual se anexan, representan carbonilo; o R1 y R5, o R1 y R7, o R3 y R5, o R3 y R7, cuando se toman en conjunto forman un grupo de puente -(CR12R13)n-, en el cual n es 1, 2 o 3, y R 2 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; con la condición de que el máximo número de grupos carbonilo es 2; el máximo número de grupos -C(0)NR9R10 es 1; y el máximo número de grupos de puente es 1; T es oxígeno, azufre, o NR11, en el cual R 1 es hidrógeno o alquilo inferior; V es -N<, -CH<, o -N-CH<; X1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; X2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y Z1 y Z2 son independientemente alquileno opcionalmente sustituido de 1-4 átomos de carbono. Los compuestos de la Fórmula II se exponen con mayor detalle en la Solicitud de Patente Provisional de E.U. Serie No. 60/306,621 (ahora Solicitud de Patente de E.U. Serie No. 10/198,237), las exposiciones completas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Un quinto aspecto de esta invención es un método para el tratamiento de diabetes mellitus, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial, es decir 1-{4-[5-(4-trifluorometilfenil))-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperazin-1 -il}-3-(2-metilbenzotiazol-1 ,5-iloxi)-propan-2-ol; como una mezcla racémica, o un isómero del mismo. Un sexto aspecto de esta invención es un método para la disminución de nivel en plasma de HbA1c en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no-diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo. Un séptimo aspecto de esta invención es un método para la disminución del nivel en plasma de HbA1c en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor parcial de ácidos grasos, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la fórmula I: Fórmula I en donde: R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, trifluorometilo, halo, alquiltio inferior, sulfinilo de alquilo inferior, sulfonilo de alquilo inferior, o alquilamido opcionalmente sustituido con N, tomando en cuenta que cuando R1 es metilo; R4 no es metilo; o R2 y R3 forman juntos -0CH2O-; R6, R7, R8, R9 y R 0 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo inferior, aminocarbonilmetilo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo; halo, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior o di-alquilamino inferior; o R6 y R7 forman juntos -CH=CH-CH = CH-; o R7 y R8 forman juntos -O-CH20-; R11 y R 2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y W es oxígeno o azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, o un isómeros de los mismos. Un octavo aspecto de esta invención es un método para disminuir HbA1c en plasma en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es ranolazina, la cual se llama N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-1 -piperazinaacetamida, como una mezcla racémica, o un isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un noveno aspecto de esta invención es un método para la disminución de HbA1c en plasma en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II en donde: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno, alquilo inferior, o -C(0)R; en la cual R es -OR9 o -NR9R10, donde R9 y R10 son hidrógeno o alquilo inferior; o R1 y R2, R3 y R4, R5 y R6, R7 y R8, cuando se toman en conjunto con el carbono al cual se anexan, representan carbonilo; o R1 y R5, o R1 y R7, o R3 y R5, o R3 y R7, cuando se toman en conjunto forman un grupo de puente -(CR 2R13)„-, en el cual n es 1 , 2 o 3, y R1 2 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; con la condición de que el máximo número de grupos carbon ilo es 2; el máximo número de grupos -C(0)NR9R10 es 1 ; y el máximo número de grupos de puente es 1 ; T es oxígeno, azufre, o NR , en el cual R1 1 es hidrógeno o alquilo inferior; V es -N< , -CH<, o -N-CH<; X1 es h id rógeno, alq uilo inferior opcionalmente sustitu ido, cicloalq uilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; X2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y Z1 y Z2 son independientemente alquileno opcionalmente sustituido de 1 -4 átomos de carbono. Un décimo aspecto de esta invención es un método para disminuir el nivel en plasma de HbA1 c en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial , en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial de la Fórmula II es 1-{4-[5-(4-trifluorometilfenil))-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperazin-1-il}-3-(2-metilbenzotiazol-1 ,5-iloxi)-propan-2-ol¡ como una mezcla racémica, o un isómero de la misma. Un undécimo aspecto de esta invención es un método para disminuir el nivel en plasma de triglicéridos de un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo. Un duodécimo aspecto de esta invención es un método para disminuir el nivel en plasma de triglicéridos en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula I: Fórmula I en donde: R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, trifluorometilo, halo, alquiltio inferior, sulfinilo de alquilo inferior, sulfonilo de alquilo inferior, o alquilamido opcionalmente sustituido con N, tomando en cuenta que cuando R1 es metilo; R4 no es metilo; o R2 y R3 forman juntos -OCH20-; R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo inferior, aminocarbonilmetilo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo; halo, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior o di-alquilamino inferior; o R6 y R7 forman juntos -CH = CH-CH = CH-; o R7 y R8 forman juntos -0-CH20-; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y W es oxígeno o azufre; -o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, o un isómeros de los mismos. Un décimo tercer aspecto de esta invención es un método para disminuir el nivel en plasma de triglicéridos en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es ranolazina, la cual se llama N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-1 -piperazinaacetamida, como una mezcla racémica, o un isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Un décimo cuarto aspecto de esta invención es un método para disminuir el nivel en plasma de triglicéridos en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II en donde: R\ R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno, alquilo inferior, o -C(0)R; en la cual R es -OR9 o -NR9R10, donde R9 y R10 son hidrógeno o alquilo inferior; o R y R2, R3 y R4, R5 y R6, R7 y R8, cuando se toman en conjunto con el carbono al cual se anexan, representan carbonilo; o R y R5, o R1 y R7, o R3 y R5, o R3 y R7, cuando se toman en conjunto forman un grupo de puente -(CR12R13)n-, en el cual n es 1, 2 o 3, y R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; con la condición de que el máximo número de grupos carbonilo es 2; el máximo número de grupos -C(0)NR9R10 es 1; y el máximo número de grupos de puente es 1 ; T es oxígeno, azufre, o NR 1 , en el cual R1 1 es hidrógeno o alquilo inferior; V es -N<, -CH< , o -N-CH<; X1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; X2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y Z1 y Z2 son independientemente alquileno opcionalmente sustituido de 1 -4 átomos de carbono. Un décimo q uinto aspecto de esta invención es un método para disminuir el nivel en plasma de triglicéridos en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido g raso parcial de la Fórmula I I es 1 -{4-[5-(4-trifluorometilfenil))-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperazin-1 -il}-3-(2-metilbenzotiazol-1 ,5-iloxi)-propan-2-ol; como una mezcla racémica o un isómero de la misma. Un décimo sexto aspecto de esta invención es un método para disminuir el nivel en plasma de glucosa en un mamífero, en donde el mam ífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo. Un décimo séptimo aspecto de esta invención es un método para disminuir el nivel en plasma de glucosa en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula I: Fórmula I en donde: R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, trifluorometilo, halo, alquiltio inferior, sulfinilo de alquilo inferior, sulfonilo de alquilo inferior, o alquilamido opcionalmente sustituido con N, tomando en cuenta que cuando R1 es metilo; R4 no es metilo; o R2 y R3 forman juntos -OCH20-; R6, R7, R8, R9 y R 0 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo inferior, aminocarbonilmetilo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo; halo, alquiltio inferior, alquilsu Ifinilo inferior, alquilsulfonilo inferior o di-alquilamino inferior; o R6 y R7 forman juntos -CH = CH-CH = CH-; o R7 y R8 forman juntos -0-CH20-; R11 y R 2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y W es oxígeno o azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, o un isómeros de los mismos. Un décimo octavo aspecto de esta invención es un método para disminuir el nivel en plasma de glucosa en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es ranolazina, la cual se llama N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-1-piperazinaacetamida, como una mezcla racémica, o un isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un décimo noveno aspecto de esta invención es un método para disminuir el nivel en plasma de glucosa en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula II: parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula I: Fórmula I en donde: R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, cia.no, trifluorometilo, halo, alquiltio inferior, sulfinilo de alquilo inferior, sulfonilo de alquilo inferior, o alquilamido opcionalmente sustituido con N, tomando en cuenta que cuando R1 es metilo; R4 no es metilo; o R2 y R3 forman juntos -OCH20-; R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo inferior, aminocarbonilmetilo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo; halo, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior o di-alquilamino inferior; o R6 y R7 forman juntos -CH=CH-CH=CH-; o R7 y R8 forman juntos -0-CH20-; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y W es oxígeno o azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, o un isómeros de los mismos.
Un vigésimo tercer aspecto de esta invención es un método para disminuir el nivel total en plasma de colesterol en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es ranolazina, la cual se llama N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-1-piperazinaacetamida, como una mezcla racémica, o un isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un vigésimo cuarto aspecto de esta invención es un método para disminuir el nivel total en plasma de colesterol en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II en donde: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno, alquilo inferior, o -C(0)R; en la cual R es -OR9 o -NR9R10, donde R9 y R10 son hidrógeno o alquilo inferior; o R y R2, R3 y R4, R5 y R6, R7 y R8, cuando se toman en conjunto con el carbono al cual se anexan, representan carbonilo; o R1 y R5, o R1 y R7, o R3 y R5, o R3 y R7, cuando se toman en conjunto forman un grupo de puente -(CR12R13)n-, en el cual n es 1, 2 o 3, y R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; con la condición de que el máximo número de grupos carbonilo es 2; el máximo número de grupos -C(0)NR9R10 es 1; y el máximo número de grupos de puente es 1; T es oxígeno, azufre, o NR11, en el cual R1 es hidrógeno o alquilo inferior; V es -N<, -CH<, o -N-CH<; X1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; X2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y Z1 y Z2 son independientemente alquileno opcionalmente sustituido de 1-4 átomos de carbono. Un vigésimo quinto aspecto de esta invención es un método para disminuir el nivel total en plasma de colesterol en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial de la Fórmula II es 1-{4-[5-(4-trifluorometilfenil))-[1 , 2,4] -oxadiazol-3-il metí l]-p¡peraz¡n-1- il}-3-(2-metilbenzotiazol-1 ,5-iloxi)-propan-2-ol¡ como una mezcla racémica o un isómero de la misma. Un vigésimo sexto aspecto de esta invención es un método para retrasar el inicio de retinopatía diabética en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo. Un vigésimo séptimo aspecto de esta invención es un método para retrasar el inicio de retinopatía diabética en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula I: Fórmula I en donde: R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, trifluorometilo, halo, alquiltio inferior, sulfinilo de alquilo inferior, sulfonilo de alquilo inferior, o alquilamido opcionalmente sustituido con N, tomando en cuenta que cuando R es metilo; R4 no es metilo; o R2 y R3 forman juntos -OCH20-; R6, R7, R8, R9 y R 0 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo inferior, aminocarbonilmetilo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo; halo, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior o di-alquilamino inferior; o R6 y R7 forman juntos -CH = CH-CH = CH-; o R7 y R8 forman juntos -0-CH20-; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y W es oxígeno o azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, o un isómeros de los mismos. Un vigésimo octavo aspecto de esta invención es un método para retrasar el inicio de retinopatía diabética en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es ranolazina, la cual se llama N- (2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-1-piperazinaacetamida, como una mezcla racémica, o un isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un vigésimo noveno aspecto de esta invención es un método para retrasar el inicio de retinopatía diabética en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-dia.bético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II en donde: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno, alquilo inferior, o -C(0)R; en la cual R es -OR9 o -NR9R10, donde R9 y R10 son hidrógeno o alquilo inferior; o R1 y R2, R3 y R4, R5 y R6, R7 y R8, cuando se toman en conjunto con el carbono al cual se anexan, representan carbonilo; o R1 y R5, o R1 y R7, o R3 y R5, o R3 y R7, cuando se toman en conjunto forman un grupo de puente -(CR 2R13)n-, en el cual n es 1, 2 o 3, y R12 y'R13 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; con la condición de que el máximo número de grupos carbonilo es 2; el máximo número de grupos -C(0)NR9R10 es 1; y el máximo número de grupos de puente es 1; T es oxígeno, azufre, o NR11, en el cual R11 es hidrógeno o alquilo inferior; V es -N<, -CH<, o -N-CH<; X1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; X2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y Z y Z2 son independientemente alquileno opcionalmente sustituido de 1-4 átomos de carbono. Un trigésimo aspecto de esta invención es un método para retrasar el inicio de retinopatía diabética en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial de la Fórmula II es 1 -{4-[5-(4-trifluorometilfenil))-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-p¡perazin-1-il}-3-(2-metilbenzotiazol-1 ,5-iloxi)-propan-2-ol; como una mezcla racémica o un isómero de la misma. Un trigésimo primer aspecto de esta invención es un método para elevar el nivel en plasma de colesterol HDL en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo. Un trigésimo segundo aspecto de esta invención es un método para elevar el nivel en plasma de colesterol HDL en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula I: Fórmula I en donde: R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, trifluorometilo, halo, alquiltio inferior, sulfinilo de alquilo inferior, sulfonilo de alquilo inferior, o alquilamido opcionalmente sustituido con N, tomando en cuenta que cuando R1 es metilo; R4 no es metilo; o R2 y R3 forman juntos -OCH20-; R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo inferior, aminocarbonilmetilo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo; halo, alq uiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alq uilsulfoni lo inferior o di-alquilamino inferior; o R6 y R7 forman juntos -CH = CH-CH = CH-; o R7 y R8 forman juntos -0-CH20-; R1 1 y R1 2 son cada uno independientemente hidrógeno o alq uilo inferior; y W es oxígeno o azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, o un isómeros de los mismos. Un trigésimo tercer aspecto de esta invención es un método para elevar el nivel en plasma de colesterol HDL en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no d iabético, o pre-diabético, q ue comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero q ue necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es ranolazina, la cual se llama N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-1 -piperazinaacetamida , como una mezcla racémica, o un isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un trigésimo cuarto aspecto de esta invención es un método para elevar el nivel en plasma de colesterol HDL en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, q ue comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II en donde: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno, alquilo inferior, o -C(0)R; en la cual R es -OR9 o -NR9R10, donde R9 y R10 son hidrógeno o alquilo inferior; o R1 y R2, R3 y R4, R5 y R6, R7 y R8, cuando se toman en conjunto con el carbono al cual se anexan, representan carbonilo; o R1 y R5, o R1 y R7, o R3 y R5, o R3 y R7, cuando se toman en conjunto forman un grupo de puente -(CR 2R13)n-, en el cual n es 1, 2 o 3, y R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; con la condición de que el máximo número de grupos carbonilo es 2; el máximo número de grupos -C(0)NR9R10 es 1; y el máximo número de grupos de puente es 1; T es oxígeno, azufre, o NR11, en el cual R11 es hidrógeno o alquilo inferior; V es -N<, -CH<, o -N-CH<; X1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, o eteroárilo opcionalmente sustituido; X2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroárilo opcionalmente sustituido; Y es heteroárilo monocíclico opcionalmente sustituido; y Z y Z2 son independientemente alquileno opcionalmente sustituido de 1 -4 átomos de carbono. Un trigésimo quinto aspecto de esta invención es un método para elevar el nivel en plasma de colesterol HDL en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no d iabético, o pre-diabético, q ue comprende la ad ministración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido g raso parcial a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial de la Fórmula I I es 1 -{4-[5-(4-trifluorometilfeni l))-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-¡lmetil]-piperazin-1 -il}-3-(2-metilbenzotiazol- 1 ,5-iloxi)-propan-2-ol; como una mezcla racémica o un isómero de la misma. Un trigésimo sexto aspecto de esta invención es un método para tratar diabetes mellitus en un mamífero, q ue comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial (pfox) a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial se administra como una formulación de liberación inmediata.
Un trigésimo séptimo aspecto de esta invención es un método para tratar diabetes mellitus en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial (pfox) a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial se administra como una formulación de liberación prolongada. Un trigésimo octavo aspecto de esta invención es un método para el tratamiento de diabetes mellitus en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial (pfox) a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial se administra en una formulación tiene tanto aspectos de liberación inmediata como también de liberación prolongada. Un trigésimo noveno aspecto de esta invención es un método para el tratamiento de diabetes mellitus en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial (pfox) a un mamífero que necesita del mismo, en donde el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es ranolazina. Un cuadragésimo aspecto de esta invención es un método para el tratamiento de diabetes mellitus en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial (pfox) a un mamífero que necesita del mismo, en donde la formulación de liberación prolongada proporciona un nivel en plasma de ranolazina entre 550 y 7500 ng de base/ml durante un periodo de 24 horas. Un cuadragésimo primer aspecto de esta invención es un método para el tratamiento de diabetes mellitus en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial (pfox) a un mamífero que necesita del mismo, en donde la formulación de liberación prolongada proporciona un nivel en plasma de ranolazina entre 550 y 7500 ng de base/ml durante un periodo de 24 horas, en donde la formulación de liberación prolongada comprende Un cuadragésimo segundo aspecto de la invención es un método para el tratamiento de diabetes mellitus en un mamífero, que comprende la administración de un compuesto de la Fórmula I en donde la dosis es desde aproximadamente 250 mg de oferta hasta aproximadamente 2000 mg de oferta para un mamífero.
Un cuadragésimo tercer aspecto de esta invención es un método para el tratamiento de diabetes en un mamífero, que comprende la administración desde aproximadamente 250 mg de oferta hasta aproximadamente 2000 mg de oferta de ranolazina. Un cuadragésimo cuarto aspecto de esta invención es un método para la reducción de consecuencias negativas de diabetes, que comprende la ad ministración de ranolazina. Un cuadragésimo quinto aspecto de esta invención es un método para el retraso del inicio de diabetes, que comprende la administración de ranolazina. Un cuadragésimo sexto aspecto de esta invención es un método para retrasar el inicio de tratamiento de insulina, que comprende la administración de ranolazina. Un cuadragésimo séptimo aspecto de esta invención es un método para la reducción de los niveles de HbAl c en un paciente, sin conducir a hipog lucemia, que comprende la administración de ranolazina .
BREVE DESC RI PCIÓN DE LAS FIGU RAS Figura 1 . Efecto de Ranolazina sobre los niveles de HbAl c. Figura 2. Punto Final Primario CARISA: Duración de Ejercicio en Depresión. Esta figura muestra cambios de la línea base (en seg) para diabéticos y no diabéticos en placebo, 750 mg de oferta de ranolazina o 1000 mg de oferta de ranolazina.
Figura 3. CARISA: Duración del Ejercicio en el Pico. Esta figura muestra cambios de la línea base (en seg) para diabéticos y no diabéticos en placebo, 750 mg de oferta de ranolazina, o 1000 mg de oferta de ranolazina. Figura 4. CARISA: Tiempo de Ejercicio al Inicio de Angina. Esta figura muestra cambios de la línea base (en seg) en depresión y pico para diabéticos y no diabéticos en placebo, 750 mg de oferta de ranolazina, o 1000 mg de oferta de ranolazina. Figura 5. CARISA: Cambio de la Línea Base en HbA1c (todos pacientes diabéticos). Esta figura muestra el porcentaje de HbA1c para diabéticos en placebo, 750 mg de oferta de ranolazina, o 1000 mg de oferta de ranolazina en la línea base y en el último valor del estudio. Figura 6. CARISA: Cambio de la Línea Base en HbA1c (Pacientes Diabéticos Dependientes contra No Dependientes de Insulina). Esta figura muestra el porcentaje de HbA1c tanto para diabéticos dependientes de insulina como también para no dependientes de insulina en placebo, 750 mg de oferta de ranolazina, o 1000 mg de oferta de ranolazina en la línea base y en el último valor del estudio.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un método para el tratamiento de diabetes con inhibidores parciales de oxidación de ácidos grasos, preferentemente con los compuestos de la Fórmula I o la Fórmula II.
La diabetes, según se define en la presente, es un estado de enfermedad caracterizado por hiperglucemia; metabolismo alterado de lípidos, carbohidratos y proteínas; y un riesgo incrementado de complicaciones de enfermedades vasculares. El control glicémico es la regulación de los niveles de glucosa en sangre. La hemoglobina experimenta glicosilación en su residuo de valina terminal amino a fin de formar el aducto de valina glucosilo de hemoglobina (HbA1 c). Los efectos tóxicos de la hiperglicemia pueden ser el resultado de la acumulación de tales productos glicosilados de manera no enzlmática. La reacción covalente de glucosa con hemoglobina también proporciona un método conveniente para determinar un índice integrado del estado glicémico. Por ejemplo, la vida med ia útil de la hemoglobina mod ificada es igual a la del eritrocito (aproximadamente 120 d ías). Ya q ue la cantidad de proteína glicosilada es proporcional a la concentración de glucosa y el tiempo de exposición de la proteína a la glucosa, la concentración de HbA1 c en la circulación refleja el estado glicémico d urante un periodo prolongado (4 hasta 1 2 semanas) antes del muestreo. Por lo tanto, una elevación en HbA1 c desde 5% hasta 1 0% sugiere una duplicación prolongada de la concentración media de glucosa en la sangre. Con respecto al compuesto de la fórmula I , se propone en general q ue las siguientes palabras y frases tengan los significados abajo establecidos, excepto hasta el grado en que el contexto en el cual se utilizan lo indique de otro modo.
"Aminocarbonilmetilo" se refiere a un grupo que tiene la siguiente estructura: aquí A representa el punto de unión. "Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo. "Acilo inferior" se refiere a un grupo que tiene la siguiente estructura: donde R es alquilo inferior según se define en la presente, y A representa el punto de unión e incluye grupos tales como acetilo, propanoilo, n-butanoilo y lo similar. "Alquilo inferior" se refiere a una cadena hidrocarburo saturada, no ramificada, de 1-4 carbonos, tal como metilo, etilo, n-propilo y n-butilo. "Alcoxi inferior" se refiere a un grupo -OR en donde R es alquilo inferior según se define en la presente. "Alquiltio inferior" se refiere a un grupo -SR en donde R es alquilo inferior según se define en la presente. "Alquilsulfinilo inferior" se refiere a un grupo de la fórmula: en donde R es alquilo inferior según se define en la presente, y A representa el punto de unión. "Alquilsulfonilo inferior" se refiere a un grupo de la fórmula: en donde R es alquilo inferior según se define en la presente, y A representa el punto de unión. "Alquilamido opcionalmente sustituido con N" se refiere a un grupo que tiene la siguiente estructura: en donde R es independientemente hidrógeno o alquilo inferior y R' es alquilo inferior según se define en la presente y A representa el punto de unión. Con respecto al compuesto de la Fórmula II, se intenta que las siguientes palabras y frases tengan en general los significados abajo establecidos, excepto hasta el grado en que el contexto en el cual se utilizan lo indique de otro modo.
El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarburo saturada, ramificada o no ramificada, mono-radical, que tiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono: Este término se ejemplifica por grupos tales como meti lo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ¡so-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y lo similar. El término "alquilo sustituido" se refiere a: 1 ) un g rupo alquilo según se define arriba, que tiene desde 1 hasta 5 sustitutos, preferentemente 1 hasta 3 sustitutos, seleccionado a partir del grupo que consiste en alquenilo, alq uinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, q ueto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol , alq uiltio, arilo, ariloxi , heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO- heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02- heteroarilo. A menos q ue se limite de otro modo por la definición, todos los sustitutos pueden sustituirse además opcionalmente por 1 -3 sustitutos seleccionados a partir de alq uilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbon ilo, hidroxi , alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y - S(0)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o 2) un grupo alquilo según se define arriba que se interrumpe por 1 -5 átomos o grupos independientemente seleccionados a partir de oxígeno, azufre y -NRa-, donde Ra se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, cicloalq uilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. A menos que se limite de otro modo por la definición, todos los sustitutos pueden sustituirse opcionalmente por 1 -3 sustitutos seleccionados a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, amino carbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y - S(0)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o 3) un grupo alquilo según se define arriba, que tenga tanto desde 1 hasta 5 sustitutos, según se define arriba y también se interrumpa por 1 -5 átomos o grupos según se define arriba. El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena hidrocarburo, saturada, ramificada o no ramificada, mono-radical, q ue tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-buti lo, iso-butilo, t-butilo, n-hexjlo y lo similar.
El término "alq uilo inferior sustituido" se refiere a alquilo inferior según se define arriba, que tiene 1 hasta 5 sustitutos, preferentemente 1 hasta 3 sustitutos, según se define para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior según se define arriba que se interrumpe por 1 -5 átomos según se define para alq uilo sustituido, o un grupo alquilo inferior según se define arriba que tiene tanto desde 1 hasta 5 sustitutos según se define arriba y también se interrumpe por 1 -5 átomos según se define arriba. El término "alquileno" se refiere a un di-radical de una cadena hidrocarburo, saturada, ramificada o no ramificada, que tiene preferentemente desde 1 hasta 20 átomos de carbono, preferentemente 1 - 1 0 átomos de carbono, más preferentemente 1 -6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno(-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y -CH (CH3)CH2-) y lo similar. El término "alquileno inferior" se refiere a un di-radical de una cadena hidrocarburo, saturada, ramificada o no ramificada, que tiene preferentemente desde 1 hasta 6 átomos de carbono. El término "alquileno sustituido" se refiere a: 1 ) un grupo alquileno según se define arriba que tiene desde 1 hasta 5 sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi , amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, queto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi , hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos q ue se limite de otro modo por la definición, todos los sustitutos pueden sustituirse además opcionalmente por 1 -3 sustitutos seleccionados a partir de alquilo,. carboxi, carboxialq uilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o un grupo alquileno según se define arriba, que se interrumpe por 1 -5 átomos o grupos independientemente seleccionados a partir de oxígeno, azufre y N Ra-, donde Ra se selecciona a partir de hidrógeno, alq uilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterocicilo, o grupos seleccionados a partir de carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o un grupo alq uileno según se define arriba que tiene tanto desde 1 hasta 5 sustitutos, según se define arriba, y también se interrumpe por 1 -20 átomos, según se define arriba. Los ejemplos de alquílenos sustituidos son clorometileno (-CH (CI)-), aminoetileno (-CH(NH2)CH2-), metilaminoetileno (- CH(N HMe)CH2-), isómeros de 2-carboxipropileno (- CH2CH(C02H)CH2-), etoxietilo (-CH2CH20-CH2CH2- ), etilmetilaminoetilo (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1 - etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH2CH20-CH2CH2- OCH2CH2-OCH2CH2-) y lo similar. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado de manera covalente a un grupo alq uileno, donde arilo y alquileno se definen en la presente. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido, enlazado de manera covalente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Tales grupos aralquilo se ejemplifican por benzilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenil)propilo y lo similar. El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, donde R es alq uilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo -Y-Z, en el cual Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalq uenilo opcionalmente sustituido, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son según se define en la presente. Los grupos alcoxi preferidos son alq uilo-O- opcionalmente sustituido e incluyen , a manera de ejemplo, metoxi , etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, trifluorometoxi y lo similar. El término "alquiltio" se refiere al grupo R-S-, donde R es según se define para alcoxi . El término "alq uenilo" se refiere a un mono-radical de un grupo hidrocarburo no saturado, ramificado o no ramificado, que tiene preferentemente desde 2 hasta 20 átomos de carbono, más preferentemente 2 hasta 10 átomos de carbono e incluso más preferentemente 2 hasta 6 átomos de carbono y que tiene 1 -6, preferentemente 1 enlace doble (vinilo). Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinilo (-CH=CH2), 1 -propileno o alilo(-CH2CH=CH2), isopropileno (-C(CH3)=CH2), biciclo[2.2.1 ]hepteno, y lo similar. En el caso de que el alquenilo se una a nitrógeno, el doble enlace no puede ser alfa para el nitrógeno. El térmi no "alquenilo inferior" se refiere a alq uenilo según se define arriba, q ue tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono. El térmi no "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alq uenilo según se define arriba, que tiene desde 1 hasta 5 sustitutos, y preferentemente 1 hasta 3 sustitutos, seleccionado a partir del grupo q ue consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalq uilo, cicloalq uenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, queto, tiocarbonilo, carboxi , carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alq uiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alq uilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que se limite de otro modo por la definición, todos los sustitutos pueden sustituirse además opcionalmente por 1 -3 sustitutos seleccionados a partir de alquilo, carboxi, carboxialq uilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)„R, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "alq uinilo" se refiere a un mono-radical de un hidrocarburo no saturado, que tiene preferentemente desde 2 hasta 20 átomos de carbono, más preferentemente 2 hasta 1 0 átomos de carbono e incluso más preferentemente 2 hasta 6 átomos de carbono y que tiene al menos 1 y preferentemente desde 1 -6 sitios de no saturación de acetileno (unión triple). Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo, (-C=CH), propargilo (o prop-1 -in-3-ilo, -CH2C=CH) y lo simi lar. En caso de que el alquinilo se anexe a hidrógeno, el enlace triple no puede ser alfa para el nitrógeno. El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo según se define arriba, que tiene desde 1 hasta 5 sustitutos, y preferentemente 1 hasta 3 sustitutos, seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalq uilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, queto, tiocarbon ilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alq uilo, S02-arilo, y -S02- eteroarilo. A menos que se limite de otro modo por la definición, todos los sustitutos pueden sustituirse además opcionalmente por 1 -3 sustitutos seleccionados a partir de alquilo, carboxi, carboxialq uilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi , halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(0)nR, donde R es alq uilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o donde ambos grupos R se unen para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino). A menos que se limite de otro modo por la definición, todos los sustitutos pueden sustituirse además opcionalmente por 1 -3 sustitutos seleccionados a partir de alquilo, carboxi, carboxialq uilo, aminocarbonilo, hid roxi, alcoxi , halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC(0)R donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroari lo o heterociclilo. A menos que se limite de otro modo por la definición , todos los sustitutos pueden sustituirse además opcionalmente por 1 -3 sustitutos seleccionados a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(0)„R, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "aciloxi" se refiere a los grupos -0(0)C-alquilo, -0(0)C-cicloalq uilo, -0(0)C-arilo, -0(0)C-heteroarilo, y -0(0)C-heterociclilo. A menos que se limite de otro modo por la definición , todos los sustitutos pueden sustituirse además opcionalmente por 1 -3 sustitutos seleccionados a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarboilo, hidroxi , alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 hasta 20 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y lo similar. A menos que se limite de otro modo por la definición para el substituto de arilo, tales grupos de arilo pueden sustituirse opcionalmente con desde 1 hasta 5 sustitutos, preferentemente 1 hasta 3 sustitutos, seleccionados a partir del grupo que consiste en alq uilo, alquenilo, alq uinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, queto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialq uilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alq uiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que se limite de otro modo por la definición, todos los sustitutos pueden sustituirse además opcionalmente por 1 -3 sustitutos seleccionados a partir de alquilo, carboxi , carboxialqui lo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O- en donde el grupo arilo es según se define arriba , e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos también según se define arriba. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, donde R es según se define para arilo. El término "amino" se refiere al grupo -NH2-. El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR donde cada R se selecciona independientemente a partir del grupo q ue consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo (por ejemplo, benziloxicarbonilo), arilo, heteroarilo y heterociclilo, tomando en cuenta que ambos grupos R no son hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el cual Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo, o alq uinilo. A menos que se limite de otro modo por la definición, todos los sustitutos pueden sustituirse además opcionalmente por 1 -3 sustitutos seleccionados a partir de alquilo, carboxi, carboxialq uilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi , halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "carboxialq uilo" se refiere a los g rupos -C(O))-alquilo, -C(0)0-cicloalquilo, donde alquilo y cicloalq uilo son según se definen en la presente y pueden sustituirse además opcionalmente por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano o -S(0)nR, en el cual R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "cicloalquilo'' se refiere a grupos alquilo cíclicos de desde 3 hasta 20 átomos de carbono que tienen u n solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Tales grupos cicloalquilo incluyen , a manera de ejemplo, estructuras de un solo ani llo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y lo similar o estructuras de múltiples anillos tales como adamantanilo y biciclo[2.2.1 J heptano o grupos de alq uilo cíclico a los cuales se fusiona un grupo arilo, por ejemplo indano, y lo similar. El término "cicloalq uilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen desde 1 hasta 5 sustitutos, y preferentemente 1 hasta 3 sustitutos, seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi , cicloalquilo, cicloalquen ilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi , queto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol , alq uiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, . aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterocíclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que se limite de otro modo por la definición, todos los sustitutos pueden sustituirse además opcionalmente por 1 -3 sustitutos seleccionados a partir de alquilo, carboxi, carboxialq uilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, bromo, cloro y yodo. El término "acilo" denota un grupo -C(0)R, en el cual R es hidrógeno, alq uilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático (es decir, no saturado) que comprende 1 hasta 15 átomos de carbono y 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo. A menos que se limite de otro modo por la definición para el sustituto de heteroarilo, tales grupos heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente con 1 hasta 5 sustitutos, preferentemente 1 hasta 3 sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste n alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi , amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi , q ueto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol , alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi , heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que se limite de otro modo por la definición, todos los sustitutos pueden sustituirse opcionalmente además por 1 -3 sustitutos seleccionados a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarboni lo, hidroxi , alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(0)n , donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. Tales grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pyrazolilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, grupos heteroarilo bicíclicos tales como anillos condensados múltiples o un solo anillo cíclico. Tales grupos cicloalquilo incluyen , a manera de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y lo similar o estructuras de múltiples an illos tales como adamantanilo, y bicilo[2.2.1 ]heptano, o grupos alquilo cíclicos a los cuales se fusiona un grupo arilo, por ejemplo, indano y lo similar. El término "cicloalq uilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen desde 1 hasta 5 sustitutos y preferentemente 1 hasta 3 sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alq uinilo, alcoxi, cicloalq uilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hid roxi, queto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alq uiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi , hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que se limite de otro modo por la definición, todos los sustitutos pueden sustituirse además opcionalmente por 1 -3 sustitutos seleccionados a partir de alquilo, carboxi, carboxialq uilo, aminocarbonilo, hidroxi , alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, bromo, cloro y yodo. El término "acilo" denota un grupo -C(0)R, en el cual R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático (es decir, no saturado) que comprende 1 hasta 1 5 átomos de carbono y 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo. A menos que se limite de otro modo por la definición para el sustituto de heteroarilo, tales grupos heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente con 1 hasta 5 sustitutos, preferentemente 1 hasta 3 sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en alq uilo, alquenilo, alq uinilo, alcoxi , cicloalquilo, cicloalq uenilo, acilo, acilamino, aciloxi , amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hid roxi, queto, tiocarbonilo, carboxi , carboxialquilo, ariltio, heteroari ltio, heterocicliltio, tiol , alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02- heteroarilo. A menos q ue se limite de otro modo por la definición, o todos los sustitutos pueden sustituirse además opcionalmente por 1 -3 sustitutos seleccionados a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi , alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)n , donde R es alq uilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. Tales grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, pirid ilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, grupos heteroarilo bicíclicos tales como indolizinilo, benzotiazoli lol, benzooxazolilo, benzotienilo y lo similar. Los ejemplos de heterociclos de nitrógeno y heteroarilos incluyen , pero sin limitarse, pirrol , ¡midazol, pirazol , pirid ina, pirazina, pirimid ina, piridazina, indolizina, isoindol, indol , indazol, purina, quinolizina, isoq uinolina, quinolina, ftalazin, naftilpiridina, q uinoxalina , quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol , carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol , fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, ¡midazolina y lo similar, así como también N-alcoxi-nitrógeno que contiene compuestos heteroarilo. El término "heteroarileno" o "heteroarilenilo" se refiere a un di-rad ical de un grupo heteroarilo según se define arriba. Este término se ejemplifica por grupos tales como 3,5-[1 ,2,4]oxad iazolenilo, 2,4-[1 ,3]oxazolenilo, 2,5-[1 ,3]oxazolenilo, 3,5-isoxazolenilo, 3,4-pirazolenilo, 3,5-pirazolenilo y lo similar. Por ejemplo, 3,5-[1 ,2,4]oxadiazolenilo en el contexto de un compuesto de la Fórmula I se representa como: A menos que se limite de otro modo por la definición para el sustituto de heteroarilo o heteroarileno, tales grupos heteroarileno pueden sustituirse opcionalmente con 1 hasta 5 sustitutos, preferentemente 1 hasta 3 sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, queto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que se limite de otro modo por la definición, todos los sustitutos pueden sustituirse además opcionalmente por 1-3 sustitutos seleccionados a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroarilo- 0-. El término "heterociclilo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente no saturado mono-radical que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, que tiene desde 1 hasta 40 átomos de carbono y desde 1 hasta 1 0 heteroátomos, preferentemente 1 hasta 4 heteroátomos, seleccionados a partir de nitrógeno, azufre, fósforo, y/u oxígeno dentro del anillo. A menos que se limite de otro modo por la definición para el sustituto heterocíclico, tales grupos heterocíclicos pueden sustituirse opcionalmente con 1 hasta 5, y preferentemente 1 hasta 3 sustitutos, seleccionados a partir del grupo que consiste en alq uilo, alquenilo, alcoxi , cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi , amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hid roxi, q ueto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialq uilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alq uiltio, arilo, ariloxi , heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alq uilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquílo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que se limite de otro modo por la definición, todos los sustitutos pueden sustituirse además opcionalmente por 1 -3 sustitutos seleccionados a partir de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(0)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. Los grupos heterocíclicos pueden tener un solo anillo o múltiples anillos condensados. Los heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo y lo similar. El término "tiol" se refiere al grupo -SH . El término "alquiltio sustituido" se refiere al grupo alquilo -S-sustituido.
El término "heteroariltio" se refiere al grupo -S-heteroarilo en donde el grupo eteroarilo es como se define arriba, incluyendo opcionalmente grupos heteroarilo sustituidos según se define también arriba. El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(0)R, en el cual R es alquilo, arilo o heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere a un grupo -S(0)R, en el cual R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, según se define en la presente. El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(0)2R, en el cual R es alquilo, arilo o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere a un grupo -S(0)2R, en el cual R es alquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido, seg ún se define en la presente. El término "q ueto" se refiere a un grupo -C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo-C(S)-. El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(0)-OH . "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia posteriormente descrito puede o no ocurrir y que la descripción incluye casos donde dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no ocurre. El término "compuesto de la Fórmula I" se intenta que abarque los compuestos de la invención según se expone y las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables y pro-fármacos de tales compuestos. "Isómeros" se refiere a compuestos que tienen la misma masa atómica y número atómico pero que difieren en una o más propiedades físicas o q uímicas. Todos los isómeros de los compuestos de la Fórmula I se encuentran dentro del alcance de la invención. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia posteriormente descrito puede o no ocurrir y que la descripción incluye casos donde dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no ocurre. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a esa cantidad de un compuesto de la Fórmula I q ue es suficiente para efectuar el tratamiento, según se define abajo, cuando se administra a un mamífero que necesita de tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del sujeto y la cond ición de enfermedad a tratarse, el peso y la edad del sujeto, la severidad de la condición de enfermedad , la manera de administración y lo simi lar, lo cual puede determinarse fácilmente por alguno de experiencia ordinaria en la materia. El término "tratamiento" o "trato" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, incluyendo: (i) prevenir la enfermedad, es decir, originar q ue los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen; (ii) inhibir la enfermedad , es decir, anular el desarrollo de síntomas clínicos; y/o (iii) aliviar la enfermedad, es decir, originar la regresión de síntomas clínicos. El término "inhibidor de oxidación de ácido graso parcial" se refiere a un fármaco o entidad química que inhibe el metabolismo mitocondrial de ácidos grasos. Los inhibidores parciales de oxidación de ácidos grasos inducen un desplazamiento metabólico de ácidos grasos a glucosa/lactatos, desplazando la cantidad de energía obtenida del metabolismo relativamente ineficiente de ácidos grasos hacia energ ía generada por la oxidación más eficiente de glucosa y lactato. Los "inhibidores de oxidación de ácidos grasos" también se refieren a compuestos que suprimen la producción de ATP a partir de la oxidación de ácidos grasos y en consecuencia estimulan la producción de ATP a partir de la oxidación de glucosa y lactato. En el corazón , la mayor parte de la producción de ATP se adquiere a través del metabolismo de ácidos grasos. El metabolismo de glucosa y lactato proporciona una proporción menor de ATP. Sin embargo, la generación de ATP a partir de ácidos grasos es menos eficiente con respecto a consumo de oxígeno q ue la generación de ATP a partir de la oxidación de g lucosa y lactato. Por lo tanto, el uso de inhibidores de oxidación de ácidos grasos da como resultado una mayor producción de energía por molécula de oxígeno consumida, permitiendo que el corazón se energice de manera más eficiente. Los inhibidores de oxidación de ácidos grasos son especialmente útiles, por consiguiente, para el tratamiento de un ambiente isquémico en el cual se reducen los niveles de oxígeno. En muchos casos, los compuestos de esta invención son capaces de formar sales ácidas y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carbóxilo similares a las mismas. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la eficacia biológ ica y las propiedades de los compuestos de la Fórmula I y que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, a manera de ejemplo solamente, sodio, potasio, litio, amoniaco, calcio y sales de magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero sin limitarse, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como aminas alquilo, aminas d ialquilo, aminas trialquilo, aminas alq uilo sustituidas, aminas di(alquilo sustituidas), aminas tri(alq uilo sustituidas), aminas alquenilo, aminas dialq uenilo, aminas trialquen ilo, aminas alq uenilo sustituidas, aminas di(alq uenilo sustituidas), aminas tri(alquenilo sustituidas), aminas cicloalquilo, aminas di(cicloalquilo), aminas tri(cicloalquilo), aminas cicloalquilo sustituidas, aminas cicloalq uilo disustituidas, aminas cicloalquilo tri-sustituidas, aminas cicloalquenilo, aminas di(cicloalquenilo), aminas tri(cicloalq uenilo), aminas cicloalquenilo sustituidas, aminas cicloalquenilo di-sustituidas, aminas cicloalquenilo tri-sustituidas, aminas arilo, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, d i- y tri-aminas mezcladas donde al menos dos de los sustitutos en la amina son diferentes y se seleccionan a partir del grupo q ue consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalq uilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalq uenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y lo similar. También se incluyen aminas donde dos o tres sustitutos, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Los ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, solamente a manera de ejemplo, ¡sopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina , histidina, cafeína, procaína , hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina , glucosamina, N-alquilglucaminas; teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y lo similar. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido hid roclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y lo similar. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanpsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-tolueno-sulfón ico, ácido salicílico y lo similar. Según se utiliza en la presente, "veh ículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier y cada solvente, medio de dispersión, cubierta, agente antibacterial y antifungal, agente isotónico y de retraso de absorción y lo similar. El uso de tales medios y agentes para substancias farmacéuticamente activas es muy conocido en la materia. Excepto cuando tales medios o agentes convencionales sean incompatibles con el ingrediente activo, su uso en las composiciones terapéuticas se encuentra contemplado. Los ingredientes activos complementarios también pueden incorporarse en las composiciones.
Composiciones Farmacéuticas y Administración Los compuestos de la invención se administran normalmente en la forma de composiciones farmacéuticas. Por consiguiente, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes, vehículos farmacéuticamente aceptables, que incluyen diluyentes y materiales de relleno sólidos inertes, que incluyen solución acuosa estéril y diversos solventes orgánicos, mejoradores de permeacion, solubilizadores y adyuvantes. Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Tales composiciones se preparan en una manera muy conocida en la materia farmacéutica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985) y "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rodees, Eds.). Los compuestos de la invención pueden administrarse ya sea en dosis individuales o múltiples mediante cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que tienen utilidades similares, por ejemplo, como se describe en aq uellas patentes y solicitudes de patentes incorporadas para referencia, incluyendo rutas rectal, bucal, intranasal y transdérmica, med iante inyección intra-arterial , intravenosa, intraperitoneal, parenteral , intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como un inhalante, o a través de un dispositivo impregnado o recubierto tal como un micro-andamio, por ejemplo, o un pol ímero cilindrico insertado en arteria. Un modo preferido de administración es parenteral, particularmente mediante inyección. Las formas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse para ad ministración por inyección incluyen suspensiones acuosas o aceitosas, o emulsiones, con aceite de ajonjolí, aceite de ma íz, aceite de semilla de algodón, o aceite de coco, así como también elíxires, mannitol , dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina también se utilizan convencionalmente para inyección, pero se prefieren menos en el contexto de la presente invención. También pueden emplearse etanol, glicerol, propilenglicol , glicol de polietileno líquido y lo similar (y mezclas adecuadas de los mismos); derivados de ciclodextrina, y aceites vegetales. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de una cubierta tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede conducirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifungales, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y lo similar. Las soluciones inyectables estériles se preparan mediante la incorporación del compuesto de la invención en la cantidad requerida en el solvente adecuado con otros d iversos ingredientes, según se enumeran arriba, según lo requerido, seguido por filtración y esterilización. En general, las dispersiones se preparan mediante la incorporación de los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio básico de dispersión y los otros ingredientes req ueridos a partir de aquellos arriba enumerados. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado al vacío y liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualq uier ingrediente adicional deseado a partir de una solución previamente estéril-filtrada del mismo. La administración oral es otra ruta de administración de los compuestos de las Fórmulas I o I I . La administración puede ser a través de tableta, cápsula o tabletas de cubierta entérica, o lo similar. En la elaboración de las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto ya sea de la Fórmula I o I I , el ingrediente activo normalmente se diluye por un excipiente y/o se encierra dentro de un vehículo de tal manera que la formulación pueda encontrarse en la forma de una cápsula, saco, papel u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido (como arriba), el cual actúa como un vehículo, transporte o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden encontrarse en la forma de tabletas, pildoras, polvos, comprimidos, sacos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, soluciones inyectables estériles y polvos empaquetados estériles. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, mannitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes de preservación tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes endulzantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse a fin de proporcionar una liberación rápida, prolongada o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la materia. Los sistemas de suministro de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bombeo osmótico y sistemas disolucionales que contienen recipiente cubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Los ejemplos de sistemas de liberación controlada se dan en las Patentes de E.U. Nos. 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 5,616,345; y WO 0013687. Otra formulación para utilizarse en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es muy conocido en la materia. Ver, por ejemplo, las Patentes de E.U. Nos. 5,023,525; 4,992,445 y 5,001,139. Tales parches pueden construirse para suministro continuo, pulsátil o a demanda de los agentes farmacéuticos. Las composiciones se formulan preferentemente en una forma de dosis de unidad. El término "formas de dosis de unidad" se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (por ejemplo, una tableta, cápsula, ampolleta). Los compuestos de las Fórmulas I o II son eficaces sobre un amplio rango de dosis y generalmente se administran en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Preferentemente, para administración oral, cada unidad de dosis contiene desde 10 mg hasta 2 g de un compuesto de las Fórmulas I o II, más preferentemente 10 hasta 1500 mg, más preferentemente desde 10 hasta 1000 mg, más preferentemente desde 10 hasta 700 mg, y para administración parenteral, preferentemente desde 10 hasta 700 mg de un compuesto de las Fórmulas I o II, más preferentemente de aproximadamente 50 hasta 200 mg. Sin embargo, se entenderá que la cantidad de 5 compuesto de las Fórmulas I o II realmente administrada se determinará por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratarse, la ruta de administración seleccionada, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y lo similar. Para la preparación de composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de pre-formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente íl:5 invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de pre- formulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa de manera uniforme a través de toda la composición a fin de que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de unidad de dosis igualmente eficaces, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden cubrirse o componerse de otro modo a fin de proporcionar una forma de dosis que produce la ventaja de acción prolongada, o para protegerla de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, la 25 tableta o pildora puede comprender una dosis interna y un componente de dosis externo, encontrándose el último en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en su liberación. Puede utilizarse una variedad de materiales para tales capas o cubiertas entéricas, incluyendo tales materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos, farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas puede contener excipientes farmacéuticamente aceptables como se describe arriba. Preferentemente, las composiciones se administran mediante la ruta oral o respiratoria nasal, para efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes preferentemente aceptables de manera farmacéutica pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente a partir del dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede anexarse a una mascarilla, o máquina de respiración por presión positiva, intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferentemente de manera oral o nasal, a partir de dispositivos que suministran la formulación en una manera adecuada.
La formulación intravenosa de ranolazina se fabrica a través de un proceso de llenado aséptico como sigue. En un recipiente adecuado, la cantidad requerida de Monohidrato de Dextrosa se disuelve en Agua para Inyección (WFI) a aproximadamente 78% del peso final del lote. Con agitación continua, la cantidad requerida de base libre de ranolazina se agrega a la solución de dextrosa. Para facilitar la disolución de ranolazina, el pH de la solución se ajusta a un objetivo de 3.88-3.92 con 0.1 N o 1 N de solución de Ácido H idroclórico. Ad icionalmente, 0.1 N de HCI o 1 .0N de NaOH pueden utilizarse para elaborar el ajuste final de solución al pH objetivo de 3.88-3.92. Después de q ue se disuelve la ranolazina, el lote se ajusta al peso final con W FI . Después de la confirmación de q ue se han cumplido las especificaciones en el proceso, la solución a g ranel de ranolazina se esteriliza mediante filtración estéril a través de dos filtros estériles de 0.2 µ? . Posteriormente, la solución a granel de ranolazina estéril llena asépticamente frascos de vidrio estéri les y se detiene asépticamente con topes estériles. Los frascos detenidos se sellan entonces con sellos de aluminio de parte superior de aleta, limpios. Los compuestos de la invención pueden impregnarse en un micro-andamio mediante difusión, por ejemplo, o cubrirse sobre el micro-andamio tal como en una forma de gel, por ejemplo, mediante el uso de proced imientos conocidos por alguno de experiencia en la materia a la luz de la presente exposición. En una modalidad, las composiciones preferidas de la invención se formulan a fin de proporcionar una liberación rápida, prolongada o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente, especialmente formulaciones de liberación prolongada. El compuesto más preferido de la invención es ranolazina, la cual se llama (+)-N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidrox¡-3-(2-metoxifenoxi)propil]-1 -piperazina-acetamida, o sus isómeros, o sus sales farmacéuticamente eficaces. A menos que se establezca de otro modo, las concentraciones en plasma de ranolazina utilizadas en la especificación y los ejemplos se refieren a base libre de ranolazina. Las formulaciones de liberación prolongada preferida de esta invención se encuentran preferentemente en la forma de una tableta comprimida que comprende una mezcla íntima de compuesto y un aglutinante dependiente de pH parcialmente neutralizado que controla la velocidad de disolución en un medio acuoso a través del rango de pH en el estómago (típicamente de aproximadamente 2) y en el intestino (típicamente de aproximadamente 5.5). Un ejemplo de formulación de liberación prolongada se expone en las Patentes de E.U. Nos. 6,303,607; 6,479,496; 6,369,062; y 6,525,057, las exposiciones completas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. A fin de proporcionar una liberación prolongada de compuesto, se seleccionan uno o más aglutinantes dependientes de pH para controlar el perfil de disolución del compuesto a fin de que la formulación libere el fármaco de manera lenta y continua a medida que la formulación pasa a través del estómago y tracto gastrointestinal. La capacidad de control de la disolución del(de los) aglutinante(s) dependiente(s) de pH es particularmente importante en una formulación de liberación prolongada debido a q ue la formulación de liberación prolongada que contiene suficiente compuesto para administración dos veces al día puede originar efecto secundarios no controlado si el compuesto se libera demasiado rápido ("sobredosis"). De acuerdo con lo anterior, los aglutinantes dependientes de pH adecuados para utilizarse en esta invención son aq uellos que inhiben la rápida liberación del fármaco de una tableta durante su residencia en el estómago (donde el pH se encuentra por debajo de aproximadamente 4.5) y que promueven la liberación de una cantidad terapéutica de compuesto a partir de la forma de dosis en el tracto gastrointestinal inferior (donde el pH es generalmente mayor de aproximadamente 4.5). Muchos materiales conocidos en la material farmacéutica como aglutinantes y agentes de cubierta "entéricos" tienen las propiedades de disolución de pH deseadas. Estos incluyen derivados de ácido itálico tal como los derivados de ácido itálico de polímeros y copol ímeros de vinilo, hidroxialq uilcelulosas, alq uilcelulosas, acetatos de celulosa, acetatos de hidroxialqu ilcelulosa, éteres de celulosa, acetatos de alquilcelulosa y los ésteres parciales de los mismos y polímeros y copolímeros de ácidos acrílicos de alquilo inferior y acrilatos de alquilo inferior y los ésteres parciales de los mismos. Los materiales aglutinantes dependientes de pH preferidos que pueden utilizarse en conjunto con el compuesto para crear una formulación de liberación prolongada son copolímeros de ácido metacrílico. Los copolímeros de ácido metacrílico son copolímeros de ácido metacrílico con ésteres neutrales de acrilato o metacrílato tales como acrilato de etilo o metacrilato de metilo. Un copolímero más preferido es copolímero de ácido metacrílico, Tipo C, USP (que es un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo que tiene entre 46.0% y 50.6% de unidades de ácido metacrílico). Tal copolímero se encuentra comercialmente disponible en Rohm Pharma como Eudragit® L 100-55 (como un polvo) o L30D-55 (como una dispersión al 30% en agua). Otros materiales aglutinantes dependientes de pH que pueden utilizarse solos o en combinación en una forma de dosis de formulación de liberación prolongada incluyen ftalato de celulosa de hidroxipropilo, ftalato de metilcelulosa de hidroxipropilo, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de polivinilpirrolidona y lo similar. Uno o más aglutinantes independientes de pH pueden utilizarse en formulaciones de liberación prolongada en formas de dosis orales. Se observa que los aglutinantes dependientes de pH y los agentes mejoradores de viscosidad tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, ésteres neutrales de poli(met)acrilato, y lo similar, pueden no proporcionar por sí solos el control de disolución requerido proporcionado por los aglutinantes dependientes de pH identificados. Los aglutinantes independientes de pH pueden presentarse en la formulación de esta invención en una cantidad que varía desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10% en peso, y preferentemente en una cantidad que varía desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3% en peso y más preferentemente aproximadamente 2.0% en peso. Como se muestra en la Tabla 1, el compuesto preferido de la invención, ranolazina, es relativamente insoluble en soluciones acuosas que tienen un pH por encima de aproximadamente 6.5, mientras que la solubilidad comienza a incrementarse dramáticamente por debajo de aproximadamente pH 6. Tabla 1 pH de la Solución Solubilidad (mg/mL) Clase de Solubilidad USP 4.81 161 Libremente Soluble 4.89 73.8 Soluble 4.90 76.4 Soluble 5.04 49.4 Soluble 5.35 16.7 Escasamente Soluble .82 5.48 Ligeramente Soluble 6.46 1.63 Ligeramente Soluble 6.73 0.83 Muy Ligeramente Soluble 7.08 0.39 Muy Ligeramente Soluble 7.59 (agua no 0.24 Muy Ligeramente Soluble regulada) 7.79 0.17 Muy Ligeramente Soluble 12.66 0.18 Muy Ligeramente Soluble El incremento del contenido de aglutinante dependiente de pH en la formulación disminuye la velocidad de liberación de la forma de liberación prolongada del compuesto de la formulación a un pH por debajo de 4.5 típico del pH encontrado en el estómago. La cubierta entérica formada por el aglutinante es menos soluble e incrementa la velocidad de liberación relativa por encima de. pH 4.5, donde la solubilidad del compuesto es inferior. Una selección adecuada del aglutinante dependiente de pH permite una velocidad de liberación más rápida del compuesto de la formulación por encima de pH 4.5, mientras se afecta enormemente la velocidad de liberación a un pH bajo. La neutralización parcial del aglutinante facilita la conversión del aglutinante en una película como de látex que se forma alrededor de los gránulos individuales. De acuerdo con lo anterior, el tipo y la cantidad del aglutinante dependiente de pH de la composición de neutralización parcial se seleccionan para controlar de manera exacta la velocidad de disolución del compuesto de la formulación. Las formas de dosis de esta invención deben tener una cantidad de aglutinantes dependiente de pH suficiente para producir una formulación de liberación prolongada a partir de la cual se controla la velocidad de liberación del compuesto, de tal manera que a pHs bajos (por debajo de aproximadamente 4.5) la velocidad de disolución se disminuya significativamente. En el caso de copolímero de ácido metacrílico, tipo C, USP (Eudragit®L 100-55), una cantidad adecuada de aglutinante dependiente de pH se encuentra entre 5% y 15%. El aglutinante dependiente de pH típicamente tendrá desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20% de los grupos carbóxilos de ácido metacrílico aglutinante neutralizados. Sin embargo, se prefiere que el grado de neutralización varíe desde aproximadamente 3 hasta 6%. La formulación de liberación prolongada también puede contener excipientes farmacéuticos íntimamente mezclados con el compuesto y el aglutinante dependiente de pH. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir, por ejemplo, aglutinantes dependientes de pH o agentes formadores de película tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, ésteres neutrales de poli(met)acrilato (por ejemplo, los copolímeros de metacrilato de metilo/acrilato de etilo vendidos bajo la marca Eudragít® NE por Rohm Pharma, almidón, gelatina, azúcares, carboximetilcelulosa y lo similar. Otros excipientes farmacéuticos útiles incluyen diluyentes tales como lactosa, mannitol, almidón seco, celulosa microcristalina y lo similar; agentes activos superficiales tales como ésteres de sorbitan de polioxietileno, ésteres de sorbitan y lo similar; y agentes colorantes y agentes saborizantes. También se presentan opcionalmente lubricantes (tal como talco y estearato de magnesio) y otros auxiliares en la formación de tabletas. Las formulaciones de liberación prolongada de está invención tienen un contenido de compuesto activo de por encima de aproximadamente 50% en peso hasta aproximadamente 95% o más en peso, más preferentemente entre aproximadamente 70% hasta aproximadamente 90% en peso y más preferentemente desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 80% en peso; un contenido de aglutinante dependiente de pH de entre 5% y 40%, preferentemente entre 5% y 25%, y más preferentemente entre 5% y 15%; comprendiendo el resto de la forma de dosis aglutinantes independientes de pH, materiales de relleno y otros excipientes opcionales. Una formulación de liberación prolongada, particularmente preferida de esta invención, se muestra a continuación en la Tabla 2. Tabla 2. Ingrediente Rango de Peso Rango Más Preferido 70) Preferido (% Ingrediente 50-95 70-90 75 activo Celulosa 1-35 5-15 10.6 microcristalina (material de relleno) Copolímero de 1-35 5-12.5 10.0 ácido metacrílico Hidróxido de 0.1-1.0 0.2-0.6 0.4 sodio Metilcelulosa de 0.5-5.0 1-3 2.0 hidroxipropilo Estearato de 0.5-5.0 1-3 2.0 magnesio Las formulaciones de liberación prolongada de esta invención se preparan como sigue: compuesto y aglutinante dependiente de pH y cualquier excipiente opcional se mezclan de manera íntima (se mezclan en seco). La mezcla en seco se granula entonces en presencia de una solución acuosa de una base fuerte que se rocía en el polvo mezclado. El granulado se seca, se criba, se mezcla con lubricantes opcionales (tal como talco o estearato de magnesio) y se comprime en tabletas. Las soluciones acuosas preferidas de bases fuertes son soluciones de hidróxidos de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o de potasio, preferentemente hidróxido de sodio, en agua (que contiene opcionalmente hasta 25% de solventes miscibles en agua, tal como alcoholes inferiores). Las tabletas resultantes pueden cubrirse con un agente formador de película opcional, para propósitos de identificación y de mascado de sabores y para mejorar la facilidad de ingestión. El agente formador de película se presentará típicamente en una cantidad que varía desde entre 2% y 4% del peso de la tableta. Los agentes formadores de película adecuados son muy conocidos en la materia e incluyen hidroxipropilo, metilcelulosa, copolímeros de metacrilato catiónicos (copolímeros de dimetilaminoetilmetacrilato/metil-butilmetacrilato-Eudragit® E-Rohm.Pharma) y lo similar. Estos agentes formadores de película pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes y otros ingredientes complementarios. Las tabletas comprimidas preferentemente tienen una dureza suficiente para soportar 8 Kp de compresión. El tamaño de la tableta dependerá básicamente de la cantidad de compuesto en la tableta. Las tabletas incluirán desde 300 hasta 1100 mg de base libre del compuesto. Preferentemente, las tabletas incluirán cantidades de base libre del compuesto que varían desde 400-600 mg , 650-850 mg y 900-1 1 00 mg. Con objeto de influenciar la velocidad de disolución , se controla el tiempo durante el cual el compuesto q ue contiene el polvo se mezcla en húmedo. Preferentemente, el tiempo de mezcla del polvo en total, es decir, el tiempo d urante el cual el polvo se expone a solución de hidróxido de sodio, variará desde 1 hasta 10 minutos y preferentemente desde 2 hasta 5 minutos. Después de la granulación, las partículas se retiran del granulador y se colocan en un secador de lecho de fluido para secado a aproximadamente 60°C. Se ha encontrado que estos métodos producen formulaciones de liberación prolongada que proporcionan niveles pico en plasma inferiores y concentraciones en plasma aún eficaces del compuesto durante hasta 12 horas y más después de la administración, cuando el compuesto se utiliza como su base libre, en vez de cómo la sal de dihidrocloruro más farmacéuticamente común o como otra sal o éster. El uso de base libre produce al menos una ventaja: La proporción de compuesto en la tableta puede incrementarse, ya que el peso molecular de la base libre es de solamente el 85% del de hidrocloruro. De esta manera, el suministro de una cantidad eficaz de compuesto se logra mientras se limita al mismo tiempo el tamaño físico de la unidad de dosis.
Utilidad y Examinación El método es eficaz en el tratamiento de diabetes. La examinación de la actividad se conduce como se describe en los Ejemplos a continuación y mediante métodos aparentes para aquellos expertos en la materia. Los Ejemplos que siguen sirven para ilustrar esta invención. Los Ejemplos se proponen no limitar de manera alguna el alcance de esta invención, pero se proporcionan para mostrar la manera de elaborar y utilizar los compuestos de esta invención. En los Ejemplos, todas las temperaturas se encuentran en grados Centígrados. Los Ejemplos 1-9 ilustran la preparación de las formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de las Fórmulas I o II.
EJEMPLO 1 Se preparan cápsulas duras de gelatinas que contienen guientes ingredientes: Cantidad de Ingrediente (mq/cápsula) Ingrediente activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes anteriores se mezclan y rellenan las cápsulas duras de gelatina.
EJEMPLO 2 Se prepara una fórmula de tableta mediante el uso de los ingredientes a continuación: INGREDIENTE (mg/TABLETA) Ingrediente activo 25.0 Celulosa, microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Ácido esteárico 5.0 Los componentes se mezclan y comprimen para formar tabletas.
EJEMPLO 3 Se prepara una formulación inhaladora de polvo en seco que contiene los siguientes componentes: Ingrediente % en Peso Ingrediente activo 5 Lactosa 95 El ingrediente activo se mezcla con lactosa y la mezcla se agrega a un dispositivo de inhalación de polvo en seco.
EJEMPLO 4 Se preparan tabletas que contienen cada una 30 mg de ingrediente activo como sigue: Cantidad de Ingrediente (mq/tableta) Ingrediente activo 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa Microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua estéril) 4.0 mg Almidón de carboximetilo de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 120 mg El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasan a través de una malla de No. 20 criba U.S. y se mezclan concienzudamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, los cuales se pasan a través de una criba U.S. de malla 16. Los granulos así producidos se secan a 5°C hasta 60°C y se pasan a través de una criba U.S. de malla 16. El almidón de carboximetilo de sodio, estearato de magnesio y talco, previamente pasados a través de una criba U.S. de malla No. 30, se agregan entonces a los gránulos que, después de mezclarse, se comprimen en una máquina de tabletas para producir tabletas que tienen cada una un peso de 120 mg.
EJEMPLO 5 Los supositorios que contienen cada uno 25 mg de ingrediente activo se elaboran como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 25 mg Glicéridos de ácido g raso saturados hasta 2,000 mg El ingrediente activo se pasa a través de una criba U.S. malla No. 60 y se suspenden en los glicéridos de ácido graso saturados, previamente fusionados mediante el uso del calor mínimo necesario. La mezcla se vacía entonces en un molde de supositorio de 2.0 g de capacidad nominal y se permiten enfriar.
EJEMPLO 6 Los supositorios que contienen cada uno 50 mg de ingred iente activo por 5.0 mL de dosis se hacen como sigue: I ngrediente Cantidad Ingrediente activo 50.0 mg Goma xantano 4.0 mg Carboximetilcelulosa de sodio ( 1 1 %) Celulosa microcristalina (89%) 50.0 mg Sucrosa 1 .75 mg Benzoato de sodio 1 0.0 mg Sabor y color q .v. Agua purificada hasta 5.0 mL El ingrediente activo, sucrosa y goma xantano se mezclan, se pasan a través de una criba U. S. de malla No. 10 y después se mezclan con una solución previamente elaborada de la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa de sodio en agua.
El benzoato de sodio, sabor y color se diluyen con algo de agua y se agregan con agitación. Se agrega entonces agua suficiente para producir el volumen requerido.
EJEMPLO 7 Puede prepararse una formulación subcutánea como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 5.0 mg Aceite de ma íz 1 .0 ml_ EJEMPLO 8 Se prepara una preparación inyectable q ue tiene la siguiente composición : I ngredientes Cantidad Ingrediente activo 2.0 mg/ml Mannitol, USP 50 mg/ml Ácido glucónico, U SP q .s. (pH 5-6) Agua (destilada, estéril) q .s. hasta 1 .0 mi Gas nitrógeno, NF q .s.
EJEMPLO 9 Se prepara una preparación tópica que tiene la siguiente composición: Inqredientes qramos Ingrediente activo 0.2-10 Span 60 2.0 Tween 60 2.0 Aceite mineral 5.0 Petrolatum 0.10 Metilparabeno 0.15 Propilparabeno 0.05 BHA (hidroxianisol butilado) 0.01 Agua q.s. hasta 100 Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinan y calientan hasta 60°C con agitación. Se agrega entonces una cantidad de agua suficiente con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y después se agrega agua q.s. 100 g.
EJEMPLO 10 Se preparan tabletas de liberación prolongada que tienen los siguientes ingredientes: Metilcelulosa de 2.0 13.3 Hidroxipropilo Estearato de Magnesio 2.0 13.3 El compuesto y el aglutinante dependiente de pH y cualquier excipiente opcional se mezclan de manera íntima (mezcla en seco). La mezcla en seco se granula entonces en presencia de una solución acuosa de una base fuerte que se rocía en el polvo mezclado. El granulado se seca, se criba, se mezcla con lubricantes opcionales (tal como talco o estearato de magnesio) y se comprime en tabletas. Las soluciones acuosas preferidas de bases fuertes son las soluciones de hidróxidos de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o de potasio, preferentemente hidróxido de sodio, en agua (que contiene opcionalmente hasta 25% de solventes miscibles en agua, tal como alcoholes inferiores). Las tabletas resultantes pueden cubrirse con un agente formador de película opcional, para propósitos de identificación y de mascado de sabor y para mejorar la facilidad de ingestión. El agente formador de película típicamente se presentará en una cantidad que varía desde entre 2% y 4% del peso de la tableta. Los agentes formadores de película adecuados son muy conocidos en la materia e incluyen hidroxipropilo, metilcelulosa, copolímeros de metacrilato catiónicos (copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo/metil-butilmetacrilato-Eudragit® E-Róhm.Pharma) y lo similar. Estos agentes formadores de película pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes y otros ingredientes complementarios.
Las tabletas comprimidas preferentemente tienen una dureza suficiente para soportar 8 Kp de compresión. El tamaño de la tableta dependerá básicamente de la cantidad de compuesto en la tableta. Las tabletas incluirán desde 300 hasta 1100 mg de base libre del compuesto. Preferentemente, las tabletas incluirán cantidades de base libre del compuesto que varían desde 400-600 mg, 650-850. mg y 900-1100 mg. Con objeto de influenciar la velocidad de disolución, se controla el tiempo durante el cual el compuesto que contiene el polvo se mezcla en húmedo. Preferentemente, el tiempo de mezcla del polvo en total, es decir, el tiempo durante el cual el polvo se expone a solución de hidróxido de sodio, variará desde 1 hasta 10 minutos y preferentemente desde 2 hasta 5 minutos. Después de la granulación, las partículas se retiran del granulador y se colocan en un secador de lecho fluido para secarse a aproximadamente 60°C.
EJEMPLO 11 Ensayos de A1c en Hemoglobina: Los niveles de HblAc se ensayaron después de una modificación del método de Phillipov (Componentes de error total de medición para determinación de A1c en hemoglobina. Phillipov, G., ef al., Clin. Chem. (2001), 47(10): 1851). (Ver figura 1 ).
EJEMPLO 12 Niveles de Triqlicéridos Los compuestos de prueba, disueltos en DMSO y suspendidos en tilosa al 5%, se administran peroralmente mediante un tubo faringeal a hámsters dorados Sirios. Para determinar la actividad de CETP, se toman muestras sanguíneas (aproximadamente 250. mu. I) mediante punción retro-orbital antes del inicio del experimento. Los compuestos se administran posteriormente de manera peroral mediante el uso de, un tubo faringeal. Se administran volúmenes idénticos de compuestos sin solvente a animales de control. Posteriormente, los animales ayunan. Después, en diversos momentos, hasta 24 horas después de la administración de los compuestos, se toman las muestras sanguíneas mediante punción del plexo venoso retro-orbital. Las muestras sanguíneas se coagulan mediante incubación a 4°C durante la noche. Las muestras se centrifugan a 6000X.g durante 10 minutos. La concentración de colesterol y triglicéridos en el suero resultante se determinan mediante el uso de modificaciones de pruebas de enzima comercialmente disponibles (colesterol enzimático 14366 Merck, triglicéridos 14364 Merck).
EJEMPLO 13 Con objeto de estudiar las acciones anti-diabéticas de los compuestos, la diabetes mellitus dependiente de insulina puede inducirse mediante destrucción química del páncreas con una inyección i.v. de STZ (60 mg/kg, los controles pueden recibir vehículo de solución salina). El volumen de la inyección es equivalente a 0.1 mg/100 g de peso corporal. La inyección se suministra en la vena yugular pre-canulada de ratas jóvenes, macho, Sprague Dawley (190-220 g) (ver abajo para procedimiento). Al mismo tiempo, se implantan mini bombas osmóticas de manera subcutánea (ver procedimiento abajo) para suministrar fármacos a una velocidad constante durante el curso del estudio. Dependiente de la longitud del estudio, puede necesitarse implantar una segunda mini bomba. Con objeto de confirmar el estado diabético, los animales tienen una toma de muestra sanguínea de la cola (el final de cola) y se determina su glucosa en sangre. Los animales con niveles de glucosa en sangre que exceden 13 mM se consideran diabéticos y se ordenan al azar en 4 grupos. Dos grupos reciben inyecciones de insulina de manera subcutánea diariamente para lograr un control parcial de glucosa (niveles de glucosa en ayuno de aproximadamente 50% de animales diabéticos no controlados). Uno de los grupos diabéticos parcialmente controlado se trata con el compuesto de prueba. Además, se incluyen dos grupos no diabéticos, uno recibe el compuesto de prueba y el otro no. Ninguno de los grupos no diabéticos de ratas recibe insulina. Sobre una base mensual, se toman muestras de 500 µL· de sangre mediante sangrado de ojo retro-orbital, en animales anestesiados con ¡sofluorano para determinaciones de lo siguiente: glucosa en sangre, ácidos grasos libres no esterificados en suero, triglicéridos en suero, HbA1c, insulina en suero, colesterol total, colesterol HDL, y concentraciones en suero del compuesto de prueba.
El peso corporal también se mide cada semana. Una vez que se alcanza un HbA1z estable, se termina el estudio. Cuando esto se establece, los animales son canulados en la arteria carótida después de técnicas asépticas. La presión sanguínea se mide en ratas anestesiadas y despiertas. Al siguiente día, se lleva a cano una prueba de tolerancia oral a la glucosa. Una prueba de tolerancia oral a la glucosa involucra la administración de 1 g de glucosa/kg de alimentación por sonda. Las muestras de sangre arterial (0.3 mi) se recolectan a través del catéter yugular que se utilizó previamente para medir la presión sanguínea, antes y a los 10, 20, 30, y 60 minutos después del refuerzo de glucosa y el plasma separado para los ensayos de glucosa e insulina.
Inducción de diabetes por STZ e implantación de mini bombas osmóticas. Bajo anestesia de isofluorano, la cola de las ratas se limpio con agua caliente seguida por etanol. Se realiza una inyección en la vena de la cola ya sea de STZ o de solución salina bajo anestesia, utilizando agujas estériles y jeringa y soluciones esterilizadas por filtro. Después de la inyección i.v., el área tiene presión aplicada para evitar el sangrado y el animal se coloca en una jaula limpia con lecho estéril. Además de la inyección de STZ o solución salina, al momento inicial de la anestesia, las ratas tienen mini bombas implantadas de manera subcutánea en la región del cuello. Si el estudio procede más allá de 4 semanas, se lleva a cabo una segunda implantación. Básicamente, una pequeña área del cuello se rasura y se limpia extensamente con una solución de yodo, se realiza una pequeña incisión de 1 cm utilizando un escalpelo en la capa dérmica y la bomba se inserta de manera aséptica en el primer puerto en el espacio Sub-Q. La incisión se cierra entonces con 1-2 grapas quirúrgicas, según se requiera.
Implantación de catéter en la arteria carótida para medición de presión sanguínea e implementación de prueba de tolerancia oral a la glucosa Siguiendo las condiciones que utilizan técnicas e instrumentos estériles, una rata anestesiada yace sobre su espalda con la cabeza hacia el cirujano y se coloca ungüento lubricante en ambos ojos. Se realiza una incisión de la línea media a lo largo del cuello a fin de exponer la arteria carótida izquierda común. Se realiza un túnel para el catéter mediante el uso de disección en el bolsillo subcutánea sobre la sección dorsal del cuello donde se externa. Se utilizan fórceps de media curva para aislar la arteria y tubería plástica suave se pasa bajo la porción posterior de la arteria para impedir temporalmente el flujo de sangre hacia el área aislada. La porción anterior de la arteria carótida externa se liga entonces con una pieza de 4-0 de sutura de seda y se crea tensión ligera en la arteria al anclar un par de hemoestatos a los extremos del material de sutura. La carótida externa se semi-transecciona entonces y se inserta un catéter de 0.033 o 0.040 mm O.D. y se empuja hacia la aorta, (alrededor de 2-3 cm de profundidad). El catéter se ajusta en su lugar, se asegura al músculo pectoral para prevenir el retiro del catéter y la porción anterior de la carótida externa se liga permanentemente y se observa cualquier fuga de sangre. Externamente, el catéter se ajusta en la parte posterior del cuello y una pieza de sutura se ajusta alrededor del nudo dejando ambos extremos aproximadamente 2 pulgadas de largo para su recuperación desde debajo de la piel. El catéter anudado se retrae bajo la piel para evitar que se extraiga por la rata. Para mediciones de presión sanguínea, el catéter se anexa a un transductor de presión y un sistema de adquisición de datos. Para examinación de tolerancia a la glucosa oral, el catéter se anexa a una aguja y jeringa para recolección de muestras sanguíneas.
EJEMPLO 14 Con objeto de estudiar las acciones anti-diabéticas de los compuestos, la diabetes mellitus dependiente de insulina se induce mediante destrucción química del páncreas con una inyección I.V. de StZ (60 mg/kg, se dan controles de vehículo de solución salina). El volumen de la inyección es equivalente a 0.1 ml/100 g de peso corporal. La inyección se suministra en la vena yugular pre-canulada de ratas jóvenes, macho, Sprague-Dawley (280-300 g) con 2 catéteres quirúrgicamente implantados en la vena yugular y la arteria carótida externa. Con objeto de confirmar el estado diabético, los animales tienen una muestra sanguínea tomada de la cánula y se determina su glucosa en sangre. Los animales con niveles de glucosa en sangre que exceden de 13 mM se consideran diabéticos. El catéter pre-implantado se inunda diariamente con solución salina heparinizada para mantener la permeabilidad. Una semana después de la inducción de diabetes, las ratas se someten a estudios farmacocinéticos con los compuestos de la invención. Los animales tienen sus catéteres recuperados de bajo la piel y se examina su permeabilidad.. Un obturador de inyección se anexa a un conjunto IV de calibre 19, se rellena con 0.1% de solución salina heparinizada y el extremo de la aguja se inserta en los catéteres. El(los) compuesto(s) de prueba se administra(n) a través del catéter de la vena yugular ya sea mediante inyección de bolo o infusión continua, o mediante alimentación por sonda (1 ml/kg y 2 ml/kg, respectivamente). En el punto de 10 veces que utiliza 5-6 animales, 300 µ? de sangre se arrastran desde la línea en la arteria carótida y se inunda con 300 µ? de solución salina para reemplazar el volumen de sangre. 300 µ? de sangre en los puntos de 10 veces de un animal de 330 gm representan -10% del volumen total de sangre. Si se extrae una muestra de 24 horas, los catéteres se ajustan a nivel de la piel y los animales se regresan a sus jaulas. Después de 24 horas se sacrifican mediante desangrado bajo anestesia para recolectar la última muestra sanguínea. Si no existe muestra de 24 horas, los animales se sacrifican por desangrado bajo anestesia en la última recolección de sangre.
EJEMPLO 15 Desempeño del Ejercicio y A1c en Hemoglobina en Pacientes de Angina con Diabetes El estudio CARISA (Determinación por Combinación de Ranolazina en Angina Estable) ordenó al azar 823 pacientes de angina crónica sintomática sobre diltiazem, atenolol o amlodipina para oferta de ranolazina de 750 mg, oferta de 1000 mg o placebo en un estudio paralelo, de 12 semanas, doblemente oculto. Las pruebas de tapiz rodante Bruce modificadas se llevaron a cabo en la línea base y después de 2, 6 y 12 emanas de tratamiento en niveles seno y pico en plasma. La formulación de ranolazina utilizada en este estudio fue la mostrada en el Ejemplo 10. La ranolazina prolongó la duración de su ejercicio (ED) de manera similar en pacientes tanto diabéticos (D) como no diabéticos (ND) en el seno (Figura 2) y pico (Figura 3). La dosis de 750 mg de ranolazina prolongó la duración de su ejercicio en las concentraciones de fármaco seno por 29 segundos en pacientes de angina con diabetes y por 22 segundos en pacientes de angina no diabéticos. La dosis de 1000 mg de ranolazina prolongó la duración de su ejercicio en las concentraciones de fármaco seno por 34 segundo en pacientes de angina con diabetes y por 21 segundo en pacientes de angina no diabéticos. El momento en que la angina se incrementó en ranolazina (Figura 4) y se disminuyó la frecuencia de la angina. La mejora con ranolazina no fue significativamente diferente en pacientes D vs. ND (tratamiento por valores p de interacción de diabetes > 0.26). Los eventos adversos fueron similares: 25%, 25% y 34% de D tuvieron al menos un evento adverso con placebo, ranolazina 750 y 1000 mg respectivamente vs. 27%, 33% y 32% en pacientes ND. La oferta de ranolazina 750 y 1000 mg se asoció con una reducción absoluta promedio de HbA1c de 0.48 de puntos porcentuales y 0.70 puntos porcentuales, respectivamente, en comparación con el placebo a 12 semanas (p<0.01) (Figura 5). Las reducciones fueron mayores en aquellos pacientes con insulina (0.8 y 1.1 puntos porcentuales, respectivamente) (Figura 6). Los valores de glucosa y triglicéridos para los pacientes diabéticos en el estudio se muestran en la Tabla 1. Tabla 1 Valores de Glucosa y Triglicéridos (todos los pacientes diabéticos) Placebo Oferta RAN 750 Oferta RAN mg 1000 mg Glucosa (mg/dL) Línea base 177.8 + 10.8 168 + 8.0 165.2 + 7.8 Cambio de la 1.2 + 7.1 8.0 + 8.8 1.7 + 7.2 línea base Triglicéridos (mg/dL) Línea base 233.0 + 56.8 192.0 + 14.5 196 + 17.5 Cambio de la 26.3 + 21.2 21.2 + 13.5 -7.3 + 9.3 línea base Todos los valores son Media + SEM EJEMPLO 16 Parámetros de Carbohidratos y Lípidos en MARISA y CARISA La ranolazina (RAN), un miembro de una nueva clase de fármacos que parcialmente inhibe la oxidación de ácidos grasos (pFOX), incrementó la capacidad de ejercicio del tapiz rodante en pacientes con angina crónica tanto sola (MARISA, N = 191) como también cuando se agrega a terapia anti-anginal anterior con atenolol, diltiazem o amlodipina (CARISA, N = 823). La frecuencia de la angina y del consumo de nitroglicerina se redujo por ranolazina. La formulación de ranolazina utilizada en los estudios de CARISA y MARISA fue la mostrada en el Ejemplo 10. Los eventos adversos más frecuentemente reportados (somnolencia, constipación, y nausea) fueron generalmente suaves y ocurrieron en menos del 10% de pacientes. El uso potencial de ranolazina en diabéticos es de interés debido a que aproximadamente uno de cuatro pacientes de angina tiene diabetes. La eficacia y tolerabilidad de ranolazina fue similar tanto en pacientes diabéticos como diabéticos, tanto en MARISA como CARISA. En pacientes diabéticos en CARISA (N = 131), las ofertas de ranolazina de 750 y 1000 mg se asociaron con una reducción absoluta media en HbA1c de 0.48 puntos porcentuales y 0.70 puntos porcentuales, respectivamente, en comparación con el placebo a las 12 semanas (cada uno p<0.01). Las reducciones contra el placebo fueron mayores en aquellos pacientes con insulina (N=31; 0.84 y 1.05 puntos porcentuales), con oferta de 750 y 1000 mg (p<0.02 y p<0.01), respectivamente. La glucosa en ayuno no se afectó por la ranolazina en pacientes diabéticos en CARISA, sin tomar en cuenta el tratamiento de insulina; se reportó un episodio hipoglucémico en el placebo y uno con ranolazina. Después de 12-24 meses de tratamiento de etiqueta abierta, HbA1c disminuyó de la línea base en los pacientes diabéticos por 1.1 puntos porcentuales. Durante las primeras 12 semanas de tratamiento con ranolazina de pacientes diabéticos en CARISA, la media total y el colesterol HDL se incrementaron hasta 15 y 11 mg/dL, respectivamente; sin embargo, debido a que la media se incrementa en colesterol HDL hasta 5 mg/dL, cambió poco la proporción de HDL/LDL. Durante los 3 años de tratamiento de etiqueta abierta en la población combinada de MARISA/CARISA, el colesterol total y LDL disminuyó de la línea base, mientras que el colesterol HDL continuó incrementándose.

Claims (40)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para el tratamiento de diabetes en un mamífero, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo. 2. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula I:
  2. Fórmula I en donde: R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, trifluorometilo, halo, alquiltio inferior, sulfinilo de alquilo inferior, sulfonilo de alquilo inferior, o alquilamido opcionalmente sustituido con N, tomando en cuenta que cuando R1 es metilo; R4 no es metilo; o R2 y R3 forman juntos -OCH20-; R6, R7, R8, R9 y R 0 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo inferior, aminocarbonilmetilo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo; halo, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior o di-alquilamino inferior; o R6 y R7 forman juntos -CH=CH-CH=CH-; o R7 y R8 forman juntos -0-CH20-;- R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y W es oxígeno o azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, o un isómero de los mismos.
  3. 3. El método según la reivindicación 2, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es ranolazina, la cual se llama N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidrox¡-3-(2-metoxifenoxi)propil]-1 -piperazinaacetamida, como una mezcla racémica, o un isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  4. 4. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II en donde: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno, alquilo inferior, o -C(0)R; en la cual R es -OR9 o -NR9R10, donde R9 y R 0 son hidrógeno o alquilo inferior; o R y R2, R3 y R4, R5 y R6, R7 y R8, cuando se toman en conjunto con el carbono al cual se anexan, representan carbonilo; o R1 y R5, o R1 y R7, o R3 y R5, o R3 y R7, cuando se toman en conjunto forman un grupo de puente -(CR12R13)n-, en el cual n es 1, 2 o 3, y R12 y R 3 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; con la condición de que el máximo número de grupos carbonilo es 2; el máximo número de grupos -C(0)NR9R10 es 1; y el máximo número de grupos de puente es 1; T es oxígeno, azufre, o NR11, en el cual R11 es hidrógeno o alquilo inferior; V es -N<, -CH<, o -N-CH<; X1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; X2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y Z1 y Z2 son independientemente alquileno opcionalmente sustituido de 1-4 átomos de carbono.
  5. 5. El método según la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial de la Fórmula II es 1-{4-[5-(4-trifluorometilfenil))-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperazin-1-il}-3-(2-metilbenzotiazol-1 ,5-iloxi)-propan-2-ol; como una mezcla racémica, o un isómero de la misma.
  6. 6. Un método para disminuir el nivel en plasma de HbA1c en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo.
  7. 7. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula I: Fórmula I en donde: R\ R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, trifluorometilo, halo, alquiltio inferior, sulfinilo de alquilo inferior, sulfonilo de alquilo inferior, o alquilamido opcionalmente sustituido con N, tomando en cuenta que cuando R1 es metilo; R4 no es metilo; o R2 y R3 forman juntos -OCH20-; R6, R7, R8, R9 y R 0 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo inferior, aminocarbonilmetilo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo; halo, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquiisulfonilo inferior o di-alquilamino inferior; o R6 y R7 forman juntos -CH = CH-CH = CH-; o R7 y R8 forman juntos -0-CH20-; R1 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y W es oxígeno o azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, o un isómeros de los mismos.
  8. 8. El método según la reivindicación 7, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es ranolazina, la cual se llama N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-1 -piperazinaacetamida, como una mezcla racémica, o un isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  9. 9. El método según la reivindicación 7, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II en donde: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno, alquilo inferior, o -C(0)R; en la cual R es -OR9 o -NR9R10, donde R9 y R10 son hidrógeno o alquilo inferior; o R1 y R2, R3 y R4, R5 y R6, R7 y R8, cuando se toman en conjunto con el carbono al cual se anexan, representan carbonilo; o R1 y R5, o R1 y R7, o R3 y R5, o R3 y R7, cuando se toman en conjunto forman un grupo de puente -(CR 2R 3)n-, en el cual n es 1, 2 o 3, y R12 y R 3 son Independientemente hidrógeno o alquilo inferior; con la condición de que el máximo número de grupos carbonilo es 2; el máximo número de grupos -C(0)NR9R10 es 1; y el máximo número de grupos de puente es 1; T es oxígeno, azufre, o NR11, en el cual R11 es hidrógeno o alquilo inferior; V es -N<, -CH<, o -N-CH<; X1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; X2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y Z1 y Z2 son independientemente alquileno opcionalmente sustituido de 1-4 átomos de carbono.
  10. 10. El método según la reivindicación 9, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial de la Fórmula II es 1 -{4-[5-(4-trifluorometilfenil))-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-¡lmetil]-piperazin-1 -il}-3-(2-metilbenzot¡azol-1 ,5-ilox¡)-propan-2-ol; como una mezcla racémica o un isómero de la misma.
  11. 11. Un método para disminuir el nivel en plasma de triglicéridos en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo.
  12. 12. El método según la reivindicación 11, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula I: Fórmula I en donde: R , R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, trifluorometilo, halo, alquiltio inferior, sulfinilo de alquilo inferior, sulfonilo de alquilo inferior, o alquiíamido opcionalmente sustituido con N, tomando en cuenta que cuando R1 es metilo; R4 no es metilo; o R2 y R3 forman juntos -OCH20-; R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo inferior, aminocarbonilmetilo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo; halo, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior o di-alquilamino inferior; o R6 y R7 forman juntos -CH = CH-CH = CH-; o R7 y R8 forman juntos -0-CH20-; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y W es oxígeno o azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, o un isómeros de los mismos.
  13. 13. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es ranolazina, la cual se llama N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidrox¡-3-(2-metoxifenoxi)propil]-1 -piperazinaacetamida, como una mezcla racémica, o un isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  14. 14. El método según la reivindicación 11, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno, alquilo inferior, o -C(0)R; en la cual R es -OR9 o -NR9R10, donde R9 y R10 son hidrógeno o alquilo inferior; o R1 y R2, R3 y R4, R5 y R6, R7 y R8, cuando se toman en conjunto con el carbono al cual se anexan, representan carbonilo; o R1 y R5, o R1 y R7, o R3 y R5, o R3 y R7, cuando se toman en conjunto forman un grupo de puente -(CR 2R13)n-, en el cual n es 1, 2 o 3, y R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; con la condición de que el máximo número de grupos carbonilo es 2; el máximo número de grupos -C(0)NR9R10 es 1; y el máximo número de grupos de puente es 1; T es oxígeno, azufre, o NR1 , en el cual R11 es hidrógeno o alquilo inferior; V es -N<, -CH<, o -N-CH<; X1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; X2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y Z1 y Z2 son independientemente alquileno opcionalmente sustituido de 1-4 átomos de carbono.
  15. 15. El método según la reivindicación 14, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial de la Fórmula - noli es 1 -{4-[5-(4-trifluorometilfenil))-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperazin-1 -il}-3-(2-met¡lbenzotiazol-1 ,5-ilox¡)-propan-2-ol; como una mezcla racémica o un isómero de la misma.
  16. 16. Un método para disminuir el nivel en plasma de glucosa en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo.
  17. 17. El método según la reivindicación 16, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula I: Fórmula I en donde: R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, trifluorometilo, halo, alquiltio inferior, sulfinilo de alquilo inferior, sulfonilo de alquilo inferior, o alquilamido opcionalmente sustituido con N, tomando en cuenta que cuando R1 es metilo; R4 no es metilo; o R2 y R3 forman juntos -OCH20-; R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo inferior, aminocarbonilmetilo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo; halo, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior o di-alquilamino inferior; o R6 y R7 forman juntos -CH = CH-CH=CH-; o R7 y R8 forman juntos -0-CH20-; R 1 y R 2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y W es oxígeno o azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, o un isómero de los mismos.
  18. 18. El método según la reivindicación 17, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es ranolazina, la cual se llama N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-1 -piperazinaacetamida, como una mezcla racémica, o un isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  19. 19. El método según la reivindicación 16, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II en donde: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno, alquilo inferior, o -C(0)R; en la cual R es -OR9 o -NR9R10, donde R9 y R 0 son hidrógeno o alquilo inferior; o R1 y R2, R3 y R4, R5 y R6, R7 y R8, cuando se toman en conjunto con el carbono al cual se anexan, representan carbonilo; o R1 y R5, o R1 y R7, o R3 y R5, o R3 y R7, cuando se toman en conjunto forman un grupo de puente -(CR12R13)n-, en el cual n es 1, 2 o 3, y R 2 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; con la condición de que el máximo número de grupos carbonilo es 2; el máximo número de grupos -C(0)NR9R10 es 1; y el máximo número de grupos de puente es 1; T es oxígeno, azufre, o NR11, en el cual R11 es hidrógeno o alquilo inferior; V es -N<, -CH<, o -N-CH<; X1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; X2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y Z1 y Z2 son independientemente alquileno opcionalmente sustituido de 1-4 átomos de carbono.
  20. 20. El método según la reivindicación 19, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial de la Fórmula II es 1-{4-[5-(4-trifluorometilfenil))-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperazin-1 -il}-3-(2-metilbenzot¡azol-1 ,5-¡lox¡)-propan-2-ol; como una mezcla racémica o un isómero de la misma.
  21. 21. Un método para disminuir el nivel total en plasma de colesterol en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo.
  22. 22. El método según la reivindicación 21, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula I: Fórmula I en donde: R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno Independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, trifluorometllo, halo, alquiltio inferior, sulfinilo de alquilo inferior, sulfonilo de alquilo inferior, o alquilamido opcionalmente sustituido con N, tomando en cuenta que cuando R1 es metilo; R4 no es metilo; o R2 y R3 forman juntos -OCH20-; R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo inferior, aminocarbonilmetilo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo; halo, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquiisulfoniio inferior o di-alquilamino inferior; o R6 y R7 forman juntos -CH = CH-CH=CH-; o R7 y R8 forman juntos -0-CH20-; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y W es oxígeno o azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, o un isómeros de los mismos.
  23. 23. El método según la reivindicación 22, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es ranolazina, la cual se llama N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-1 -piperazinaacetamida, como una mezcla racémica, o un isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  24. 24. El método según la reivindicación 21, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II en donde: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno, alquilo inferior, o -C(0)R; en la cual R es -OR9 o -NR9R10, donde R9 y R10 son hidrógeno o alquilo inferior; o R1 y R2, R3 y R4, R5 y R6, R7 y R8, cuando se toman en conjunto con el carbono al cual se anexan, representan carboniio; o R1 y R5, o R1 y R7, o R3 y R5, o R3 y R7, cuando se toman en conjunto forman un grupo de puente -(CR1 R13)n-, en el cual n es 1, 2 o 3, y R12 y R 3 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; con la condición de que el máximo número de grupos carboniio es 2; el máximo número de grupos -C(0)NR9R10 es 1; y el máximo número de grupos de puente es 1; T es oxígeno, azufre, o NR11, en el cual R11 es hidrógeno o alquilo inferior; V es -N<, -CH<, o -N-CH<; X1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; X2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y Z1 y Z2 son independientemente alquileno opcionalmente sustituido de 1-4 átomos de carbono.
  25. 25. El método según la reivindicación 24, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial de la Fórmula II es 1-{4-[5-(4-trifluorometilfenil))-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperazin-1 -il}-3-(2-metilbenzotiazol-1 ,5-¡loxi)-propan-2-ol; como una mezcla racémica o un isómero de la misma.
  26. 26. Un método para retrasar el inicio de retinopatía diabética en un mamífero, en donde el mamífero es diabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mamífero que necesita del mismo.
  27. 27. El método según la reivindicación 26, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula I: Fórmula I en donde: R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, trifluorometilo, halo, alquiltio inferior, sulfinilo de alquilo inferior, sulfonilo de alquilo inferior, o alquilamido opcionalmente sustituido con N, tomando en cuenta que cuando R1 es metilo; R4 no es metilo; o R2 y R3 forman juntos -OCH20-; R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo inferior, aminocarbonilmetilo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo; halo, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior o di-alquilamino inferior; o R6 y R7 forman juntos -CH=CH-CH=CH-; o R7 y R8 forman juntos -0-CH20-; R 1 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y W es oxígeno o azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, o un isómeros de los mismos.
  28. 28. El método según la reivindicación 27, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es ranolazina, la cual se llama N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-1-piperazinaacetamida, como una mezcla racémica, o un isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  29. 29. El método según la reivindicación 26, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II en donde: R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno, alquilo inferior, o -C(0)R; en la cual R es -OR9 o -NR9R10, donde R9 y R10 son hidrógeno o alquilo inferior; o R1 y R2, R3 y R4, Rs y R6, R7 y R8, cuando se toman en conjunto con el carbono al cual se anexan, representan carbonilo; o R1 y R5, o R1 y R7, o R3 y R5, o R3 y R7, cuando se toman en conjunto forman un grupo de puente -(CR12R13)n-, en el cual n es 1, 2 o 3, y R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; con la condición de que el máximo número de grupos carbonilo es 2; el máximo número de grupos -C(0)NR9R10 es 1; y el máximo número de grupos de puente es 1; T es oxígeno, azufre, o NR11, en el cual R11 es hidrógeno o alquilo inferior; V es -N<, -CH<, o -N-CH<; X1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cícloalquilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; X2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y Z1 y Z2 son independientemente alquileno opcionalmente sustituido de 1-4 átomos de carbono.
  30. 30. El método según la reivindicación 29, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial de la Fórmula I I es 1 -{4-[5-(4-trifluoromet¡lfenil))-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-¡lmetil]-piperazin-1 -il}-3-(2-metilbenzotiazol-1 ,5-¡loxi)-propan-2-ol; como una mezcla racémica o un isómero de la misma.
  31. 31 . Un método para elevar el nivel en plasma de colesterol HDL en un mamífero, en donde el mam ífero es d iabético, no diabético, o pre-diabético, que comprende la admin istración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de oxidación de ácido graso parcial a un mam ífero q ue necesita del mismo.
  32. 32. El método según la reivindicación 31 , caracterizado porq ue el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula I : Fórmula I en donde: R1 , R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, trifluorometilo, halo, alquiltio inferior, sulfinilo de alquilo inferior, sulfonilo de alquilo inferior, o alquilamido opcionalmente sustituido con N, tomando en cuenta q ue cuando R1 es metilo; R4 no es metilo; o R2 y R3 forman juntos -OCH20-; R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, acilo inferior, aminocarbonilmetilo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo; halo, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquiisulfonilo inferior o di-alquilamino inferior; o R6 y R7 forman juntos -CH = CH-CH=CH-; o R7 y R8 forman juntos -0-CH20-; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y W es oxígeno o azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, o un isómeros de los mismos.
  33. 33. El método según la reivindicación 32, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es ranolazina, la cual se llama N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxí)propil]-1 -piperazinaacetamida, como una mezcla racémica, o un isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  34. 34. El método según la reivindicación 31, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II en donde: R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno, alquilo inferior, o -C(0)R; en la cual R es -O R9 o -NR9R10, donde R9 y R10 son hidrógeno o alquilo inferior; o R y R2, R3 y R4, R5 y R6, R7 y R8, cuando se toman en conjunto con el carbono al cual se anexan , representan carbonilo; o R1 y R5, o R' y R7, o R3 y R5, o R3 y R7, cuando se toman en conjunto forman un grupo de puente -(CR12R13)n-, en el cual n es 1 , 2 o 3, y R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alq uilo inferior; con la condición de que el máximo número de grupos carbonilo es 2; el máximo número de grupos -C(0)N R9R10 es 1 ; y el máximo número de grupos de puente es 1 ; T es oxígeno, azufre, o NR 1 , en el cual R1 1 es hidrógeno o alquilo inferior; V es -N<, -CH<, o -N-CH<; X1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; X2 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y Z1 y Z2 son independientemente alquileno opcionalmente sustituido de 1 -4 átomos de carbono.
  35. 35. El método según la reivind icación 34, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial de la Fórmula I I es 1 -{4-[5-(4-tr¡fluorometilfenil))-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperazin- 1 -il}-3-(2- metí Ibenzotiazo 1-1 ,5-iloxi)-propan-2-ol ; como una mezcla racémica o un isómero de la misma.
  36. 36. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porq ue el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial se administra como una formulación de liberación inmediata.
  37. 37. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial se administra como una formulación de liberación prolongada.
  38. 38. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial se administra en una formulación que tiene aspectos tanto de liberación inmediata como también de li beración prolongada.
  39. 39. El método según la reivind icación 37, caracterizado porque el inhibidor de oxidación de ácido graso parcial es ranolazi na.
  40. 40. El método según la reivindicación 39, caracterizado porq ue la formulación de liberación prolongada proporciona un nivel en plasma de ranolazina entre 550 y 7500 ng de base/ml durante un periodo de 24 horas.
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