NO330336B1 - Anvendelse av et piperazinacetamid til fremstilling av et farmasoytisk preparat for behandling av diabetes - Google Patents
Anvendelse av et piperazinacetamid til fremstilling av et farmasoytisk preparat for behandling av diabetes Download PDFInfo
- Publication number
- NO330336B1 NO330336B1 NO20045554A NO20045554A NO330336B1 NO 330336 B1 NO330336 B1 NO 330336B1 NO 20045554 A NO20045554 A NO 20045554A NO 20045554 A NO20045554 A NO 20045554A NO 330336 B1 NO330336 B1 NO 330336B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- diabetes
- ranolazine
- compound
- formulation
- glucose
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 71
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 30
- VNRJGEMERJZKLQ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCNCC1 VNRJGEMERJZKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 claims description 56
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 44
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 28
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 aminocarbonylmethyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 56
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 53
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 18
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 abstract description 9
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 6
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 abstract description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 54
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 54
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 40
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 40
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 27
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 27
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 25
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 25
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 8
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 7
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 7
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241001274656 Marisa Species 0.000 description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- 229940095884 glucophage Drugs 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229940095885 precose Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N (2R)-2-[[oxo-(4-propan-2-ylcyclohexyl)methyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-ethylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037637 Cholesteryl ester transfer protein Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000002230 Diabetic coma Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 101000880514 Homo sapiens Cholesteryl ester transfer protein Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020697 Hyperosmolar state Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010022530 Intercapillary glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical group CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- SVBRCUFTYYYIOV-UHFFFAOYSA-N O=C1CCCN1.OC(=O)c1ccccc1C(O)=O Chemical compound O=C1CCCN1.OC(=O)c1ccccc1C(O)=O SVBRCUFTYYYIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940062328 actos Drugs 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000806 amaryl Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940062310 avandia Drugs 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005800 cardiovascular problem Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000002976 pectoralis muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096058 prandin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003356 suture material Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940035266 tolinase Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005259 triarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Det blir tilveiebrakt fremgangsmåter for behandling av diabetes, for senking av plasmanivået av HbA1c, plasmanivået av glukose, plasmanivået av totalt kolesterol og/eller plasmanivået av triglyserider mens plasmanivået av HDL-kolesterol økes og mens fremkomsten av diabetisk retinopati hos et diabetisk, prediabetisk eller ikke-diabetisk pattedyr forsinkes, samtidig som uønskede bivirkninger holdes på et minimum.
Description
Oppfinnelsens område
Det er tilveiebrakt en ny anvendelse av et piperazinacetamid til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av diabetes. Preparatene anvendes for behandling av diabetes, mens uønskede bivirkninger minimaliseres.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Diabetes mellitus er en sykdom som erkarakterisert vedhyperglykemi, endret lipidmetabolisme, karbohydratmetabolisme og proteinmetabolisme, og ved en økt risiko for komplikasjoner ved vaskulær sykdom. Diabetes er et økende helseproblem siden det både er assosiert med økende alder og overvekt.
Det finnes to hovedtyper av diabetes mellitus: 1) Type-I, som også er kjent som insulinavhengig diabetes (IDDM), og 2) Type-II, som også er kjent som insulinuavhengig eller ikke-insulinavhengig diabetes (NIDDM). Begge typer av diabetes mellitus skyldes utilstrekkelig mengder av sirkulerende insulin og en minsket respons overfor insulin i perifert vev.
Type-I-diabetes er forårsaket av kroppens manglende evne til å produsere insulin, som er hormonet som "låser opp" cellene i kroppen slik at glukose kan komme inn i og virke som brennstoff i dem. Komplikasjonene ved type-I-diabetes inkluderer hjertesykdom og slag, retinopati (øyesykdom), nyresykdom (nefropati), nevropati (nerveskade) i tillegg til manglende opprettholdelse av god hud-, fot- og oralhelse.
Type-II-diabetes er forårsaket av kroppens manglende evne til enten å produsere nok insulin eller cellenes manglende evne til å benytte insulinet som naturlig blir produsert av kroppen. Tilstanden der kroppen ikke er i stand til å benytte insulinet optimalt blir kalt insulinresistens. Type-II-diabetes blir ofte fulgt av høyt blodtrykk og dette kan bidra til hjertesykdom. Hos pasienter med type-II-diabetes mellitus kan stress, infeksjoner og medikamenter (slik som kortikosteroider) også føre til alvorlig forhøyede blodsukkernivåer. Sammen med dehydrering kan alvorlig høyt blodsukker hos pasienter med type-II-diabetes føre til en økning i blodosmolalitet (hyperosmolar tilstand). Denne tilstanden kan føre til koma.
Insulin senker konsentrasjonen av glukose i blodet ved å stimulere opptaket og metabolismen av glukose i muskel- og fettvev. Insulin stimulerer lagringen av glukose i leveren som glykogen og i fettvev som triglyserider. Insulin stimulerer også bruken av glukose som energi i muskler. Dermed gir utilstrekkelige insulinnivåer i blodet eller minsket sensitivitet overfor insulin opphav til overdrevent høye nivåer av glukose og triglyserider i blodet.
De tidlige symptomene på ubehandlet diabetes mellitus er relatert til forhøyede blodsukkernivåer og tap av glukose via urinen. Høye glukosemengder i urinen kan forårsake økt utskilling av urin og føre til dehydrering. Dehydrering forårsaker økt tørsthetsfølelse og vannkonsum. Den manglende evnen til å benytte glukoseenergi fører etter hvert til vekttap på tross av en økt appetitt. Noen ubehandlede diabetespasienter klager også over utmattelse, svimmelhet og oppkast. Pasienter med diabetes er utsatt for å utvikle infeksjoner i blæren, på huden og i vaginalområdet. Fluktueringer i blodglukosenivåer kan føre til tåkesyn. Ekstremt forhøyet glukosenivå kan føre til letargi og koma (diabetisk koma).
Mennesker med glukosenivåer mellom det normale og diabetiske nivåer har svekket glukosetoleranse (IGT). Denne tilstanden blir også kalt prediabetes eller insulin-resistenssyndrom. Mennesker med IGT har ikke diabetes, men de har blodglukosenivåer som er høyere enn normalt men ennå ikke så høye at de får diagnosen diabetes. Kroppene deres produserer mer og mer insulin, men fordi vevene ikke reagerer på det kan ikke kroppene deres benytte sukker på en normal måte. Nyere undersøkelser har vist at IGT i seg selv kan være en risikofaktor for utviklingen av hjertesykdom. Det er beregnet at mennesker med prediabetes har en risiko for å utvikle kardiovaskulær sykdom som er 1,5 ganger høyere enn for mennesker med normalt blodglukosenivå. Mennesker med diabetes har en 2 til 4 ganger økt risiko for å utvikle kardiovaskulær sykdom.
Høye blodnivåer av glukose og triglyserider fører til fortykningen av kapillær-basalmembranen, noe som fører til at blodkaret progressivt blir trangere. De vaskulære patologiene fører til utvikling av tilstander slik som diabetisk retinopati, som kan føre til blindhet, koronar hjertesykdom, interkapillær glomerulosklerose, nevropati og sår-dannelse og koldbrann i ekstremitetene.
De toksiske effektene av for høye plasmanivåer av glukose inkluderer glyko-yleringen av celler og vev. Glykosylerte produkter akkumuleres i vev og kan til slutt danne kryssbundne proteiner, der disse kryssbundne proteinene blir kalt avanserte glykosyleringssluttprodukter. Det er mulig at ikke-enzymatisk glykosylering er direkte ansvarlig for ekspansjon av vaskulær matriks og vaskulære komplikasjoner ved diabetes. For eksempel fører glykosylering av kollagen til usedvanlig stor kryssbinding, noe som fører til aterosklerotiske blodkar. Makrofagers opptak av glykosylerte proteiner stimulerer også utskillingen av pro-inflammatoriske cytokiner fra disse cellene. Cytokinene aktiverer eller induserer degraderende og proliferative kaskader i henholdsvis mesenchymceller og endotelceller.
Glykosyleringen av hemoglobin tilveiebringer en hensiktsmessig fremgangsmåte for å bestemme en integrert indeks for den glykemiske tilstanden. Nivået av glykosylerte proteiner gjenspeiler nivået av glukose over en tidsperiode og er grunnlaget for en analyse referert til som hemoglobulin-Al (HbAlc) analysen.
HbAlc gjenspeiler et vektet gjennomsnitt av blodglukosenivåer i løpet av de siste 120 dagene, der plasmaglukose i løpet av de siste 30 dagene bidrar med omtrent 50 % i sluttresultatet i en HbAlc-analyse. Analysen av Ale (også kjent som HbAlc, glyko-hemoglobin eller glykosylert hemoglobin) indikerer hvor godt diabetes har blitt kontrollert i løpet av de siste fa månedene. Jo nærmere Alcer6%jo bedre er kontrollen over diabetes. For hver økning på 30 mg/dl i Alc-blodglukose er det en 1 % økning i Ale, og risikoen for komplikasjoner øker.
En annen forklaring på de toksiske effektene av hyperglykemi inkluderer sorbitoldannelse. Intracellulært glukose blir redusert til sin tilsvarende sukkeralkohol, sorbitol, ved hjelp av enzymet aldosereduktase, der hastigheten på produksjonen av sorbitol blir bestemt av den omkringliggende glukosekonsentrasjonen. Dermed har vev slik som linse, retina, arterievegg og schwannceller i perifere nerver høye konsentrasjoner av sorbitol.
Hyperglykemi svekker også funksjonen i nervevev fordi glukose konkurrerer med myoinositol, noe som fører til reduksjon av cellulære konsentrasjoner og dermed endret nervefunksjon og nevropati.
Økede triglyseridnivåer skyldes også insulinmangel. Høye triglyseridnivåer er også assosiert med vaskulær sykdom.
Dermed er kontroll over blodglukose- og triglyseridnivåer et ønskelig terapeutisk mål. Et antall orale antihyperglykemiske midler er kjent. Medikamenter som øker insulin-produksjonen i pankreas inkluderer sulfonylureaer (inkludert klorpropamid [Orinase], tolbutamid [Tolinase], glyburid [Micronase], glipizid [Glucotrol] og glimepirid [Amaryl]) og meglitinider (inkludert reparglinid [Prandin] og nateglinid [Starlix]). Medikamenter som minsker mengden av glukose som produseres av leveren inkluderer biguanider (inkludert metformin [Glucophage]). Medikamenter som øker cellers sensitivitet overfor insulin inkluderer thazolidindioner (inkludert troglitazon [Resulin], pioglitazon [Actos] og rosiglitazon [Avandia]). Medikamenter som minsker absorpsjonen av karbohydrater fra tarmen inkluderer alfaglukosidasehemmere (inkludert acarbose [Precose] og miglitol [Glyset]). Actos og Avandia kan endre kolesterolmønsteret hos diabetikere. HDL (det "gode" kolesterolet) øker ved bruk av disse medikamentene. Precose virker på tarmen, der dets effekt er additiv i forhold til medikamenter som virker på andre steder, slik som sulfonylureaer. ACE-hemmere kan bli benyttet for å kontrollere høyt blodtrykk, behandle hjertesvikt og forhindre nyreskade hos mennesker som lider av hypertensjon eller diabetes. ACE-hemmere eller kombinasjonsprodukter av en ACE-hemmer og et vann-drivende middel, slik som hydroklorthazid, er markedsført. Ingen av disse behandlingene er imidlertid ideelle.
Kontroll av blodtrykk kan redusere kardiovaskulær sykdom (for eksempel hjerte-infarkt og slag) med omtrent 33 % til 50 %, og kan redusere mikrovaskulær sykdom (øye-, nyre- og nervesykdom) med omtrent 33 %. The Center for Disease Control har funnet at for hver reduksjon på 10 millimeter kvikksølv (mm Hg) i systolisk blodtrykk blir risikoen for komplikasjoner som er relatert til diabetes redusert med 12 %. Forbedret kontroll av kolesterol og lipider (for eksempel HDL, LDL og triglyserider) kan redusere kardiovaskulære komplikasjoner med 20 % til 50 %.
Totalt kolesterol burde være mindre enn 200 mg/dl. Målnivåer for høytetthets-lipoprotein (HDL eller det "gode" kolesterolet) er over 45 mg/dl for menn og over 55 mg/dl for kvinner, mens lavtetthetslipoprotein (LDL eller det "farlige" kolesterolet) burde bli holdt under 100 mg/dl. Målnivåer for triglyserider for kvinner og menn er på mindre enn 150 mg/dl.
Omtrent 50 % av alle pasienter med diabetes utvikler en eller annen grad av diabetisk retinopati etter 10 år med diabetes og 80 % av diabetikere har utviklet retinopati etter 15 år.
I en undersøkelse (DCCT-undersøkelsen) utført av the National Institute of Diabetes and Disgestive and Kidney Diseases (NIDDK) ble det vist at ved å holde blodglukosenivåer så nærme til det normale som mulig ble fremkomsten og progresjonen av øye-, nyre- og nervesykdommer forårsaket av diabetes forsinket.
I den kliniske undersøkelsen til Diabetes Prevention Program (DPP) ble type-II-diabetikere studert. DPP-undersøkelsen fant at diett og mosjon sterkt reduserte sjansene for at en person med IGT ville utvikle diabetes over de 3 årene undersøkelsen varte. Administrering av metformin (Glucophage) reduserte også risikoen, men ikke fullt så dramatisk.
DCCT-undersøkelsen påviste en korrelasjon mellom HaAlc og gjennomsnittlig blodglukosenivå. DPP-undersøkelsen viste at HbAlc er sterkt korrelert med risikoen for et uheldig utfall.
I en serie rapporter fra the American Heart Association's Prevention Conference VI: I Diabetes and Cardiovascular Disease ble det rapportert at omtrent to tredjedeler av mennesker med diabetes til slutt dør av hjerte- eller blodkarsykdom. Undersøkelser viste også at økningen av risiko for kardiovaskulær sykdom som er assosiert med diabetes kan bli minsket ved å kontrollere individuelle risikofaktorer som overvekt, høyt kolesterol og høyt blodtrykk.
Det er viktig å redusere risikoen for komplikasjoner som kardiovaskulær sykdom, retinopati, nefropati og nevropati for en person som lider av diabetes. Det er også viktig for diabetikere å redusere nivået av totalt kolesterol og triglyseridnivåer for å minske kardiovaskulære komplikasjoner. Reduksjon av disse mulige komplikasjonene er også viktig for en person som lider av IGT (en prediabetiker).
Dersom HbAlc- og blodglukosenivåer kan bli kontrollert kan dermed risikoen for komplikasjoner slik som kardiovaskulær sykdom, retinopati, nefropati og nevropati bli redusert, eller fremkomsten av dem kan bli forsinket.
US patentskrift 4,567,264 tilkjennegjør forbindelser som har blitt vist å være partielle hemmere av fettsyreoksidering. En forbindelse som blir tilkjennegjort der, (±)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)-propyl]-l-piperazinacetamid (kjent som ranolazin) gjennomgår kliniske undersøkelser i forhold til behandling av angina. Ranolazin har blitt funnet å være nyttig ved behandlingen av kongestiv hjertesvikt og arytmi. Under kliniske undersøkelser av angina der ranolazin ble benyttet ble det overraskende oppdaget at behandlingen av diabetiske anginapasienter med ranolazin ikke bare var effektivt i forhold til å behandle angina men i tillegg ble nivåer av hemoglobulin-Al (HbAlc) og, over lengre tid, triglyseridnivåer redusert. Ranolazin ble også funnet å redusere triglyseridnivåer hos ikke-diabetiske pasienter. Ranolazin ble også funnet å senke nivåer av glukose i plasma og, over lang tid, redusere nivået av totalt kolesterol mens nivået av HDL-kolesterol ble økt. Ranolazin tilveiebringer dermed en fremgangsmåte for behandling av diabetes, prediabetes eller ikke-diabetestilstanden ved å redusere nivåer av potensielt toksiske metabolitter i blod og/eller komplikasjoner som er assosiert med diabetes. Ranolazin kan også redusere antallet medikamenter som er nødvendige for en pasient med både kardiovaskulære problemer og diabetes eller prediabetes.
Oppsummering av oppfinnelsen
Det er et mål for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et effektivt preparat for behandling av diabetes hos et pattedyr mens uønskede bivirkninger minimaliseres. Oppfinnelsen vedrører således anvendelse av en forbindelse med formel I:
der:
R<1>, R<2>,<R3,>R<4>og R<5>hver uavhengig er hydrogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, cyano, trifluormetyl, halogen, Ci-C4-alkyltio, gitt at når R<1>er metyl så er ikke R<4>metyl, eller
R2 og R3 danner sammen -OCH20-;
R<6>, R<7>, R<8>, R<9>og R<10>hver uavhengig er hydrogen, Ci-C4-acyl, aminokarbonylmetyl, cyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, trifluormetyl, halogen eller di- (Ci-C4-alkyl)-amino, eller
R6 og R7 danner sammen -CH=CH-CH=CH-, eller
R7 og R<8>danner sammen -OCH20-;
R<11>og R<12>hver uavhengig er hydrogen eller Ci-C4-alkyl; og
W er oksygen eller svovel;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en farmasøytisk akseptabel ester derav, eller en isomer derav, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av diabetes hos et pattedyr.
Forbindelsene med formel I er tilkjennegi ort i mer detalj i US patenskrift 4,567,264. En foretrukket forbindelse for anvendelse ifølge denne oppfinnelsen er ranolazin, som er kaltN-(2,6-dimetylfenyl)-4-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)-propyl]-l-piperazinacetamid, som en rasemisk blanding, eller en isomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er det fremstilte preparat i form av en formulering med umiddelbar frigjøring.
Ved en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er det fremstilte preparat i form av en formulering med vedvarende frigjøring.
Ved en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er det fremstilte preparat i form av en formulering som både har umiddelbar frigjøring og vedvarende frigjøring.
Ved en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er det fremstilte preparat i form av en formulering med vedvarende frigjøring hvor forbindelsen er ranolazin.
Ved en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er det fremstilte preparat i form av en formulering med vedvarende frigjøring, der formuleringen med vedvarende frigjøring tilveiebringer et nivå av ranolazin i plasma på mellom 550 og 7500 ng base/ml over en periode på 24 timer.
Ved en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er det fremstilte preparat i form av en formulering med vedvarende frigjøring, der formuleringen med vedvarende frigjøring tilveiebringer et nivå av ranolazin i plasma på mellom 550 og 7500 ng base/ml over en periode på 24 timer, der formuleringen med vedvarende frigjøring omfatter:
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1. Effekt av ranolazin på nivåer av HbAlc.
Figur 2. C ARIS A: Primært endepunkt: Mosjonsvarighet ved lavpunkt. Denne figuren viser endringer fra basislinje (i sekunder) for diabetikere og ikke-diabetikere på placebo, 750 mg ranolazin bid eller 100 mg ranolazin bid. Figur 3. C ARIS A: Mosjonsvarighet ved toppunkt. Denne figuren viser endringer fra basislinje (i sekunder) for diabetikere og ikke-diabetikere på placebo, 750 mg ranolazin bid eller 1000 mg ranolazin bid. Figur 4. CARISA: Mosjonstid til fremkomst av angina. Denne figuren viser endringer fra basislinje (i sekunder) ved lavpunkt og toppunkt for diabetikere og ikke-diabetikere på placebo, 750 mg ranolazin bid eller 1000 mg ranolazin bid. Figur 5. CARISA: Endringer fra basislinje i HbAlc (kun pasienter med diabetes). Denne figuren viser prosentandel av HbAlc for diabetikere på placebo, 750 mg ranolazin bid eller 1000 mg ranolazin bid ved basislinje og ved siste undersøkelsesverdi. Figur 6. CARISA: Endringer fra basislinje i HbAlc ((Insulinavhengige versus ikke-insulinavhengige diabetiske pasienter). Denne figuren viser prosentandel av HbAlc for både insulinavhengige og ikke-insulinavhengige diabetikere på placebo, 750 mg ranolazin bid eller 1000 mg ranolazin bid ved basislinje og ved siste undersøkelsesverdi.
Detaljert beskrivelse
Diabetes, som definert her, er en sykdomstilstand som erkarakterisert vedhyperglykemi, endret metabolisme av lipider, karbohydrater og proteiner, og ved en økt risiko for komplikasjoner fra vaskulær sykdom.
Glykemisk kontroll er reguleringen av blodglukosenivåer.
Hemoglobin gjennomgår glykosylering på sin aminoterminale valinresidie for å danne glukosylvalinutgaven av hemoglobin (HbAlc). De toksiske effektene av hyperglykemi kan være forårsaket av akkumulering av slike ikke-enzymatisk glykosylerte produkter. Den kovalente reaksjonen mellom glukose og hemoglobin tilveiebringer også en hensiktsmessig fremgangsmåte for å bestemme en integrert indeks for glykemisk status. For eksempel er halveringstiden for det modifiserte hemoglobinet den samme som den for erytrocytter (omtrent 120 dager). Siden mengden av glykosylert protein er proporsjonal med glukosekonsentrasjonen og tiden proteinet har blitt eksponert for glukose, gjenspeiler konsentrasjonen av HbAlc i sirkulasjonen glykemisk status over en lengre periode (4 til 12 uker) før prøven tas. Dermed tyder en økning av HbAlc fra 5 % til 10 % på en forlenget dobling av den gjennomsnittlige konsentrasjonen av glukose i blod.
Med hensyn på forbindelsen med formel I er de følgende ord og uttrykk generelt ment å skulle ha betydningene som fremlegges, bortsett fra i den utstrekning at konteksten de benyttes i indikerer annen betydning.
"Aminokarbonylmetyl" refererer til en gruppe som har følgende struktur:
der A representerer forbindelsespunktet.
"Halogen" refererer til fluor, klor, brom eller jod.
"Ci-C4-acyl" refererer til en gruppe som har følgende struktur:
der R er Ci-C4-alkyl, som definert her, og A representerer forbindelsespunktet og inkluderer slike grupper som acetyl, propanoyl og n-butanoyl.
" Ci-C4-alkyl" refererer til en uforgrenet, mettet hydrokarbonkjede på 1-4 karboner, slik som metyl, etyl, n-propyl og n-butyl.
" Ci-C4-alkoksy" refererer til en gruppe -OR der R er Ci-C4-alkyl, som definert her.
" Ci-C4-alkyltio" refererer til en gruppe -SR der R er Ci-C4-alkyl, som definert her.
Uttrykket "forbindelse med formel I" er ment å skulle omfatte forbindelsene som anvendes ifølge oppfinnelsen slik de er tilkjennegitt, og de farmasøytisk akseptable saltene, farmasøytisk akseptable esterne og isomerene derav.
"Isomerer" referer til forbindelser som har samme atommasse og atomnummer men som er forskjellige ved én eller flere fysiske eller kjemiske egenskaper. Alle isomerer av forbindelsene med formel I er omfattet.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde " refererer til den mengden av en forbindelse med formel I som er tilstrekkelig for å gjennomføre behandling, som definert nedenfor, når den blir administrert til et pattedyr med behov for slik behandling. Den terapeutisk effektive mengden vil variere avhengig av individet og sykdomstilstanden som blir behandlet, vekten og alderen til individet, alvorligheten av sykdomstilstanden, administreringsmåte og liknende, noe som enkelt kan bli bestemt av fagfolk på området.
Uttrykket "behandling" eller "behandle" betyr enhver behandling av en sykdom hos et pattedyr, inkludert: (i) forebygging av sykdommen, det vil si å sørge for at de kliniske symptomene til sykdommen ikke utvikles, (ii) hemme sykdommen, det vil si stoppe utviklingen av kliniske symptomer og/eller (iii) lindre sykdommen, det vil si sørge for tilbakegang av kliniske symptomer.
Uttrykket "partiell hemmer av fettsyreoksidasjon" refererer til et legemiddel eller kjemisk enhet som hemmer mitokondriell fettsyremetabolsime. Partielle hemmere av fettsyreoksidasjon induserer en metabolsk veksling fra fettsyrer til glukose/laktater, og bytter dermed fra energi som blir fremskaffet fra den relativt ineffektive metabolsimen av fettsyrer til energi som blir generert ved hjelp av den mer effektive oksidasjonen av glukose og laktat. "Hemmere av fettsyreoksidasjon" refererer også til forbindelser som undertrykker ATP-produksjon fra oksidasjon av fettsyrer og stimulerer dermed ATP-produksjon fra oksidasjon av glukose og laktat. I hjertet blir mesteparten av ATP-produksjonen gjort via metabolismen av fettsyrer. Metabolismen av glukose og laktat tilveiebringer en mindre del av ATP. Likevel er genereringen av ATP fra fettsyrer mindre effektiv med hensyn på oksygenforbruk enn genereringen av ATP fra oksidasjon av glukose og laktat. Anvendelsen av hemmere av fettsyreoksidasjon fører dermed til mer energiproduksjon per molekyl med oksygen som blir konsumert, og gjør dermed hjertet i stand til å bli forsynt med energi mer effektivt. Hemmere av fettsyreoksidasjon er derfor spesielt nyttige til behandling av et iskemisk miljø der oksygennivåer er reduserte.
I mange tilfeller er forbindelsene som anvendes ifølge denne oppfinnelsen i stand til å danne syre- og/eller basesalter i kraft av tilstedeværelsen av amino- og/eller karboksylgrupper eller grupper som er tilsvarende. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" refererer til salter som opprettholder den biologiske effektiviteten og egenskapene til forbindelsene med formel I, og som ikke er biologisk eller på annen måte uhensiktsmessige. Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter kan bli fremstilt fra uorganiske og organiske baser. Salter som er avledet fra uorganiske baser inkluderer for eksemplets del natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalsium- og magnesiumsalter. Salter som er avledet fra organiske baser inkluderer, men er ikke begrenset til, salter av primære, sekundære og tertiære aminer, slik som alkylaminer, dialkylaminer, trialkyl-aminer, substituerte alkylaminer, di(substituert alkyl)aminer, tri(substituert alkyl)aminer, alkenylaminer, dialkenylaminer, trialkenylaminer, substituerte alkenylaminer, di(substituert alkenyl)aminer, tri(substituert alkenyl)aminer, sykloalkylaminer, di(sykloalkyl)-aminer, tri(sykloalkyl)aminer, substituerte sykloalkylaminer, disubstituert sykloalkylamin, trisubstituerte sykloalkylaminer, sykloalkenylaminer, di(sykloalkenyl)aminer, tri(sykloalkenyl)aminer, substituerte sykloalkenylaminer, disubstituert sykloalkenylamin, tri substituerte sykloalkenylaminer, arylaminer, diarylaminer, triarylaminer, hetero-arylaminer, diheteroarylaminer, triheteroarylaminer, heterosykliske aminer, dihetero-sykliske aminer, triheterosykliske aminer, blandede di- og triaminer der minst to av substituentene på aminet er forskjellige og er valgt fra gruppen som består av alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, sykloalkyl, substituert sykloalkyl, sykloalkenyl, substituert sykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterosyklisk og liknende. Også inkludert er aminer der to eller tre substituenter danner en heterosyklisk gruppe eller en heteroarylgruppe sammen med aminonitrogenet.
Spesifikke eksempler på passende aminer inkluderer, kun for eksemplets del, isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, tri(iso-propyl)amin, tri(n-propyl)amin, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, trometamin, lysin, arginin, histidin, koffein, procain, hydrabamin, cholin, betain, etylendiamin, glukosamin, N-alkylglukaminer, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, morfolin, N-etylpiperidin og liknende.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan bli fremstilt fra uorganiske og organiske syrer. Salter avledet fra uorganiske syrer inkluderer saltsyre, bromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og liknende. Salter som er avledet fra organiske syrer inkluderer eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyruvatsyre, oksalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre og liknende.
Som benyttet her inkluderer "farmasøytisk akseptable bærere" ethvert og alle løsningsmidler, dispersjonsmedier, belegninger, antibakterie- og antisoppmidler, isotone og absorpsjonsforsinkende midler og liknende. Anvendelsen av slike medier og midler til farmasøytisk aktive stoffer er velkjent på fagområdet. Bortsett fra i den grad ethvert konvensjonelt medium eller middel er uforenelig med den aktive ingrediensen er deres anvendelse i de terapeutiske preparatene ansett for passende. Aktive tilleggsingredienser kan også bli inkorporert i preparatene.
Farmasøytiske preparater og administrering
Forbindelsene som anvendes ifølge oppfinnelsen blir vanligvis administrert i form av farmasøytiske preparater. Anvendelsen ifølge denne oppfinnelsen tilveiebringer farma-søytiske preparater som inneholder, som den aktive ingrediensen, én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav, og én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser, bærere, inkludert inerte faste fortynningsmidler og fyllstoffer, fortynningsmidler, inkludert sterile vandige løsninger og ulike organiske løsningsmidler, gjennomtrengningsfremmere, løseliggjørende midler og adjuvanser.
Forbindelsene som anvendes ifølge oppfinnelsen kan bli administrert i enten enkle eller flere doser ved hjelp av enhver av de aksepterte administreringsmåtene for midler som har liknende anvendelser, for eksempel som beskrevet i de patentene og patentsøknadene som er referert her, inkludert rektalt, buccalt, intranasalt og transdermalt, ved hjelp av intra-arteriell injeksjon, intravenøst, intraperitonalt, parenteralt, intramuskulært, subkutant, oralt, topisk, som et inhaleringsmiddel, eller via en impregnert eller belagt innretning slik som for eksempel en stent, eller en arterieinnsatt sylindrisk polymer.
Én foretrukket administreringsmåte er parenteralt, spesielt ved injeksjon. Formene som de nye preparatene kan bli inkorporert i for administrering ved injeksjon inkluderer vandige oljesuspensjoner, eller emulsjoner, med sesamolje, maisolje, bomullsfrøolje eller peanøttolje, i tillegg til eliksirer, mannitol, dekstrose, eller en steril vandig løsning og liknende farmasøytiske vehikler. Vandige løsninger i fysiologisk saltvann blir også konvensjonelt benyttet til injeksjon, men er mindre foretrukket i konteksten av foreliggende oppfinnelse. Etanol, glyserol, propylenglykol, flytende polyetylenglykol og liknende (og passende blandinger derav), syklodekstrinderivater og planteoljer kan også bli benyttet. Den hensiktsmessige fluiditeten kan bli opprettholdt ved å for eksempel å benytte et belegg slik som lecitin, ved å opprettholde den nødvendige partikkelstørrelsen i tilfellet med dispersjon og ved å benytte overflateaktive stoffer. Forhindringen av virkning fra mikroorganismer kan bli sikret ved hjelp av ulike antibakterie- og antisoppmidler, for eksempel parabener, klorbutanol, fenol, sorbinsyre, timerosal og liknende.
Sterile injiserbare løsninger blir fremstilt ved å inkorporere forbindelsen i den nødvendige mengden i det passende løsningsmiddelet med ulike andre ingredienser som fremlagt ovenfor etter behov, etterfulgt av filtrering og sterilisering. Generelt blir dispersjoner fremstilt ved å inkorporere de ulike steriliserte aktive ingrediensene i en steril vehikkel som inneholder basisdispersjonsmediet og den nødvendige andre ingrediensen fra de som er fremlagt ovenfor. I tilfellet med sterile pulvere til fremstillingen av sterile injiserbare løsninger er de foretrukne fremgangsmåtene for fremstilling vakuumtørkings-og frysetørkingsteknikker som gir et pulver av den aktive ingrediensen pluss enhver ytterligere ønsket ingrediens fra en tidligere sterilfiltrert løsning derav.
Oral administrering er en annen administreringsmåte for forbindelsene med formel I. Administrering kan foregå med tablett, kapsel eller enterisk belagte tabletter eller liknende. Ved fremstillingen av de farmasøytiske preparatene som inkluderer minst én forbindelse med formel I blir den aktive ingrediensen vanligvis fortynnet med en eksipiens og/eller lukket inne i en bærer slik at formuleringen kan foreligge i form av en kapsel, porsjonspose, papir eller annen beholder. Når eksipiensen fungerer som et fortynningsmiddel kan den være et fast, halvfast eller flytende materiale (se ovenfor) som virker som en vehikkel, bærer eller medium for den aktive ingrediensen. Dermed kan preparatet foreligge i form av tabletter, piller, pulvere, pastiller, porsjonsposer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, løsninger, siruper, aerosoler (som et fast stoff eller i et flytende medium), salver som for eksempel inneholder opp til 10 vektprosent av den aktive forbindelsen, bløte og harde gelatinkapsler, sterile injiserbare løsninger og sterilt forpakkede pulvere.
Noen eksempler på passende eksipienser inkluderer laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, akasiegummi, kalsiumfosfat, alginater, tragant, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallcellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, sterilt vann, sirup og metylcellulose. Formuleringene kan ytterligere inneholde smørende midler slik som talkum, magnesiumstearat og mineralolje, fuktende midler, emulgerende og suspen-derende midler, preserveringsmidler slik som metyl- og propylhydroksybenzoater, søtningsstoffer og smaksstoffer.
Preparatene som fremstilles ved anvendelsen ifølge oppfinnelsen kan bli formulert for å tilveiebringe rask, vedvarende eller forsinket frigjøring av den aktive ingrediensen etter administrering til pasienten ved å benytte prosedyrer som er kjent på fagområdet. Systemer med kontrollert frigjøring for oral administrering inkluderer osmotiske pumpesystemer og oppløsnings systemer som inneholder polymerbelagte reservoarer eller legemiddel-polymer-matriksformuleringer. Eksempler på systemer med kontrollert frigjøring er gitt i U.S. patentskriftene 3,845,770, 4,326,525,4,902,514, 5,616,345 og i WO 0013687. En annen formulering som kan anvendes benytter transdermale leveringsinnretninger ("plastre"). Slike transdermale plastre kan bli benyttet for å tilveiebringe kontinuerlig eller diskontinuerlig infusjon av forbindelsene i kontrollerte mengder. Fremstillingen og anvendelsen av transdermale plastre for levering av farma-søytiske midler er velkjent på fagområdet. Se for eksempel U.S. patentskriftene 5,023,252, 4,992,445 og 5,001,139. Slike plastre kan bli konstruert for kontinuerlig, pulserende eller for avlevering etter behov av farmasøytiske midler.
Preparatene blir foretrukket formulert i enhetsdoseringsform. Uttrykket "enhetsdoseringsform" refererer til fysisk avgrensede enheter som er passende som enkeltstående doseringer for humane individer og andre pattedyr, der hver enhet inneholder en forut-bestemt mengde av aktivt stoff som er beregnet å fremkalle den ønskede terapeutiske effekten, sammen med en passende farmasøytisk eksipiens (for eksempel tablett, kapsel, ampulle). Forbindelsene med formel I er effektive i et bredt doseringsområde og blir generelt administrert i en farmasøytisk effektiv mengde. For oral administrering inneholder hver doseringsenhet foretrukket fra 10 mg til 2 g av en forbindelse med formel I, mer foretrukket 10 til 1500 mg, mer foretrukket 10 til 1000 mg, mer foretrukket fra 10 til 700 mg, og for parenteral administrering foretrukket fra 10 til 700 mg av en forbindelse med formel I, mer foretrukket omtrent 50 til 200 mg. Det er likevel på det rene at mengden av forbindelsen med formel I som faktisk blir administrert vil være bestemt av en lege i lys av de relevante omstendigheter, inkludert tilstanden som skal behandles, valgt administreringsmåte, den faktiske forbindelsen som blir administrert og dens relative aktivitet, alderen, vekten og responsen til den individuelle pasienten, alvorligheten av pasientens symptomer og så videre.
Ved fremstilingen av faste preparater slik som tabletter blir den aktive ingrediensen blandet med en farmasøytisk eksipiens for å danne et fast preformulering-spreparat som inneholder en homogen blanding av en forbindelse. Når det refereres til disse preformuleringspreparatene som homogene er det ment at den aktive ingrediensen er blandet jevnt ut i preparatet slik at preparatet med enkelhet kan bli oppdelt i like effektive enhetsdoseringsformer slik som tabletter, piller og kapsler.
Tablettene eller pillene kan bli belagte eller på annen måte sammensatt for å tilveiebringe en doseringsform som gir fortrinnet med forlenget virkning, eller som beskytter mot de sure forholdene i magesekken. Tabletten eller pillen kan for eksempel omfatte en indre og en ytre doseringskomponent der den siste foreligger i form av et omsluttende lag over den første. De to komponentene kan være atskilt av et enterisk lag som motvirker oppløsning i magen og passer på at den indre komponenten passerer intakt inn i tarmen eller at frigjøring forsinkes. En mengde ulike materialer kan bli benyttet i slike enteriske lag eller belegninger, der slike materialer inkluderer et antall polymersyrer og blandinger av polymersyrer med slike materialer som skjellakk, cetylalkohol og celluloseacetat.
Preparater til inhalering eller insufflering inkluderer løsninger og suspensjoner i farmasøytisk akseptable vandige eller organiske løsningsmidler, eller blandinger derav, og pulvere. De flytende eller faste preparatene kan inneholde passende farmasøytisk akseptable eksipienser som beskrevet ovenfor. Preparatene blir foretrukket administrert oralt eller nasalt for lokal eller systemisk effekt. Preparater i foretrukket farmasøytisk akseptable løsningsmidler kan bli forstøvet ved bruk av inerte gasser. Forstøvede løsninger kan bli inhalert direkte fra en forstøvingsinnretning eller forstøvingsinn-retningen kan være festet på en ansiktsmaske eller intermitterende positivtrykkspuste-maskin. Løsnings-, suspensjons- eller pulverpreparater kan bli administrert, foretrukket oralt eller nasalt, fra innretninger som leverer formuleringen på en hensiktsmessig måte.
Den intravenøse formuleringen av ranolazin blir fremstilt ved hjelp av en aseptisk fyllingsprosess på følgende måte. Den nødvendige mengden av dekstrosemonohydrat blir løst i vann til injeksjon (WFI) ved omtrent 78 % av sluttvekten på ladningen i en passende beholder. Under kontinuerlig omrøring blir den nødvendige mengden av den frie basen av ranolazin tilsatt i dekstroseløsningen. For å fremme oppløsningen av ranolazin blir pH i løsningen justert til 3,88-3,92 med 0,1 N eller 1 N saltsyreløsning. I tillegg kan 0,1 N HC1 og 1,0 N NaOH bli benyttet for å utføre den siste justeringen av løsningen til en pH på 3,88-3,92. Etter at ranolazin er løst blir ladningen justert til sluttvekten med WFI. Etter bekreftelse på at prosesspesifikasj onene har blitt nådd blir ranolazinløsningen sterilisert ved hjelp av sterilfiltrering gjennom to sterilfiltre på 0,2 um. Deretter blir den sterile ranolazinløsningen aseptisk fylt i sterile glassrør og aseptisk korket med sterile korker. De korkede rørene blir deretter forseglet med rene avrivbare aluminiumsegl.
Forbindelser kan for eksempel bli impregnert på en stent ved diffusjon, eller belagt på stenten slik som for eksempel i gelform, ved å benytte prosedyrer som er kjent for fagfolk på området i lys av foreliggende tilkjennegjøring.
I en utførelsesform blir de foretrukne preparatene formulert for å tilveiebringe rask, vedvarende eller forsinket frigjøring av den aktive ingrediensen etter administrering til pasienten, spesielt formuleringer med vedvarende frigjøring. Den mest foretrukne forbindelsen er ranolazin, som er navngitt (±)-N-(2,6-dimetylfenyl)-4-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-l-piperazinacetamid, eller dens isomer, eller dens farmasøytisk effektive salter. Hvis ikke annet er fastslått refererer plasmakonsentrasj onene av ranolazin som blir benyttet i beskrivelsen og eksemplene til den frie basen av ranolazin.
De foretrukne formuleringene med vedvarende frigjøring foreligger foretrukket i form av en komprimert tablett som omfatter en blanding av forbindelse og et delvis nøytralisert pH-avhengig bindingsmiddel som kontrollerer oppløsningshastigheten i vandig medium over hele pH-området i magen (typisk omtrent 2) og i tarmen (typisk omtrent 5,5). Et eksempel på en formulering med vedvarende frigjøring er tilkjennegitt i U.S. patentskriftene 6,303,607, 6,479,496, 6,369,062 og i 6,525,057.
For å kunne tilveiebringe vedvarende frigjøring av forbindelse blir ett eller flere pH-avhengige bindingsmidler valgt for å kontrollere oppløsningsprofilen til forbindelsen slik at formuleringen frigjør legemiddelet sakte og kontinuerlig mens formuleringen passerer gjennom magen og fordøyelsessystemet. Oppløsningskontrollkapasiteten til de pH-avhengige bindingsmidlene er spesielt viktig i en formulering med vedvarende frigjøring fordi en formulering med vedvarende frigjøring som inneholder tilstrekkelig forbindelse til administrering to ganger daglig kan forårsake uheldige bivirkninger dersom forbindelsen frigis for raskt ("dosedumping").
Tilsvarende er de pH-avhengige bindingsmidlene som er passende til bruk i denne oppfinnelsen de som hemmer rask frigjøring av legemiddel fra en tablett mens den er til stede i magen (der pH ligger på under omtrent 4,5) og som fremmer frigjøringen av en terapeutisk mengde av forbindelse fra doseringsformen i nedre del av fordøyelsessystemet (der pH generelt er høyere enn omtrent 4,5). Mange stoffer som er kjent som "enteriske" bindingsmidler og belegningsmidler på det farmasøytiske fagområdet, har de ønskelige pH-oppløsningsegenskapene. Disse inkluderer ftalsyrederivater slik som ftalsyre-derivatene av vinylpolymerer og kopolymerer, hydroksyalkylcelluloser, alkylcelluloser, celluloseacetater, hydroksyalkylcelluloseacetater, celluloseetere, alkylcelluloseacetater og de partielle esterne derav, og polymerer og kopolymerer av lavere alkylakrylsyrer og lavere alkylakrylater og de partielle esterne derav.
Foretrukne pH-avhengige bindingsstoffer som kan bli benyttet i sammenheng med forbindelsen for å danne en formulering med vedvarende frigjøring er metakrylsyrekopolymerer. Metakrylsyrekopolymerer er kopolymerer av metakrylsyre med nøytralt akrylat eller metakrylatestere slik som etylakrylat eller metylmetakrylat. En mest foretrukket kopolymer er metakrylsyrekopolymer Type-C, USP(som er en kopolymer av metakrylsyre og etylakrylat som har mellom 46,0 % og 50,6 % metakrylsyreenheter). En slik kopolymer er kommersielt tilgjengelig fra Rohm Pharma som Eudragit L 100-55 (som et pulver) eller L30D-55 (som en 30 % dispersjon i vann). Andre pH-avhengige bindingsstoffer som kan bli benyttet alene eller i kombinasjon i en doseringsform av en formulering med vedvarende frigjøring inkluderer hydroksypropylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, polyvinylpyrrolidonftalat og liknende.
Ett eller flere pH-uavhengige bindingsmidler kan bli benyttet i formuleringer med vedvarende frigjøring i orale doseringsformer. Det understrekes at pH-avhengige
bindingsmidler og viskositetsfremmende midler, slik som hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, nøytrale poly(met)akrylat-estere og liknende, ikke nødvendigvis selv kan tilveiebringe den nødvendige oppløsnings-kontrollen som tilveiebringes av de identifiserte pH-avhengige bindingsmidlene. De pH-uavhengige bindingsmidlene kan foreligge i formuleringen ifølge denne oppfinnelsen i en mengde som strekker seg fra 1 til omtrent 10 vektprosent, og foretrukket i en mengde som strekker seg fra omtrent 1 til 3 vektprosent og mest foretrukket omtrent 2,0 vektprosent.
Som vist i tabell 1 er den foretrukne forbindelsen, ranolazin, relativt uløselig i vandige løsninger som har en pH høyere enn omtrent 6,5, mens løseligheten begynner å øke dramatisk ved en pH under omtrent 6,0.
Når innholdet av pH-avhengig bindingsmiddel økes i formuleringen minskes frigjøringshastigheten fra formen med vedvarende frigjøring av forbindelsen fra formuleringen ved pH-verdier under 4,5, som er en typisk pH-verdi i magen. Det enteriske belegget som er dannet av bindingsmidlet er mindre løselig og øker den relative frigjøringshastigheten når pH er over 4,5, der løseligheten av forbindelsen er lavere. Et hensiktsmessig valg av det pH-avhengige bindingsmiddelet tillater en raskere frigjørings-hastighet for forbindelsen fra formuleringen ved en pH-verdi over 4,5 mens frigjørings-hastigheten blir sterkt påvirket ved lav pH. Delvis nøytralisering av bindingsmidlet fremmer konverteringen av bindingsmidlet til en lateksfilm som dannes rundt de individuelle granulene. Tilsvarende blir typen og mengden av pH-avhengig bindingsmiddel og mengde av det delvis nøytraliserte preparatet valgt for nøyaktig kontroll med oppløsningshastigheten av forbindelse fra formuleringen.
Doseringsformene inneholder en mengde av pH-avhengige bindingsmidler som er tilstrekkelig til å fremskaffe en formulering med vedvarende frigjøring fra hvilken frigjøringshastigheten av forbindelsen blir kontrollert slik at frigjøringshastigheten ved lave pH-verdier (under omtrent 4,5) blir signifikant bremset. I tilfellet med metakrylsyrekopolymer type-C, USP (Eudragit L 100-55) er en passende mengde med pH-avhengig bindingsmiddel mellom 5 % og 15 %. Det pH-avhengige bindingsmiddelet vil typisk ha fra omtrent 1 til omtrent 20 % av metakrylsyrekarboksylgruppene på bindingsmiddelet nøytralisert. Det er likevel foretrukket at graden av nøytralisering ligger i området fra omtrent 3 til 6 %. Formuleringen med vedvarende frigjøring kan også inneholde farma-søytiske eksipienser tett sammenblandet med forbindelsen og det pH-avhengige bindingsmiddelet. Farmasøytisk akseptable eksipienser kan for eksempel inkludere pH-uavhengige bindingsmidler eller filmdannende midler slik som hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, nøytrale poly(met)akrylatestere (for eksempel metylmetakrylat-/etylakrylatkopolymerer som blir solgt under varemerket Eudragit NE av Rohm Pharma), stivelse, gelatin, sukkere, karboksymetylcellulose og liknende. Andre nyttige farmasøytiske eksipienser inkluderer fortynningsmidler slik som laktose, mannitol, tørr stivelse, mikrokrystallcellulose og liknende, overflateaktive midler slik som polyoksyetylensorbitanestere, sorbitanestere og liknende, og fargestoffer og smaksstoffer. Smørende midler (slik som talkum og magnesiumstearat) og andre hjelpestoffer kan også eventuelt være til stede.
Formuleringene med vedvarende frigjøring har et innhold av en aktiv forbindelse på omtrent 50 vektprosent til omtrent 95 vektprosent eller mer, mer foretrukket mellom omtrent 70 til omtrent 90 vektprosent og mest foretrukket fra omtrent 70 til omtrent 80 vektprosent, et innhold av pH-avhengig bindingsmiddel på mellom 5 % og 40 %, foretrukket mellom 5 % og 25 % og mer foretrukket mellom 5 % og 15 %, der resten av doseringsformen omfatter pH-uavhengige bindingsmidler, fyllstoffer og andre eventuelle eksipienser.
En spesielt foretrukket formulering med vedvarende frigjøring er vist nedenfor i tabell 2.
Formuleringene med vedvarende frigjøring blir fremstilt på følgende måte: forbindelse og pH-avhengig bindingsmiddel og enhver eventuell eksipiens blir blandet sammen (tørrblandet). Den tørrblandede blandingen blir deretter granulert i nærvær av en vandig løsning av en sterk base som blir sprøytet inn i det blandede pulveret. Granulatet blir tørket, screenet, blandet med eventuelle smørende midler (slik som talkum eller magnesiumstearat) og komprimert til tabletter. Foretrukne vandige løsninger av sterke baser er løsninger av alkalimetallhydroksider slik som natrium- eller kaliumhydroksid, foretrukket natriumhydroksid, i vann (eventuelt inneholdende opp til 25 % vannblandbare løsningsmidler slik som lavere alkoholer).
De resulterende tablettene kan bli belagt med et eventuelt filmdannende middel for identifisering, smaksmaskering og for å gjøre dem lettere å svelge. Det filmdannende midlet vil typisk foreligge i en mengde fra omtrent 2 % til 4 % av tablettvekten. Passende filmdannende midler er velkjente på fagområdet og inkluderer hydroksypropylmetylcellulose, kationiske metakrylatkopolymerer (dimetylaminoetylmetakrylat/metyl-butylmetakrylatkopolymerer - Eudragit E, Rohm Pharma) og liknende. Disse filmdannende midlene kan eventuelt inneholde fargestoffer, plastiseringsmidler og andre tilleggsingredienser.
De komprimerte tablettene har foretrukket en hardhet som er tilstrekkelig til å motstå et trykk på 8 Kp. Tablettstørrelsen vil være avhengig av mengden av forbindelse i
tabletten. Tabletten vil inkludere fra 300 til 1100 mg av forbindelse i fri baseform. Foretrukket vil tablettene inkludere mengder av forbindelse i fri baseform som ligger i området 400 - 600 mg, 650 - 850 mg og 900 - 1100 mg.
For å kunne påvirke oppløsningshastigheten blir tiden da det forbindelsesinne-holdende pulveret blir våtblandet kontrollert. Foretrukket strekker den totale pulver-blandingstiden seg, d.v.s. tiden pulveret blir utsatt for natriumhydroksidløsning, fra 1 til 10 minutter og foretrukket fra 2 til 5 minutter. Etter granulering blir partiklene fjernet fra granulatoren og plassert i fluidtørker for tørking ved omtrent 60 °C.
Det har blitt funnet at disse fremgangsmåtene fører til formuleringer med vedvarende frigjøring som tilveiebringer lavere maksimale plasmanivåer og samtidig effektive plasmakonsentrasjoner av forbindelse i opp til 12 timer og mer etter administrering når forbindelsen benyttes som den frie basen heller enn som det mer farmasøytisk vanlige dihydrokloridsaltet eller som et annet salt eller annen ester. Anvendelsen av fri base utgjør minst ett fortrinn: Mengden av forbindelse i tabletten kan bli økt fordi molekylvekten til den frie basen bre er 85 % av molekylvekten til dihydro-kloridet. På denne måten blir avlevering av en effektiv mengde med forbindelse oppnådd mens den fysiske størrelsen på doseringsenheten blir begrenset.
Anvendelse og testing
Fremgangsmåten er effektiv til behandlingen av diabetes.
Aktivitetstesting blir utført som beskrevet i eksemplene nedenfor og ved hjelp av fremgangsmåter som er åpenbare for fagfolk på området.
Eksemplene som følger tjener som en illustrasjon på oppfinnelsen. Eksemplene er tilveiebrakt for å vise hvordan man kan fremstille og benytte forbindelsene med formel I. I eksemplene er alle temperaturer angitt i grader Celsius.
Eksemplene 1-9 illustrerer fremstillingen av representative farmasøytiske formuleringer som inneholder en forbindelse med formel I.
Eksempel 1
Harde gelatinkapsler som inneholder de følgende ingrediensene blir fremstilt:
Ingrediensene ovenfor blir blandet og fylt i harde gelatinkapsler.
Eksempel 2
En tablettformulering blir fremstilt ved å benytte ingrediensene nedenfor:
Komponentene blir blandet og komprimert for å danne tabletter.
Eksempel 3
En inhaleringsformulering av et tørt pulver som inneholder følgende komponenter blir fremstilt:
Den aktive ingrediensen blir blandet med laktosen og blandingen blir tilsatt til en tørrpulverinhaleringsinnretning.
Eksempel 4
Tabletter som hver inneholder 30 mg med aktiv ingrediens blir fremstilt på følgende måte:
Den aktive ingrediensen, stivelse og cellulose blir siktet gjennom en No.20-masket U.S. sikt og blandet grundig. Løsningen av polyvinylpyrrolidon blir blandet med de resulterende pulverne som deretter blir siktet gjennom en 16-masket U.S. sikt. Granulene som på denne måten blir fremstilt blir tørket ved 50 °C til 60 °C og siktet gjennom en 16-masket U.S. sikt. Natriumkarboksymetylstivelsen, magnesiumstearat og talkum som på forhånd var siktet gjennom en 30-masket U.S. sikt blir deretter tilsatt til granulene som etter blanding blir komprimert på en tablettmaskin for å gi tabletter som hver veier 120 mg.
Eksempel 5
Stikkpiller som hver inneholder 25 mg med aktiv ingrediens blir fremstilt på følgende måte:
Den aktive ingrediensen blir siktet gjennom en No.60-masket U.S. sikt og suspendert i de mettede fettsyreglyseridene, som på forhånd var smeltet ved å benytte så lite varme som mulig. Blandingen blir deretter helt over i en stikkpilleform med nominell kapasitet på 2 g og tillatt å avkjøles.
Eksempel 6
Suspensjoner som hver inneholder 50 mg med aktiv ingrediens per 5,0 ml dose blir fremstilt på følgende måte:
Den aktive ingrediensen, sukrose og xantangummi blir blandet, siktet gjennom en No.lO-masket U.S. sikt og deretter blandet med en på forhånd tillaget løsning av mikro-krystallcellulosen og natriumkarboksymetylcellulose i vann. Natriumbenzoatet, smaks- og fargestoff blir fortynnet med noe av vannet og tilsatt under omrøring. Tilstrekkelig vann til å oppnå ønsket volum blir deretter tilsatt.
Eksempel 7
En subkutan formulering kan bli fremstilt på følgende måte:
Eksempel 8
Et injiserbart preparat med følgende sammensetning blir fremstilt:
Eksempel 9
Et topisk preparat med følgende sammensetning blir fremstilt:
Alle ingrediensene ovenfor bortsett fra vann blir kombinert og varmet til 60 °C under omrøring. En tilstrekkelig mengde vann med temperatur på 60 °C blir deretter tilsatt under kraftig omrøring for å emulgere ingrediensene, og deretter tilsettes vann q.s. til 100 g.
Eksempel 10
Tabletter med vedvarende frigjøring inneholdende de følgende ingrediensene blir fremstilt:
Forbindelse og pH-avhengig bindingsmiddel og enhver eventuell eksipiens blir blandet sammen (tørrblandet). Den tørrblandede blandingen blir deretter granulert i nærvær av en vandig løsning av en sterk base som blir sprayet inn i det blandede pulveret. Granulatet blir tørket, screenet, blandet med eventuelle smørende midler (slik som talkum eller magnesiumstearat) og komprimert til tabletter. Foretrukne vandige løsninger av sterke baser er løsninger av alkalimetallhydroksider, slik som natrium- eller kaliumhydroksid, foretrukket natriumhydroksid, i vann (eventuelt inneholdende opp til 25 % med vannblandbare løsningsmidler slik som lavere alkoholer).
De resulterende tablettene kan bli belagt med et eventuelt filmdannende middel for identifisering, smakssetting og for å gjøre svelging enklere. Det filmdannende midlet vil typisk foreligge i en mengde fra 2 % til 4 % av tablettvekten. Passende filmdannende midler er velkjente på fagområdet og inkluderer hydroksypropylmetylcellulose, kationiske metakrylatkopolymerer (dimetylaminoetylmetakrylat/metyl-butylmetakrylatkopolymerer - Eudragit E - Rohm Pharma) og liknende. Disse filmdannende midlene kan eventuelt inneholde fargestoffer, plastiseringsmidler og andre tilleggsingredienser.
De komprimerte tablettene har foretrukket en hardhet som er tilstrekkelig til å motstå et trykk på 8 Kp. Tablettstørrelsen vil primært være avhengig av mengden av forbindelse i tabletten. Tablettene vil inkludere fra 300 til 1100 mg av den frie basen av forbindelsen. Foretrukket vil tablettene inkludere mengder av den frie basen av forbindelsen som ligger i området fra 400-600 mg, 650-850 mg og 900-1100 mg.
For å kunne påvirke oppløsningshastigheten blir tiden som det forbindelsesinne-holdende pulveret blandes kontrollert. Foretrukket vil den totale tiden pulveret blir blandet, d.v.s. tiden da pulveret er utsatt for kontakt med natriumhydroksidløsning, ligge i området fra 1 til 10 minutter og foretrukket fra 2 til 5 minutter. Etter granulering blir partiklene fjernet fra granulatoren og plassert i en fluidumtørker ved omtrent 60 °C.
Eksempel 11
Hemoglobin- A1 c- analy ser:
HbAlc-nivåer ble undersøkt ved å benytte en modifisert utgave av fremgangsmåten til Philipov (Components of total measurement error for hemoglobin Ale determination. Philipov, G., et al. Clin. Chem. (2001), 47(10):1851). (Se figur 1).
Eksempel 12
Triglyseridnivåer
Testforbindelser løst i DMSO og suspendert i 0,5 % tylose blir administrert peroralt til Syriske gullhamster ved hjelp av et farynksrør. For å bestemme CETP-aktiviteten blir blodprøver (omtrent 250 ul) tatt ved hjelp av retro-orbital punktering før starten på eksperimentet. Forbindelsene blir deretter administrert peroralt ved å benytte et farynksrør. Identiske volumer med løsningsmiddel uten forbindelser blir administrert til kontrolldyrene. Deretter blir dyrene fastet. Deretter blir blodprøver tatt ved hjelp av punktering av det retro-orbitale venøse pleksus ved ulike tidspunkter opp til 24 timer etter administrering av forbindelsene.
Blodprøvene blir koagulert ved hjelp av inkubering ved 4 °C over natt, Prøvene blir sentrifugert ved 6000X g i 10 minutter. Konsentrasjonen av kolesterol og triglyserider i det resulterende serumet blir bestemt ved å benytte modifiserte, kommersielt tilgjengelige enzymtester (cholesterol enzymatic 14366 Merck, triglyserider 14364 Merck).
Eksempel 13
For å kunne undersøke de anti-diabetiske virkningene til forbindelsene kan insulinavhengig diabetes mellitus bli indusert ved kjemisk ødeleggelse av pankreas med an i.v. injeksjon med STZ (60 mg/kg, kontroller kan bli gitt fysiologisk saltvann). Volumet av injeksjonen er ekvivalent med 0,1 ml/100 g kroppsvekt. Injeksjonen blir gitt inn i en på forhånd kanyleinnsatt halsvene på unge (190-220 g) Sprague-Dawley hannrotter (se nedenfor for prosedyre). Samtidig blir osmotiske minipumper implantert subkutant (se nedenfor for prosedyre) for å levere legemidler med konstant hastighet gjennom hele undersøkelsen. Avhengig av lengden på undersøkelsen er det mulig at en pumpe nummer to må bli implantert.
For å kunne bekrefte diabetisk tilstand blir en blodprøve tatt fra dyrenes hale (haletippen snittes) og glukosenivået i blodet deres blir bestemt. Dyr som har blodglukosenivåer som overstiger 13 mM blir ansett for å være diabetiske og disse blir tilfeldig delt opp i 4 grupper. To grupper mottar daglige subkutane insulininjeksjoner for å oppnå delvis glukosekontroll (fastende glukosenivåer omtrent 50 % av ukontrollerte diabetiske dyr). Én av de delvis kontrollerte diabetiske gruppene blir behandlet med testforbindelsen. I tillegg blir to ikke-diabetiske grupper inkludert der én mottar testforbindelsen og den andre gjør det ikke. Ingen av de ikke-diabetiske gruppene av rotter mottar insulin.
Blodprøver på 500 ul blir tatt ved hjelp av retro-orbital øyeblødning ukentlig, på dyr som er bedøvd med isofluoran til bestemmelse av følgende: blodglukose, ikke-forestrede frie fettsyrer i serum, triglyserider i serum, HbAlc, insulin i serum, totalt kolesterol, HDL-kolesterol og serumkonsentrasjoner av testforbindelse. Kroppsvekten blir også registrert ukentlig.
Med en gang stabil HbAlc er oppnådd blir undersøkelsen avsluttet. Når dette er etablert får dyrene innsatt en kanyle i karotidarterien ved å følge aseptiske teknikker. Blodtrykk blir målt på bedøvde og på våkne rotter. Neste dag blir en oral glukose-toleranserest utført. En oral glukosetoleransetest involverer administrering av 1 g glukose/kg ved hjelp av tvangsforing gjennom et rør inn i svelget.
Arterieblodprøver (0,3 ml) blir samlet via halskatetret som tidligere ble benyttet til måling av blodtrykk, før og 10,20, 30 og 60 minutter etter glukoseutfordringen, og plasma ble separert til glukose- og insulinanalyser.
Induksjon av STZ- diabetes og implantering av osmotiske minipumper
Under anestesi av isofluoran blir rottenes haler vasket med varmt vann etterfulgt av etanol. En haleveneinjeksjon av enten STZ eller fysiologisk saltvann blir utført under anestesi ved å benytte sterile nåler og sprøyte og filtersteriliserte løsninger. Etter i.v. injeksjon er trykk påført området for å hindre blødning og dyret blir plassert i et rent bur med sterilt underlag. I tillegg til STZ-injeksjonen eller injeksjonen av fysiologisk saltvann, ved starttidspunktet for anestesi, får rotter minipumper implantert subkutant i nakkeregionen. Dersom undersøkelsen strekker seg ut over 4 uker blir en ny implantering foretatt. Kort beskrevet blir et lite område på nakken barbert og vasket grundig med en jodløsning, et lite snitt på 1 cm blir lagd med en skalpell i huden og pumpen blir aseptisk innsatt med åpningen først inn i rommet under huden. Snittet blir deretter lukket med 1-2 kirurgiske stifter etter behov.
Implantering av karotidarteriekateter for måling av blodtrykk og implementering av oral glukosetoleransetest.
Ved å følge betingelser ved anvendelse av sterile teknikker og instrumenter blir en anestesert rotte lagt på ryggen med hodet pekende mot kirurgen og med smørende salve plassert på begge øyne. Et midtlinjesnitt blir lagt langs nakken for å blottlegge den venstre karotidarterien. En kanal blir laget til katetret ved å gjøre et enkelt snitt i den subkutane lommen på ryggseksjonen av nakken der det blir eksternalisert. Halvbøyde tenger blir benyttet for å isolere arterien og mykt plastrør blir stukket inn under den bakre delen av arterien for temporært å hemme blodstrømmen til det isolerte området. Den fremre delen av den eksterne karotidarterien blir deretter ligert med en bit 4-0 silkesutur og lett strekk blir påført arterien ved å forankre et par hemostater på endene av sutur-materialet. Den eksterne karotiden blir deretter halvveis tverrsnittet og et O.D. kateter på 0,033 eller 0,040 mm blir satt inn og skjøvet mot aorta (omtrent 2-3 cm dypt). Katetret blir bundet fast på plass, sikret på pectoralmuskelen for å hindre fjerning av katetret og den fremre delen av den eksterne karotiden blir ligert permanent og sjekket for lekkasje av blod. Eksternt blir katetret bundet fast bak på nakken og en bit sutur blir bundet rundt knuten slik at begge ender gjøres omtrent 2 tommer lange slik at de kan bli gjenfunnet under huden. Det knytte katetret blir trukket tilbake under huden for å hindre at det blir trukket ut av rotten. For målinger av blodtrykk blir katetret festet til en trykkomformer og et datainnsamlingssystem. For testing av blodglukosetoleranse blir katetret festet til en nål og sprøyte for innsamling a blodprøver.
Eksempel 14
For å kunne undersøke de anti-diabetiske virkningene til forbindelsene blir insulinavhengig diabetes mellitus indusert ved hjelp av kjemisk ødelegging av pankreas med en i.v. injeksjon med STZ (60 mg/kg, kontroller blir gitt fysiologisk saltvann). Volumet av injeksjonen er ekvivalent med 0,1 ml/100 g kroppsvekt.. Injeksjonen blir gitt inn i en på forhånd kanyleinnsatt halsvene på unge (280-300 g) Sprague-Dawley hannrotter med 2 katetre kirurgisk implantert i halsvenen og i den eksterne karotidarterien. For å bekrefte den diabetiske tilstanden tas blodprøver fra dyrene via kanylen og deres blodglukosenivå blir bestemt. Dyr med blodglukosenivåer som overstiger 13 mM er ansett som diabetiske. Det forhåndsinnsatte katetret blir skylt daglig med heparinisert fysiologisk saltvann for å opprettholde funksjonalitet. En uke etter induksjonen av diabetes gjennomgår rottene farmakokinetiske undersøkelser med forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Katetrene på dyrene blir hentet frem fra under huden og sjekket for funksjonalitet. En injeksjonsplugg blir festet et 19-kaliber IV-sett, fylt med 0,1 % heparinisert fysiologisk saltvann og nålespissen blir stukket inn i katetrene. Testforbindelse(ne) blir administrert via halsvenekatetret enten som en bolusinjeksjon eller som en jevn injeksjon, eller ved hjelp av tvangsforing via et oralt innsatt rør (henholdsvis 1 ml/kg og 2 ml/kg). Ved 10 tidspunkter, og ved å benytte 5-6 dyr, blir 300 ul blod samlet via den etablerte linjen til karotidarterien og 300 ul fysiologisk saltvann blir tilført for å erstatte blodvolumet. 300 ul blod ved 10 tidspunkter fra et dyr på 300 g tilsvarer omtrent 10 % av det totale blodvolumet. Dersom en 24-timers prøve blir tatt blir katetrene bundet av på hudnivå og dyrene satt tilbake i burene. De blir deretter avlivet ved 24 timer, under anestesi, ved kvelning, for å samle den siste blodprøven. Dersom det ikke er noen 24-timers prøve blir dyrene avlivet med kvelning under anestesi ved siste blodinnsamling.
Eksempel 15
Mosjonsprestasjon og hemoglobin Ale hos anginapasienter med diabetes.
CARISA-undersøkelsen (Combination Assessment of Ranolazin in Stable Angina) randomiserte 823 symptomatisk kroniske anginapasienter på diltiazem, atenolol eller amlodipin til ranolazin 750 mg bid, 1000 mg bid eller placebo i en parallell, dobbel-blind, 12-ukers undersøkelse. Modifiserte Bruce-tredemølletester ble utført ved basislinje og etter 2, 6 og 12 uker med behandling ved laveste og høyeste plasmanivåer. Ranolazin-formuleringen som ble benyttet i denne undersøkelsen var den som er vist i eksempel 10.
Ranolazin forlenget mosjonsvarighet (ED) på liknende måte både hos diabetiske
(D) og ikke-diabetiske (ND) pasienter ved lavpunkt (figur 2) og ved høypunkt (figur 3). Dosen på 750 mg ranolazin forlenget mosjonsvarighet ved lavpunktskonsentrasjoner av
legemiddel med 29 sekunder hos anginapasienter med diabetes og med 22 sekunder hos ikke-diabetiske anginapasienter. Dosen på 1000 mg ranolazin forlenget mosjonsvarighet ved lavpunktskonsentrasjoner av legemiddel med 34 sekunder hos anginapasienter med diabetes og med 21 sekunder hos ikke-diabetiske anginapasienter.
Tid til angina økte med ranolazin (figur 4) og anginafrekvens minsket. Forbed-ringen med ranolazin var ikke signifikant forskjellig hos D- i forhold til ND-pasienter
(behandling med diabetesinteraksjon p-verdier > 0,26. Ugunstige hendelser forekom med tilsvarende hyppighet: 25 %, 25 % og 34 % av D opplevde minst en ugunstig hendelse på henholdsvis placebo, 750 mg og 1000 mg ranolazin, i forhold til 27 %, 33 % og 32 % hos ND-pasienter.
750 og 1000 mg bid ranolazin ble assosiert med en gjennomsnittlig absolutt reduksjon av HbAlc på henholdsvis 0,48 prosentpoeng og 0,70 prosentpoeng sammen-lignet med placebo ved 12 uker (p<0,01) (figur 5). Reduksjonene var større hos de pasientene som gikk på insulin (henholdsvis 0,8 og 1,1 prosentpoeng) (figur 6). Glukose-og triglyseridverdier for de diabetiske pasientene i undersøkelsen er vist i tabell 1.
Eksempel 16
Karbohydrat- og lipidparametre i MARISA og CARISA
Ranolazin (RAN), som er et medlem av en ny klasse legemidler som partielt
hemmer fettsyreoksidasjon (pFOX) økte mosjonskapasitet på tredemølle for pasienter med kronisk angina både alene (MARISA, N=191) og når det ble tilsatt ved bakenfor-liggende anti-anginaterapi med atenolol, diltiazem eller amlodipin (CARISA, N=823).
Anginafrekvens og nitroglyserinkonsumering ble redusert av ranolazin. Ranolazin-formuleringen som ble benyttet i CARISA- og MARISA-undersøkelsene var den som er vist i eksempel 10. De oftest rapporterte uheldige bivirkningene (svimmelhet, forstoppelse og kvalme) var generelt milde og forekom hos færre enn 10 % av pasientene. Den mulige anvendelsen av ranolazin på diabetikere er av interesse fordi omtrent en av fire anginapasienter har diabetes.
Effekt og tolererbarhet av ranolazin var liknende hos både diabetiske og ikke-diabetiske pasienter i både MARISA og CARISA. Hos diabetiske pasienter i CARISA (N=131) var ranolazin ved 750 og 1000 bid assosiert med en gjennomsnittlig absolutt reduksjon av HbAlc på henholdsvis 0,48 prosentpoeng og 0,70 prosentpoeng sammen-lignet med placebo ved 12 uker (hver p<0,01). Reduksjonen i forhold til placebo var større i de pasientene som tok insulin (N=31, 0,84 og 1,05 prosentpoeng) på henholdsvis 750 og 1000 mg bid (p<0,02 og p<0,01). Fastende glukosenivå ble ikke påvirket av ranolazin hos diabetiske pasienter i CARISA uavhengig av insulinbehandling, og en hypoglykemisk episode ble rapportert ved placebo og en ved ranolazin. Etter 12-24 måneder med åpen behandling minsket HbAlc fra baselinje hos diabetiske pasienter med 1,1 prosentpoeng. I løpet av de første 12 ukene med ranolazinbehandling av diabetiske pasienter i CARISA økte gjennomsnittlig totalt kolesterol og LDL-kolesterol med henholdsvis opp til 16 og 11 mg/dl, men på grunn av gjennomsnittlig økning av HDL-kolesterol opp til 5 mg/dl endret imidlertid forholdet HDL/LDL seg lite. Over 3 år med åpen behandling i den kombinerte MARIS A/C ARISA diabetiske populasjonen minsket total kolesterol og LDL-kolesterol fra baselinje mens HDL-kolesterol fortsatte å øke.
Claims (9)
1. Anvendelse av en forbindelse med formel I:
2.
der:R<1>,R<2>,R<3>, R<4>og R<5>hver uavhengig er hydrogen, CrC4-alkyl, CrC4-alkoksy, cyano, trifluormetyl, halogen, Ci-C4-alkyltio, gitt at når R<1>er metyl så er ikke R<4>metyl, eller R<2>og R<3>danner sammen -OCH20-; R ft , R 7 , R R , R 0 og R 1 (\ hver uavhengig er hydrogen, CrC4-acyl, aminokarbonylmetyl, cyano, Ci-C4-alkyl, CrC4-alkoksy, trifluormetyl, halogen eller di- (Ci-C4-alkyl)-amino, ellerR<6>og R<7>danner sammen -CH=CH-CH=CH-, eller R 7 og R R danner sammen -OCH20-;R11og R<12>hver uavhengig er hydrogen eller Ci-C4-alkyl; og W er oksygen eller svovel;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en farmasøytisk akseptabel ester derav, eller en isomer derav, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av diabetes hos et pattedyr. 2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel I er ranolazin som også har navnet N-(2,6-dimetylfenyl)-4-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-l - piperazinacetamid, som en racemisk blanding, eller en isomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor det farmasøytiske preparat for behandling av diabetes hos et pattedyr er i form av en formulering med umiddelbar frigjøring.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvor det farmasøytiske preparat for behandling av diabetes hos et pattedyr er i form av en formulering med vedvarende frigjøring.
5. Anvendelse ifølge krav 1, hvor det farmasøytiske preparat for behandling av diabetes hos et pattedyr er i form av en formulering som både har aspekter med umiddelbar frigjøring og vedvarende frigjøring.
6. Anvendelse ifølge krav 4, hvor forbindelsen med formel I er ranolazin.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor formuleringen med vedvarende frigjøring tilveiebringer et plasmanivå av ranolazin på mellom 550 og 7500 ng base/ml over en periode på 24 timer.
8. Anvendelse ifølge krav 1, hvor formuleringen med vedvarende frigjøring omfatter:
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor formuleringen med vedvarende frigjøring omfatter:
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38278102P | 2002-05-21 | 2002-05-21 | |
US45933203P | 2003-03-31 | 2003-03-31 | |
PCT/US2003/016277 WO2003099281A2 (en) | 2002-05-21 | 2003-05-21 | Administration of a partial fatty acid inhibitor such as ranolazine for the treatment of diabetes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20045554L NO20045554L (no) | 2004-12-20 |
NO330336B1 true NO330336B1 (no) | 2011-03-28 |
Family
ID=29586970
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20045554A NO330336B1 (no) | 2002-05-21 | 2004-12-20 | Anvendelse av et piperazinacetamid til fremstilling av et farmasoytisk preparat for behandling av diabetes |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20040063717A1 (no) |
EP (2) | EP1505977B1 (no) |
JP (1) | JP4546824B2 (no) |
KR (1) | KR101030943B1 (no) |
CN (1) | CN100551370C (no) |
AU (1) | AU2003248558B8 (no) |
BR (1) | BR0311161A (no) |
CA (1) | CA2486712C (no) |
ES (1) | ES2523873T3 (no) |
HK (1) | HK1073441A1 (no) |
IL (4) | IL165304A0 (no) |
MX (1) | MXPA04011530A (no) |
NO (1) | NO330336B1 (no) |
NZ (1) | NZ536678A (no) |
RU (1) | RU2320343C2 (no) |
WO (1) | WO2003099281A2 (no) |
ZA (1) | ZA200409331B (no) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1505977B1 (en) | 2002-05-21 | 2014-09-10 | Gilead Sciences, Inc. | Administration of a partial fatty acid oxidation inhibitor such as ranolazine for the treatment of diabetes |
US8822473B2 (en) | 2002-05-21 | 2014-09-02 | Gilead Sciences, Inc. | Method of treating diabetes |
EP1841411A2 (en) * | 2005-01-06 | 2007-10-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Sustained release pharmaceutical formulations comprising ranolazine |
US20080248112A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-10-09 | Brent Blackburn | Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases |
US20090111826A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-04-30 | Louis Lange | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
JP2010518171A (ja) * | 2007-02-13 | 2010-05-27 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | 非冠微小血管疾患の処置のためのラノラジンの使用 |
JP2010518169A (ja) * | 2007-02-13 | 2010-05-27 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | 心血管疾患の処置のためのラノラジンの使用 |
US20080233191A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Brent Blackburn | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
KR20100015685A (ko) * | 2007-04-12 | 2010-02-12 | 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | 인슐린 분비 강화를 위한 라놀라진 |
KR20100033490A (ko) * | 2007-05-31 | 2010-03-30 | 질레드 팔로 알토 인코포레이티드 | 상승된 뇌-형 나트륨이뇨 펩티드에 대한 라놀라진 |
KR20100038322A (ko) * | 2007-05-31 | 2010-04-14 | 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | 당뇨병 치료 방법 |
US20090012103A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Matthew Abelman | Substituted heterocyclic compounds |
KR20110013348A (ko) * | 2008-02-06 | 2011-02-09 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 통증 치료를 위한 라놀라진의 용도 |
WO2010068907A2 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Mefford Scientific, Llc | Compositions of proton pump inhibitors and insulin secretagogues, kits and methods of their use to treat diabetes |
US20100292217A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Gilead Palo Alto, Inc. | Ranolazine for the treatment of cns disorders |
JO3183B1 (ar) * | 2010-01-29 | 2018-03-08 | Regeneron Pharma | طرق لمعالجة أمراض المناعة الذاتية مضادات dll4 |
TW201717919A (zh) | 2015-07-02 | 2017-06-01 | 國際藥品股份公司 | 雷諾多重壓縮錠劑 |
WO2018001582A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Interquim, S.A. | Ranolazine multiple compressed tablets |
CN110812344A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-02-21 | 卓和药业集团有限公司 | 一种治疗糖尿病合并心绞痛的药物组合物及制备方法 |
GR1010510B (el) * | 2022-06-07 | 2023-07-20 | Ελπεν Α.Ε. Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US4173626A (en) | 1978-12-11 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Sustained release indomethacin |
US4326525A (en) | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
US4567264A (en) | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
US5364620A (en) | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
EP0283168A3 (en) * | 1987-03-16 | 1989-06-14 | American Home Products Corporation | Fluorooxirane carboxylates |
US5001139A (en) | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
US4992445A (en) | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
US4902514A (en) | 1988-07-21 | 1990-02-20 | Alza Corporation | Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms |
EP0714660B1 (en) | 1989-06-23 | 2002-09-04 | Syntex (U.S.A.) LLC | Ranolazine and related piperazines for protecting skeletal muscles |
US5278192A (en) | 1992-07-02 | 1994-01-11 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of vasodilator therapy for treating a patient with a condition |
US5455045A (en) | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
WO2000009710A2 (en) * | 1998-08-11 | 2000-02-24 | The Governors Of The University Of Alberta | Compositions and methods for identifying mammalian malonyl coa decarboxylase inhibitors, agonists and antagonists |
US6479496B1 (en) | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
US6303607B1 (en) | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
US20050245502A1 (en) | 1999-08-23 | 2005-11-03 | Phoenix Biosciences | Treatments for viral infections |
US6803457B1 (en) | 1999-09-30 | 2004-10-12 | Pfizer, Inc. | Compounds for the treatment of ischemia |
BR0108452A (pt) | 2000-02-18 | 2003-04-01 | Cv Therapeutics Inc | Inibidores da oxidação parcial de ácido graxo no tratamento de insuficiência cardìaca congestiva |
FR2805463B1 (fr) * | 2000-02-25 | 2003-01-24 | Adir | UTILISATION DE LA TRIMETAZIDINE POUR L'OBTENTION DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DESTINEES A INHIBER L'ACYL-CoA ACETYLTRANSFERASE |
US20030220312A1 (en) | 2000-05-11 | 2003-11-27 | G.D. Searle & Co. | Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and calcium channel blocker combination therapy for treatment of cardiovascular disorders |
DE60134403D1 (de) | 2000-05-19 | 2008-07-24 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Behandlung des akuten koronaren syndroms mit glp-1 |
AU2001277938A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for treating angina |
AU2001278045B2 (en) | 2000-07-27 | 2006-08-03 | Pharmacia Corporation | Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and calcium channel blocker combination therapy for treatment of congestive heart failure |
US6423705B1 (en) | 2001-01-25 | 2002-07-23 | Pfizer Inc. | Combination therapy |
CZ20032031A3 (cs) | 2001-01-26 | 2003-12-17 | Schering Corporation | Farmaceutický prostředek |
PT1406898E (pt) * | 2001-07-19 | 2005-08-31 | Cv Therapeutics Inc | Compostos de piperazina substituida e sua utilizacao como inibidores de oxidacao de acidos gordos |
US20030220310A1 (en) | 2001-07-27 | 2003-11-27 | Schuh Joseph R. | Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and calcium channel blocker combination therapy for treatment of congestive heart failure |
US20050250676A1 (en) | 2001-11-19 | 2005-11-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Method of activating insulin receptor substrate-2 to stimulate insulin production |
AU2003210975A1 (en) | 2002-02-08 | 2003-09-02 | Mitokor | Compounds for inhibiting insulin secretion and methods related thereto |
US20080109040A1 (en) | 2002-04-04 | 2008-05-08 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
US20030220344A1 (en) | 2002-04-04 | 2003-11-27 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
EP1505977B1 (en) | 2002-05-21 | 2014-09-10 | Gilead Sciences, Inc. | Administration of a partial fatty acid oxidation inhibitor such as ranolazine for the treatment of diabetes |
US8822473B2 (en) | 2002-05-21 | 2014-09-02 | Gilead Sciences, Inc. | Method of treating diabetes |
US7087394B2 (en) | 2003-03-05 | 2006-08-08 | Metabolex, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing diabetes and related diseases involving beta-TRP |
CA2534816A1 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Evan Newell | Systems and methods for treating human inflammatory and proliferative diseases and wounds, with fatty acid metabolism inhibitors and/or glycolytic inhibitors |
US7060723B2 (en) | 2003-08-29 | 2006-06-13 | Allergan, Inc. | Treating neurological disorders using selective antagonists of persistent sodium current |
US7510710B2 (en) | 2004-01-08 | 2009-03-31 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions of UCP inhibitors, Fas antibody, a fatty acid metabolism inhibitor and/or a glucose metabolism inhibitor |
WO2005115379A2 (en) | 2004-05-24 | 2005-12-08 | New York University | Method of treating or preventing pathologic effects of acute increases in hyperglycemia and/or acute increases of free fatty acid flux |
EP1809289A1 (en) | 2004-11-09 | 2007-07-25 | Cv Therapeutics, Inc. | Use ranolazine in combination with at least one remodeling agent for reversing left ventricular remodeling in the treatment of heart failure |
EP1841411A2 (en) | 2005-01-06 | 2007-10-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Sustained release pharmaceutical formulations comprising ranolazine |
EP1865945A4 (en) | 2005-03-11 | 2008-05-21 | Hong Kong Nitric Oxide Ltd | TREATMENT COMBINATION FOR ENDOTHELIAL DISORDERS, ANGINA AND DIABETES |
EP2101775A1 (en) | 2006-12-21 | 2009-09-23 | Cv Therapeutics, Inc. | Reduction of cardiovascular symptoms |
US20080248112A1 (en) | 2007-02-13 | 2008-10-09 | Brent Blackburn | Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases |
US20090111826A1 (en) | 2007-02-13 | 2009-04-30 | Louis Lange | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
JP2010518169A (ja) | 2007-02-13 | 2010-05-27 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | 心血管疾患の処置のためのラノラジンの使用 |
US20090312340A1 (en) | 2007-02-13 | 2009-12-17 | Whedy Wang | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
JP2010518171A (ja) | 2007-02-13 | 2010-05-27 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | 非冠微小血管疾患の処置のためのラノラジンの使用 |
US20080233191A1 (en) | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Brent Blackburn | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
KR20100033490A (ko) | 2007-05-31 | 2010-03-30 | 질레드 팔로 알토 인코포레이티드 | 상승된 뇌-형 나트륨이뇨 펩티드에 대한 라놀라진 |
KR20100038322A (ko) | 2007-05-31 | 2010-04-14 | 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | 당뇨병 치료 방법 |
KR20110013348A (ko) | 2008-02-06 | 2011-02-09 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 통증 치료를 위한 라놀라진의 용도 |
WO2010028173A2 (en) | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Gilead Palo Alto, Inc. | Method of treating atrial fibrillation |
US20100130436A1 (en) | 2008-11-25 | 2010-05-27 | Gilead Palo Alto, Inc. | Co-administration of ranolazine and cardiac glycosides |
US20100292217A1 (en) | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Gilead Palo Alto, Inc. | Ranolazine for the treatment of cns disorders |
TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
TW201215392A (en) | 2010-06-16 | 2012-04-16 | Gilead Sciences Inc | Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension |
-
2003
- 2003-05-21 EP EP03755446.6A patent/EP1505977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-21 KR KR1020047018803A patent/KR101030943B1/ko active IP Right Grant
- 2003-05-21 US US10/443,314 patent/US20040063717A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-21 JP JP2004506805A patent/JP4546824B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-21 AU AU2003248558A patent/AU2003248558B8/en not_active Ceased
- 2003-05-21 NZ NZ536678A patent/NZ536678A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-21 IL IL16530403A patent/IL165304A0/xx unknown
- 2003-05-21 ES ES03755446.6T patent/ES2523873T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-21 WO PCT/US2003/016277 patent/WO2003099281A2/en active Application Filing
- 2003-05-21 EP EP10011229A patent/EP2332540A1/en not_active Withdrawn
- 2003-05-21 BR BR0311161-0A patent/BR0311161A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-05-21 CN CNB038113236A patent/CN100551370C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-21 MX MXPA04011530A patent/MXPA04011530A/es active IP Right Grant
- 2003-05-21 CA CA2486712A patent/CA2486712C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-21 RU RU2004133670/14A patent/RU2320343C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-18 IL IL165304A patent/IL165304A/en active IP Right Grant
- 2004-11-19 ZA ZA2004/09331A patent/ZA200409331B/en unknown
- 2004-12-20 NO NO20045554A patent/NO330336B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-16 HK HK05107050.7A patent/HK1073441A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-04-07 US US12/755,931 patent/US8314104B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-06-28 IL IL213809A patent/IL213809A0/en unknown
- 2011-06-28 IL IL213806A patent/IL213806A0/en unknown
-
2012
- 2012-10-18 US US13/655,252 patent/US8883750B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-09-03 US US14/476,650 patent/US20140378465A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO330336B1 (no) | Anvendelse av et piperazinacetamid til fremstilling av et farmasoytisk preparat for behandling av diabetes | |
JP6179574B2 (ja) | グリブリドおよび他の薬剤の静脈内投与方法 | |
AU2003201577A1 (en) | Use of phosphodiesterase antagonists to treat insulin resistance | |
IE57793B1 (en) | Orally administerable antidiabetic compositions | |
US8822473B2 (en) | Method of treating diabetes | |
US20080249168A1 (en) | Pharmaceutical composition for gout | |
AU2007354300A1 (en) | Method of treating diabetes | |
RU2442585C2 (ru) | Способ лечения диабета | |
PL199125B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca tiazolidynodion i sulfonylomocznik oraz jej zastosowanie | |
CN101658673A (zh) | 治疗糖尿病的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |