RU2320343C2

RU2320343C2 - Способ лечения диабета

Info

Publication number: RU2320343C2
Application number: RU2004133670/14A
Authority: RU
Inventors: Эндрю ВОЛФФ (US); Эндрю ВОЛФФ; Маркус ДЖЕРЛИНГ (US); Маркус ДЖЕРЛИНГ
Original assignee: Си Ви Терапьютикс, Инк.
Priority date: 2002-05-21
Filing date: 2003-05-21
Publication date: 2008-03-27
Also published as: ZA200409331B; AU2003248558B8; IL165304A0; WO2003099281A2; ES2523873T3; US8883750B2; RU2004133670A; HK1073441A1; WO2003099281A3; CN100551370C; US8314104B2; KR20040111677A; IL165304A; JP4546824B2; KR101030943B1; BR0311161A; US20140378465A1; EP1505977B1; NZ536678A; CA2486712C

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается способов снижения уровней HbA1c, глюкозы триглицеридов, общего холестерина в плазме, увеличения уровня HDL-холестерина и задержки появления диабетической ретинопатии у диабетического или преддиабетического млекопитающего с помощью соединений - производных пиперазинацетамида, в частности ранолазина. Изобретение обеспечивает нормализацию вышеуказанных метаболических показателей при минимизации нежелательных побочных действий терапии. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 табл.

Description

Заявляется приоритет Предварительной заявки США 60/382781, поданной 21 мая 2002 года, и Предварительной заявки США 60/459332, поданной 31 марта 2003 года, полные описания которых включены здесь в качестве ссылки.

Область изобретения

Представлены способы лечения диабета, снижения уровня HbA1c в плазме, уровней глюкозы в плазме, уровней общего холестерина в плазме и/или уровней триглицеридов в плазме при увеличении уровней HDL-холестерина и задержки появления диабетической ретинопатии у диабетического, преддиабетического или недиабетического млекопитающего при минимизации нежелательных побочных действий.

Предпосылки изобретения

Сахарный диабет является заболеванием, характеризующимся гипергликемией; измененным метаболизмом липидов, углеводов и белков; и увеличенным риском осложнений вследствие васкулярного заболевания. Диабет является растущей проблемой общественного здравоохранения, так как он связан как с увеличением возраста, так и с увеличением ожирения.

Существуют два основных типа сахарного диабета: 1) Тип I, известный также как инсулинзависимый диабет (IDDM), и 2) Тип II, известный также как инсулиннезависимый диабет (NIDDM). Оба типа сахарного диабета обусловлены недостаточными количествами циркулирующего в кровотоке инсулина и уменьшением реакции периферической ткани на инсулин.

Диабет типа I происходит из неспособности организма продуцировать инсулин, гормон, который «отпирает» клетки организма, позволяя глюкозе входить в них и «заправлять» их. Осложнения диабета Типа I включают в себя сердечное заболевание и удар; ретинопатию (заболевание глаз); заболевание почек (нефропатию); невропатию (повреждение нервов); а также проблемы поддержания хорошего состояния кожи, ног и полости рта.

Диабет типа II происходит либо из неспособности организма продуцировать достаточное количество инсулина, либо из неспособности клеток использовать инсулин, который природно продуцируется организмом. Состояние, при котором организм не способен оптимально использовать инсулин, называют инсулинорезистентностью. Диабет типа II часто сопровождается высоким кровяным давлением, и это может способствовать сердечному заболеванию. У пациентов с диабетом типа II стресс, инфекция и прием медикаментов (таких как кортикостероиды) могут также приводить к серьезно повышенным уровням сахара в крови. Серьезное повышение уровня сахара в крови, сопровождаемое дегидратацией, у пациентов с диабетом типа II может приводить к увеличению осмоляльности крови (гиперосмолярному состоянию). Это состояние может приводить к коме.

Инсулин понижает концентрацию глюкозы в крови за счет стимуляции поглощения и метаболизма глюкозы мышечной и жировой тканью. Инсулин стимулирует накопление глюкозы в печени в виде гликогена и в жировой ткани в виде триглицеридов. Инсулин стимулирует также утилизацию глюкозы в мышцах для образования энергии. Таким образом, недостаточные уровни инсулина в крови или уменьшенная чувствительность к инсулину вызывают избыточно высокие уровни глюкозы и триглицеридов в крови.

Ранние симптомы не подвергнутого лечению сахарного диабета связаны с повышенными уровнями сахара в крови и потерей глюкозы с мочой. Высокие количества глюкозы в моче могут вызывать увеличенный диурез и приводить к дегидратации. Дегидратация вызывает увеличенную жажду и увеличенное потребление воды. Неспособность утилизировать энергию глюкозы со временем ведет к потере массы, несмотря на увеличение аппетита. Некоторые не проходящие лечение пациенты склонны к развитию инфекций в мочевом пузыре, на коже и в вагинальных зонах. Колебание уровней глюкозы в крови может приводить к нарушению зрения. Крайне повышенные уровни глюкозы могут привести к летаргии и коме (диабетической коме).

Люди с уровнями глюкозы между нормальными и диабетическими имеют нарушенную толерантность к глюкозе (IGT). Это состояние называют также преддиабетом или синдромом инсулинорезистентности. Люди с IGT фактически не имеют диабета, а скорее имеют уровни глюкозы в крови, которые являются более высокими, чем нормальные, но все еще недостаточно высокими, чтобы быть диагностированными как диабет. Их организм производит все больше и больше инсулина, но, поскольку ткани не отвечают на него, организм не может правильно использовать сахар. Недавние исследования показали, что сама IGT может быть фактором риска в отношении развития сердечного заболевания. Приближенно оценивается, что люди с преддиабетом имеют 1,5-кратный риск возникновения сердечно-сосудистого заболевания в сравнении с людьми с нормальным уровнем глюкозы в крови. Люди с диабетом имеют 2-4-кратный риск возникновения сердечно-сосудистого заболевания.

Высокие уровни глюкозы и триглицеридов в крови вызывают утолщение базальной мембраны капилляров, которое приводит к прогрессирующему сужению просвета сосудов. Патологии сосудов вызывают такие состояния, как диабетическая ретинопатия, которая может приводить к слепоте, ишемическая (коронарная) болезнь сердца, диабетический (интеркапиллярный) гломерулосклероз, невропатия и образование язв и гангрены конечностей.

Токсические эффекты избытка уровней глюкозы в плазме включают в себя гликозилирование клеток и тканей. Гликозилированные продукты накапливаются в тканях и могут со временем образовывать сшитые белки, которые называют конечными продуктами прогрессирующего гликозилирования. Возможно, что неферментативное гликозилирование является непосредственно ответственным за патологическое увеличение матрикса сосудов и сосудистые осложнения диабета. Например, гликозилирование коллагена приводит к избыточному сшиванию, приводящему к атеросклеротическим сосудам. Поглощение гликозилированных белков макрофагами приводит также к секреции провоспалительных цитокинов этими клетками. Цитокины активируют или индуцируют каскады деградации и пролиферации в мезенхимных и эндотелиальных клетках соответственно.

Гликозилирование гемоглобина обеспечивает удобный способ определения интегрированного индекса гликемического состояния. Уровень гликозилированных белков отражает уровень глюкозы на протяжении времени и является основой для анализа, называемого анализом гемоглобулина А1 (HbA1c).

HbA1c отражает среднее взвешенное уровней глюкозы в крови во время предыдущих 120 дней; глюкоза в плазме в предыдущие 30 дней составляет приблизительно 50% конечного результата анализа HbA1c. Этот тест на А1с (известный также как HbA1c, гликогемоглобин или гликозилированный гемоглобин) показывает, насколько хорошо диабет контролировался на протяжении нескольких последних месяцеы. Чем ближе А1с к 6%, тем лучше контроль (т.е. лечение) диабета. Для каждого увеличения 30 мг/дл глюкозы крови в A1c существует 1% увеличение А1с и риск осложнений увеличивается.

Другое объяснение токсических эффектов гипергликемии включает в себя образование сорбита. Внутриклеточная глюкоза восстанавливается до ее соответствующего сахароспирта, сорбита, ферментом альдозоредуктазой; скорость образования сорбита определяется концентрацией глюкозы в окружающей среде. Так, такие ткани, как хрусталик, сетчатка, клетки стенок артерий и шванновские клетки периферических нервов, имеют высокие концентрации сорбита.

Гипергликемия нарушает также функцию нервных тканей, так как глюкоза конкурирует с миоинозитом, приводя к уменьшению клеточных концентраций и, следовательно, изменяет функцию нервов и невропатию.

Увеличенные уровни триглицеридов также являются следствием недостаточности инсулина. Высокие уровни триглицеридов также связаны с заболеванием сосудов.

Таким образом, регуляция уровня глюкозы в крови и уровней триглицеридов в печени является желательной терапевтической задачей. Известен ряд пероральных антигипергликемических агентов. Лекарственные средства, которые увеличивают выброс инсулина поджелудочной железой, включают в себя сульфонилмочевины (в том числе хлорпропамид [Orinase®], толбутамид [Tolinase®], глибурид [Micronase®], глипизид [Glucotrol®], и глимепирид [Amaryl®]), и меглитиниды (в том числе репарглинид [Prandin®] и натеглинид [Starlix®]). Лекарственные средства, которые снижают количество глюкозы, продуцируемой печенью, включают в себя бигуаниды (в том числе метформин [Glucophage®]. Лекарственные средства, которые увеличивают чувствительность клеток к инсулину, включают в себя триазолидиндионы (в том числе троглитазон [Resulin®], пиоглитазон [Actos®] и розиглитазон [Avandia®]). Лекарственные средства, которые уменьшают абсорбцию углеводов из кишечника, включают в себя ингибиторы альфа-глюкозидазы (в том числе акарбозу [Precose ®] и миглитол [Glyset®]). Actos® и Avandia® могут изменять распределения холестерина у диабетических пациентов. HDL (или «хороший» холестерин) увеличивается при применении этих лекарственных средств. Precose® действует на кишечник; его эффекты являются аддитивными в отношении диабетических лекарственных средств, которые действуют в других местах, таких как сульфонилмочевины. Ингибиторы АСЕ (ангиотензинпревращающего фермента) могут быть использованы для регуляции высокого кровяного давления, лечения сердечной недостаточности и предупреждения повреждения почки у людей с гипертензией или диабетом. Ингибиторы АСЕ или продукты комбинации ингибитора АСЕ и диуретика, такого как гидрохлортиазид, имеются на рынке. Однако ни одно из этих лечений не является идеальным.

Регуляция кровяного давления может уменьшать вероятность сердечно-сосудистого заболевания (например, инфаркта миокарда и апоплексического удара) приблизительно на 33-50% и может уменьшать вероятность микроваскулярного заболевания (заболеваний глаз, почки и нервов) приблизительно на 33%. Центр по контролю заболеваемости США нашел, что для каждого уменьшения 10 миллиметров ртутного столба (мм Hg) систолического кровяного давления риск в отношении любого осложнения, связанного с диабетом, уменьшается на 12%. Улучшенная регуляция холестерина и липидов (например, HDL, LDL и триглицеридов) может уменьшать сердечно-сосудистые осложнения на 20-50%.

Общий холестерин должен быть меньшим, чем 200 мг/дл. Желаемые уровни для липопротеина высокой плотности (HDL или «хорошего» холестерина) составляют более 45 мг/дл для мужчин и более 55 мг/дл для женщин, тогда как липопротеин низкой плотности (LDL или «плохой» холестерин) должен поддерживаться ниже 100 мг/дл. Желаемые уровни триглицеридов для женщин и мужчин составляют менее чем 150 мг/дл.

Приблизительно у 50% пациентов с диабетом развивается диабетическая ретинопатия в некоторой степени после 10 лет диабета, и 80% диабетиков имеют ретинопатию после 15 лет.

В исследовании (исследовании DCCT), проводимом Национальным Институтом по диабету и пищеварительным заболеваниям и заболеваниям почек (NIDDK), было показано, что поддержание уровней глюкозы крови как можно более близкими к нормальному уровню замедляет появление и прогрессирование заболеваний глаз, почек и нервов, вызываемых диабетом.

В клиническом испытании Программы Предупреждения Диабета (DPP) исследования проводили на лицах, страдающих диабетом типа 2. Это исследование DPP обнаружило, что на протяжении 3 лет этого исследования режим питания и физическая нагрузка резко уменьшали шансы на то, что у индивидуума с IGT будет развиваться диабет. Введение метформина (Glucophage®) также снижало риск, хотя и менее разительно.

Это исследование DCCT показало корреляцию между HbA1c и средней величиной глюкозы в крови. Исследование DPP показало, что HbA1c в значительной степени коррелировал с риском неблагоприятного исхода.

В ряде сообщений на VI Конференции Американской ассоциации кардиологической защиты: Диабет и сердечно-сосудистое заболевание, сообщалось, что приблизительно две трети людей с диабетом со временем умирают от сердечного заболевания или заболевания кровеносных сосудов. Исследования показали также, что увеличение риска сердечно-сосудистого заболевания, связанного с диабетом, может ослабляться регуляцией таких факторов риска индивидуума, как ожирение, высокий холестерин и высокое кровяное давление.

Для лица, страдающего диабетом, важно уменьшить риск осложнений, таких как сердечно-сосудистое заболевание, ретинопатия, нефропатия и невропатия. Для диабетиков важным также является уменьшение уровней общего холестерина и триглицеридов для уменьшения сердечно-сосудистых осложнений. Уменьшение риска этих возможных осложнений является также важным для лица, страдающего IGT (преддиабетика).

Таким образом, если HbA1c и уровни глюкозы крови могут регулироваться, риск осложнений, таких как сердечно-сосудистое заболевание, ретинопатия, нефропатия и невропатия, может быть уменьшен или их появление может быть задержано. Если могут быть уменьшены уровни общего холестерина и триглицеридов, то могут быть уменьшены сердечно-сосудистые осложнения.

В Патенте США 4567264, описание которого включено здесь в качестве ссылки, описаны соединения, которые, как было показано, являются ингибиторами частичного окисления жирных кислот. Одно из описанных здесь соединений, (±)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, (известное как ранолазин) подвергалось клиническим испытаниям для лечения стенокардии. Было обнаружено, что ранолазин применим для лечения застойной сердечной недостаточности и аритмии. Во время клинических испытаний стенокардии с использованием ранолазина неожиданно было обнаружено, что лечение ранолазином диабетических пациентов, имеющих стенокардию, было не только эффективным в лечении стенокардии, но также уменьшало уровни гемоглобулина А1 (HbA1c) и на протяжении продолжительного времени уменьшало уровни триглицеридов. Было также обнаружено, что ранолазин уменьшает уровни триглицеридов у недиабетических пациентов. Было также обнаружено, что ранолазин понижает уровни глюкозы в плазме и на протяжении продолжительного времени уровни общего холестерина при увеличении уровней HDL-холестерина. Таким образом, ранолазин обеспечивает способ лечения диабета, преддиабета или недиабетического состояния путем уменьшения уровней потенциально токсичных метаболитов в крови и/или осложнений, связанных с диабетом. Ранолазин может также уменьшать количество лекарственных средств, необходимых для пациента как с сердечно-сосудистыми проблемами, так и с диабетом или преддиабетом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью данного изобретения является обеспечение эффективного способа лечения диабета у млекопитающего при минимизации нежелательных побочных действий. Таким образом, в первом аспекте, данное изобретение относится к способу лечения сахарного диабета у животного, предусматривающему введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот (pfox) млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Во втором аспекте, данное изобретение относится к способу лечения диабета у млекопитающего, предусматривающему введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот формулы I:

где

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ обозначают, каждый независимо, водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или необязательно N-замещенный алкиламидо, при условии, что, когда R¹ обозначает метил, R⁴ не обозначает метил;

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ обозначают, каждый независимо, водород, низший ацил, аминокарбонилметил, циано, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или ди-низший алкиламино; или

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

R¹¹ и R¹² обозначают, каждый независимо, водород или низший алкил; и

W обозначает кислород или серу;

или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или его изомера.

Соединения формулы I описаны более подробно в Патенте США 4567264, полное описание которого включено здесь в качестве ссылки. Предпочтительным соединением этого изобретения является ранолазин, который имеет название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси, или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

Третий аспект данного изобретения является способом лечения сахарного диабета у млекопитающего, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ранолазина.

Четвертый аспект данного изобретения относится к способу лечения сахарного диабета у млекопитающего, предусматривающему введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот формулы II:

где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначают водород, низший алкил или -С(О)R; где R обозначает -OR⁹ или -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ обозначают водород или низший алкил; или

R¹ и R², R³ и R⁴, R⁵ и R⁶, R⁷ и R⁸, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, обозначают карбонил; или

R¹ и R⁵, или R¹ и R⁷, или R³ и R⁵, или R³ и R⁷, взятые вместе, образуют мостиковую группу -(CR¹²R¹³)_n-, в которой n равно 1, 2 или 3, а R¹² и R¹³ обозначают, независимо, водород или низший алкил; при условии, что максимальное число карбонильных групп равно 2; максимальное число групп -С(О)NR⁹R¹⁰ равно 1; и максимальное число мостиковых групп равно 1;

Т обозначает кислород, серу или NR¹¹, где R¹¹ обозначает водород или низший алкил;

V обозначает -N<, -СН< или -N-CH<;

Х¹ обозначает водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Х² обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Y обозначает необязательно замещенный моноциклический гетероарил; и

Z¹ и Z² обозначают, независимо, необязательно замещенный алкилен из 1-4 атомов углерода.

Соединения формулы II описаны более подробно в Предварительной заявке на патент США 06/306621 (теперь Заявка на патент США 10/198237), полные описания которых включены здесь в качестве ссылки.

Пятый аспект данного изобретения является способом лечения сахарного диабета, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот, а именно 1-{4-[5-(4-трифторметилфенил))-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-3-(2-метилбензотиазол-1,5-илокси)пропан-2-ола; в виде рацемической смеси или в виде его изомера.

Шестой аспект данного изобретения является способом снижения уровня HbA1c в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Седьмой аспект данного изобретения является способом снижения уровня HbA1c в плазме у млекопитающего, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы I:

где

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

W обозначает кислород или серу;

или его фармацевтически приемлемыми солью, или сложным эфиром, или его изомером.

Восьмой аспект данного изобретения является способом снижения HbA1c у млекопитающего, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является ранолазином, который имеет название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси, или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

Девятый аспект данного изобретения является способом снижения HbA1c в плазме у млекопитающего, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы II:

где

V обозначает -N<, -СН< или -N-CH<;

Десятый аспект данного изобретения является способом снижения уровня HbA1c в плазме у млекопитающего, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот формулы II является 1-{4-[5-(4-трифторметилфенил))-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-3-(2-метилбензотиазол-1,5-илокси)пропан-2-олом; в виде его рацемической смеси или изомера.

Одиннадцатый аспект данного изобретения является способом снижения триглицеридов в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Двенадцатый аспект данного изобретения является способом снижения триглицеридов в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы I:

где

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

W обозначает кислород или серу;

Тринадцатый аспект данного изобретения является способом снижения уровня триглицеридов в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является ранолазином, имеющим название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси, или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

Четырнадцатый аспект данного изобретения является способом снижения уровня триглицеридов в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы II:

где

V обозначает -N<, -СН< или -N-CH<;

Пятнадцатый аспект данного изобретения является способом снижения уровня триглицеридов в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот формулы II является 1-{4-[5-(4-трифторметилфенил))-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-3-(2-метилбензотиазол-1,5-илокси)пропан-2-олом; в виде его рацемической смеси или изомера.

Шестнадцатый аспект данного изобретения является способом снижения уровня глюкозы в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Семнадцатый аспект данного изобретения является способом снижения уровня глюкозы в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы I:

где

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

W обозначает кислород или серу;

Восемнадцатый аспект данного изобретения является способом снижения уровня глюкозы в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является ранолазином, имеющим название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси, или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

Девятнадцатый аспект данного изобретения является способом снижения уровня глюкозы в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы II:

где

V обозначает -N<, -СН< или -N-CH<;

Двадцатый аспект данного изобретения является способом снижения уровня глюкозы в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот формулы II является 1-{4-[5-(4-трифторметилфенил))-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-3-(2-метилбензотиазол-1,5-илокси)пропан-2-олом; в виде его рацемической смеси или изомера.

Двадцать первый аспект данного изобретения является способом снижения уровня общего холестерина в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Двадцать второй аспект данного изобретения является способом снижения уровня общего холестерина в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы I:

где

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

W обозначает кислород или серу;

Двадцать третий аспект данного изобретения является способом снижения уровня общего холестерина в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является ранолазином, имеющим название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси, или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

Двадцать четвертый аспект данного изобретения является способом снижения уровня общего холестерина в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы II:

где

V обозначает -N<, -СН< или -N-CH<;

Двадцать пятый аспект данного изобретения является способом снижения уровня общего холестерина в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот формулы II является 1-{4-[5-(4-трифторметилфенил))-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-3-(2-метилбензотиазол-1,5-илокси)пропан-2-олом; в виде его рацемической смеси или изомера.

Двадцать шестой аспект данного изобретения является способом задержки появления диабетической ретинопатии у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Двадцать седьмой аспект данного изобретения является способом задержки появления диабетической ретинопатии у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы I:

где

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

W обозначает кислород или серу;

Двадцать восьмой аспект данного изобретения является способом задержки появления диабетической ретинопатии у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является ранолазином, имеющим название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси, или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

Двадцать девятый аспект данного изобретения является способом задержки появления диабетической ретинопатии у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы II:

где

V обозначает -N<, -СН< или -N-CH<;

Тридцатый аспект данного изобретения является способом задержки появления диабетической ретинопатии у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот формулы II является 1-{4-[5-(4-трифторметилфенил))-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-3-(2-метилбензотиазол-1,5-илокси)пропан-2-олом; в виде его рацемической смеси или изомера.

Тридцать первый аспект данного изобретения является способом повышения HDL-холестерина у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Тридцать второй аспект данного изобретения является способом повышения HDL-холестерина у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы I:

где

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

W обозначает кислород или серу;

Тридцать третий аспект данного изобретения является способом повышения HDL-холестерина у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является ранолазином, имеющим название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси, или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

Тридцать четвертый аспект данного изобретения является способом повышения HDL-холестерина у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы II:

где

V обозначает -N<, -СН< или -N-CH<;

Тридцать пятый аспект данного изобретения является способом повышения уровня HDL-холестерина в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот формулы II является 1-{4-[5-(4-трифторметилфенил))-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-3-(2-метилбензотиазол-1,5-илокси)пропан-2-олом; в виде его рацемической смеси или изомера.

Тридцать шестой аспект данного изобретения является способом лечения сахарного диабета у млекопитающего, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот (pfox) млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот вводят в виде композиции немедленного высвобождения.

Тридцать седьмой аспект данного изобретения является способом лечения сахарного диабета у млекопитающего, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот (pfox) млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот вводят в виде композиции пролонгированного высвобождения.

Тридцать восьмой аспект данного изобретения является способом лечения сахарного диабета у млекопитающего, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот (pfox) млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот вводят в композицию, которая имеет характеристики как немедленного высвобождения, так и пролонгированного высвобождения.

Тридцать девятый аспект данного изобретения является способом лечения сахарного диабета у млекопитающего, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот (pfox) млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является ранолазином.

Сороковой аспект данного изобретения является способом лечения сахарного диабета у млекопитающего, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот (pfox) млекопитающему, нуждающемуся в этом, где композиция пролонгированного высвобождения обеспечивает уровень ранолазина в плазме между 550 и 7500 нг основания/мл в течение периода 24 часов.

Сорок первый аспект данного изобретения является способом лечения сахарного диабета у млекопитающего, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот (pfox) млекопитающему, нуждающемуся в этом, где форма пролонгированного высвобождения обеспечивает уровень ранолазина в плазме между 550 и 7500 нг основания/мл в течение периода 24 часов, причем эта форма пролонгированного высвобождения содержит

Ингредиент	Содержание по массе (%)	Предпочтительная композиция ранолазина (мг)
Ранолазин	75	500
Микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель)	10,6	70,7
Сополимер метакриловой кислоты	10,0	66,7
Гидроксид натрия	0,4	2,7
Гидроксипропилметилцеллюлоза	2,0	13,3
Стеарат магния	2,0	13,3

Сорок второй аспект данного изобретения является способом лечения сахарного диабета у млекопитающего, предусматривающим введение соединения формулы I, где доза составляет от приблизительно 250 мг дважды в день до приблизительно 2000 мг дважды в день млекопитающему.

Сорок третий аспект данного изобретения является способом лечения сахарного диабета у млекопитающего, предусматривающим введение от приблизительно 250 мг дважды в день до приблизительно 2000 мг дважды в день ранолазина.

Сорок четвертый аспект данного изобретения является способом уменьшения негативных последствий диабета, предусматривающим введение ранолазина.

Сорок пятый аспект данного изобретения является способом задержки появления диабета, предусматривающим введение ранолазина.

Сорок шестой аспект данного изобретения является способом задержки начала лечения инсулином, предусматривающим введение ранолазина.

Сорок седьмой аспект данного изобретения является способом снижения уровней HbA1c у пациента без развития гипогликемии, предусматривающим введение ранолазина.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фиг.1. Действие ранолазина на уровни HbA1c.

Фиг.2. Первичная конечная точка CARISA: продолжительность физического труда при впадине. Эта фигура показывает изменения от базовой линии (фона) (в сек) для диабетиков и не-диабетиков, получающих плацебо, 750 мг ранолазина дважды в день или 1000 мг ранолазина дважды в день.

Фиг.3. CARISA: Продолжительность физического труда при пике. Эта фигура показывает изменения от базовой линии (фона) (в сек) для диабетиков и не-диабетиков, получающих плацебо, 750 мг ранолазина дважды в день или 1000 мг ранолазина дважды в день.

Фиг.4. CARISA: Время физического труда до появления стенокардии. Эта фигура показывает изменения от базовой линии (фона) при впадине и при пике для диабетиков и не-диабетиков, получающих плацебо, 750 мг ранолазина дважды в день или 1000 мг ранолазина дважды в день.

Фиг.5. CARISA: изменение от базовой линии HbA1c (все диабетические пациенты). Эта фигура показывает процент HbA1c для диабетиков, получающих плацебо, 750 мг ранолазина дважды в день или 1000 мг ранолазина дважды в день, при базовой линии (фоне) и при последней величине исследования.

Фиг.6. CARISA: Изменение от базовой линии в HbA1c (сравнение инсулинзависимых и инсулиннезависимых диабетических пациентов). Эта фигура показывает процент HbA1c как для инсулинзависимых, так и для инсулиннезависимых диабетиков, получающих плацебо, 750 мг ранолазамина дважды в день или 1000 мг ранолазина дважды в день, при базовой линии (фоне) и при последней величине исследования.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение обеспечивает способ лечения диабета ингибиторами частичного окисления жирных кислот, предпочтительно соединениями формулы I или формулы II.

Диабет, как определено здесь, является патологическим состоянием, характеризующимся гипергликемией; измененным метаболизмом липидов, углеводов и белков; и увеличенным риском осложнений вследствие васкулярного заболевания.

Регуляция гликемии является регуляцией уровней глюкозы крови.

Гемоглобин подвергается гликозилированию на его амино-концевом остатке валине с образованием содержащего гликозилвалин аддукта гемоглобина (HbA1c). Токсические эффекты гипергликемии могут быть результатом накопления таких неферментативно гликозилированных продуктов. Ковалентная реакция глюкозы с гемоглобином также обеспечивает удобный способ для определения интегрированного индекса гликемического состояния (приблизительно 120 дней). Поскольку количество гликозилированного белка является пропорциональным концентрации глюкозы и времени воздействия глюкозы на этот белок, концентрация HbA1c в кровотоке отражает гликемическое состояние на протяжении продолжительного периода (4-12 недель) перед взятием проб. Таким образом, повышение HbA1c с 5 до 10% предполагает пролонгированное удвоение средней концентрации глюкозы крови.

Что касается соединения формулы I, предполагается, что следующие определения и термины обычно имеют значения, указанные ниже, за исключением случаев, когда контекст, в котором их используют, указывает на другие значения.

"Аминокарбонилметил" обозначает группу, имеющую следующую структуру:

где А представляет точку присоединения.

«Гало» или «галоген» обозначает фтор, хлор, бром или иод.

«Низший алкил» обозначает группу, имеющую следующую структуру:

где R представляет низший алкил, определенный здесь, и А представляет точку присоединения, и включает в себя такие группы, как ацетил, пропаноил, н-бутаноил и т.п.

"Низший алкил" обозначает неразветвленную насыщенную углеводородную цепь из 1-4 атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил и н-бутил.

"Низший алкокси" обозначает группу -OR, где R обозначает низший алкил, определенный здесь.

«Низший алкилтио» обозначает группу -SR, где R обозначает низший алкил, определенный здесь.

«Низший алкилсульфинил» обозначает группу формулы

где R представляет низший алкил, определенный здесь, и А представляет точку присоединения.

"Низший алкилсульфонил" обозначает группу формулы

"Необязательно N-замещенный алкиламидо" обозначает группу, имеющую следующую структуру:

где R представляет, независимо, водород или низший алкил и R' обозначает низший алкил, определенный здесь, и А представляет точку присоединения.

Что касается соединения формулы II, предполагается, что следующие слова и фразы обычно имеют значения, указанные ниже, за исключением случаев, когда контекст, в котором их используют, указывает на другие значения.

Термин "алкил" обозначает монорадикал с разветвленной или неразветвленной углеводородной цепью, имеющей 1-20 атомов углерода. Примерами этого термина являются такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и т.п.

Термин "замещенный алкил" обозначает:

1) алкильную группу, определенную выше, имеющую 1-5 заместителей, предпочтительно 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если нет другого ограничения данным определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2; или

2) алкильную группу, определенную выше, которая прерывается 1-5 атомами или группами, независимо выбранными из кислорода, серы и -NR_a-, где R_a выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила. Если нет другого ограничения этим определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2; или

3) алкильную группу, определенную выше, которая имеет 1-5 заместителей, определенных выше, а также прерывается 1-5 атомами или группами, определенными выше.

Термин «низший алкил» обозначает монорадикал разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи, имеющей 1-6 атомов углерода. Примерами этого термина являются такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п.

Термин "замещенный низший алкил" обозначает низший алкил, определенный выше, имеющий 1-5 заместителей, предпочтительно 1-3 заместителя, определенных для замещенного алкила, или низшую алкильную группу, определенную выше, которая прерывается 1-5 атомами, определенными для замещенного алкила, или низшую алкильную группу, определенную выше, которая имеет 1-5 заместителей, определенных выше, а также прерывается 1-5 атомами, определенными выше.

Термин "алкилен" обозначает дирадикал разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной группы, предпочтительно имеющей 1-20 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-6 атомов углерода. Примерами этого термина являются такие группы, как метилен

(-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), изомеры пропилена (например,

-СН₂СН₂СН₂- и -СН(СН₃)СН₂-) и т.д.

Термин «низший алкилен» относится к дирадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, предпочтительно имеющей 1-6 атомов углерода.

Термин «замещенный алкилен» обозначает:

(1) алкиленовую группу, определенную выше, имеющую 1-5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если нет другого ограничения данным определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2; или

(2) алкиленовую группу, определенную выше, которая прерывается 1-5 атомами или группами, независимо выбранными из кислорода, серы и -NR_a-, где R_a выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклила; или группами, выбранными из карбонила, карбоксиэфира, карбоксиамида и сульфонила; или

(3) алкиленовую группу, определенную выше, которая имеет 1-5 заместителей, определенных выше, и также прерывается 1-20 атомами, как описано выше. Примерами замещенных алкиленов являются хлорметилен (-СН(Cl)-), аминоэтилен (-CH(NH₂)CH₂-), метиламиноэтилен (-CH(NHMe)CH₂-), изомеры 2-карбоксипропилена (-CH₂CH(CO₂H)CH₂)-, этоксиэтил (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-), этилметиламиноэтил (-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-), 1-этокси-2-(2-этоксиэтокси)этан (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-) и т.п.

Термин «аралкил» обозначает арильную группу, ковалентно связанную с алкиленовой группой, где арил и алкилен имеют определенные здесь значения. «Необязательно замещенный аралкил» обозначает необязательно замещенную арильную группу, ковалентно связанную с необязательно замещенной алкиленовой группой. Примерами таких аралкильных групп являются бензил, фенилэтил, 3-(4-метоксифенил)пропил и т.п.

Термин «алкокси» обозначает группу R-O-, где R обозначает необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил или R обозначает группу -Y-Z, где Y обозначает необязательно замещенный алкилен и Z обозначает необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил или необязательно замещенный циклоалкенил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил имеют определенные выше значения. Предпочтительными алкоксигруппами являются необязательно замещенные группы алкил-О- и включают в себя, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси, трифторметокси и т.п.

Термин «алкилтио» обозначает группу R-S-, где R обозначает R, определенный для алкокси.

Термин «алкенил» обозначает монорадикал разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной группы, предпочтительно имеющей 2-20 атомов углерода, более предпочтительно 2-10 атомов углерода и даже еще более предпочтительно 2-6 атомов углерода, и имеющей 1-6, предпочтительно 1, двойную связь (винил). Предпочтительные алкенильные группы включают в себя этенил или винил (-СН=СН₂), 1-пропилен или аллил (-СН₂СН=СН₂), изопропилен (-С(СН₃)=СН₂), бицикло[2.2.1]гептен и т.п. В случае, когда алкенил присоединен к азоту, двойная связь не может находиться в положении альфа относительно азота.

Термин «низший алкенил» обозначает алкенил, определенный выше, имеющий 2-6 атомов углерода.

Термин «замещенный алкенил» обозначает алкенильную группу, определенную выше, имеющую 1-5 заместителей и предпочтительно 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если нет другого ограничения данным определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «алкинил» обозначает монорадикал ненасыщенного углеводорода, предпочтительно имеющий 2-20 атомов углерода, более предпочтительно 2-10 атомов углерода и даже еще более предпочтительно 2-6 атомов углерода, и имеющий по меньшей мере 1 и предпочтительно 1-6 сайтов ацетиленовой ненасыщенности (тройной связи). Предпочтительные алкинильные группы включают в себя этинил (-С≡СН), пропаргил (или проп-1-ин-3-ил, -СН₂С≡СН) и т.п. В случае, когда алкинил присоединен к азоту, тройная связь не может быть в положении альфа относительно азота.

Термин «замещенный алкинил» обозначает алкинильную группу, определенную выше, имеющую 1-5 заместителей и предпочтительно 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если нет другого ограничения данным определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «аминокарбонил» обозначает группу -С(О)NRR, где каждый R обозначает, независимо, водород, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или где обе группы R соединены с образованием гетероциклической группы (например, морфолино). Если нет другого ограничения данным определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «ациламино» обозначает группу -NRC(O)R, где каждый R обозначает, независимо, водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если нет другого ограничения данным определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «ацилокси» относится к группам -О(О)С-алкил, -О(О)С-циклоалкил, -О(О)С-арил, -О(О)С-гетроарил и -О(О)С-гетероциклил. Если нет другого ограничения данным определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «арил» обозначает ароматическую карбоциклическую группу из 6-20 атомов углерода, имеющую единственное кольцо (например, фенил), или множественные кольца (например, бифенил), или множественные конденсированные (слитые) кольца (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают в себя фенил, нафтил и т.п.

Если нет другого ограничения определением для арильного заместителя, такие арильные группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если нет другого ограничения данным определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «арилокси» относится к группе арил-О-, где арильная группа является такой, как определено выше, и включает в себя необязательно замещенные арильные группы, также определенные выше. Термин «арилтио» обозначает группу R-S-, где R обозначает арил, определенный выше.

Термин «амино» обозначает группу -NH₂.

Термин «замещенный амино» обозначает группу -NRR, где каждый R выбран, независимо, из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, карбоксиалкила (например, бензилоксикарбонила), арила, гетероарила и гетероциклила, при условии, что обе группы R не являются водородом, или группу -Y-Z, где Y необязательно замещен алкиленом, а Z обозначает алкенил, циклоалкенил или алкинил. Если нет другого ограничения данным определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «карбоксиалкил» обозначает группы -С(О)О-алкил, -С(О)О-циклоалкил, где алкил и циклоалкил являются такими, как определено здесь, и могут быть необязательно дополнительно замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «циклоалкил» обозначает циклические алкильные группы из 3-20 атомов углерода, имеющие одно циклическое кольцо или множественные конденсированные кольца. Такие циклоалкильные группы включают в себя, например, структуры с единственным кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и т.п., или множественные кольцевые структуры, такие как адамантанил и бицикло[2.2.1]гептан, или циклические алкильные группы, с которыми конденсирована арильная группа, например индан, и т.п.

Термин "замещенный циклоалкил" обозначает циклоалкильные группы, имеющие 1-5 заместителей и предпочтительно 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если нет другого ограничения данным определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «галоген» или «гало» обозначает фтор, бром, хлор и иод.

Термин «ацил» обозначает группу -С(О)R, где R обозначает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил.

Термин «гетероарил» обозначает ароматическую группу (т.е. ненасыщенную), содержащую 1-15 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце.

Если нет другого ограничения этим определением для гетероарильного заместителя, такие гетероарильные группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если нет другого ограничения данным определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2. Такие гетероарильные группы могут иметь единственное кольцо (например, пиридил, фурил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил) или множественные конденсированные кольца (например, бициклические гетероарильные группы, такие как индолизинил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензотиенил и т.п.). Примеры содержащих азот гетероциклов и гетероарилов включают в себя, но не ограничиваются ими, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин и т.п., а также N-алкоксиазотсодержащие гетероарильные соединения.

Термин «гетероарилен» или «гетероариленил» обозначает дирадикал гетероарильной группы, определенной выше. Примерами этого термина являются такие группы, как 3,5-[1,2,4]оксадиазоленил, 2,4-[1,3]оксазоленил, 2,5-[1,3]оксазоленил, 3,5-изоксазолиленил, 3,4-пиразоленил, 3,5-пиразоленил и т.п. Например, 3,5-[1,2,4]оксадиазоленил в контексте соединения формулы I представлен как

Если нет другого ограничения этим определением для гетероарильного или гетероариленового заместителя, такие гетероариленовые группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если нет другого ограничения данным определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин «гетероарилокси» обозначает группу гетероарил-О-.

Термин «гетероциклил» обозначает монорадикал насыщенной или частично ненасыщенной группы, имеющей единственное кольцо или множественные конденсированные кольца, имеющие 1-40 атомов углерода и 1-10 гетероатомов, предпочтительно 1-4 гетероатома, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце.

Если нет другого ограничения этим определением для гетероциклического заместителя, такие гетероциклические группы могут быть необязательно замещены 1-5 и предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если нет другого ограничения данным определением, все заместители могут быть необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2. Гетероциклические группы могут иметь единственное кольцо или множественные конденсированные кольца. Предпочтительные гетероциклические группы включают в себя тетрагидрофуранил, морфолино, пиперидинил и т.п.

Терамин «тиол» обозначает группу -SH.

Термин «замещенный алкилтио» обозначает группу -S-замещенный алкил.

Термин «гетероарилтиол» обозначает группу -S-гетероарил, где гетероарильная группа обозначает группу, определенную выше, в том числе замещенную гетероарильную группу, также определенную выше.

Термин «сульфоксид» обозначает группу -S(O)R, где R обозначает алкил, арил или гетероарил. «Замещенный сульфоксид» обозначает группу -S(O)R, где R обозначает замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, определенные здесь.

Термин «сульфон» обозначает группу -S(O)₂R, где R обозначает алкил, арил или гетероарил. «Замещенный сульфон» обозначает группу -S(O)₂R, где R обозначает замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, определенные здесь.

Термин «кето» обозначает группу -С(О)-. Термин «тиокарбонил» обозначает группу -С(S)-. Термин «карбокси» обозначает группу -С(О)-ОН.

«Необязательный» или «необязательно» означает, что описанное после этого событие или обстоятельство может иметь место или может не иметь места и что это понятие включает в себя случаи, в которых указанное событие или обстоятельство имеет место, и случаи, в которых оно не имеет места.

Термин «соединение формулы I» включает в себя соединения данного изобретения в том виде, в каком они описаны, и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые эфиры и пролекарства таких соединений.

Термин «изомеры» обозначает соединения, имеющие одну и ту же атомную массу и одно и то же атомное число, но отличаются по одному или нескольким физическим или химическим свойствам. Все изомеры соединений формулы I находятся в объеме данного изобретения.

Термин «терапевтически эффективное количество» обозначает количество соединения формулы I, которое является достаточным для осуществления лечения, определенного ниже, при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от субъекта и подлежащего лечению состояния заболевания, массы и возраста субъекта, тяжести состояния заболевания, способа введения и т.п., которые могут быть легко определены специалистом с обычной квалификацией в данной области.

Термин «терапия» или «лечение» обозначает любую терапию заболевания у млекопитающего, в том числе:

(i) предупреждение заболевания, то есть предупреждение развития клинических симптомов заболевания;

(ii) подавление заболевания, то есть остановку развития клинических симптомов; и/или

(iii) ослабление заболевания, то есть вызывание регресса клинических симптомов.

Термин «ингибитор частичного окисления жирных кислот» относится к лекарству или химическому соединению, которое ингибирует митохондриальный метаболизм жирных кислот. Ингибиторы частичного окисления жирных кислот индуцируют метаболический сдвиг от жирных кислот к глюкозе/лактатам, смещающий количество энергии, полученной из относительно неэффективного метаболизма жирных кислот, в сторону энергии, генерируемой более эффективным окислением глюкозы и лактата. «Ингибиторы частичного окисления жирных кислот» обозначают также соединения, которые подавляют продуцирование АТФ при окислении жирных кислот и, следовательно, стимулируют продуцирование АТФ при окислении глюкозы и лактата. В сердце большая часть продуцирования АТФ происходит через метаболизм жирных кислот. Метаболизм глюкозы и лактата обеспечивает меньшую часть АТФ. Однако генерирование АТФ из жирных кислот является менее эффективным в отношении потребления кислорода, чем генерирование АТФ при окислении глюкозы и лактата. Таким образом, применение ингибиторов частичного окисления жирных кислот приводит к большему продуцированию энергии на молекулу потребленного кислорода, что позволяет сердцу более эффективно получать энергию. Таким образом, ингибиторы частичного окисления жирных кислот применимы, в частности, для лечения ишемического окружения, в котором уровни кислорода являются уменьшенными.

Во многих случаях соединения данного изобретения способны образовывать кислотные и/или основные соли благодаря присутствию аминогрупп и/или карбоксильных групп или групп, сходных с ними. Термин «фармацевтически приемлемая соль» обозначает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I и которые не являются биологически или другим образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые основные аддитивные соли могут быть получены из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают в себя, например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают в себя, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, где по меньшей мере два заместителя на этом амине являются различными и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила и т.п. Включены также амины, в которых два или три заместителя, вместе с азотом аминогруппы, образуют гетероциклическую или гетероарильную группу.

Характерные примеры подходящих аминов включают в себя, например, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамины; теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин и т.п.

Фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли могут быть получены из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают в себя хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Соли, полученные из органических кислот, включают в себя уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п.

В этом контексте, «фармацевтически приемлемый носитель» включает в себя как любой, так и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и задерживающие абсорбцию (всасывание) агенты и т.п. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением случаев, когда любая общепринятая среда или агент являются несовместимыми с активным ингредиентом, обсуждается их использование в этих терапевтических композициях. В эти композиции могут быть включены дополнительные активные ингредиенты.

Фармацевтические композиции и введение

Соединения данного изобретения обычно вводят в форме фармацевтических композиций. Таким образом, данное изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, которые содержат, в качестве активного соединения, одно или несколько соединений данного изобретения, или его фармацевтически приемлемые соль или эфир, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, носителей, в том числе инертных твердых разбавителей и наполнителей, разбавителей, в том числе стерильный водный раствор и различные органические растворители, усилители проникаемости, солюбилизаторы и адъюванты. Соединения данного изобретения могут вводиться отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Такие композиции готовят способами, хорошо известными в области фармацевтики (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17^th Ed. (1985) и "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3^rd Ed. (G.S.Banker & C.T.Rhodes, Eds.).

Соединения данного изобретения могут вводиться либо в одной, либо во множественных дозах любым из общепризнанных способов введения агентов, имеющих подобные применения, например, как описано в патентах и заявках на патент, включенных в качестве ссылки, в том числе ректальным, буккальным, интраназальным и трансдермальным способами, внутривенно, внутрибрюшинно, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, местно, ингаляционно или через импрегнированное или имеющее покрытие устройство, такое как, например, стент или вставляемый в артерию цилиндрический полимер.

Одним предпочтительным способом введения является парентеральный способ, в частности, посредством инъекции. Формы, в которых новые соединения данного изобретения могут быть включены для введения посредством инъекции, включают в себя водные или масляные суспензии или эмульсии с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, а также эликсиры, маннит, декстрозу или стерильный водный раствор и подобные фармацевтические носители. Водные растворы в физиологическом растворе также обычно используют для инъекции, но менее предпочтительно в контексте данного изобретения. Могут также использоваться этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п. (и их подходящие смеси), производные циклодекстрина и растительные масла. Подходящая текучесть может поддерживаться, например, с использованием покрытия, такого как лецитин, посредством поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и с использованием поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может обеспечиваться различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой, тимерозалом и т.п.

Стерильные инъекционные растворы готовят включением соединения данного изобретения в требуемом количестве в подходящий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, если требуется, с последующими фильтрованием и стерилизацией. Обычно, дисперсии готовят включением различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит диспергирующую среду-основу и требуемые другие ингредиенты из перечисленных выше ингредиентов. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов предпочтительными способами приготовления являются способы вакуумной сушки и лиофилизации, которые дают порошок активного ингредиента с любым дополнительным желаемым ингредиентом, из их предварительно стерильно-отфильтрованного раствора.

Другим способом введения соединений формул I и II является пероральное введение. Введение может быть введением таблетки, капсулы или покрытых энтеросолюбильным покрытием таблеток или т.п. В приготовлении фармацевтических композиций, которые включают в себя по меньшей мере одно соединение формулы I или II, активный ингредиент обычно разбавляют эксципиентом и/или заключают в носитель, так что эта композиция может быть в форме капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Когда этот эксципиент служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом (как описано выше), который действует как наполнитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, эти композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как твердой, так и жидкой среды), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и жестких желатиновых капсул, стерильных инъекционных растворов и стерильных упакованных порошков.

Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают в себя лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Эти готовые формы дополнительно включают в себя: лубриканты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажняющие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консервирующие агенты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подслащивающие агенты и улучшающие вкус и запах агенты.

Композиции данного изобретения могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, пролонгированное или отложенное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, с использованием процедур, известных в данной области. Системы доставки регулируемого высвобождения лекарственного средства для перорального введения включают в себя системы осмотического насоса и разрушаемые системы, содержащие покрытые полимером резервуары или формы лекарственных средств с полимерным матриксом. Примеры систем регулируемого высвобождения приведены в Патентах США 3845770; 4326525; 4902514; 5616345 и WO 0013687. Другая форма применения в способах данного изобретения использует устройства трансдермальной доставки («пластыри»). Такие трансдермальные пластыри могут использоваться для обеспечения непрерывной или прерывистой инфузии соединений данного изобретения в регулируемых количествах. Конструирование и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известно в данной области. См. например, Патенты США 5023252, 4992445 и 5001139. Такие пластыри могут быть сконструированы для непрерывной, пульсирующей доставки или доставки по требованию фармацевтических средств.

Эти композиции готовят предпочтительно в единичной дозированной форме. Термин "единичные дозированные формы" обозначает физически дискретные единицы, пригодные в качестве единичных доз для субъектов-людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заранее заданное количество активного материала, рассчитанное таким образом, чтобы производить желаемое терапевтическое действие, вместе с подходящим фармацевтическим эксципиентом (например, таблетку, капсулу, ампулу). Соединения формул I или II являются эффективными в большом диапазоне доз и обычно вводятся в фармацевтически эффективных количествах. Предпочтительно для перорального введения каждая дозированная единица содержит 10 мг-2 г соединения формул I или II, более предпочтительно 10-1500 мг, более предпочтительно 10-1000 мг, более предпочтительно 10-700 мг, а для парентерального введения предпочтительно 10-700 мг соединения формул I или II, более предпочтительно приблизительно 50-200 мг. Однако должно быть понятно, что количество соединения формул I или II, фактически вводимое, будет определяться врачом в свете релевантных обстоятельств, в том числе подлежащего лечению состояния, выбранного способа введения, конкретного вводимого соединения и его относительной активности, возраста, массы и реакции индивидуального пациента, тяжести симптомов пациента и т.п.

Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом для образования твердой композиции предварительной формы, содержащей гомогенную смесь соединения данного изобретения. При ссылке на эти композиции предварительной формы как гомогенные, имеется в виду, что активный ингредиент диспергирован однородным образом по всей композиции, так что эта композиция может быть легко разделена на равным образом эффективные единичные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.

Таблетки или пилюли данного изобретения могут быть обеспечены покрытием или приготовлены другим образом для обеспечения дозированной формы, предоставляющей преимущество пролонгированного действия, или для защиты от кислотных условий желудка. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозированный и наружный дозированный компонент, причем последний находится в форме оболочки над первым. Эти два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для сопротивления дезинтеграции в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить в интактном виде в двенадцатиперстную кишку или быть задержанным в высвобождении. Различные материалы могут быть использованы для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, причем такие материалы включают в себя ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Композиции для ингаляции или инсуффляции включают в себя растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях, или их смесях, и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, описанные выше. Предпочтительно эти композиции вводят пероральным или назальным дыхательным путем, для местного или системного действия. Композиции в предпочтительно фармацевтически приемлемых растворителях могут распыляться с использованием инертных газов. Распыленные растворы могут ингалироваться непосредственно из распыляющего устройства, или распыляющее устройство может быть подсоединено к лицевой маске палатки или к аппарату для дыхания с прерывистым положительным давлением. Раствор, суспензия или порошковые композиции могут вводиться предпочтительно перорально или назально из устройств, которые доставляют эту готовую форму подходящим образом.

Внутривенную форму ранолазина готовят с использованием асептического процесса заполнения следующим образом. В подходящем сосуде растворяют требуемое количество моногидрата декстрозы в воде для инъекций (WFI) при приблизительно 78% конечной массы партии. При непрерывном перемешивании к этому раствору декстрозы добавляют требуемое количество свободного основания ранолазина, рН раствора доводят до желаемого рН 3,88-3,92 0,1 н. или 1 н. раствором хлористоводородной кислоты. Дополнительно, 0,1 н. HCl или 1 н. NaOH может использоваться для конечного доведения раствора до желаемого рН 3,88-3,92. После растворения ранолазина эту партию доводят до конечной массы при помощи WFI. После подтверждения, что удовлетворены технические условия для процесса, весь раствор ранолазина стерилизуют стерильным фильтрованием через два стерильных фильтра 0,2 мкм. Затем стерильный раствор ранолазина асептически помещают в стерильные стеклянные флаконы и асептически закупоривают стерильными пробками. Затем закупоренные пробками флаконы герметизируют чистыми алюминиевыми контрольными уплотняющими крышками.

Соединения данного изобретения могут быть включены в стент посредством, например, диффузии или нанесены на стент в виде покрытия, например, в форме геля, с использованием процедур, известных специалисту с квалификацией в данной области, в свете данного описания.

В одном варианте предпочтительные композиции данного изобретения готовят таким образом, чтобы обеспечить быстрое, пролонгированное или отложенное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, в частности, композиции пролонгированного высвобождения. Наиболее предпочтительным соединением данного изобретения является ранолазин, называемый (±)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамидом, или его изомеры, или его фармацевтически эффективные соли. Если нет других указаний, концентрации ранолазина в плазме, используемые в описании и примерах, относятся к свободному основанию ранолазина.

Предпочтительные композиции пролонгированного высвобождения данного изобретения находятся предпочтительно в форме прессованной таблетки, содержащей однородную смесь соединения и частично нейтрализованного рН-зависимого связующего вещества, которое регулирует скорость растворения в водной среде в диапазоне рН желудка (обычно приблизительно 2) и кишечника (обычно приблизительно 5,5). Пример композиции пролонгированного высвобождения описан в Патентах США 6303607; 6479496; 6369062 и 6525057, полные описания которых включены здесь в качестве ссылки.

Для обеспечения пролонгированного высвобождения соединения выбирают один или несколько рН-зависимых связующих веществ для регуляции профиля растворения соединения таким образом, что эта композиция высвобождает лекарственное средство медленно и непрерывно, когда эта форма проходит через желудок и желудочно-кишечный тракт. Способность регуляции растворения рН-зависимого связующего вещества (связующих веществ) является особенно важной в композиции пролонгированного высвобождения, так как композиция пролонгированного высвобождения, которая содержит достаточное количество соединения для введения дважды в день, может вызывать неблагоприятные побочные действия, если это соединение высвобождается слишком быстро («демпинг дозы»).

Таким образом, рН-зависимые связующие вещества, пригодные для применения в этом изобретении, являются веществами, которые ингибируют быстрое высвобождение лекарственного средства из таблетки во время ее нахождения в желудке (где рН меньше, чем приблизительно 4,5) и которые стимулируют высвобождение терапевтического количества соединения из дозированной формы в нижней части желудочно-кишечного тракта (где рН обычно больше, чем приблизительно 4,5). Многие материалы, известные в области фармацевтики как "энтеросолюбильные" связующие материалы и агенты для нанесения покрытия, имеют желаемые свойства рН-растворения. Они включают в себя производные фталевой кислоты, такие как производные фталевой кислоты виниловых полимеров и сополимеров, гидроксиалкилцеллюлозы, алкилцеллюлозы, ацетаты целлюлозы, ацетаты гидроксиалкилцеллюлозы, простые эфиры целлюлозы, ацетаты алкилцеллюлозы и их неполные эфиры и полимеры и сополимеры (низший алкил)акриловых кислот и (низший алкил)акрилаты и их неполные эфиры.

Предпочтительные рН-зависимые связующие материалы, которые могут быть использованы вместе с данным соединением для создания композиции пролонгированного высвобождения, являются сополимерами метакриловой кислоты. Сополимеры метакриловой кислоты являются сополимерами метакриловой кислоты с нейтральными акрилатными или метакрилатными эфирами, такими как этилакрилат или метилакрилат. Наиболее предпочтительным сополимером является сополимер метакриловой кислоты, Типа С, USP (который является сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата, имеющим 46,0-50,6% звеньев метакриловой кислоты). Такой сополимер является коммерчески доступным, из Rohm Pharma в виде Eudragit® L 100-55 (в виде порошка) или L30D-55 (в виде 30% дисперсии в воде). Другие рН-зависимые связующие материалы, которые могут быть использованы отдельно или в комбинации в дозированной форме пролонгированного высвобождения, включают в себя фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, поливинилацетат-фталат, фталат поливинилпирролидона и т.п.

Одно или несколько рН-независимых связующих веществ могут быть использованы в композициях пролонгированного высвобождения в пероральных дозированных формах. Следует отметить, что рН-зависимые связующие вещества и увеличивающие вязкость агенты, такие как поливинилпирролидон, нейтральные поли(мет)акрилатные эфиры и т.п., могут сами не обеспечивать желаемую регуляцию растворения, обеспечиваемую указанными рН-зависимыми связующими веществами. рН-независимые связующие вещества могут присутствовать в композиции данного изобретения в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10 мас.% и предпочтительно в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 3 мас.% и наиболее предпочтительно приблизительно 2,0 мас.%.

Как показано в табл.1, предпочтительное соединение данного изобретения, ранолазин, является относительно нерастворимым в водных растворах, имеющих рН более чем приблизительно 6,5, тогда как растворимость начинает увеличиваться разительно ниже приблизительно рН 6.

Таблица 1
рН раствора	Растворимость (мг/мл)	Класс растворимости USP
4,81	161	Легко растворимый
4,89	73,8	Растворимый
4,90	76,4	Растворимый
5,04	49,4	Растворимый
5,35	16,7	Умеренно растворимый
5,82	5,48	Слаборастворимый
6,46	1,63	Слаборастворимый
6,73	0,83	Очень слаборастворимый
7,08	0,39	Очень слаборастворимый
7,59 (вода без буфера)	0,24	Очень слаборастворимый
7,79	0,17	Очень слаборастворимый
12,66	0,18	Очень слаборастворимый

Увеличение содержания рН-зависимого связующего вещества в композиции уменьшает скорость высвобождения формы пролонгированного высвобождения данного изобретения из этой композиции при рН ниже 4,5, обычном рН, обнаруживаемым в желудке. Энтеросолюбильное покрытие, образуемое связующим веществом, является менее растворимым и увеличивает относительную скорость высвобождения при рН, более высоком, чем 4,5, где растворимость соединения является более низкой. Правильный выбор рН-зависимого связующего вещества делает возможной более быструю скорость высвобождения соединения из этой композиции при рН, большем, чем 4,5, при сильном влиянии на скорость высвобождения при низком рН. Частичная нейтрализация связующего вещества облегчает превращение связующего вещества в подобную латексу пленку, которая образуется вокруг отдельных гранул. Таким образом, тип и качество рН-зависимого связующего вещества и количество композиции частичной нейтрализации выбирают для строгой регуляции скорости растворения соединения из этой композиции.

Дозированные формы данного изобретения должны иметь количество рН-зависимых связующих веществ, достаточное для получения формы пролонгированного высвобождения, из которой скорость высвобождения соединения регулируется таким образом, что при низких рН (ниже приблизительно 4,5) скорость высвобождения значительно замедляется. В случае сополимера метакриловой кислоты, типа С, USP (Eudragit® L 100-55), подходящее количество рН-зависимого связующего вещества находится между 5 и 15%. рН-зависимое связующее вещество будет обычно иметь от приблизительно 1 до приблизительно 20% карбоксильных групп связующего вещества метакриловой кислоты в нейтрализованном виде. Однако предпочтительно, чтобы степень нейтрализации находилась в диапазоне от приблизительно 3 до 6%. Композиция пролонгированного высвобождения может также содержать фармацевтические эксципиенты, однородно смешанные с данным соединением и рН-зависимым связующим веществом. Фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать в себя, например, рН-независимые связующие вещества или пленкообразующие агенты, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, нейтральные поли(мет)акрилатные эфиры (например, сополимеры метилметакрилата/этилакрилата, продаваемые под торговым названием Eudragit® NE Rohm Pharma), крахмал, желатин, сахара, карбоксиметилцеллюлоза и т.п. Другие применимые фармацевтические эксципиенты включают в себя разбавители, такие как лактоза, маннит, сухой крахмал, микрокристаллическая целлюлоза и т.п.; поверхностно-активные вещества, такие как сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, сложные эфиры сорбитана и т.п.; и красители и улучшающие вкус и запах агенты. Лубриканты (такие как тальк и стеарат магния) и другие вспомогательные средства для таблетирования также необязательно присутствуют.

Композиции пролонгированного высвобождения данного изобретения имеют содержание активного соединения от приблизительно 50 мас.% до приблизительно 95 мас.% или более, более предпочтительно от приблизительно 70 мас.% до приблизительно 90 мас.% и наиболее предпочтительно от приблизительно 70 мас.% до приблизительно 80 мас.%; содержание рН-зависимого связующего вещества между 5 и 40%, предпочтительно между 5 и 25% и более предпочтительно между 5 и 15%; причем остальная часть дозированной формы содержит рН-независимые связующие вещества, наполнители и другие необязательные эксципиенты.

Одна из особенно предпочтительных композиций пролонгированного высвобождения данного изобретения показана ниже в табл.2.

Таблица 2
Ингредиент	Диапазон содержания по массе (%)	Предпочтительный диапазон (%)	Наиболее предпочтительно
Активный ингредиент	50-95	70-90	75
Микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель)	1-35	5-15	10,6
Сополимер метакриловой кислоты	1-35	5-12,5	10,0
Гидроксид натрия	0,1-1,0	0,2-0,6	0,4
Гидроксипропилметилцеллюлоза	0,5-5,0	1-3	2,0
Стеарат магния	0,5-5,0	1-3	2,0

Композиции пролонгированного высвобождения данного изобретения готовят следующим образом: соединение и рН-зависимое связующее вещество и любые другие эксципиенты однородно смешивают (смешиванием в сухом виде). Затем эту смешанную в сухом виде смесь гранулируют в присутствии водного раствора сильного основания, который разбрызгивают на смешанный порошок. Гранулят сушат, просеивают, смешивают с необязательными лубрикантами (такими как тальк или стеарат магния) и прессуют в таблетки. Предпочтительные водные растворы сильного основания являются растворами гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид натрия или калия, предпочтительно гидроксид натрия, в воде (необязательно содержащей до 25% смешивающихся с водой растворителей, таких как низшие спирты).

Полученные таблетки могут быть покрыты необязательным пленкообразующим агентом, для целей идентификации, маскирования вкуса и для улучшения легкости проглатывания. Этот пленкообразующий агент обычно присутствует в количестве в диапазоне между 2 мас.% и 4 мас.% от массы таблетки. Подходящие пленкообразующие агенты хорошо известны в данной области и включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу, катионные сополимеры метакрилата (сополимеры диметиламиноэтилметакрилата/метилбутилметакрилата - Eudragit® Е - Rohm. Pharma) и т.п. Эти пленкообразующие агенты могут необязательно содержать красители, пластификаторы и другие дополнительные ингредиенты.

Прессованные таблетки предпочтительно имеют твердость, достаточную, чтобы выдерживать давление 8 кПа. Размер таблетки будет зависеть прежде всего от количества соединения в таблетке. Таблетки будут включать в себя от 300 до 1100 мг свободного основания соединения. Предпочтительно таблетки будут включать в себя количества свободного основания соединения в диапазоне 400-600 мг, 650-850 мг и 900-1100 мг.

Для влияния на скорость растворения время, во время которого содержащий соединение порошок смешивают при увлажнении, регулируется. Предпочтительно общее время смешивания порошка, т.е. время, во время которого порошок подвергается действию раствора гидроксида натрия, будет находиться в диапазоне от 1 до 10 минут и предпочтительно от 2 до 5 минут. После грануляции частицы удаляют из гранулятора и помещают в сушилку с кипящим (псевдоожиженным) слоем для сушки при приблизительно 60^°С.

Было обнаружено, что эти способы дают композиции пролонгированного высвобождения, которые обеспечивают более низкие уровни пиков в плазме и все еще эффективные концентрации в плазме соединения в течение до 12 и более часов после введения, при использовании соединения в виде его свободного основания, а не в виде более обычной фармацевтической дигидрохлоридной соли или в виде другой соли или эфира. Применение свободного основания дает по меньшей мере одно преимущество: доля соединения в таблетке может быть увеличена, так как молекулярная масса свободного основания составляет только 85% молекулярной массы дигидрохлорида. Таким образом достигается доставка эффективного количества соединения при ограничении физического размера дозированной единицы.

Полезность и испытание

Этот способ является эффективным для лечения диабета.

Испытание активности проводят, как описано в примерах ниже, и способами, очевидными для специалиста с квалификацией в данной области.

Следующие далее примеры служат для иллюстрации данного изобретения. Эти примеры не предназначены для ограничения каким-либо образом объема данного изобретения, но приведены, чтобы показать, как готовить и использовать соединения данного изобретения. В этих примерах все температуры являются температурами в градусах Цельсия.

Примеры 1-9 иллюстрируют приготовление репрезентативных фармацевтических композиций, содержащих соединение формул I и II.

ПРИМЕР 1

Готовят твердые желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:

Количество

Ингредиент	(мг/капсула)
Активный ингредиент	30,0
Крахмал	305,0
Стеарат магния	5,0

Указанные выше ингредиенты смешивают и помещают в твердые желатиновые капсулы.

ПРИМЕР 2

Смесь для таблеток готовят с использованием следующих ингредиентов:

Ингредиент	(мг/таблетка)
Активный ингредиент	25,0
Целлюлоза, микрокристаллическая	200,0
Коллоидный диоксид кремния	10,0
Стеариновая кислота	5,0

Эти компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток.

ПРИМЕР 3

Готовят композицию ингаляционного сухого порошка, содержащую следующие компоненты:

Ингредиент	мас.%
Активный ингредиент	5
Лактоза	95

Активный ингредиент смешивают с лактозой и эту смесь добавляют в устройство для ингаляции сухого порошка.

ПРИМЕР 4

Таблетки, каждая из которых содержит 30 мг активного ингредиента, готовят следующим образом:

Количество

Ингредиент	(мг/таблетка)
Активный ингредиент	30,0 мг
Крахмал	45,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	35,0 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в стерильной воде)	4,0 мг
Натрий карбоксиметилкрахмал	4,5 мг
Стеарат магния	0,5 мг
Тальк	1,0 мг
Всего	120 мг

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито 20 меш и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками, которые затем пропускают через сито 16 меш. Полученные таким образом гранулы сушат при 50-60°С и пропускают через сито 16 меш. Затем натрий карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 30 меш, добавляют к гранулам, которые, после смешивания, прессуют на таблетировочной машине с получением таблеток, каждая из которых весит 120 мг.

ПРИМЕР 5

Суппозитории, каждый из которых содержит 25 мг активного ингредиента, готовят следующим образом:

Ингредиент	Количество
Активный ингредиент	25 мг
Глицериды насыщенных жирных кислот	до 2000 мг

Активный ингредиент пропускают через сито 60 меш и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимального количества тепла. Затем эту смесь выливают в форму для суппозитория с номинальной емкостью 2,0 г и дают остыть.

ПРИМЕР 6

Суспензии, каждая из которых содержит 50 мг активного ингредиента на дозу 5,0 мл, готовят следующим образом:

Ингредиент	Количество
Активный ингредиент	50,0 мг
Ксантановая камедь	4,0 мг
Натрий карбоксиметилцеллюлоза	(11%)
Микрокристаллическая целлюлоза (89%)	50,0 мг
Сахароза	1,75 г
Бензоат натрия	10,0 мг
Ароматизатор и краситель	q.v.
Очищенная вода	до 5,0 мл

Активный ингредиент, сахарозу и ксантановую камедь смешивают, пропускают через сито 10 меш и затем смешивают с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы в воде. Бензоат натрия, ароматизатор и краситель разбавляют некоторым количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды для получения требуемого объема.

ПРИМЕР 7

Подкожная композиция может быть приготовлена следующим образом:

Ингредиент	Количество
Активный ингредиент	5,0 мг
Кукурузное масло	1,0 мл

ПРИМЕР 8

Готовят инъекционный препарат, имеющий следующий состав:

Ингредиенты	Количество
Активный ингредиент	2,0 мг/мл
Маннит, USP	50 мг/мл
Глюконовая кислота, USP	q.s. (рН 5-6)
Вода (дистиллированная, стерильная)	q.s. до 1,0 мл
Газообразный азот, NF	q.s.

ПРИМЕР 9

Готовят препарат для местного нанесения, имеющий следующий состав:

Ингредиенты	граммы
Активный ингредиент	0,2-10
Спан 60	2,0
Твин 60	2,0
Минеральное масло	5,0
Вазелин	0,10
Метилпарабен	0,15
Пропилпарабен	0,05
ВНА (бутилированный гидроксианизол)	0,01
Вода	q.s. до 100

Все вышеуказанные ингредиенты, за исключением воды, объединяют и нагревают до 60°С при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды при 60°С при интенсивном перемешивании для эмульгирования ингредиентов и затем добавляют воду q.s. 100 г.

ПРИМЕР 10

Готовят таблетки пролонгированного действия, содержащие следующие ингредиенты:

Соединение и рН-зависимое связующее вещество и любые другие эксципиенты однородно смешивают (смешиванием в сухом виде). Затем эту смешанную в сухом виде смесь гранулируют в присутствии водного раствора сильного основания, который разбрызгивают на смешанный порошок. Гранулят сушат, просеивают, смешивают с необязательными смазывающими веществами (такими как тальк или стеарат магния) и прессуют в таблетки. Предпочтительные водные растворы сильного основания являются растворами гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид натрия или калия, предпочтительно гидроксид натрия, в воде (необязательно содержащей до 25% смешивающихся с водой растворителей, таких как низшие спирты).

Для влияния на скорость растворения время, во время которого содержащий соединение порошок смешивают при увлажнении, регулируется. Предпочтительно общее время смешивания порошка, т.е. время, во время которого порошок подвергается действию раствора гидроксида натрия, будет находиться в диапазоне от 1 до 10 минут и предпочтительно от 2 до 5 минут. После грануляции частицы удаляют из гранулятора и помещают в сушилку с кипящим (псевдоожиженным) слоем для сушки при приблизительно 60°С.

ПРИМЕР 11

Анализы гемоглобина А1с:

Уровни HbA1c анализировали согласно модификации способа Phillipov (Components of total measurement error for hemoglobin A1c determination. Phillipov, G., et al. Clin. Chem. (2001), 47(10):1851) (см. фиг.1).

ПРИМЕР 12

Уровни триглицеридов

Тест-соединения, растворенные в ДМСО и суспендированные в 0,5% тилозе, вводят перорально при помощи фарингеальной трубки сирийским золотистым хомячкам. Для определения активности СЕРТ пробы крови (приблизительно 250 мкл) берут ретро-орбитальной пункцией перед началом этого эксперимента. Затем соединения вводят перорально с использованием фарингеальной трубки. Равные объемы растворителя без соединений вводят контрольным животным. Затем животных подвергают голоданию. Затем в различных временных точках, до 24 часов после введения соединений, берут пробы крови пункцией ретро-орбитального венозного сплетения.

Пробы крови коагулируют инкубированием при 4°С в течение ночи. Пробы центрифугируют при 6000×g в течение 10 минут. Концентрацию холестерина и триглицеридов в полученной сыворотке определяют с использованием модификаций коммерчески доступных тестов ферментов (ферментативный холестерин 14366 Merck, триглицериды 14364 Merck).

ПРИМЕР 13

Для исследования антидиабетических действий этих соединений инсулинзависимый сахарный диабет может быть индуцирован химической деструкцией поджелудочной железы i.v. инъекцией STZ (60 мг/кг, контролям можно вводить носитель, физиологический раствор). Объем инъекции эквивалентен 0,1 мл/100 г массы тела. Инъекционный раствор доставляют в предварительно канюлированную яремную вену молодых (190-220 г) самцов крыс Sprague-Dawley (в отношении процедуры см. ниже). Одновременно имплантируют подкожно осмотические мини-насосы (в отношении процедуры см. ниже) для доставки при постоянной скорости на протяжении хода данного исследования. В зависимости от продолжительности данного исследования может потребоваться имплантация второго мини-насоса.

Для подтверждения диабетического состояния у животных берут кровь из хвоста (отрезанием кончика хвоста) и определяют глюкозу в крови. Животных с уровнями глюкозы в крови, превышающими 13 мМ, считают диабетическими и их рандомизируют на 4 группы. Две группы получают инъекции инсулина подкожно один раз в день для достижения частичного контроля глюкозы (уровни глюкозы голодания составляют приблизительно 50% от не получающих инсулин диабетических животных). Одну из частично контролируемых диабетических групп обрабатывают тест-соединением. Кроме того, включают две недиабетические группы, одна из которых получает тест-соединение, а другая не получает. Ни одна из недиабетических групп крыс не получает инсулин.

Один раз в неделю берут пробы крови 500 мкл ретро-орбитальным кровопусканием в анестезированных изофлуораном животных для определения следующего: глюкозы крови, неэтерифицированных свободных жирных кислот сыворотки, триглицеридов сыворотки, HbA1c, инсулина сыворотки, общего холестерина, HDL-холестерина и концентрации тест-соединения в сыворотке. Массу тела также измеряют один раз в неделю.

После достижения стабильного HbA1c исследование прекращают. Когда это установлено, животных канюлируют в сонной артерии при помощи асептических способов. Кровяное давление измеряют в анестезированных и в бодрствующих крысах. На следующий день выполняют тест на толерантность к пероральной глюкозе. Тест на толерантность к пероральной глюкозе включает в себя введение 1 г глюкозы/кг через желудочный зонд.

Пробы артериальной крови (0,3 мл) собирают через яремный катетер, который ранее использовали для измерения кровяного давления, перед введением глюкозы и при 10, 20, 30 и 60 минутах после введения глюкозы и отделяют плазму для анализов глюкозы и инсулина.

Индукция STZ-диабета и имплантация осмотических мини-насосов

Под анестезией с использованием изофлуорана хвост крыс очищают теплой водой и затем этанолом. Инъекцию хвостовой вены либо STZ, либо физиологическим раствором выполняют под анестезией с использованием стерильных игл и шприца и стерилизуемых при помощи фильтра растворов. После инъекции i.v. к этой зоне прилагали давление для предупреждения кровотечения и животное помещали в чистую клетку со стерильной подстилкой. Кроме инъекции STZ или физиологического раствора, в начальный момент анестезии крысам имплантировали подкожно мини-насосы в области шеи. Если это исследование протекает больше 4 недель, производят вторую имплантацию. По существу, небольшую площадь шеи выбривают и очищают тщательно раствором иода, делают разрез 1 см скальпелем в слое дермы и асептически вставляют насос отверстием вперед в пространство Sub-Q. Затем разрез закрывают 1-2 хирургическими скобками.

Имплантация катетера сонной артерии для измерения кровяного давления и осуществления теста на толерантность к пероральной глюкозе

С использованием условий применения стерильных способов и инструментов анестезированных крыс кладут на их спинку головой к хирургу и в оба глаза помещают смазывающую мазь. Делают разрез по средней линии для обнажения общей сонной артерии. Делают туннель для катетера с использованием тупого отслаивания в подкожном кармане на дорсальном участке шеи, где его устанавливают. Используют полуизогнутый пинцет для выделения артерии и пропускают мягкую пластиковую трубку под задней частью артерии для временного задерживания тока крови к выделенной зоне. Затем переднюю часть наружной сонной артерии лигируют кусочком шелковой нити 4-0 и создают легкое напряжение на этой артерии прикреплением пары кровоостанавливающих зажимов к концам шовного материала. Затем наружную сонную артерию полурассекают и вставляют катетер 0,033 или 0,040 мм O.D. и проталкивают в направлении аорты (на глубину около 2-3 см). Катетер привязывают на место, прикрепляют к грудной мышце для предотвращения удаления катетера и переднюю часть наружной сонной артерии перманентно лигируют и наблюдают в отношении какой-либо утечки крови. Снаружи катетер привязывают к спинной части шеи, и кусочек шовного материала завязывают узлом, оставляя оба конца длиной около 2 дюймов (5 см) для извлечения из-под кожи. Привязанный катетер втягивают обратно под кожу для предотвращения вытягивания его крысой. Для измерений кровяного давления этот катетер подсоединяют к датчику давления и системе получения данных. Для тестирования на толерантность к глюкозе крови этот катетер подсоединяют к игле и шприцу для сбора проб крови.

ПРИМЕР 14

Для исследования антидиабетических действий этих соединений инсулинзависимый сахарный диабет индуцируют химической деструкцией поджелудочной железы i.v. инъекцией STZ (60 мг/кг, контролям можно вводить носитель, физиологический раствор). Объем инъекции эквивалентен 0,1 мл/100 г массы тела. Инъекционный раствор доставляют в предварительно канюлированную яремную вену молодых (280-300 г) самцов крыс Sprague-Dawley с использованием двух катетеров, хирургически имплантированных в яремную вену и наружную сонную артерию. Для подтверждения диабетического состояния у животных берут пробу крови из канюли и определяют глюкозу в крови. Животных с уровнями глюкозы в крови, превышающими 13 мМ, считают диабетическими. Предварительно имплантированный катетер промывают один раз в день гепаринизированным солевым раствором для поддержания раскрытого состояния. Спустя одну неделю после индукции диабета крыс подвергают фармакокинетическим исследованиям с использованием соединений данного изобретения. У животных извлекают их катетеры из-под кожи и испытывают на проходимость. Инъекционный вкладыш присоединяют к комплекту 19-gauge IV, заполненному 0,1% гепаринизированным солевым раствором, и конец иглы вставляют в катетеры. Тест-соединение (тест-соединения) вводят через яремную вену либо болюсной инъекцией, либо постоянной инфузией или через пероральный желудочный зонд (1 мл/кг и 2 мл/кг соответственно). При 10 временных точках с использованием 5-6 животных берут 300 мкл крови из этой линии в сонной артерии и 300 мкл солевого раствора вливают для восполнения объема крови. 300 мкл крови в 10 временных точках из животных 300 г представляют ~10% общего объема крови. После взятия 24-часовой пробы катетеры отвязывают на уровне кожи и животных возвращают в их клетки. Затем их умерщвляют при 24 часах обескровливанием под анестезией для сбора последней пробы крови. Если нет 24-часовой пробы, животных умерщвляют обескровливанием под анестезией при последнем взятии крови.

ПРИМЕР 15

Физическая работоспособность и гемоглобин А1с в пациентах со стенокардией, имеющих диабет

Исследование CARISA (комбинированная оценка ранолазина в стабильной стенокардии) рандомизировало 823 имеющих симптомы хронических пациентов со стенокардией, получающих дилтиазем, атенолол или амлодипин, на группы для получения 750 мг ранолазина два раза в день, 1000 мг ралоназина два раза в день или плацебо в параллельном, двойном слепом, 12-недельном исследовании. Модифицированные тесты однообразного механического труда по Bruce выполняли при базовой линии (фоне) и после 2, 6 и 12 недель лечения при уровнях в плазме, соответствующих впадине и пику. Композиция ранолазина, используемая в данном исследовании, была композицией, показанной в примере 10.

Ранолазин увеличивал продолжительность физического труда (ED) сходным образом как в диабетических (D), так и в недиабетических (ND) пациентах при впадине (фиг.2) и при пике (фиг.3). Доза 750 мг ранолазина пролонгировала продолжительность физического труда при концентрациях лекарственного средства впадины на 29 секунд в случае пациентов со стенокардией, имеющих диабет, и на 22 секунды в недиабетических пациентах со стенокардией. Доза 1000 мг ранолазина пролонгировала продолжительность физического труда при концентрациях лекарственного средства впадины на 34 секунды в пациентах со стенокардией, имеющих диабет, и на 21 секунду в недиабетических пациентах со стенокардией.

Время до появления стенокардии увеличивалось на ранолазине (фиг.4) и встречаемость стенокардии уменьшалась. Улучшение с ранолазином не отличалось значимо в диабетических (D) пациентах в сравнении с недиабетическими (ND) пациентами (величины р взаимодействия лечение/диабет ≥0,26). Неблагоприятные события были сходными: 25%, 25% и 34% D-пациентов имели по меньшей мере одно неблагоприятное событие на плацебо, ранолазине 750 и 1000 мг соответственно в сравнении с 27%, 33% и 32% в ND-пациентах.

750 мг и 1000 мг ранолазина дважды в день были ассоциированы со средним абсолютным уменьшением HbA1c 0,48 процентных точек и 0,70 процентных точек соответственно в сравнении с плацебо при 12 неделях (р<0,01) (фиг.5). Уменьшения были большими в пациентах на инсулине (0,8 и 1,1 процентных точек соответственно) (фиг.6). Величины глюкозы и триглицеридов для диабетических пациентов в данном исследовании показаны в табл.1.

Таблица 1 Величины глюкозы и триглицеридов (все пациенты диабетические)
	Плацебо	РАН 750 мг дважды в день	РАН 1000 мг дважды в день
Глюкоза (мг/дл)
Базовая линия	177,8±10,8	168±8,0	165,2±7,8
Изменение от базовой линии	1,2±7,1	8,0±8,8	1,7±7,2
Триглицериды (мг/дл)
Базовая линия	233,0±56,8	192,0±14,5	196±17,5
Изменение от базовой линии	26,3±21,2	21,2±13,5	-7,3±9,3
Все величины являются средними значениями ±SEM (стандартная ошибка среднего)

ПРИМЕР 16

Параметры углеводов и липидов в MARISA и CARIZA

Ранолазин (РАН), член нового класса лекарственных средств, которые частично ингибируют окисление жирных кислот (pFOX), увеличивал способность к однообразному механическому труду у пациентов с хронической стенокардией как при предоставлении отдельно (MARISA, N=191), так и при добавлении к фону терапии против стенокардии с использованием атенолола, дилтиазема или амлодипина (CARISA, N=823). Частота встречаемости стенокардии и потребление нитроглицерина уменьшались ранолазином. Композиция ранолазина, используемая в CARISA и MARISA, была композицией, показанной в примере 10. Наиболее часто сообщаемые неблагоприятные события (головокружение и тошнота) обычно были слабыми и встречались в менее чем 10%, пациентов. Потенциальное применение ранолазина в случае диабетических пациентов представляет интерес, так как приблизительно один из каждых четырех пациентов со стенокардией имеет диабет.

Эффективность и переносимость ранолазина были сходными как в диабетических, так и в недиабетических пациентах как в случае MARISA, так и в случае CARISA. В диабетических пациентах в CARISA (N=131) 750 мг и 1000 мг ранолазина дважды в неделю были ассоциированы со средним абсолютным уменьшением HbA1c 0,48 процентных точек и 0,70 процентных точек соответственно в сравнении с плацебо при 12 неделях (каждая величина р<0,01). Эти уменьшения в сравнении с плацебо были более высокими в пациентах, находящихся на инсулине (N=31; 0,84 и 1,05 процентных точек), на 750 и 1000 мг дважды в день (р<0,002 и р<0,01 соответственно). На глюкозу голодания не влиял ранолазин в диабетических пациентах в CARISA, несмотря на предоставление инсулина; один случай гипогликемии сообщался на плацебо и один на ранолазине. После 12-24 месяцев открытого лечения HbA1c уменьшался от базовой линии в диабетических пациентах на 1,1 процентных точек. Во время первых 12 недель лечения ранолазином диабетических пациентов в CARISA средний общий холестерин и LDL-холестерин увеличивались до 16 и 11 мг/дл соответственно; однако вследствие средних увеличений HDL-холестерина до 5 мг/дл отношение HDL/LDL мало изменялось. На протяжении 3 лет открытого лечения в диабетической популяции с комбинированным MARISA/CARISA общий холестерин и LDL-холестерин уменьшались от базовой линии, тогда как HDL продолжал увеличиваться.

Claims

1. Способ снижения уровня HbAlc в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим или преддиабетическим, предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ обозначают, каждый независимо, водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или необязательно N-замещенный алкиламидо, при условии, что, когда R¹ обозначает метил, R⁴ не является метилом;

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

W обозначает кислород или серу,

или его фармацевтически приемлемыми солью или сложным эфиром или его изомером.

2. Способ по п.1, где в качестве соединения формулы I используют ранолазин, который имеет название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

3. Способ снижения уровня триглицеридов в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим или преддиабетическим, предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I

или R² и R³ вместе образуют -OCH₂O-;

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

W обозначает кислород или серу,

4. Способ по п.3, где в качестве соединения формулы I используют ранолазин, который имеет название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

5. Способ снижения уровня глюкозы в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим или преддиабетическим, предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

W обозначает кислород или серу,

6. Способ по п.5, где в качестве соединения формулы I используют ранолазин, который имеет название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Способ снижения уровня общего холестерина в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим или преддиабетическим, предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

W обозначает кислород или серу,

8. Способ по п.7, где в качестве соединения формулы I используют ранолазин, который имеет название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

9. Способ задержки появления диабетической ретинопатии у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим или преддиабетическим, предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ обозначают, каждый независимо, водород, низший ацил, аминокарбонилметил, циано, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший адкилсульфинил, низший алкилсульфонил или ди-низший алкиламино; или

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -O-CH₂O-;

W обозначает кислород или серу,

10. Способ по п.9, где в качестве соединения формулы I используют ранолазин, который имеет название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

11. Способ повышения уровня HDL-холестерина в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим или преддиабетическим, предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ обозначают, каждый независимо, водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или необязательно N-замещенный алкиламидо, при условии, что, когда R¹ обозначает метил, R⁴ не обозначает метил;

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

W обозначает кислород или серу,

12. Способ по п.11, где в качестве соединения формулы I используют ранолазин, который имеет название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

13. Способ по пп.1, 3, 5, 7, 9, или 11, где соединение формулы I вводят в виде композиции немедленного высвобождения.

14. Способ по пп.1, 3, 5, 7, 9, или 11, где соединение формулы I вводят в виде композиции пролонгированного высвобождения.

15. Способ по п.14, где соединение формулы I представляет собой ранолазин.

16. Способ по п.15, где композиция пролонгированного высвобождения обеспечивает уровень в плазме ранолазина между 550 и 7500 нг основания/мл на протяжении периода 24 часов.

17. Способ по п.16, где композиция пролонгированного высвобождения содержит

Ингредиент Содержание по массе (%) Ранолазин 75 Микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель) 10,6 Сополимер метакриловой кислоты 10,0 Гидроксид натрия 0,4 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,0 Стеарат магния 2,0

18. Способ по п.17, где композиция пролонгированного высвобождения содержит

Ингредиент Композиция ранолазина (мг) Ранолазин 500 Микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель) 70,7 Сополимер метакриловой кислоты 66,7 Гидроксид натрия 2,7 Гидроксипропилметилцеллюлоза 13,3 Стеарат магния 13,3