ES2327829T3 - Moduladores de ship 1. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo, ** ver fórmula** donde R 1 y R 2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2OH, -CH 2OR'''', -CHO, -CO 2H, y -CO 2R''''; R 3 y R 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2OH, -CH 2OR'''', -CHO, -CO2H, y -CO2R''''; Q es un esqueleto de carbono seleccionado del grupo que consiste en: -CH2-, -CY1Y2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CY1Y2CY3Y4-, -CH2CH2CH2-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCY1Y2-, y -CY1Y2CY3Y4CY5Y6-; donde Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, y Y6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, F, Br, Cl, I, OH, OR'''', y SH; o cualquier de los grupos de Y 1/Y 2, Y 3/Y 4, y Y 5/Y 6 pueden ser =O; o Y 1/Y 3 pueden formar un epóxido; y, al menos uno de Y 1, Y 2, Y 3, Y 4, Y 5, y Y 6 cuando está presente, no es H; X 1, X 2, X 3, y X 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, R, OH, -OR, -CO 2H, -CO 2R'''', F, Br, Cl, I, -CN, -SO3H, -OSO3H, NO2, NH2, -NHR, y -NR2; donde R es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH2, -NHR'''', -NR''''2, NO2, -CO2H, -CO2R'''', y un epóxido; y R'''' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH 2, -NHR'''', -NR'''' 2, NO 2, y -CO 2H donde R'''' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico; a condición de que el compuesto no tenga la estructura exacta del pelorol o cualquiera del grupo de estructuras que consiste en:
Description
Moduladores de SHIP 1.
La presente invención se refiere a SHIP 1,
regulador negativo de la proliferación y supervivencia celular y de
la activación celular inmunológica.
La inositol 5-fosfatasa que
contiene SH_{2} hidroliza selectivamente la
5-fosfatasa de inositol
1,3,4,5-tetrafosfato (IP4) y fosfatidilinositol
3,4,5-tripfosfato (PIP3). La Patente US Nº 6,238,903
revela que SHIP 1 es una enzima reguladora de las rutas de
señalización que controlan la expresión génica, y la proliferación,
diferenciación, activación, y metabolismo celulares, particularmente
de las rutas de señalización por Ras y fosfolípidos. SHIP 1 juega
un papel importante en la transducción de señales de los receptores
de citoquinas del sistema inmune. Ratones con disrupción de SHIP1
(SHIP 1 -/-) muestran un fenotipo mieloproliferativo caracterizado
por la sobreproducción de granulocitos y macrófagos^{1}. Las
células SHIP1-/cebadas son más propensas a la degranulación
inducida por el factor Steel y por IgE, mientras que las células
SHIP 1-/B son resistentes a la regulación negativa por Fc RIIB.
SHIP 1 también está implicada en la patogénesis de la leucemia
mielógena crónica^{2}.
Los compuestos que modulan específicamente la
actividad de SHIP 1 serían útiles en el tratamiento de la
proliferación celular, alteraciones hematopoyéticas e inmunológicas,
así como para la manipulación de las rutas mediadas por SHIP 1
durante los estudios de investigación y descubrimiento de fármacos.
Hasta la fecha, no se ha descrito ninguna estructura de un
modulador específico de la pequeña molécula de SHIP 1.
Se puede obtener un compuesto sesquiterpeno
denominado pelorol a partir de diversas especies de esponjas
marinas, que incluyen Petrosaspongia metachromia y
Dactylospongia elegans. Kwak y col. y Goclik y col. han
descrito cada uno de ellos la estructura de pelorol y su extracción
de diferentes esponjas marinas^{4,5}. Se ha publicado que el
pelorol posee moderados efectos antitripanosómicos y
antiplasmódicos^{5}. La estructura concreta del pelorol es la
siguiente, con Me representando un grupo metilo y mostrando la
configuración relativa de los átomos quirales (C-5,
8, 9 y 10).
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Son conocidos ciertos derivados de criseno
reducidos y sustituidos similares al pelorol y que poseen el
característico anillo no aromático gem-sustituido del pelorol
como intermedios o derivados en la preparación de varios
poliprenoles policíclicos encontrados en
esquisto^{6-12}, en la preparación de
taxodiona^{13} y en el compuesto
1,2,3,4,4ª,4b,5,6,10b,
11,12, 12ª-dodecahidro-1,1-dimetil-criseno^{14}. No se conoce que ninguno de estos derivados de criseno tenga actividad biológica.
11,12, 12ª-dodecahidro-1,1-dimetil-criseno^{14}. No se conoce que ninguno de estos derivados de criseno tenga actividad biológica.
La presente invención se basa en el
descubrimiento que el pelorol y compuestos relacionados son capaces
de modular la actividad de SHIP 1.
\newpage
Algunas realizaciones de esta invención
proporcionan nuevos compuestos de Fórmula I y las sales de los
mismos. Los compuestos de Fórmula I tienen la estructura:
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donde:
- \quad
- R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OR', -CHO, -CO_{2}H, y -CO_{2}R';
- \quad
- R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OR', -CHO, -CO_{2}H, y -CO_{2}R';
- \quad
- Q es un esqueleto de carbono seleccionado del grupo que consiste en: -CH_{2}-, -CY_{1}Y_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -CY_{1}Y_{2}CY_{3}Y_{4}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}-, -CH=CHCY_{1}Y_{2}-, y -CY_{1}Y_{2}CY_{3}Y_{4}CY_{5}Y_{6}-; donde Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, Y_{5}, y Y_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, F, Br, Cl, I, OH, OR', y SH; o cualquier de los grupos de Y_{1}/Y_{2}, Y_{3}/Y_{4}, y Y_{5}/Y_{6} pueden ser =O; o Y_{1}/Y_{3} pueden formar un epóxido; y, al menos uno de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, Y_{5}, y Y_{6} cuando está presente, no es H;
- \quad
- X_{1}, X_{2}, X_{3}, y X_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, R, OH, -OR, -CO_{2}H, -CO_{2}R', F, Br, Cl, I, -CN, -SO_{3}H, -OSO_{3}H, NO_{2}, NH_{2}, -NHR, y -NR_{2}; donde R es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más de: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH_{2}, -NHR', -NR'_{2}, NO_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}R', y un epóxido;
- \quad
- y R' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH_{2}, -NHR'', -NR''_{2}, NO_{2}, y -CO_{2}H donde R'' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los nuevos compuestos de Fórmula I de la
presente invención no incluyen las estructuras concretas de los
derivados de criseno gem-sustituido descritas con
anterioridad. Estos compuestos descritos con anterioridad incluyen
al pelorol y a compuestos que tienen las siguientes estructuras en
la cuales Me es metilo:
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Alternativamente definida, la presente invención
excluye aquellos compuestos específicos de Fórmula I previamente
conocidos, en los cuales cada uno de R_{1}-R_{4}
son metilo; Q es -CH_{2}CH_{2}; y
X_{1}-X_{4} está de acuerdo con cualquiera de
las definiciones siguientes:
También se excluye un compuesto de Fórmula I en
el cual R_{1} y R_{2} = CH_{3}; R_{3} y R_{4} = H; Q =
-CH_{2}CH_{2}-; y cada uno de X_{1}-X_{4} es
H.
Algunas realizaciones de la presente invención
proporcionan una composición farmacéutica que comprende uno o más
compuestos de Fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Tales
composiciones pueden comprender compuestos de Fórmula I previamente
conocidos, los cuales no se conocen como compuestos biológicamente
activos adecuados para su uso farmacéutico.
Algunas realizaciones de la presente invención
proporcionan un compuesto de la invención, o una composición que
comprende un compuesto de Fórmula I para su uso en un método de
tratamiento o prevención de un trastorno o condición inmunológica,
inflamatoria o neoplásica.
Algunas realizaciones de la presente invención
proporcionan el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la modulación de la
actividad de SHIP 1 y para la preparación de agentes para la
modulación de la actividad de SHIP 1. Dicha modulación puede ser
in vitro o in vivo. Los agentes para el uso in
vivo incluyen una composición farmacéutica de esta invención así
como agentes adaptados para el uso in vitro. La modulación
puede ser para el tratamiento o prevención de una condición o
alteración inmunológica, inflamatoria o neoplásica tal como se ha
descrito anteriormente.
Algunos compuestos de Fórmula I pueden ser
preparados en conjunto o en parte por fraccionamiento de los
extractos biológicos o por derivatización de compuestos disponibles.
Alternativamente, los compuestos de Fórmula I pueden ser preparados
por síntesis total.
\newpage
Algunas realizaciones de la presente invención
proporcionan un procedimiento para fabricar un compuesto de Fórmula
IA.
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en la cual
R_{1}-R_{4}, X_{3} y X_{4} son tal como se
han definido para la Fórmula I, L' es un grupo de enlace alquilo
C_{1}-C_{3} saturado o insaturado; y A es un
grupo activante; que comprende hacer reaccionar un compuesto de
Fórmula
IIB:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la cual L está ausente o es un
grupo de enlace alquilo C_{1}-C_{3} saturado o
insaturado y E' es un grupo reactivo electrofílico; con un
compuesto de Fórmula
III
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en la cual Nu es un grupo que rinde
el compuesto de Fórmula III nucleofílico en Nu, seguido de reducción
opcional y de hidrólisis para producir el compuesto de Fórmula
IV
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y condensar el compuesto de Fórmula
IV para producir un compuesto de Fórmula
IA.
\newpage
L' en los compuestos de Fórmula IA se puede
opcionalmente cambiar o derivatizar para formar un deseado
componente Q de Fórmula I. Por ejemplo, el componente L' en los
compuestos de Fórmula IA producido por el procedimiento precedente
puede tener diferentes grados de saturación o diferentes
sustituyentes en comparación con Q en un compuesto de Fórmula I.
Con objeto de reducir el número de átomos en el anillo, un compuesto
que tenga un grupo L' insaturado podría estar sujeto a los pasos de
oxidación y reducción para reducir el tamaño del anillo en la
Fórmula I que comprende Q. Además, grupos funcionales tales como
cetona, hidroxilo u otros se pueden añadir a L' para formar un
deseado componente Q.
Los grupos reactivos electrofílicos preferidos
para E son lactona, éster, y tioéster. Un grupo preferido para E'
es carboxilo. Más preferiblemente, los compuestos de Fórmula IIB son
los siguientes:
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Incluso más preferiblemente, los compuestos de
Fórmula IIB son los siguientes:
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Un Nu preferido en los compuestos de Fórmula III
es litio el cual puede ser sustituido en el anillo de un halógeno
tal como bromo. Preferiblemente, A en el compuesto de Fórmula III es
un grupo activante tal como -OMe o NHAc (Me = metilo y Ac =
acetilo), cuyo grupo puede ser convertido posteriormente en un
deseado sustituyente para X_{2} en los compuestos Fórmula I. Los
sustituyentes también pueden ser protegidos, cuando sea apropiado,
con un grupo protector tal como TBS.
La Figura 1 es un gráfico que representa el
efecto de extractos de esponja sobre la actividad enzimática in
vitro de SHIP 1.
La Figura 2 es un gráfico que representa el
efecto de pelorol sobre la producción macrofágica de óxido nítrico
(NO).
La Figura 3 es un gráfico que representa el
efecto de pelorol sobre la activación de células cebadas mediadas
por IgE.
En esta memoria, aparecerán las siguientes
abreviaciones: THF (tetrahidrofurano); n-buLi
(n-butilil litio); t-buLi
(terc-butilil litio); Ph_{3}PMe (bromuro de metil trifenil
fosfonio); PCC (clorocromato de piridinio); Ac (acetilo); Me
(metilo); Et (etilo); prop. (propilo); but (butilo); TA o Ta
(temperatura ambiente); hr (hora(s)); DMSO
(dimetilsulfóxido); DNFB (2,4-dinitrofluorobenceno);
LPS (lipopolisacárido); TNF-\alpha (factor de
necrosis tumoral alfa); TBS (terc-butildimetilsilil); y EA
(acetato de etilo).
Los compuestos de Fórmula I poseen centros
quirales en C-5, C-8,
C-9 y C-10 y pueden ser quirales en
C-4 dependiendo si R_{1} y R_{2} son diferentes.
Los compuestos de la presente invención incluyen todos los
estereoisómeros y enantiómeros de los compuestos de Fórmula I.
Algunas realizaciones tienen la misma configuración relativa de los
centros quirales tal como la tiene el pelorol o los enantiómeros del
mismo, a saber: S, R, R, S; o R, S, S, R (en C-5,
8, 9 y 10 respectivamente). Algunas realizaciones tienen la misma
configuración absoluta que el pelorol en los centros quirales.
Algunas realizaciones tienen la misma configuración relativa que el
pelorol en C-5 y C-10 con
configuraciones independientemente variables en C-8
y C-9. Algunas realizaciones tienen la misma
configuración relativa que el pelorol en C-6,
C-8 y C-10 con configuración
variable en C-9. En todos los casos, la
configuración en C-4 (si es quiral) puede ser
variable o puede ser la misma configuración relativa a los centros
quirales restantes tal como se muestra en los ejemplos de las
estructuras de los compuestos de Fórmula I tal como aquí
se ilustra.
se ilustra.
En varias realizaciones de la presente
invención, los compuestos pueden tener las limitaciones en la
Fórmula I descritas anteriormente o pueden tener más limitaciones
específicas con respecto a los sustituyentes Q,
R_{1}-R_{4}, y X_{1}-X_{4}.
Cualquier combinación de las siguientes limitaciones queda incluida
por la presente invención.
- (a)
- Q puede ser tal como se ha definido para la Fórmula I salvo que Y_{1-6} esté limitado a H o halógeno;
- (b)
- Q puede estar limitado a -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH, CH_{2}-CH_{2}CH_{2}- y -CH=CHCH_{2}-;
- (c)
- Q puede estar limitado a H o fragmentos saturados en la limitación de Fórmula I, o de acuerdo con las limitaciones del anterior párrafo (a) o (b);
- (d)
- Q puede estar limitado a uno o dos esqueletos de carbono dentro de las limitaciones de Fórmula I, o de acuerdo con las limitaciones de cualquier de los anteriores párrafos (a)-(c);
- (e)
- uno o ambos, R_{1} y R_{2} pueden estar limitados a metilo, etilo, -CH_{2}OH o -CH_{2}OR';
- (f)
- R' en uno o ambos, R_{1} y R_{2}, de acuerdo con la Fórmula I, o la limitación del anterior párrafo (e), puede estar limitado a metilo, etilo, propilo o butilo;
- (g)
- uno o ambos, R_{1} y R_{2} pueden estar limitados a metilo o etilo;
- (h)
- uno o ambos, R_{1} y R_{2} pueden estar limitados a metilo;
- (i)
- R y R' en uno cualquiera o más, X_{1}-X_{4}, pueden estar limitados a metilo, etilo, propilo o butilo insaturados;
- (j)
- uno o más, X_{1}-X_{3} pueden estar limitados a H, R, OH, OR, halógeno, -CONH_{2}, -CONHR', -COR'_{2}, NHR o NR_{2} donde R y R' están limitados como en la Fórmula I, o R y R' pueden estar limitados de acuerdo con el anterior párrafo (i);
- (k)
- uno o más, X_{1}-X_{3} pueden estar limitados a H, R, OH, OR, -CONH_{2}, -CONHR', y -COR'_{2}, donde R y R' son como en la Fórmula I, o R y R' pueden estar limitados de acuerdo con el anterior párrafo (i);
- (l)
- uno o más, X_{1}-X_{3} pueden estar limitados a H, OH, y OCH_{3};
- (m)
- X_{4} puede estar limitado a H, R, OH, OR, CO_{2}H o -CO_{2}R', con R y R' como en la Fórmula I, o R y R' pueden estar limitados de acuerdo con el anterior párrafo (i);
- (n)
- X_{4} puede estar limitado a H, R, OH, OCH3, -CO_{2}H y -CO_{2}R', con R y R' limitados de acuerdo con el anterior párrafo (i); y
- (o)
- X_{4} puede estar limitado a H, R, OH, OCH_{3}, -CO_{2}H o -CO_{2}CH_{3}.
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Las siguientes estructuras específicas son
realizaciones de la presente invención. En algunos casos, la
variabilidad en X_{1}, X_{2} y X_{4} se muestra con respecto a
los sustituyentes identificados como R, Z y Y, los cuales a los
efectos de los compuestos ejemplificados se definen más abajo.
Aunque la estereoquímica relativa se muestra para cada estructura,
la configuración de los centros quirales puede variar de acuerdo
con cualquiera de las realizaciones basadas en la quiralidad
descrita anteriormente.
El pelorol se puede obtener de fuentes naturales
tal como se enseña en el estado de la técnica y en el Ejemplo 1
aquí expuesto. Se puede emplear fraccionamiento del disolvente y/o
cromatografía. También es posible modificar el pelorol u otros
compuestos disponibles tales como los derivados de criseno por medio
de conocidas metodologías químicas para añadir, extraer, o
reemplazar sustituyentes con objeto de producir los componentes de
Fórmula I. Ejemplos de tales pasos de derivatización tal como se
aplican a los diferentes compuestos de Fórmula I se muestran
detalladamente más abajo.
Se puede determinar la presencia de los
compuestos que modulan SHIP 1 en una preparación mediante el empleo
de diversos ensayos, que incluyen la monitorización directa de
cambios en la actividad de la enzima SHIP 1 tal como por medio de
la metodología descrita en el Ejemplo 1 y Figura 1 o por medio de
ensayos biológicos, los cuales se pueden adaptar fácilmente de
procedimientos conocidos incluyendo ensayos de modelos celulares o
animales que monitorizan los cambios en: producción de óxido
procedente de macrófagos activados; degranulación de células
cebadas inducida por IgE; activación de macrófagos inducida por LPS;
expresión o actividad del TNF-\alpha. Además, se
pueden emplear ensayos estándar para agentes que median la actividad
inflamatoria en sujetos vivos. La adaptación de estos ensayos es
facilitada por la disponibilidad de ratones SHIP 1-/- y SHIP
1+/-^{15,16} y por macrófagos procedentes de médula ósea^{17}.
Además, la disponibilidad de anticuerpos anti-SHIP
1 facilita el empleo de formatos de immunoensayo^{18}. Tales
ensayos también pueden ser utilizados para valorar la actividad de
los compuestos preparados por medio de síntesis total, tal como aquí
se describe.
Se proporciona un esquema de síntesis para
fabricar pelorol y otros compuestos de Fórmula I. Las Tablas
(1-2) proporcionan ejemplos detallados de dos
realizaciones de tal síntesis con ejemplos de diferentes compuestos
de Fórmula I los cuales pueden ser preparados. El compuesto mostrado
en la Tablas que es idéntico al pelorol salvo que el anillo
contiguo al anillo aromático tiene seis miembros, se denomina
"homopelorol". Los compuestos que tienen un anillo de seis
miembros se denominan "análogos de homopelorol". Los compuestos
que tienen un anillo de cinco miembros que no sean pelorol aquí se
denominan "análogos de pelorol".
En los procedimientos de síntesis mostrados en
las Tablas 1 y 2, los compuestos de Fórmula IIA allí relacionados
se basan convenientemente en esclareolido como material de partida.
Se pueden emplear derivados de esclareolido apropiados para
proporcionar los deseados sustituyentes
R_{1}-R_{4}. En el compuesto aromático de
Fórmula III mostrado en las Tablas, Nu es litio, X_{2} puede
quedar tal como se encuentra en el material de partida o ser
adecuadamente modificado para proporcionar los deseados
sustituyentes del producto final. Se pueden emplear grupos de
protección sobre R_{1}-R_{4} o X_{1}, X_{3}
o X_{4}. En la Tabla 2 se ilustra un ejemplo de derivatización
del anillo que comprende L' en la Fórmula IA para producir el
deseado componente Q de Fórmula I, donde se efectúa oxidación
(p.ej., por tratamiento con OsO_{4} seguido por tratamiento con
un ácido tal como HCl) para proporcionar un sustituyente de cetona
al anillo.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados en composiciones farmacéuticas por medio de varios
procedimientos, que serán conocidos por el experto en la materia,
todos los cuales se encuentran dentro del alcance de la invención.
Se puede esperar que el experto en la materia seleccione las
apropiadas sales farmacéuticamente aceptables así como los
apropiados excipientes, diluyentes y vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden ser proporcionados solos o en combinación con otros agentes
(por ejemplo, pequeñas moléculas, péptidos, o análogos de péptidos)
en cantidades terapéuticamente o profilácticamente aceptables, en
cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos
conocidos en el estado de la técnica para fabricar tales
formulaciones farmacéuticas se encuentra en, por ejemplo,
"Remington's Pharmaceutical Science" (19th edition), ed. A.
Gennaro, 1995, Mack Publishing Company, Easton, PA, aquí incorporada
como referencia. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
presente invención pueden, por ejemplo, contener excipientes, agua
estéril, o solución salina, etanol, metanol, dimetilsulfóxido,
glicoles polialquilenos, tal como el polietilenglicol,
propilenglicol, u otros disolventes sintéticos, aceites de origen
vegetal, o naftalenos hidrogenados.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden incluir compuestos hidrofóbicos, por ejemplo, compuestos que
son substancialmente insolubles en agua, pero son fácilmente
solubles en disolventes tales como, por ejemplo, etanol, metanol,
dimetilsulfóxido, o cloroformo, o combinaciones de los mismos. Se
pueden proporcionar las formulaciones que contienen dichos
compuestos hidrofóbicos utilizando, por ejemplo, micelas, las cuales
son formadas por compuestos anfifílicos bajo ciertas condiciones.
En soluciones acuosas, las micelas son capaces de incorporar
compuestos hidrofóbicos en sus núcleos hidrocarbonados, o dentro de
las paredes de las micelas. También se pueden proporcionar los
compuestos hidrofóbicos por solubilización en triglicéridos
(aceites), por ejemplo, un aceite vegetal digestible. El compuesto
hidrofóbico solubilizado en la fase oleosa puede ser dispersado en
una solución acuosa y estabilizado con agentes emulsificantes, si se
desea. Alternativamente, el compuesto hidrofóbico puede ser
proporcionado en aceite y administrado, por ejemplo, en el sistema
gastrointestinal donde las sales biliares pueden funcionar como
emulsificantes in vivo. También se pueden proporcionar los
compuestos hidrofóbicos en forma de microemulsiones las cuales, al
igual que las emulsiones, son dispersiones líquidas de aceite y
agua, pero tienen partículas más pequeñas con una fase oleosa en un
"núcleo" parecido a la micela. Los compuestos hidrofóbicos de
acuerdo con la invención también pueden ser proporcionados junto
con un vehículo polimérico, por ejemplo, un hidrato de carbono tal
como almidón, celulosa, dextrano, ciclodextrina, metilcelulosa, o
ácido hialurónico, o un polipéptido, tal como albúmina, colágeno, o
gelatina. Otras modalidades de formulación de los compuestos
hidrofóbicos pueden incluir liposomas, fosfolípidos naturales y
sintéticos, o disolventes, por ejemplo, dimetilsulfóxido
o alcoholes.
o alcoholes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden ser formuladas a fin de proporcionar la liberación
controlada del compuesto o compuestos activos durante un período de
tiempo. Así, las formulaciones podrían contener, por ejemplo, una
cantidad del compuesto que resultaría tóxica si se administrara como
una dosis única, pero la liberación controlada hace no exceder los
niveles tóxicos. Se pueden emplear, por ejemplo, polímeros
láctidos, copolímeros láctidos/glicólidos, o copolímeros
polioxietileno-polioxipropileno biodegradables y
biocompatibles para controlar la liberación de los compuestos. Otros
sistemas de distribución potencialmente útiles para los compuestos
moduladores de acuerdo con la presente invención incluyen partículas
del copolímero etilen-vinil acetato, bombas
osmóticas, sistemas de infusión implantables, y liposomas.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de
un compuesto es una cantidad efectiva, a las dosis y períodos de
tiempo necesarios, para lograr el deseado efecto terapéutico
utilizando un compuesto de acuerdo con la invención. Una cantidad
terapéuticamente efectiva es también una en la cual cualquier efecto
tóxico o perjudicial del compuesto es contrapesado por los efectos
terapéuticamente beneficiosos. Una "cantidad profilácticamente
efectiva" de un compuesto se refiere a una cantidad efectiva, a
las dosis y períodos de tiempo necesarios, para lograr el deseado
resultado profiláctico. Típicamente, una dosis profiláctica se
emplea en sujetos antes de o en la primera fase de la enfermedad, a
fin de que la cantidad profilácticamente efectiva pueda ser inferior
a la cantidad terapéuticamente efectiva. Las cantidades
consideradas suficientes variarán según el compuesto específico
utilizado, el modo de administración, la fase y gravedad de la
enfermedad, la edad, sexo, peso, y salud del individuo que está
siendo tratado, y tratamientos concurrentes.
Un intervalo preferido para las cantidades
terapéuticamente o profilácticamente efectivas de los compuestos de
la invención puede ser 0,1 nM-0,1 M, 0,1
nM-0,05 M, 0,05 nM-15 \muM o 0,01
nM-10 \muM. Debe tenerse en cuenta que los
valores de la dosis pueden variar con la gravedad de la condición
que ha de ser aliviada. Para cualquier sujeto en particular, se
pueden ajustar los regimenes de dosis específicos a las necesidades
del individuo y al criterio profesional de la persona que
administra o supervisa la administración de las composiciones. Los
intervalos de dosis aquí establecidos son a título de ejemplo y no
limitan la dosificación que puede ser seleccionada por los médicos.
Los regimenes de dosis se pueden ajustar para proporcionar la
respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se puede administrar un
bolo único, varias dosis divididas pueden ser administradas durante
tiempo o la dosis puede ser proporcionalmente reducida o aumentada
según indiquen las exigencias de la situación terapéutica.
En general, los compuestos de la invención
deberían ser utilizados sin causar una toxicidad substancial. Se
puede determinar la toxicidad de los compuestos de la invención
empleando técnicas estándar, por ejemplo, ensayos en cultivos
celulares o animales de experimentación y determinación del índice
terapéutico, es decir, la relación entre la DL50 (dosis letal para
el 50% de la población) y la DL100 (dosis letal para el 100% de la
población). En algunas circunstancias, sin embargo, tales como en
casos de enfermedad severa, puede ser necesario administrar excesos
substanciales de las composiciones.
Se puede emplear la práctica farmacéutica
convencional para proporcionar formulaciones o composiciones
adecuadas para administrar los compuestos a los pacientes, según los
objetivos terapéuticos o profilácticos. Se puede emplear cualquier
vía de administración apropiada, por ejemplo, administración
sistémica, parenteral, intravenosa, subcutánea, transdérmica,
transmucosa, intramuscular, intracraneal, intraorbital, oftálmica,
intraventricular, intracapsular, intraespinal, intracisternal,
intraperitoneal, intranasal, aerosol, tópica, quirúrgica u oral.
Las formulaciones utilizadas pueden variar según la vía de
administración escogida. Así, para la administración oral, las
formulaciones pueden ser en forma de comprimidos o cápsulas; para
inhaladores, las formulaciones pueden ser en forma de polvos, gotas
nasales, o aerosoles; para la administración transmucosa, las
formulaciones pueden ser atomizadores nasales o supositorios; para
la administración transdérmica, las formulaciones pueden ser
cremas, pomadas, ungüentos, o
geles, etc.
geles, etc.
Se pueden administrar las cantidades
terapéuticamente y profilácticamente efectivas de los moduladores
SHIP 1 y composiciones farmacéuticas de la invención a pacientes que
requieren tratamiento o profilaxis del cáncer (enfermedades
neoplásicas), otros trastornos proliferativos celulares,
enfermedades inflamatorias y enfermedades inmunológicas. Las
enfermedades neoplásicas incluyen pero no se limitan a: leucemias,
carcinomas, sarcoma, melanomas, neuroblastoma, síndrome de pérdida
capilar y malignidades hematológicas. Las enfermedades con un
componente inflamatorio incluyen, pero no se limitan a: artritis
reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome de
Guillan-Barre, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerativa, síndrome del intestino irritable, psoriasis, injerto
contra huésped, huésped contra injerto, lupus eritematoso,
enfermedad de Alzheimer y diabetes mellitus dependiente de
insulina. Las enfermedades relativas a la activación inapropiada de
las células relacionadas con macrófagos del linaje
retículo-endotelial incluyen la osteoporosis.
El pelorol y otros compuestos que tienen la
estructura de la Fórmula I exhiben actividad agonista de SHIP 1. A
través de la activación de SHIP 1, tales agonistas son
particularmente útiles en el tratamiento de las enfermedades
inflamatorias tales como sepsis/shock séptico, colitis, síndrome del
intestino irritable, y aquéllas que implican la proliferación o
activación de macrófagos; las enfermedades neoplásicas tales como
leucemias mieloide y linfoide; como un agente inmunosupresor tal
como en el rechazo de transplantes; trastornos hematopoyéticos; y
para afectar la degeneración de células cebadas tal como en el
tratamiento o prevención de alergias.
\vskip1.000000\baselineskip
En un cribado preliminar de 150 extractos de
organismos marinos, se identificaron los extractos que activaron
SHIP 1 en un ensayo enzimático. El fraccionamiento guiado por ensayo
de uno de estos extractos dio como resultado la identificación del
producto activo que fue el pelorol (Figura 1). El origen y
procesamiento de los extractos que dieron positivos en el cribado y
la naturaleza del ensayo fueron los siguientes.
Las muestras de la esponja de capas amarronadas
Dactylospongia elegans (orden Dictyoceratida, familia
Spongiidae) fueron recogidas a mano con equipo SCUBA a una
profundidad de 5-10 m de un saliente rocoso
protegido en Rasch Passage en el arrecife exterior del Madang
Lagoon, Papúa Nueva Guinea, en Enero de 1995. La esponja recién
recogida se congeló inmediatamente después y se transportó a
Vancouver, Canadá en hielo seco. Se identificó la esponja, y para
la verificación se depositó una muestra de comprobación en el Museo
Zoológico de Amsterdam (ZMA POR, 15986). La esponja congelada (120
g) se cortó en pequeñas porciones, se sumergió en MeOH y
posteriormente se extrajo repetidas veces con MeOH (3 x 250 mL). El
extracto de EtOAc combinado se evaporó a sequedad al vacío para
rendir 490 mg de un aceite púrpura amarronado, comprobándose que
contenía pelorol.
El ensayo se efectuó en placas Microtiter de 96
pocillos. La enzima SHIP 1 fue producida con una cola de
hemaglutinina y una de hexahistidina procedentes de un vector de
expresión de mamíferos. La cola His se empleó para intensificar la
purificación. La enzima SHIP 1 (10 ng) se incubó con extracto o DMSO
durante 15 minutos a temperatura ambiente antes de la adición de
200 M
inositol-1,3,4,5-tetraquisfosfato.
Se dejó que la reacción siguiera durante 20 minutos a 37ºC. Se
determinó a continuación la cantidad de fosfato inorgánico liberado
por medio de la adición del reactivo verde malaquita seguido de la
determinación de la absorbancia a 650 nm.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
El pelorol se preparó de acuerdo con el
siguiente esquema, bajo las condiciones específicas descritas más
abajo.
A una solución agitada de 1 (1,00 g, 3,99
mmoles) en Et_{2}O anhidro (30 mL) se añadió una solución 1,6 M
recién preparada de MeLi en Et_{2}O (3 ML, 4,8 mmoles) en
porciones durante 10 min a TA y se continuó la agitación durante
otros 5 min. La mezcla se trató a continuación con HCl al 10% (2
mL), luego se transfirió a un embudo y se extrajo con éter varias
veces. Los extractos combinados se lavaron con NaHCO_{3} y
H_{2}O, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron.
El residuo se cromatografió en columna con hexano/Et_{2}O (6:4)
para dar 0,74 g (70%) de 2.
A una solución agitada y enfriada (baño de
hielo) de (CF_{3}CO)_{2}O (9 mL, 63,85 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (40 mL) se añadió H_{2}O_{2} acuoso al 50%
(1,8 L, 31,66 mmoles)) y se dejó la mezcla en un baño de hielo
durante 10 min. Todas las operaciones posteriores se efectuaron a
TA. La solución se trató con NaHCO_{3} sólido (5,40 g, 64,28
mmoles) durante 2 min y después de agitar la mezcla durante 8 min,
se añadió una solución de 2 (1,80 g, 6,76 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (54 mL). La mezcla resultante se agitó durante 30
min y luego, después de la adición de H_{2}O (10 mL), se trató
con NaHCO_{3} sólido en porciones durante 45 min hasta que el pH
alcanzó 7. Finalmente, la mezcla se extrajo con Et_{2}O. Los
extractos combinados se extrajeron con NaHCO_{3} y H_{2}O y se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar el
compuesto 3 puro.
El compuesto 3 (1 g, 3,6 mmoles) se disolvió en
una solución al 10% de KOH en MeOH (1 mL, 1,78 mmoles) a 0ºC. La
mezcla resultante se agitó durante 10 min. Después de la adición de
H_{2}O, la solución se extrajo con Et_{2}O. El extracto se lavó
con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para
dar 0,8 g de 4.
\newpage
En un matraz de fondo redondo de 100 mL con
corriente de N_{2}, secado en estufa, y provisto de varilla
agitadora magnética se introdujo 3,24 g (15 mmoles) de PCC, 30 mL de
CH_{2}Cl_{2} y 2,4 g (10 mmoles) de 4. La mezcla se agitó TA
durante 2 hrs y se interrumpió por adición de 30 mL de Et_{2}O. La
solución resultante se filtró a través de una almohadilla gruesa de
gel de sílice y se concentró para dar un residuo. El residuo se
cromatografió en columna con hexano/EA (8:2) para 1,6 g (67%) de
5.
Se añadieron hidruro de sodio (24,6 mg, 0,82
mmoles, dispersión al 80% en aceite) y THF seco (5 mL) a un matraz
seco provisto de condensador y flujo de N_{2} seco. A esta
suspensión se añadió bromuro de metil trifenil fosfonio (0,146 g,
0,41 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 min. A continuación se
añadió 6 (100 mg, 0,41 mmoles) en THF (2 mL) y la mezcla se llevó a
reflujo suave durante 2 h. La reacción se interrumpió por la
adición de 2 mL de metanol y luego se extrajo con Et_{2}O. Después
del tratamiento de manipulación habitual se obtuvieron 94,3 mg de
7.
Se añadió lentamente una solución 1,6 M de tBuLi
en pentano (1,74 mL, 2,79 mmoles) a una solución agitada de 7
(612,6 mg, 2,52 mmoles) en THF seco (20 mL) a -78ºC. Después de
agitar durante 30 min, se añadió una solución de 5 (300 mg, 1,26
mmoles) en THF seco (5 mL). La mezcla se agitó de nuevo a -78ºC
durante 2 hrs. A continuación se añadió H_{2}O (10 mL) y la
mezcla se extrajo con Et_{2}O (120 mL dos veces). Los extractos de
Et_{2}O combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron para dar un residuo, el cual se
cromatografió en NP Sepak^{TM} para dar 280 mg (55%) de 9.
Se hidrogenó una solución de 9 (40 mg, 0,1 mmol)
en EA (5 mL) sobre Pd/C al 10% (50 mg) bajo atmósfera de hidrógeno
a TA durante toda la noche. La filtración y concentración dieron 37
mg (96%) de 10.
A una solución agitada de 10 (38,8 mg, 0,1 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se añadió lentamente SnCl_{4} (0,1
mL) a -20ºC bajo argón durante 2 min. La mezcla resultante se agitó
nuevamente durante 20 min y luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2}
(20 mL) y se vertió sobre hielo. La fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} dos veces (20 mL) y los extractos se combinaron,
se lavaron con NaHCO_{3}, salmuera saturada y se secaron sobre
MgSO_{4}. La evaporación proporcionó 11 (28 mg, 76%).
Se añadió PCC (41,6 mg, 0,92 mmol) a 11 (7,4 mg,
0,02 mmol) disuelto en 2 mL de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó
en reflujo suave durante 24 hrs bajo Argón. La reacción se diluyó
con Et_{2}O (20 mL) y la solución oscura resultante se filtró a
través de un NP Sepak^{TM}. La concentración de los filtrados y
purificación proporcionaron 1,5 mg (20%) de 12.
1,5 mg de 12 se disolvió y agitó en 2 mL de
solución de NaOH (10%) (conteniendo 0,5 mL THF), se añadió
posteriormente 5 mg de yodo y la mezcla se agitó de nuevo durante 20
min y se acidificó añadiendo 3 mL de H_{2}SO_{4} al 10%. La
solución se extrajo con 50 mL de Et_{2}O, se lavó con salmuera
saturada y se concentró para proporcionar un residuo 13.
38,6 mg (0,1 mmol) de 13 se agitaron en
CH_{2}Cl_{2} (1 mL) bajo Argón. Se añadió BBr_{3} (2,0 mL, 1
M) y se continuó la agitación durante 1,5 g. La mezcla se vertió
entonces en H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Los
extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó por NP Sepak^{TM}
(hexano:EA=7:3) para proporcionar 14 (25 mg, 70%).
35,8 mg (0,1 mmol) de 14 se disolvieron en MeOH
(2 mL) que contenía H_{2}SO_{4} al 5%. Se continuó la agitación
durante 2 hr y la mezcla se extrajo con Et_{2}O, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró para proporcionar 15.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
El análogo de pelorol PNSR-15A
se sintetizó siguiendo las metodologías descritas en el Ejemplo 3
utilizando el siguiente esquema
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El análogo de homopelorol
PNSR-4A se sintetizó por medio de las metodologías
descritas anteriormente y de acuerdo con el siguiente esquema.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El análogo de homopelorol
PNSR-14A se sintetizó por medio de las metodologías
descritas anteriormente y de acuerdo con el siguiente esquema.
\newpage
El homoperorol puede se sintetizado de acuerdo
con el siguiente esquema basado en los ejemplos precedentes y
siguiendo las metodologías descritas anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además de producir un aumento en la actividad de
la enzima SHIP 1 descrita en la Figura 1, los compuestos agonistas
de Fórmula I exhiben acciones antiinflamatorias sobre los macrófagos
y las células cebadas en ensayos con células intactas, inhiben la
producción de óxido nítrico procedente de macrófagos de tipo salvaje
activados con endotoxina y exhiben acciones antiinflamatorias sobre
sujetos vivos. Los resultados obtenidos para el pelorol en la
liberación de NO y en los ensayos de activación de células cebadas
se muestran en las Figuras 2 y 3, respectivamente. No se observó
inhibición de la liberación de NO en los macrófagos SHIP 1 -/-. El
pelorol redujo significativamente la degranulación de células
cebadas inducida por IgE.
Los procedimientos empleados en los ensayos
celulares y animales se describen más abajo. Los resultados para el
pelorol y análogos con la Fórmula I se muestran en la Tabla 3,
incluyendo los resultados con el ensayo enzimático descrito en el
Ejemplo 1.
Para el ensayo de liberación de NO, células
macrofágicas de tipo salvaje o SHIP1 -/- fueron alicuotadas en
placas Microtitre (5x10^{4}/pocillo) y activadas con 1 g/mL de
endotoxina (LPS) en presencia o ausencia del compuesto de ensayo o
excipiente DMSO. Las células se incubaron a 37ºC, CO_{2} 5%,
durante 24 horas y el sobrenadante del cultivo se extrajo para la
determinación de NO empleando el reactivo de Griess.
Alternativamente, se trataron células macrofágicas J774.1a con 10
\mug/ml del compuesto de ensayo disuelto en DMSO durante 40
minutos antes de la adición de LPS. Se recogieron los sobrenadantes
del cultivo después de 24 hr, para la determinación de la
concentración de NO empleando el reactivo de Griess.
Para el ensayo de activación de células cebadas,
se incubaron células cebadas procedentes de médula ósea a 4ºC con
anti-DNP IgE durante 1 hr. A continuación se lavaron
dos veces con tampón Tyrode a 23ºC, y se incubaron en presencia del
compuesto de ensayo o vehículo control durante 30 minutos antes del
tratamiento de 15 minutos con albúmina DNP de suero humano. El
grado de degranulación se determinó midiendo la liberación de
\beta-hexosaminidasa.
Para el ensayo de producción de
TNF-\alpha en macrófagos, se trataron células
macrofágicas J774.1a con 10 \mug/ml del compuesto de ensayo
disuelto en ciclodextrina durante 40 minutos antes de la adición de
100 ng/mL de LPS. Se recogieron los sobrenadantes de cultivo después
de 2 hr y 5 hr para la determinación por ELISA.
El ensayo de edema en oreja de ratón (Azul de
Evans) es un modelo estándar para la inflamación alérgica. Los
ratones fueron sensibilizados pasivamente con una inyección
intravenosa de anticuerpo monoclonal de IgE
anti-DNP. 24 horas más tarde, se aplicaron 10
\mug/ml del compuesto de ensayo (oreja derecha) en 20 \mul de
DMSO:Metanol (1:3) o solo vehículo (oreja izquierda) durante 20
minutos seguido de la aplicación del agente inductor [20 \mul de
DNFB 0,15% en acetona:aceite de oliva (4:1)]. Después los ratones
fueron administrados por inyección intravenosa con 300 \mul 1% de
Azul de Evans. La permeabilidad vascular se medió a 1 hr después de
la aplicación del agente inductor por medio de una inspección visual
y la cuantificación de la extravasación del Azul de Evans en la
oreja. Para cuantificar el contenido del Azul de Evans, las orejas
fueron recolectadas a 1 hr post tratamiento de DNFB y el Azul de
Evans se extrajo por incubación en formamida a 37ºC durante 24 hr y
cuantificados por espectrofotometría a 620 nm. Las orejas
pretratadas con solo el excipiente exhibieron una reacción
anafiláctica inmediata en respuesta a la inducción por DNFB. En
comparación, los agonistas SHIP 1 mostraron una clara inhibición de
permeabilización vascular tal como demuestra la extravasación
disminuida del Azul de Evans.
El edema en oreja de ratón (ensayo de
infiltración de linfocitos) es un modelo de hipersensibilidad de
contacto o inflamación en oreja y es un modelo in vivo
estándar para la alergia en humanos. La hipersensibilidad de
contacto consiste en una fase de sensibilización inicial y una fase
de provocación. Esta última fase tiene lugar cuando las células
epidérmicas encuentran un antígeno particular al cual han sido
previamente expuestas y se caracteriza por infiltración celular
inmune localizada, inflamación, y edema. En este ensayo, ratones
hembra Balb/c de 4 semanas de edad (20g) fueron sensibilizados al
agente haptenizante 2,4-dinitrofluorobenceno (DNFB)
mediante el afeitado de su región abdominal con una maquinilla de
afeitar eléctrica antes de aplicar 20 \mul de DNFB 0,15% en
acetona:aceite de oliva (4:1, v/v) a la pared abdominal durante dos
días consecutivos. Cuatro días después de la segunda aplicación,
los ratones fueron ligeramente anestesiados con halotano antes de
ser inducidos (tratados) epicutáneamente en cada lado de la oreja
derecha e izquierda con 10\mul de DNFB 0,2%. Todos los ratones
recibieron una inyección intraperitoneal (i.p.) de 500 \mul de
[^{3}H]-metil timidina en solución salina estéril
(1 \muCi/g peso corporal) 24 horas antes de la inducción por vía
epicutánea de DNFB. Treinta minutos antes de la inducción por DNFB,
las orejas derecha e izquierda fueron pretratadas con el compuesto
de ensayo en DMSO:metanol (1:3, v/v) o solo vehículo,
respectivamente. Doce horas después de la inducción con DNFB, los
ratones fueron sacrificados por asfixia con CO_{2} y se extrajeron
tapones de 8 mm de diámetro de cada oreja los cuales fueron
disueltos en 500 \mul de Solvable^{TM} a 60ºC durante
10-12 horas. Se decolaron las muestras con la
adición de H_{2}O_{2} y se analizaron los infiltrados de
leucocitos radiomarcados por medio de recuento de centelleo líquido
estándar.
El ensayo de colitis se basa en determinar si el
compuesto de ensayo protege a los ratones de la inflamación
inducida por TNBS (ácido trinitrobenceno sulfónico). Se inyectó
intraperitonealmente el compuesto de ensayo (10 mg/kg) o el
vehículo control a los ratones justo antes de la administración de
un enema de TNBS. Después de 2 días, el colon de los ratones
tratados con el vehículo estaba inflamado severamente mientras los
ratones tratados con el agonista SHIP 1 no mostraban signos de
inflamación.
Aunque la invención se ha descrito en detalle
por medio de ilustraciones y ejemplos a efectos de la claridad en
la comprensión, resultará fácilmente obvio para los expertos en la
materia a la luz de las enseñanzas de esta invención que se pueden
efectuar cambios y modificaciones en ella sin apartarse del espíritu
o alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las patentes,
solicitudes de patente y publicaciones aquí referidas se incorporan
como
referencia.
referencia.
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\bulletDaman, J. E. et al.
Blood, 1998, vol. 92,1199 [0067].
Claims (44)
1. Un compuesto de Fórmula I o una sal del
mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
- \quad
- R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OR', -CHO, -CO_{2}H, y -CO_{2}R';
- \quad
- R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OR', -CHO, -CO_{2}H, y -CO_{2}R';
- \quad
- Q es un esqueleto de carbono seleccionado del grupo que consiste en: -CH_{2}-, -CY_{1}Y_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -CY_{1}Y_{2}CY_{3}Y_{4}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}-, -CH=CHCY_{1}Y_{2}-, y -CY_{1}Y_{2}CY_{3}Y_{4}CY_{5}Y_{6}-; donde Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, Y_{5}, y Y_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, F, Br, Cl, I, OH, OR', y SH; o cualquier de los grupos de Y_{1}/Y_{2}, Y_{3}/Y_{4}, y Y_{5}/Y_{6} pueden ser =O; o Y_{1}/Y_{3} pueden formar un epóxido; y, al menos uno de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, Y_{5}, y Y_{6} cuando está presente, no es H;
- \quad
- X_{1}, X_{2}, X_{3}, y X_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, R, OH, -OR, -CO_{2}H, -CO_{2}R', F, Br, Cl, I, -CN, -SO_{3}H, -OSO_{3}H, NO_{2}, NH_{2}, -NHR, y -NR_{2}; donde R es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH_{2}, -NHR', -NR'_{2}, NO_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}R', y un epóxido;
- \quad
- y R' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH_{2}, -NHR'', -NR''_{2}, NO_{2}, y -CO_{2}H donde R'' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico;
- \quad
- a condición de que el compuesto no tenga la estructura exacta del pelorol o cualquiera del grupo de estructuras que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto según la reivindicación 1, donde
Y_{1}-Y_{6} se seleccionan independientemente de
H, F, Br, Cl y I.
3. El compuesto según la reivindicación 1, donde
Q es -CH_{2}-.
4. El compuesto según la reivindicación 1, donde
Q es -CH_{2}CH_{2}-.
5. El compuesto según la reivindicación 1, donde
Q es -CH=CH-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o
-CH=CHCH_{2}-.
6. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, donde R_{1} es metilo,
etilo, -CH_{2}OH, o -CH_{2}OR'.
7. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, donde R_{2} es metilo,
etilo, -CH_{2}OH, o -CH_{2}OR'.
8. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, donde R' en R_{1} está
limitado a metilo, etilo, propilo o butilo.
9. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, donde R' en R_{2} está
limitado a metilo, etilo, propilo o butilo.
10. El compuesto según la reivindicación 8 o 9,
donde R' está limitado a metilo o etilo.
11. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, donde X_{1} es H, OH, R,
OR, -CONH_{2}, -CONHR', o -COR'_{2}.
12. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, donde X_{2} es H, OH, R,
OR, -CONH_{2}, -CONHR', o -COR'_{2}.
13. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, donde X_{3} es H, OH, R,
OR, -CONH_{2}, -CONHR', o -COR'_{2}.
14. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, donde R y R' en uno o más de
X_{1}, X_{2}, y X_{3} están limitados a metilo, etilo,
propilo y butilo.
15. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, donde X_{1} es H, OH, o
-OCH_{3}.
16. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 y 15, donde X_{2} es H, OH,
o OCH_{3}.
17. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 y 15, donde X_{2} es H,
OCH_{3}, o -NHOCH_{3}.
18. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10,15,16, y 17, donde X_{3} es
H, OH, o OCH_{3}.
19. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-18, donde X_{4} es H, R, OH,
OR, CO_{2}H o CO_{2}R'.
20. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-19, donde R y R' en X_{4} están
limitados a metilo, etilo, propilo o butilo.
21. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-18, donde X_{4} es H, R, OH,
OCH_{3}, -CO_{2}H o -CO_{2}CH_{3}.
22. El compuesto según la reivindicación 1 el
cual es homopelorol de la fórmula
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23. El compuesto según la reivindicación 1 el
cual es dimetoxipelorol de la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
24. El compuesto según la reivindicación 1 el
cual es PNSR-4A de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
25. El compuesto según la reivindicación 1 el
cual es PNSR-15A de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
26. El compuesto según la reivindicación 1 el
cual es PNSR-16A de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
27. El compuesto según la reivindicación 1 el
cual es PNSR-17A de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
28. El compuesto según la reivindicación 1 el
cual es PNSR-18A de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
29. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-28, que tiene la configuración S,
R, R, S en C-5, C-8,
C-9 y C-10 respectivamente.
30. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-28, que tiene la configuración R,
S, S, R en C-5, C-8,
C-9 y C-10 respectivamente.
31. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-30, para su uso como modulador de
la actividad de SHIP 1.
32. El compuesto según la reivindicación 31,
donde el compuesto es un agonista de la actividad de SHIP 1.
33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-32 para su uso en un método
de tratamiento o prevención de un trastorno o condición
inflamatoria, neoplásica, hematopoyética o inmune.
\newpage
34. Un método para fabricar un compuesto de
Fórmula IA en la cual R_{1}-R_{4}, X_{1},
X_{3} y X_{4} son tal como se ha definido en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde L' es un grupo de enlace
alquilo C_{1}-C_{3} saturado o insaturado; y A
es un grupo activante; que comprende hacer reaccionar un compuesto
de Fórmula
IIB:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual L está ausente o es un
grupo de enlace alquilo C_{1}-C_{3} saturado o
insaturado y E' es un grupo reactivo electrofílico; con un
compuesto de Fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual Nu es un grupo que rinde
el compuesto de Fórmula III nucleofílico en Nu, seguido de reducción
opcional y de hidrólisis para producir el compuesto de Fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y condensar el compuesto de Fórmula
IV para producir un compuesto de Fórmula
IA.
\newpage
35. El procedimiento que emplea el esquema de
reacción según la reivindicación 34; donde los compuestos de Fórmula
IIB tienen la estructura:
o donde los compuestos de Fórmula
IIB están sustituidos por los de la
fórmula:
36. El procedimiento según la reivindicación 35,
donde los compuestos de Fórmula IIB tienen las estructuras
37. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 35-36, donde el compuesto de
Fórmula IIB es esclareolido o es un derivado de esclareolido.
38. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 34-37, donde Un es litio.
39. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 34-39, donde A es OCH_{3} o
NHOCH_{3}.
40. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de
Fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
donde,
- \quad
- R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OR', -CHO, -CO_{2}H, y -CO_{2}R';
\newpage
- \quad
- R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OR', -CHO, -CO_{2}H, y -CO_{2}R';
- \quad
- Q es un esqueleto de carbono seleccionado del grupo que consiste en: -CH_{2}-, -CY_{1}Y_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -CY_{1}Y_{2}CY_{3}Y_{4}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}-, -CH=CHCY_{1}Y_{2}-, y -CY_{1}Y_{2}CY_{3}Y_{4}CY_{5}Y_{6}-; donde Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, Y_{5}, y Y_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, F, Br, Cl, I, OH, OR', y SH; o cualquier de los grupos de Y_{1}/Y_{2}, Y_{3}/Y_{4}, y Y_{5}/Y_{6} pueden ser =O; o Y_{1}/Y_{3} pueden formar un epóxido; y, al menos uno de Y_{1}; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, Y_{5}, y Y_{6} cuando está presente, no es H;
- \quad
- X_{1}, X_{2}, X_{3}, y X_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, R, OH, -OR, -CO_{2}H, -CO_{2}R', F, Br, Cl, I, -CN, -SO_{3}H, -OSO_{3}H, NO_{2}, NH_{2}, -NHR, y -NR_{2}; donde R es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH_{2}, -NHR', -NR'_{2}, NO_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}R', y un epóxido;
- \quad
- y R' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH_{2}, -NHR'', -NR''_{2}, NO_{2}, y -CO_{2}H donde R'' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico;
- \quad
- donde uno o más compuestos de Fórmula no es únicamente pelorol.
41. La composición farmacéutica según la
reivindicación 40, que comprende el pelorol.
42. La composición farmacéutica según la
reivindicación 40 o 41, que comprende un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-32.
43. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 40-42 para su uso
en un método de profilaxis o tratamiento de un trastorno
inmunológico, hematopoyético, inflamatorio o neoplásico.
44. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable o uno o más compuestos de
Fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
para su uso en un método de profilaxis o tratamiento de un
trastorno inmunológico, hematopoyético, inflamatorio o neoplásico,
donde dicho compuesto de fórmula I es:
donde,
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: -CH_{3},
-CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OR', -CHO, -CO_{2}H, y
-CO_{2}R';
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: H, -CH_{3},
-CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OR', -CHO, -CO_{2}H, y
-CO_{2}R';
Q es un esqueleto de carbono seleccionado del
grupo que consiste en: -CH_{2}-, -CY_{1}Y_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -CY_{1}Y_{2}CY_{3}Y_{4}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}-,
-CH=CHCY_{1}Y_{2}-, y
-CY_{1}Y_{2}CY_{3}Y_{4}CY_{5}Y_{6}-; donde Y_{1},
Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, Y_{5}, y Y_{6} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en: H, F, Br, Cl, I, OH,
OR', y SH; o cualquier de los grupos de Y_{1}/Y_{2},
Y_{3}/Y_{4}, y Y_{5}/Y_{6} pueden ser =O; o Y_{1}/Y_{3}
pueden formar un epóxido; y, al menos uno de Y_{1}, Y_{2},
Y_{3}, Y_{4}, Y_{5}, y Y_{6} cuando está presente, no es
H;
X_{1}, X_{2}, X_{3}, y X_{4} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, R, OH,
-OR, -CO_{2}H, -CO_{2}R', F, Br, Cl, I, -CN, -SO_{3}H,
-OSO_{3}H, NO_{2}, NH_{2}, -NHR, y -NR_{2}; donde R es un
grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado,
lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está
sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH_{2},
-NHR', -NR'_{2}, NO_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}R', y un
epóxido;
y R' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de
carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no
está sustituido o está sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH,
F, Br, Cl, I, NH_{2}, -NHR'', -NR''_{2}, NO_{2}, y
-CO_{2}H donde R'' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de
carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico.
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