ES2327829T3 - Moduladores de ship 1. - Google Patents

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ES2327829T3 ES03714589T ES03714589T ES2327829T3 ES 2327829 T3 ES2327829 T3 ES 2327829T3 ES 03714589 T ES03714589 T ES 03714589T ES 03714589 T ES03714589 T ES 03714589T ES 2327829 T3 ES2327829 T3 ES 2327829T3
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Raymond Andersen
David E. Williams
Alice Mui
Christopher Ong
Gerald Krystal
Lu Yang
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo, ** ver fórmula** donde R 1 y R 2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2OH, -CH 2OR'''', -CHO, -CO 2H, y -CO 2R''''; R 3 y R 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2OH, -CH 2OR'''', -CHO, -CO2H, y -CO2R''''; Q es un esqueleto de carbono seleccionado del grupo que consiste en: -CH2-, -CY1Y2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CY1Y2CY3Y4-, -CH2CH2CH2-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCY1Y2-, y -CY1Y2CY3Y4CY5Y6-; donde Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, y Y6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, F, Br, Cl, I, OH, OR'''', y SH; o cualquier de los grupos de Y 1/Y 2, Y 3/Y 4, y Y 5/Y 6 pueden ser =O; o Y 1/Y 3 pueden formar un epóxido; y, al menos uno de Y 1, Y 2, Y 3, Y 4, Y 5, y Y 6 cuando está presente, no es H; X 1, X 2, X 3, y X 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, R, OH, -OR, -CO 2H, -CO 2R'''', F, Br, Cl, I, -CN, -SO3H, -OSO3H, NO2, NH2, -NHR, y -NR2; donde R es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH2, -NHR'''', -NR''''2, NO2, -CO2H, -CO2R'''', y un epóxido; y R'''' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH 2, -NHR'''', -NR'''' 2, NO 2, y -CO 2H donde R'''' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico; a condición de que el compuesto no tenga la estructura exacta del pelorol o cualquiera del grupo de estructuras que consiste en:

Description

Moduladores de SHIP 1.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a SHIP 1, regulador negativo de la proliferación y supervivencia celular y de la activación celular inmunológica.
Antecedentes de la invención
La inositol 5-fosfatasa que contiene SH_{2} hidroliza selectivamente la 5-fosfatasa de inositol 1,3,4,5-tetrafosfato (IP4) y fosfatidilinositol 3,4,5-tripfosfato (PIP3). La Patente US Nº 6,238,903 revela que SHIP 1 es una enzima reguladora de las rutas de señalización que controlan la expresión génica, y la proliferación, diferenciación, activación, y metabolismo celulares, particularmente de las rutas de señalización por Ras y fosfolípidos. SHIP 1 juega un papel importante en la transducción de señales de los receptores de citoquinas del sistema inmune. Ratones con disrupción de SHIP1 (SHIP 1 -/-) muestran un fenotipo mieloproliferativo caracterizado por la sobreproducción de granulocitos y macrófagos^{1}. Las células SHIP1-/cebadas son más propensas a la degranulación inducida por el factor Steel y por IgE, mientras que las células SHIP 1-/B son resistentes a la regulación negativa por Fc RIIB. SHIP 1 también está implicada en la patogénesis de la leucemia mielógena crónica^{2}.
Los compuestos que modulan específicamente la actividad de SHIP 1 serían útiles en el tratamiento de la proliferación celular, alteraciones hematopoyéticas e inmunológicas, así como para la manipulación de las rutas mediadas por SHIP 1 durante los estudios de investigación y descubrimiento de fármacos. Hasta la fecha, no se ha descrito ninguna estructura de un modulador específico de la pequeña molécula de SHIP 1.
Se puede obtener un compuesto sesquiterpeno denominado pelorol a partir de diversas especies de esponjas marinas, que incluyen Petrosaspongia metachromia y Dactylospongia elegans. Kwak y col. y Goclik y col. han descrito cada uno de ellos la estructura de pelorol y su extracción de diferentes esponjas marinas^{4,5}. Se ha publicado que el pelorol posee moderados efectos antitripanosómicos y antiplasmódicos^{5}. La estructura concreta del pelorol es la siguiente, con Me representando un grupo metilo y mostrando la configuración relativa de los átomos quirales (C-5, 8, 9 y 10).
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Son conocidos ciertos derivados de criseno reducidos y sustituidos similares al pelorol y que poseen el característico anillo no aromático gem-sustituido del pelorol como intermedios o derivados en la preparación de varios poliprenoles policíclicos encontrados en esquisto^{6-12}, en la preparación de taxodiona^{13} y en el compuesto 1,2,3,4,4ª,4b,5,6,10b,
11,12, 12ª-dodecahidro-1,1-dimetil-criseno^{14}. No se conoce que ninguno de estos derivados de criseno tenga actividad biológica.
Resumen de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento que el pelorol y compuestos relacionados son capaces de modular la actividad de SHIP 1.
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Algunas realizaciones de esta invención proporcionan nuevos compuestos de Fórmula I y las sales de los mismos. Los compuestos de Fórmula I tienen la estructura:
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donde:
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R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OR', -CHO, -CO_{2}H, y -CO_{2}R';
\quad
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OR', -CHO, -CO_{2}H, y -CO_{2}R';
\quad
Q es un esqueleto de carbono seleccionado del grupo que consiste en: -CH_{2}-, -CY_{1}Y_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -CY_{1}Y_{2}CY_{3}Y_{4}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}-, -CH=CHCY_{1}Y_{2}-, y -CY_{1}Y_{2}CY_{3}Y_{4}CY_{5}Y_{6}-; donde Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, Y_{5}, y Y_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, F, Br, Cl, I, OH, OR', y SH; o cualquier de los grupos de Y_{1}/Y_{2}, Y_{3}/Y_{4}, y Y_{5}/Y_{6} pueden ser =O; o Y_{1}/Y_{3} pueden formar un epóxido; y, al menos uno de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, Y_{5}, y Y_{6} cuando está presente, no es H;
\quad
X_{1}, X_{2}, X_{3}, y X_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, R, OH, -OR, -CO_{2}H, -CO_{2}R', F, Br, Cl, I, -CN, -SO_{3}H, -OSO_{3}H, NO_{2}, NH_{2}, -NHR, y -NR_{2}; donde R es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más de: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH_{2}, -NHR', -NR'_{2}, NO_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}R', y un epóxido;
\quad
y R' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH_{2}, -NHR'', -NR''_{2}, NO_{2}, y -CO_{2}H donde R'' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico.
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Los nuevos compuestos de Fórmula I de la presente invención no incluyen las estructuras concretas de los derivados de criseno gem-sustituido descritas con anterioridad. Estos compuestos descritos con anterioridad incluyen al pelorol y a compuestos que tienen las siguientes estructuras en la cuales Me es metilo:
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Alternativamente definida, la presente invención excluye aquellos compuestos específicos de Fórmula I previamente conocidos, en los cuales cada uno de R_{1}-R_{4} son metilo; Q es -CH_{2}CH_{2}; y X_{1}-X_{4} está de acuerdo con cualquiera de las definiciones siguientes:
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También se excluye un compuesto de Fórmula I en el cual R_{1} y R_{2} = CH_{3}; R_{3} y R_{4} = H; Q = -CH_{2}CH_{2}-; y cada uno de X_{1}-X_{4} es H.
Algunas realizaciones de la presente invención proporcionan una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de Fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden comprender compuestos de Fórmula I previamente conocidos, los cuales no se conocen como compuestos biológicamente activos adecuados para su uso farmacéutico.
Algunas realizaciones de la presente invención proporcionan un compuesto de la invención, o una composición que comprende un compuesto de Fórmula I para su uso en un método de tratamiento o prevención de un trastorno o condición inmunológica, inflamatoria o neoplásica.
Algunas realizaciones de la presente invención proporcionan el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la modulación de la actividad de SHIP 1 y para la preparación de agentes para la modulación de la actividad de SHIP 1. Dicha modulación puede ser in vitro o in vivo. Los agentes para el uso in vivo incluyen una composición farmacéutica de esta invención así como agentes adaptados para el uso in vitro. La modulación puede ser para el tratamiento o prevención de una condición o alteración inmunológica, inflamatoria o neoplásica tal como se ha descrito anteriormente.
Algunos compuestos de Fórmula I pueden ser preparados en conjunto o en parte por fraccionamiento de los extractos biológicos o por derivatización de compuestos disponibles. Alternativamente, los compuestos de Fórmula I pueden ser preparados por síntesis total.
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Algunas realizaciones de la presente invención proporcionan un procedimiento para fabricar un compuesto de Fórmula IA.
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en la cual R_{1}-R_{4}, X_{3} y X_{4} son tal como se han definido para la Fórmula I, L' es un grupo de enlace alquilo C_{1}-C_{3} saturado o insaturado; y A es un grupo activante; que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IIB:
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en la cual L está ausente o es un grupo de enlace alquilo C_{1}-C_{3} saturado o insaturado y E' es un grupo reactivo electrofílico; con un compuesto de Fórmula III
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en la cual Nu es un grupo que rinde el compuesto de Fórmula III nucleofílico en Nu, seguido de reducción opcional y de hidrólisis para producir el compuesto de Fórmula IV
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y condensar el compuesto de Fórmula IV para producir un compuesto de Fórmula IA.
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L' en los compuestos de Fórmula IA se puede opcionalmente cambiar o derivatizar para formar un deseado componente Q de Fórmula I. Por ejemplo, el componente L' en los compuestos de Fórmula IA producido por el procedimiento precedente puede tener diferentes grados de saturación o diferentes sustituyentes en comparación con Q en un compuesto de Fórmula I. Con objeto de reducir el número de átomos en el anillo, un compuesto que tenga un grupo L' insaturado podría estar sujeto a los pasos de oxidación y reducción para reducir el tamaño del anillo en la Fórmula I que comprende Q. Además, grupos funcionales tales como cetona, hidroxilo u otros se pueden añadir a L' para formar un deseado componente Q.
Los grupos reactivos electrofílicos preferidos para E son lactona, éster, y tioéster. Un grupo preferido para E' es carboxilo. Más preferiblemente, los compuestos de Fórmula IIB son los siguientes:
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Incluso más preferiblemente, los compuestos de Fórmula IIB son los siguientes:
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Un Nu preferido en los compuestos de Fórmula III es litio el cual puede ser sustituido en el anillo de un halógeno tal como bromo. Preferiblemente, A en el compuesto de Fórmula III es un grupo activante tal como -OMe o NHAc (Me = metilo y Ac = acetilo), cuyo grupo puede ser convertido posteriormente en un deseado sustituyente para X_{2} en los compuestos Fórmula I. Los sustituyentes también pueden ser protegidos, cuando sea apropiado, con un grupo protector tal como TBS.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que representa el efecto de extractos de esponja sobre la actividad enzimática in vitro de SHIP 1.
La Figura 2 es un gráfico que representa el efecto de pelorol sobre la producción macrofágica de óxido nítrico (NO).
La Figura 3 es un gráfico que representa el efecto de pelorol sobre la activación de células cebadas mediadas por IgE.
Descripción detallada de la invención
En esta memoria, aparecerán las siguientes abreviaciones: THF (tetrahidrofurano); n-buLi (n-butilil litio); t-buLi (terc-butilil litio); Ph_{3}PMe (bromuro de metil trifenil fosfonio); PCC (clorocromato de piridinio); Ac (acetilo); Me (metilo); Et (etilo); prop. (propilo); but (butilo); TA o Ta (temperatura ambiente); hr (hora(s)); DMSO (dimetilsulfóxido); DNFB (2,4-dinitrofluorobenceno); LPS (lipopolisacárido); TNF-\alpha (factor de necrosis tumoral alfa); TBS (terc-butildimetilsilil); y EA (acetato de etilo).
Compuestos que modulan SHIP 1
Los compuestos de Fórmula I poseen centros quirales en C-5, C-8, C-9 y C-10 y pueden ser quirales en C-4 dependiendo si R_{1} y R_{2} son diferentes. Los compuestos de la presente invención incluyen todos los estereoisómeros y enantiómeros de los compuestos de Fórmula I. Algunas realizaciones tienen la misma configuración relativa de los centros quirales tal como la tiene el pelorol o los enantiómeros del mismo, a saber: S, R, R, S; o R, S, S, R (en C-5, 8, 9 y 10 respectivamente). Algunas realizaciones tienen la misma configuración absoluta que el pelorol en los centros quirales. Algunas realizaciones tienen la misma configuración relativa que el pelorol en C-5 y C-10 con configuraciones independientemente variables en C-8 y C-9. Algunas realizaciones tienen la misma configuración relativa que el pelorol en C-6, C-8 y C-10 con configuración variable en C-9. En todos los casos, la configuración en C-4 (si es quiral) puede ser variable o puede ser la misma configuración relativa a los centros quirales restantes tal como se muestra en los ejemplos de las estructuras de los compuestos de Fórmula I tal como aquí
se ilustra.
En varias realizaciones de la presente invención, los compuestos pueden tener las limitaciones en la Fórmula I descritas anteriormente o pueden tener más limitaciones específicas con respecto a los sustituyentes Q, R_{1}-R_{4}, y X_{1}-X_{4}. Cualquier combinación de las siguientes limitaciones queda incluida por la presente invención.
(a)
Q puede ser tal como se ha definido para la Fórmula I salvo que Y_{1-6} esté limitado a H o halógeno;
(b)
Q puede estar limitado a -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH, CH_{2}-CH_{2}CH_{2}- y -CH=CHCH_{2}-;
(c)
Q puede estar limitado a H o fragmentos saturados en la limitación de Fórmula I, o de acuerdo con las limitaciones del anterior párrafo (a) o (b);
(d)
Q puede estar limitado a uno o dos esqueletos de carbono dentro de las limitaciones de Fórmula I, o de acuerdo con las limitaciones de cualquier de los anteriores párrafos (a)-(c);
(e)
uno o ambos, R_{1} y R_{2} pueden estar limitados a metilo, etilo, -CH_{2}OH o -CH_{2}OR';
(f)
R' en uno o ambos, R_{1} y R_{2}, de acuerdo con la Fórmula I, o la limitación del anterior párrafo (e), puede estar limitado a metilo, etilo, propilo o butilo;
(g)
uno o ambos, R_{1} y R_{2} pueden estar limitados a metilo o etilo;
(h)
uno o ambos, R_{1} y R_{2} pueden estar limitados a metilo;
(i)
R y R' en uno cualquiera o más, X_{1}-X_{4}, pueden estar limitados a metilo, etilo, propilo o butilo insaturados;
(j)
uno o más, X_{1}-X_{3} pueden estar limitados a H, R, OH, OR, halógeno, -CONH_{2}, -CONHR', -COR'_{2}, NHR o NR_{2} donde R y R' están limitados como en la Fórmula I, o R y R' pueden estar limitados de acuerdo con el anterior párrafo (i);
(k)
uno o más, X_{1}-X_{3} pueden estar limitados a H, R, OH, OR, -CONH_{2}, -CONHR', y -COR'_{2}, donde R y R' son como en la Fórmula I, o R y R' pueden estar limitados de acuerdo con el anterior párrafo (i);
(l)
uno o más, X_{1}-X_{3} pueden estar limitados a H, OH, y OCH_{3};
(m)
X_{4} puede estar limitado a H, R, OH, OR, CO_{2}H o -CO_{2}R', con R y R' como en la Fórmula I, o R y R' pueden estar limitados de acuerdo con el anterior párrafo (i);
(n)
X_{4} puede estar limitado a H, R, OH, OCH3, -CO_{2}H y -CO_{2}R', con R y R' limitados de acuerdo con el anterior párrafo (i); y
(o)
X_{4} puede estar limitado a H, R, OH, OCH_{3}, -CO_{2}H o -CO_{2}CH_{3}.
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Las siguientes estructuras específicas son realizaciones de la presente invención. En algunos casos, la variabilidad en X_{1}, X_{2} y X_{4} se muestra con respecto a los sustituyentes identificados como R, Z y Y, los cuales a los efectos de los compuestos ejemplificados se definen más abajo. Aunque la estereoquímica relativa se muestra para cada estructura, la configuración de los centros quirales puede variar de acuerdo con cualquiera de las realizaciones basadas en la quiralidad descrita anteriormente.
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Procedencia de los compuestos y Ensayos de actividad
El pelorol se puede obtener de fuentes naturales tal como se enseña en el estado de la técnica y en el Ejemplo 1 aquí expuesto. Se puede emplear fraccionamiento del disolvente y/o cromatografía. También es posible modificar el pelorol u otros compuestos disponibles tales como los derivados de criseno por medio de conocidas metodologías químicas para añadir, extraer, o reemplazar sustituyentes con objeto de producir los componentes de Fórmula I. Ejemplos de tales pasos de derivatización tal como se aplican a los diferentes compuestos de Fórmula I se muestran detalladamente más abajo.
Se puede determinar la presencia de los compuestos que modulan SHIP 1 en una preparación mediante el empleo de diversos ensayos, que incluyen la monitorización directa de cambios en la actividad de la enzima SHIP 1 tal como por medio de la metodología descrita en el Ejemplo 1 y Figura 1 o por medio de ensayos biológicos, los cuales se pueden adaptar fácilmente de procedimientos conocidos incluyendo ensayos de modelos celulares o animales que monitorizan los cambios en: producción de óxido procedente de macrófagos activados; degranulación de células cebadas inducida por IgE; activación de macrófagos inducida por LPS; expresión o actividad del TNF-\alpha. Además, se pueden emplear ensayos estándar para agentes que median la actividad inflamatoria en sujetos vivos. La adaptación de estos ensayos es facilitada por la disponibilidad de ratones SHIP 1-/- y SHIP 1+/-^{15,16} y por macrófagos procedentes de médula ósea^{17}. Además, la disponibilidad de anticuerpos anti-SHIP 1 facilita el empleo de formatos de immunoensayo^{18}. Tales ensayos también pueden ser utilizados para valorar la actividad de los compuestos preparados por medio de síntesis total, tal como aquí se describe.
Síntesis total de los compuestos
Se proporciona un esquema de síntesis para fabricar pelorol y otros compuestos de Fórmula I. Las Tablas (1-2) proporcionan ejemplos detallados de dos realizaciones de tal síntesis con ejemplos de diferentes compuestos de Fórmula I los cuales pueden ser preparados. El compuesto mostrado en la Tablas que es idéntico al pelorol salvo que el anillo contiguo al anillo aromático tiene seis miembros, se denomina "homopelorol". Los compuestos que tienen un anillo de seis miembros se denominan "análogos de homopelorol". Los compuestos que tienen un anillo de cinco miembros que no sean pelorol aquí se denominan "análogos de pelorol".
En los procedimientos de síntesis mostrados en las Tablas 1 y 2, los compuestos de Fórmula IIA allí relacionados se basan convenientemente en esclareolido como material de partida. Se pueden emplear derivados de esclareolido apropiados para proporcionar los deseados sustituyentes R_{1}-R_{4}. En el compuesto aromático de Fórmula III mostrado en las Tablas, Nu es litio, X_{2} puede quedar tal como se encuentra en el material de partida o ser adecuadamente modificado para proporcionar los deseados sustituyentes del producto final. Se pueden emplear grupos de protección sobre R_{1}-R_{4} o X_{1}, X_{3} o X_{4}. En la Tabla 2 se ilustra un ejemplo de derivatización del anillo que comprende L' en la Fórmula IA para producir el deseado componente Q de Fórmula I, donde se efectúa oxidación (p.ej., por tratamiento con OsO_{4} seguido por tratamiento con un ácido tal como HCl) para proporcionar un sustituyente de cetona al anillo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Síntesis de Pelorol y Análogos de Pelorol
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TABLA 2 Síntesis de Homopelorol y Análogos de Homoperol 
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Composiciones farmacéuticas, Dosis, Administración e Indicaciones
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas por medio de varios procedimientos, que serán conocidos por el experto en la materia, todos los cuales se encuentran dentro del alcance de la invención. Se puede esperar que el experto en la materia seleccione las apropiadas sales farmacéuticamente aceptables así como los apropiados excipientes, diluyentes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser proporcionados solos o en combinación con otros agentes (por ejemplo, pequeñas moléculas, péptidos, o análogos de péptidos) en cantidades terapéuticamente o profilácticamente aceptables, en cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos conocidos en el estado de la técnica para fabricar tales formulaciones farmacéuticas se encuentra en, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Science" (19th edition), ed. A. Gennaro, 1995, Mack Publishing Company, Easton, PA, aquí incorporada como referencia. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden, por ejemplo, contener excipientes, agua estéril, o solución salina, etanol, metanol, dimetilsulfóxido, glicoles polialquilenos, tal como el polietilenglicol, propilenglicol, u otros disolventes sintéticos, aceites de origen vegetal, o naftalenos hidrogenados.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden incluir compuestos hidrofóbicos, por ejemplo, compuestos que son substancialmente insolubles en agua, pero son fácilmente solubles en disolventes tales como, por ejemplo, etanol, metanol, dimetilsulfóxido, o cloroformo, o combinaciones de los mismos. Se pueden proporcionar las formulaciones que contienen dichos compuestos hidrofóbicos utilizando, por ejemplo, micelas, las cuales son formadas por compuestos anfifílicos bajo ciertas condiciones. En soluciones acuosas, las micelas son capaces de incorporar compuestos hidrofóbicos en sus núcleos hidrocarbonados, o dentro de las paredes de las micelas. También se pueden proporcionar los compuestos hidrofóbicos por solubilización en triglicéridos (aceites), por ejemplo, un aceite vegetal digestible. El compuesto hidrofóbico solubilizado en la fase oleosa puede ser dispersado en una solución acuosa y estabilizado con agentes emulsificantes, si se desea. Alternativamente, el compuesto hidrofóbico puede ser proporcionado en aceite y administrado, por ejemplo, en el sistema gastrointestinal donde las sales biliares pueden funcionar como emulsificantes in vivo. También se pueden proporcionar los compuestos hidrofóbicos en forma de microemulsiones las cuales, al igual que las emulsiones, son dispersiones líquidas de aceite y agua, pero tienen partículas más pequeñas con una fase oleosa en un "núcleo" parecido a la micela. Los compuestos hidrofóbicos de acuerdo con la invención también pueden ser proporcionados junto con un vehículo polimérico, por ejemplo, un hidrato de carbono tal como almidón, celulosa, dextrano, ciclodextrina, metilcelulosa, o ácido hialurónico, o un polipéptido, tal como albúmina, colágeno, o gelatina. Otras modalidades de formulación de los compuestos hidrofóbicos pueden incluir liposomas, fosfolípidos naturales y sintéticos, o disolventes, por ejemplo, dimetilsulfóxido
o alcoholes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser formuladas a fin de proporcionar la liberación controlada del compuesto o compuestos activos durante un período de tiempo. Así, las formulaciones podrían contener, por ejemplo, una cantidad del compuesto que resultaría tóxica si se administrara como una dosis única, pero la liberación controlada hace no exceder los niveles tóxicos. Se pueden emplear, por ejemplo, polímeros láctidos, copolímeros láctidos/glicólidos, o copolímeros polioxietileno-polioxipropileno biodegradables y biocompatibles para controlar la liberación de los compuestos. Otros sistemas de distribución potencialmente útiles para los compuestos moduladores de acuerdo con la presente invención incluyen partículas del copolímero etilen-vinil acetato, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables, y liposomas.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad efectiva, a las dosis y períodos de tiempo necesarios, para lograr el deseado efecto terapéutico utilizando un compuesto de acuerdo con la invención. Una cantidad terapéuticamente efectiva es también una en la cual cualquier efecto tóxico o perjudicial del compuesto es contrapesado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una "cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto se refiere a una cantidad efectiva, a las dosis y períodos de tiempo necesarios, para lograr el deseado resultado profiláctico. Típicamente, una dosis profiláctica se emplea en sujetos antes de o en la primera fase de la enfermedad, a fin de que la cantidad profilácticamente efectiva pueda ser inferior a la cantidad terapéuticamente efectiva. Las cantidades consideradas suficientes variarán según el compuesto específico utilizado, el modo de administración, la fase y gravedad de la enfermedad, la edad, sexo, peso, y salud del individuo que está siendo tratado, y tratamientos concurrentes.
Un intervalo preferido para las cantidades terapéuticamente o profilácticamente efectivas de los compuestos de la invención puede ser 0,1 nM-0,1 M, 0,1 nM-0,05 M, 0,05 nM-15 \muM o 0,01 nM-10 \muM. Debe tenerse en cuenta que los valores de la dosis pueden variar con la gravedad de la condición que ha de ser aliviada. Para cualquier sujeto en particular, se pueden ajustar los regimenes de dosis específicos a las necesidades del individuo y al criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones. Los intervalos de dosis aquí establecidos son a título de ejemplo y no limitan la dosificación que puede ser seleccionada por los médicos. Los regimenes de dosis se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se puede administrar un bolo único, varias dosis divididas pueden ser administradas durante tiempo o la dosis puede ser proporcionalmente reducida o aumentada según indiquen las exigencias de la situación terapéutica.
En general, los compuestos de la invención deberían ser utilizados sin causar una toxicidad substancial. Se puede determinar la toxicidad de los compuestos de la invención empleando técnicas estándar, por ejemplo, ensayos en cultivos celulares o animales de experimentación y determinación del índice terapéutico, es decir, la relación entre la DL50 (dosis letal para el 50% de la población) y la DL100 (dosis letal para el 100% de la población). En algunas circunstancias, sin embargo, tales como en casos de enfermedad severa, puede ser necesario administrar excesos substanciales de las composiciones.
Se puede emplear la práctica farmacéutica convencional para proporcionar formulaciones o composiciones adecuadas para administrar los compuestos a los pacientes, según los objetivos terapéuticos o profilácticos. Se puede emplear cualquier vía de administración apropiada, por ejemplo, administración sistémica, parenteral, intravenosa, subcutánea, transdérmica, transmucosa, intramuscular, intracraneal, intraorbital, oftálmica, intraventricular, intracapsular, intraespinal, intracisternal, intraperitoneal, intranasal, aerosol, tópica, quirúrgica u oral. Las formulaciones utilizadas pueden variar según la vía de administración escogida. Así, para la administración oral, las formulaciones pueden ser en forma de comprimidos o cápsulas; para inhaladores, las formulaciones pueden ser en forma de polvos, gotas nasales, o aerosoles; para la administración transmucosa, las formulaciones pueden ser atomizadores nasales o supositorios; para la administración transdérmica, las formulaciones pueden ser cremas, pomadas, ungüentos, o
geles, etc.
Se pueden administrar las cantidades terapéuticamente y profilácticamente efectivas de los moduladores SHIP 1 y composiciones farmacéuticas de la invención a pacientes que requieren tratamiento o profilaxis del cáncer (enfermedades neoplásicas), otros trastornos proliferativos celulares, enfermedades inflamatorias y enfermedades inmunológicas. Las enfermedades neoplásicas incluyen pero no se limitan a: leucemias, carcinomas, sarcoma, melanomas, neuroblastoma, síndrome de pérdida capilar y malignidades hematológicas. Las enfermedades con un componente inflamatorio incluyen, pero no se limitan a: artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome de Guillan-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, psoriasis, injerto contra huésped, huésped contra injerto, lupus eritematoso, enfermedad de Alzheimer y diabetes mellitus dependiente de insulina. Las enfermedades relativas a la activación inapropiada de las células relacionadas con macrófagos del linaje retículo-endotelial incluyen la osteoporosis.
El pelorol y otros compuestos que tienen la estructura de la Fórmula I exhiben actividad agonista de SHIP 1. A través de la activación de SHIP 1, tales agonistas son particularmente útiles en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias tales como sepsis/shock séptico, colitis, síndrome del intestino irritable, y aquéllas que implican la proliferación o activación de macrófagos; las enfermedades neoplásicas tales como leucemias mieloide y linfoide; como un agente inmunosupresor tal como en el rechazo de transplantes; trastornos hematopoyéticos; y para afectar la degeneración de células cebadas tal como en el tratamiento o prevención de alergias.
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Ejemplo 1
En un cribado preliminar de 150 extractos de organismos marinos, se identificaron los extractos que activaron SHIP 1 en un ensayo enzimático. El fraccionamiento guiado por ensayo de uno de estos extractos dio como resultado la identificación del producto activo que fue el pelorol (Figura 1). El origen y procesamiento de los extractos que dieron positivos en el cribado y la naturaleza del ensayo fueron los siguientes.
Las muestras de la esponja de capas amarronadas Dactylospongia elegans (orden Dictyoceratida, familia Spongiidae) fueron recogidas a mano con equipo SCUBA a una profundidad de 5-10 m de un saliente rocoso protegido en Rasch Passage en el arrecife exterior del Madang Lagoon, Papúa Nueva Guinea, en Enero de 1995. La esponja recién recogida se congeló inmediatamente después y se transportó a Vancouver, Canadá en hielo seco. Se identificó la esponja, y para la verificación se depositó una muestra de comprobación en el Museo Zoológico de Amsterdam (ZMA POR, 15986). La esponja congelada (120 g) se cortó en pequeñas porciones, se sumergió en MeOH y posteriormente se extrajo repetidas veces con MeOH (3 x 250 mL). El extracto de EtOAc combinado se evaporó a sequedad al vacío para rendir 490 mg de un aceite púrpura amarronado, comprobándose que contenía pelorol.
El ensayo se efectuó en placas Microtiter de 96 pocillos. La enzima SHIP 1 fue producida con una cola de hemaglutinina y una de hexahistidina procedentes de un vector de expresión de mamíferos. La cola His se empleó para intensificar la purificación. La enzima SHIP 1 (10 ng) se incubó con extracto o DMSO durante 15 minutos a temperatura ambiente antes de la adición de 200 M inositol-1,3,4,5-tetraquisfosfato. Se dejó que la reacción siguiera durante 20 minutos a 37ºC. Se determinó a continuación la cantidad de fosfato inorgánico liberado por medio de la adición del reactivo verde malaquita seguido de la determinación de la absorbancia a 650 nm.
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Ejemplo 2
El pelorol se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, bajo las condiciones específicas descritas más abajo.
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A una solución agitada de 1 (1,00 g, 3,99 mmoles) en Et_{2}O anhidro (30 mL) se añadió una solución 1,6 M recién preparada de MeLi en Et_{2}O (3 ML, 4,8 mmoles) en porciones durante 10 min a TA y se continuó la agitación durante otros 5 min. La mezcla se trató a continuación con HCl al 10% (2 mL), luego se transfirió a un embudo y se extrajo con éter varias veces. Los extractos combinados se lavaron con NaHCO_{3} y H_{2}O, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en columna con hexano/Et_{2}O (6:4) para dar 0,74 g (70%) de 2.
A una solución agitada y enfriada (baño de hielo) de (CF_{3}CO)_{2}O (9 mL, 63,85 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (40 mL) se añadió H_{2}O_{2} acuoso al 50% (1,8 L, 31,66 mmoles)) y se dejó la mezcla en un baño de hielo durante 10 min. Todas las operaciones posteriores se efectuaron a TA. La solución se trató con NaHCO_{3} sólido (5,40 g, 64,28 mmoles) durante 2 min y después de agitar la mezcla durante 8 min, se añadió una solución de 2 (1,80 g, 6,76 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (54 mL). La mezcla resultante se agitó durante 30 min y luego, después de la adición de H_{2}O (10 mL), se trató con NaHCO_{3} sólido en porciones durante 45 min hasta que el pH alcanzó 7. Finalmente, la mezcla se extrajo con Et_{2}O. Los extractos combinados se extrajeron con NaHCO_{3} y H_{2}O y se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar el compuesto 3 puro.
El compuesto 3 (1 g, 3,6 mmoles) se disolvió en una solución al 10% de KOH en MeOH (1 mL, 1,78 mmoles) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante 10 min. Después de la adición de H_{2}O, la solución se extrajo con Et_{2}O. El extracto se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar 0,8 g de 4.
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En un matraz de fondo redondo de 100 mL con corriente de N_{2}, secado en estufa, y provisto de varilla agitadora magnética se introdujo 3,24 g (15 mmoles) de PCC, 30 mL de CH_{2}Cl_{2} y 2,4 g (10 mmoles) de 4. La mezcla se agitó TA durante 2 hrs y se interrumpió por adición de 30 mL de Et_{2}O. La solución resultante se filtró a través de una almohadilla gruesa de gel de sílice y se concentró para dar un residuo. El residuo se cromatografió en columna con hexano/EA (8:2) para 1,6 g (67%) de 5.
Se añadieron hidruro de sodio (24,6 mg, 0,82 mmoles, dispersión al 80% en aceite) y THF seco (5 mL) a un matraz seco provisto de condensador y flujo de N_{2} seco. A esta suspensión se añadió bromuro de metil trifenil fosfonio (0,146 g, 0,41 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 min. A continuación se añadió 6 (100 mg, 0,41 mmoles) en THF (2 mL) y la mezcla se llevó a reflujo suave durante 2 h. La reacción se interrumpió por la adición de 2 mL de metanol y luego se extrajo con Et_{2}O. Después del tratamiento de manipulación habitual se obtuvieron 94,3 mg de 7.
Se añadió lentamente una solución 1,6 M de tBuLi en pentano (1,74 mL, 2,79 mmoles) a una solución agitada de 7 (612,6 mg, 2,52 mmoles) en THF seco (20 mL) a -78ºC. Después de agitar durante 30 min, se añadió una solución de 5 (300 mg, 1,26 mmoles) en THF seco (5 mL). La mezcla se agitó de nuevo a -78ºC durante 2 hrs. A continuación se añadió H_{2}O (10 mL) y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (120 mL dos veces). Los extractos de Et_{2}O combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar un residuo, el cual se cromatografió en NP Sepak^{TM} para dar 280 mg (55%) de 9.
Se hidrogenó una solución de 9 (40 mg, 0,1 mmol) en EA (5 mL) sobre Pd/C al 10% (50 mg) bajo atmósfera de hidrógeno a TA durante toda la noche. La filtración y concentración dieron 37 mg (96%) de 10.
A una solución agitada de 10 (38,8 mg, 0,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se añadió lentamente SnCl_{4} (0,1 mL) a -20ºC bajo argón durante 2 min. La mezcla resultante se agitó nuevamente durante 20 min y luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 mL) y se vertió sobre hielo. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} dos veces (20 mL) y los extractos se combinaron, se lavaron con NaHCO_{3}, salmuera saturada y se secaron sobre MgSO_{4}. La evaporación proporcionó 11 (28 mg, 76%).
Se añadió PCC (41,6 mg, 0,92 mmol) a 11 (7,4 mg, 0,02 mmol) disuelto en 2 mL de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó en reflujo suave durante 24 hrs bajo Argón. La reacción se diluyó con Et_{2}O (20 mL) y la solución oscura resultante se filtró a través de un NP Sepak^{TM}. La concentración de los filtrados y purificación proporcionaron 1,5 mg (20%) de 12.
1,5 mg de 12 se disolvió y agitó en 2 mL de solución de NaOH (10%) (conteniendo 0,5 mL THF), se añadió posteriormente 5 mg de yodo y la mezcla se agitó de nuevo durante 20 min y se acidificó añadiendo 3 mL de H_{2}SO_{4} al 10%. La solución se extrajo con 50 mL de Et_{2}O, se lavó con salmuera saturada y se concentró para proporcionar un residuo 13.
38,6 mg (0,1 mmol) de 13 se agitaron en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) bajo Argón. Se añadió BBr_{3} (2,0 mL, 1 M) y se continuó la agitación durante 1,5 g. La mezcla se vertió entonces en H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por NP Sepak^{TM} (hexano:EA=7:3) para proporcionar 14 (25 mg, 70%).
35,8 mg (0,1 mmol) de 14 se disolvieron en MeOH (2 mL) que contenía H_{2}SO_{4} al 5%. Se continuó la agitación durante 2 hr y la mezcla se extrajo con Et_{2}O, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para proporcionar 15.
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Ejemplo 3
El análogo de pelorol PNSR-15A se sintetizó siguiendo las metodologías descritas en el Ejemplo 3 utilizando el siguiente esquema
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Ejemplo 4
El análogo de homopelorol PNSR-4A se sintetizó por medio de las metodologías descritas anteriormente y de acuerdo con el siguiente esquema.
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Ejemplo 5
El análogo de homopelorol PNSR-14A se sintetizó por medio de las metodologías descritas anteriormente y de acuerdo con el siguiente esquema.
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Ejemplo 6
El homoperorol puede se sintetizado de acuerdo con el siguiente esquema basado en los ejemplos precedentes y siguiendo las metodologías descritas anteriormente.
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Ejemplo 7
Además de producir un aumento en la actividad de la enzima SHIP 1 descrita en la Figura 1, los compuestos agonistas de Fórmula I exhiben acciones antiinflamatorias sobre los macrófagos y las células cebadas en ensayos con células intactas, inhiben la producción de óxido nítrico procedente de macrófagos de tipo salvaje activados con endotoxina y exhiben acciones antiinflamatorias sobre sujetos vivos. Los resultados obtenidos para el pelorol en la liberación de NO y en los ensayos de activación de células cebadas se muestran en las Figuras 2 y 3, respectivamente. No se observó inhibición de la liberación de NO en los macrófagos SHIP 1 -/-. El pelorol redujo significativamente la degranulación de células cebadas inducida por IgE.
Los procedimientos empleados en los ensayos celulares y animales se describen más abajo. Los resultados para el pelorol y análogos con la Fórmula I se muestran en la Tabla 3, incluyendo los resultados con el ensayo enzimático descrito en el Ejemplo 1.
Para el ensayo de liberación de NO, células macrofágicas de tipo salvaje o SHIP1 -/- fueron alicuotadas en placas Microtitre (5x10^{4}/pocillo) y activadas con 1 g/mL de endotoxina (LPS) en presencia o ausencia del compuesto de ensayo o excipiente DMSO. Las células se incubaron a 37ºC, CO_{2} 5%, durante 24 horas y el sobrenadante del cultivo se extrajo para la determinación de NO empleando el reactivo de Griess. Alternativamente, se trataron células macrofágicas J774.1a con 10 \mug/ml del compuesto de ensayo disuelto en DMSO durante 40 minutos antes de la adición de LPS. Se recogieron los sobrenadantes del cultivo después de 24 hr, para la determinación de la concentración de NO empleando el reactivo de Griess.
Para el ensayo de activación de células cebadas, se incubaron células cebadas procedentes de médula ósea a 4ºC con anti-DNP IgE durante 1 hr. A continuación se lavaron dos veces con tampón Tyrode a 23ºC, y se incubaron en presencia del compuesto de ensayo o vehículo control durante 30 minutos antes del tratamiento de 15 minutos con albúmina DNP de suero humano. El grado de degranulación se determinó midiendo la liberación de \beta-hexosaminidasa.
Para el ensayo de producción de TNF-\alpha en macrófagos, se trataron células macrofágicas J774.1a con 10 \mug/ml del compuesto de ensayo disuelto en ciclodextrina durante 40 minutos antes de la adición de 100 ng/mL de LPS. Se recogieron los sobrenadantes de cultivo después de 2 hr y 5 hr para la determinación por ELISA.
El ensayo de edema en oreja de ratón (Azul de Evans) es un modelo estándar para la inflamación alérgica. Los ratones fueron sensibilizados pasivamente con una inyección intravenosa de anticuerpo monoclonal de IgE anti-DNP. 24 horas más tarde, se aplicaron 10 \mug/ml del compuesto de ensayo (oreja derecha) en 20 \mul de DMSO:Metanol (1:3) o solo vehículo (oreja izquierda) durante 20 minutos seguido de la aplicación del agente inductor [20 \mul de DNFB 0,15% en acetona:aceite de oliva (4:1)]. Después los ratones fueron administrados por inyección intravenosa con 300 \mul 1% de Azul de Evans. La permeabilidad vascular se medió a 1 hr después de la aplicación del agente inductor por medio de una inspección visual y la cuantificación de la extravasación del Azul de Evans en la oreja. Para cuantificar el contenido del Azul de Evans, las orejas fueron recolectadas a 1 hr post tratamiento de DNFB y el Azul de Evans se extrajo por incubación en formamida a 37ºC durante 24 hr y cuantificados por espectrofotometría a 620 nm. Las orejas pretratadas con solo el excipiente exhibieron una reacción anafiláctica inmediata en respuesta a la inducción por DNFB. En comparación, los agonistas SHIP 1 mostraron una clara inhibición de permeabilización vascular tal como demuestra la extravasación disminuida del Azul de Evans.
El edema en oreja de ratón (ensayo de infiltración de linfocitos) es un modelo de hipersensibilidad de contacto o inflamación en oreja y es un modelo in vivo estándar para la alergia en humanos. La hipersensibilidad de contacto consiste en una fase de sensibilización inicial y una fase de provocación. Esta última fase tiene lugar cuando las células epidérmicas encuentran un antígeno particular al cual han sido previamente expuestas y se caracteriza por infiltración celular inmune localizada, inflamación, y edema. En este ensayo, ratones hembra Balb/c de 4 semanas de edad (20g) fueron sensibilizados al agente haptenizante 2,4-dinitrofluorobenceno (DNFB) mediante el afeitado de su región abdominal con una maquinilla de afeitar eléctrica antes de aplicar 20 \mul de DNFB 0,15% en acetona:aceite de oliva (4:1, v/v) a la pared abdominal durante dos días consecutivos. Cuatro días después de la segunda aplicación, los ratones fueron ligeramente anestesiados con halotano antes de ser inducidos (tratados) epicutáneamente en cada lado de la oreja derecha e izquierda con 10\mul de DNFB 0,2%. Todos los ratones recibieron una inyección intraperitoneal (i.p.) de 500 \mul de [^{3}H]-metil timidina en solución salina estéril (1 \muCi/g peso corporal) 24 horas antes de la inducción por vía epicutánea de DNFB. Treinta minutos antes de la inducción por DNFB, las orejas derecha e izquierda fueron pretratadas con el compuesto de ensayo en DMSO:metanol (1:3, v/v) o solo vehículo, respectivamente. Doce horas después de la inducción con DNFB, los ratones fueron sacrificados por asfixia con CO_{2} y se extrajeron tapones de 8 mm de diámetro de cada oreja los cuales fueron disueltos en 500 \mul de Solvable^{TM} a 60ºC durante 10-12 horas. Se decolaron las muestras con la adición de H_{2}O_{2} y se analizaron los infiltrados de leucocitos radiomarcados por medio de recuento de centelleo líquido estándar.
El ensayo de colitis se basa en determinar si el compuesto de ensayo protege a los ratones de la inflamación inducida por TNBS (ácido trinitrobenceno sulfónico). Se inyectó intraperitonealmente el compuesto de ensayo (10 mg/kg) o el vehículo control a los ratones justo antes de la administración de un enema de TNBS. Después de 2 días, el colon de los ratones tratados con el vehículo estaba inflamado severamente mientras los ratones tratados con el agonista SHIP 1 no mostraban signos de inflamación.
TABLA 3
21
Aunque la invención se ha descrito en detalle por medio de ilustraciones y ejemplos a efectos de la claridad en la comprensión, resultará fácilmente obvio para los expertos en la materia a la luz de las enseñanzas de esta invención que se pueden efectuar cambios y modificaciones en ella sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones aquí referidas se incorporan como
referencia.
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Referencias
1. Huber, M. y col. (1999) Prog Biophys Mol Biol 71:423.
2. Sattler, M. y col. (1999) Mol Cell Biol 19:7473.
3. Lui, Ling y col. (2001) Blood 98:1225 (Abstract No. 1225).
4. Kwak, J.H. y col. (2000) J. Nat. Prod 63:1153-56.
5. Goclik, E. y col (2000) J. Nat. Prod 63:1150-52
6. Ishihara, Kazuaki y col. (2001) J. of the American Chem. Soc. 123:1505-1506
7. Ishihara, Kazuaki y col. (2002) J. of the American Chem. Soc. 124:3647-3655.
8. Rosales, Viale y col. (2002) J. of Organic Chem. 67:1167-1170.
9. Corey, Elias J. y col. (1998) Angewante Chemie, Intl. Ed. 37:1126-1128.
10. Boreham, Christopher J. y col. (1995) Organic Geochemistry 23:461-6.
11. Freeman, Katherine H. y col. (1994) Organic Geochemistry 21:1037-1049.
12. Schaeffer, Phillipe y col. (1994) Angewante Chemie 106:1235-8.
13. Harrington, Scott R y col. (1994) Tetrahedron 50:9229-54
14. Registry Number 112299-69-1
15. Helgason, C.D. y col. (1998) Genes Dev. 12:1610.
16. Helgason, C.D. y col. (2000) J. Exp. Med. 191:781.
17. O'Farrell, A.M. y col. (2000) J. Immunol. 164:4607.
18. Damen, J. E. y col. (1998) Blood 92:1199.
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido. Documentos de patentes citados en la descripción
\bullet US 6238903 B [0002].
Literatura diferente de patentes citadas en la descripción
\bullet Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1995 [0029]
\bullet Huber, M. et al. Prog Biophys Mol Biol, 1999, vol. 71, 423 [0067]
\bulletSattler, M. et al. Mol Cell Biol, 1999, vol. 19, 7473 [0067]
\bulletLui, Ling et al. Blood, 2001, vol. 98, 1225 [0067]
\bulletKwak, J.H. et al. J. Nat. Prod, 2000, vol. 63, 1153-56 [0067]
\bulletGoclik, E. et al. J. Nat. Prod, 2000, vol. 63, 1150-52 [0067]
\bulletIshihara; Kazuaki et al. J. of the American Chem. Soc., 2001, vol. 123, 1505-1506 [0067]
\bulletIshihara; Kazuaki et al. J. of the American Chem. Soc, 2002, vol. 124, 3647-3655 [0067]
\bulletRosales; Viale et al. J. of Organic Chem., 2002, vol, 67, 1167-1170 [0067]
\bulletCorey, Elias J. et al. Angewante Chemie, Intl. Ed., 1998, vol. 37, 1126-1128 [0067]
\bulletBoreham; Christopher J. et al. Organic Geochemistry, 1995, vol, 23, 461-6 [0067]
\bulletFreeman; Katherine H. et al. Organic Geochemistry, vol. 21, 1037-1049 [0067]
\bulletSchaeffer; Phillipe et al. Angewante Chemie, 1994, vol. 106, 1235-8 [0067]
\bulletHarrington; Scott R. et al. Tetrahedron, 1994, vol. 50, 9229-54 [0067]
\bulletHelgason, C. D. et al. Genes Dev., 1998, vol. 12, 1610 [0067]
\bulletHelgason, C. D. et al. J. Exp. Med, 2000, vol. 191, 781 [0067]
\bulletO'Farrell, A. M. et al. J. Immunol, 2000, vol. 164, 4607 [0067]
\bulletDaman, J. E. et al. Blood, 1998, vol. 92,1199 [0067].

Claims (44)

1. Un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo,
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22 
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donde,
\quad
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OR', -CHO, -CO_{2}H, y -CO_{2}R';
\quad
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OR', -CHO, -CO_{2}H, y -CO_{2}R';
\quad
Q es un esqueleto de carbono seleccionado del grupo que consiste en: -CH_{2}-, -CY_{1}Y_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -CY_{1}Y_{2}CY_{3}Y_{4}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}-, -CH=CHCY_{1}Y_{2}-, y -CY_{1}Y_{2}CY_{3}Y_{4}CY_{5}Y_{6}-; donde Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, Y_{5}, y Y_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, F, Br, Cl, I, OH, OR', y SH; o cualquier de los grupos de Y_{1}/Y_{2}, Y_{3}/Y_{4}, y Y_{5}/Y_{6} pueden ser =O; o Y_{1}/Y_{3} pueden formar un epóxido; y, al menos uno de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, Y_{5}, y Y_{6} cuando está presente, no es H;
\quad
X_{1}, X_{2}, X_{3}, y X_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, R, OH, -OR, -CO_{2}H, -CO_{2}R', F, Br, Cl, I, -CN, -SO_{3}H, -OSO_{3}H, NO_{2}, NH_{2}, -NHR, y -NR_{2}; donde R es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH_{2}, -NHR', -NR'_{2}, NO_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}R', y un epóxido;
\quad
y R' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH_{2}, -NHR'', -NR''_{2}, NO_{2}, y -CO_{2}H donde R'' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico;
\quad
a condición de que el compuesto no tenga la estructura exacta del pelorol o cualquiera del grupo de estructuras que consiste en:
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23
230
2. El compuesto según la reivindicación 1, donde Y_{1}-Y_{6} se seleccionan independientemente de H, F, Br, Cl y I.
3. El compuesto según la reivindicación 1, donde Q es -CH_{2}-.
4. El compuesto según la reivindicación 1, donde Q es -CH_{2}CH_{2}-.
5. El compuesto según la reivindicación 1, donde Q es -CH=CH-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o -CH=CHCH_{2}-.
6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde R_{1} es metilo, etilo, -CH_{2}OH, o -CH_{2}OR'.
7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R_{2} es metilo, etilo, -CH_{2}OH, o -CH_{2}OR'.
8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde R' en R_{1} está limitado a metilo, etilo, propilo o butilo.
9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde R' en R_{2} está limitado a metilo, etilo, propilo o butilo.
10. El compuesto según la reivindicación 8 o 9, donde R' está limitado a metilo o etilo.
11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde X_{1} es H, OH, R, OR, -CONH_{2}, -CONHR', o -COR'_{2}.
12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde X_{2} es H, OH, R, OR, -CONH_{2}, -CONHR', o -COR'_{2}.
13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde X_{3} es H, OH, R, OR, -CONH_{2}, -CONHR', o -COR'_{2}.
14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde R y R' en uno o más de X_{1}, X_{2}, y X_{3} están limitados a metilo, etilo, propilo y butilo.
15. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde X_{1} es H, OH, o -OCH_{3}.
16. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y 15, donde X_{2} es H, OH, o OCH_{3}.
17. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y 15, donde X_{2} es H, OCH_{3}, o -NHOCH_{3}.
18. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10,15,16, y 17, donde X_{3} es H, OH, o OCH_{3}.
19. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde X_{4} es H, R, OH, OR, CO_{2}H o CO_{2}R'.
20. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, donde R y R' en X_{4} están limitados a metilo, etilo, propilo o butilo.
21. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde X_{4} es H, R, OH, OCH_{3}, -CO_{2}H o -CO_{2}CH_{3}.
22. El compuesto según la reivindicación 1 el cual es homopelorol de la fórmula
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24 
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23. El compuesto según la reivindicación 1 el cual es dimetoxipelorol de la fórmula
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25 
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24. El compuesto según la reivindicación 1 el cual es PNSR-4A de fórmula:
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26 
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25. El compuesto según la reivindicación 1 el cual es PNSR-15A de fórmula:
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27 
\newpage
26. El compuesto según la reivindicación 1 el cual es PNSR-16A de fórmula:
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28 
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27. El compuesto según la reivindicación 1 el cual es PNSR-17A de fórmula:
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29 
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28. El compuesto según la reivindicación 1 el cual es PNSR-18A de fórmula:
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30 
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29. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-28, que tiene la configuración S, R, R, S en C-5, C-8, C-9 y C-10 respectivamente.
30. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-28, que tiene la configuración R, S, S, R en C-5, C-8, C-9 y C-10 respectivamente.
31. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-30, para su uso como modulador de la actividad de SHIP 1.
32. El compuesto según la reivindicación 31, donde el compuesto es un agonista de la actividad de SHIP 1.
33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-32 para su uso en un método de tratamiento o prevención de un trastorno o condición inflamatoria, neoplásica, hematopoyética o inmune.
\newpage
34. Un método para fabricar un compuesto de Fórmula IA en la cual R_{1}-R_{4}, X_{1}, X_{3} y X_{4} son tal como se ha definido en la reivindicación 1.
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31 
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donde L' es un grupo de enlace alquilo C_{1}-C_{3} saturado o insaturado; y A es un grupo activante; que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IIB:
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32 
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en la cual L está ausente o es un grupo de enlace alquilo C_{1}-C_{3} saturado o insaturado y E' es un grupo reactivo electrofílico; con un compuesto de Fórmula III
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33 
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en la cual Nu es un grupo que rinde el compuesto de Fórmula III nucleofílico en Nu, seguido de reducción opcional y de hidrólisis para producir el compuesto de Fórmula IV
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34 
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y condensar el compuesto de Fórmula IV para producir un compuesto de Fórmula IA.
\newpage
35. El procedimiento que emplea el esquema de reacción según la reivindicación 34; donde los compuestos de Fórmula IIB tienen la estructura:
35
o donde los compuestos de Fórmula IIB están sustituidos por los de la fórmula:
36
36. El procedimiento según la reivindicación 35, donde los compuestos de Fórmula IIB tienen las estructuras
37
37. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 35-36, donde el compuesto de Fórmula IIB es esclareolido o es un derivado de esclareolido.
38. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 34-37, donde Un es litio.
39. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 34-39, donde A es OCH_{3} o NHOCH_{3}.
40. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de Fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
38
donde,
\quad
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OR', -CHO, -CO_{2}H, y -CO_{2}R';
\newpage
\quad
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OR', -CHO, -CO_{2}H, y -CO_{2}R';
\quad
Q es un esqueleto de carbono seleccionado del grupo que consiste en: -CH_{2}-, -CY_{1}Y_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -CY_{1}Y_{2}CY_{3}Y_{4}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}-, -CH=CHCY_{1}Y_{2}-, y -CY_{1}Y_{2}CY_{3}Y_{4}CY_{5}Y_{6}-; donde Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, Y_{5}, y Y_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, F, Br, Cl, I, OH, OR', y SH; o cualquier de los grupos de Y_{1}/Y_{2}, Y_{3}/Y_{4}, y Y_{5}/Y_{6} pueden ser =O; o Y_{1}/Y_{3} pueden formar un epóxido; y, al menos uno de Y_{1}; Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, Y_{5}, y Y_{6} cuando está presente, no es H;
\quad
X_{1}, X_{2}, X_{3}, y X_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, R, OH, -OR, -CO_{2}H, -CO_{2}R', F, Br, Cl, I, -CN, -SO_{3}H, -OSO_{3}H, NO_{2}, NH_{2}, -NHR, y -NR_{2}; donde R es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH_{2}, -NHR', -NR'_{2}, NO_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}R', y un epóxido;
\quad
y R' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH_{2}, -NHR'', -NR''_{2}, NO_{2}, y -CO_{2}H donde R'' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico;
\quad
donde uno o más compuestos de Fórmula no es únicamente pelorol.
41. La composición farmacéutica según la reivindicación 40, que comprende el pelorol.
42. La composición farmacéutica según la reivindicación 40 o 41, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-32.
43. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 40-42 para su uso en un método de profilaxis o tratamiento de un trastorno inmunológico, hematopoyético, inflamatorio o neoplásico.
44. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable o uno o más compuestos de Fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en un método de profilaxis o tratamiento de un trastorno inmunológico, hematopoyético, inflamatorio o neoplásico, donde dicho compuesto de fórmula I es:
39
donde,
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OR', -CHO, -CO_{2}H, y -CO_{2}R';
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OR', -CHO, -CO_{2}H, y -CO_{2}R';
Q es un esqueleto de carbono seleccionado del grupo que consiste en: -CH_{2}-, -CY_{1}Y_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -CY_{1}Y_{2}CY_{3}Y_{4}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}-, -CH=CHCY_{1}Y_{2}-, y -CY_{1}Y_{2}CY_{3}Y_{4}CY_{5}Y_{6}-; donde Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, Y_{5}, y Y_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, F, Br, Cl, I, OH, OR', y SH; o cualquier de los grupos de Y_{1}/Y_{2}, Y_{3}/Y_{4}, y Y_{5}/Y_{6} pueden ser =O; o Y_{1}/Y_{3} pueden formar un epóxido; y, al menos uno de Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, Y_{5}, y Y_{6} cuando está presente, no es H;
X_{1}, X_{2}, X_{3}, y X_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, R, OH, -OR, -CO_{2}H, -CO_{2}R', F, Br, Cl, I, -CN, -SO_{3}H, -OSO_{3}H, NO_{2}, NH_{2}, -NHR, y -NR_{2}; donde R es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH_{2}, -NHR', -NR'_{2}, NO_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}R', y un epóxido;
y R' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico que no está sustituido o está sustituido por uno o más entre: OH, =O, SH, F, Br, Cl, I, NH_{2}, -NHR'', -NR''_{2}, NO_{2}, y -CO_{2}H donde R'' es un grupo alquilo de uno a diez átomos de carbono saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2035360A1 (en) * 2006-06-21 2009-03-18 The University Of British Columbia Ship 1 modulator compounds
US8101605B2 (en) 2009-12-04 2012-01-24 Aquinox Pharmaceuticals Inc. SHIP1 modulators and methods related thereto
MX342675B (es) 2011-03-10 2016-10-07 Xeris Pharmaceuticals Inc Formulaciones estables para inyeccion parenteral de farmacos de peptido.
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
AU2014205587B2 (en) * 2013-01-09 2018-05-24 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. SHIP1 modulators and methods related thereto
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US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
WO2016210146A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. Crystalline solid forms of the acetate salt of (1s,3s,4r)-4-((3as,4r,5s,7as)-4-(aminomethyl)-7a-methyl-1-methyleneoctahydro-1h-inden-5-yl)-3-(hydroxymethyl)-4-methylcyclohexanol
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
US10053415B2 (en) 2016-01-20 2018-08-21 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. Synthesis of a substituted indene derivative
WO2018126040A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. Crystalline solid forms of (1s,3s,4r)-4-((3as,4r,5s,7as)-4- (aminomethyl)-7a-methyl-1-methyleneoctahydro-1h-inden-5-yl)-3- (hydroxymethyl)-4-methylcyclohexanol
JP7299166B2 (ja) 2017-06-02 2023-06-27 ゼリス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 沈殿抵抗性低分子薬物製剤
US20230174571A1 (en) * 2020-04-20 2023-06-08 Zebrapeutics Inc. Method of treating ship1-mediated diseases using pelorol derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003033517A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 The University Of British Columbia Ship 1 modulators

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