CN112175037A - 常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及结构新颖的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其制备方法。本发明的化合物结构类型新颖、水溶性提高、具有优良肿瘤耐药逆转活性的化合物，并进一步提供一种与临床常用抗肿瘤药物合用治疗口腔上皮癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及结构新颖的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其制备方法。
技术背景
肿瘤发病率逐年攀升，据统计，2018年全球癌症死亡人数达960万。多药耐药性(MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因之一。因此，新型肿瘤耐药逆转剂的研发成为药物化学领域关注的重点内容。天然产物如熊果酸、甘草次酸等天然产物及其衍生物已被证实具有MDR逆转活性，所以，天然产物成为肿瘤耐药逆转剂的重要来源之一。
常春藤皂苷元(Hederagenin，H)来源于五加科常春藤属植物中华常春藤，是齐墩果烷型五环三萜类化合物。本课题组前期研究发现常春藤皂苷元衍生物H6体内外均具有一定的肿瘤耐药逆转活性，且作用机制已初步阐明，有望成为应对临床肿瘤耐药的新药候选化合物(参见Yang YT,Guan DK,Lei L,et al.H6,a novel hederagenin derivative,reverses multidrug resistance in vitro and in vivo[J].Toxicology&AppliedPharmacology,2018,341:98-105)。但是，H6在水中的溶解度低，体内给药时需要制备成脂质体，在一定程度上限制了其应用。因此，进一步提高H6的水溶性和成药性是今后工作的重点。
发明内容
本发明的目的在于提供常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其制备方法。本发明要解决的技术问题是寻找结构类型新颖、水溶性提高、具有优良肿瘤耐药逆转活性的化合物，并进一步提供一种与临床常用抗肿瘤药物合用治疗口腔上皮癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等的药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式I所示常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐，
其中，
通式I：R1代表R2、R2XR2；
R2代表1-3个碳的非取代直链或支链烷基；
X代表S、O、S-S；
n＝2-13，并且n为自然数。
优选，所述化合物及其医学上可接受的盐，其中，
通式I：R1代表R2、R2XR2；
R2代表1-3个碳的非取代直链或支链烷基；
X代表S、O、S-S；
n＝2、3、4、9、13。
优选，本发明的部分化合物为：
通式I：
4-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-4-氧代-丁酸三缩四乙二醇酯；
1’-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪)-1’-丙酰基-3,3’-二硫代丙酸二缩三乙二醇酯；
1’-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-1’-乙酰基-2,2’-氧代乙酸聚乙二醇(600)酯；
1’-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-1’-乙酰基-2,2’-硫代乙酸聚乙二醇(400)酯；
1’-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-1’-丁酰基-4,4’-二硫代丁酸二乙二醇酯。
本发明提供的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物的制备路线：
通式I的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物按如下方法合成制备：
a.以常春藤皂苷元为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护羧基；
b.叔丁基二甲基氯硅烷保护23位羟基；
c.经TBS保护的中间产物用氯铬酸吡啶氧化3位羟基；
d.在硫磺催化下，与乙二胺反应；
e.在酸性条件下，脱除23位保护基；
f.在DMAP、EDCI的催化下，与丁二酸酐、3,3’-二硫代二丙酸、二甘醇酸酐、硫代二甘醇酸酐、4,4’-二硫代二丁酸等连接链反应；
g.在DMAP、EDCI的催化下，与聚乙二醇反应得到粗产物；
h.依次使用透析法、柱层析法对粗产物进行提纯，得到目标化合物。
本发明的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物的水溶性提高、具有优良肿瘤耐药逆转活性，能够作为制备肿瘤耐药逆转剂的应用。
所述常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的溶剂合物。
有效量的通式I的化合物或其盐和可药用载体用于与临床常用抗肿瘤药物合用治疗口腔上皮癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等疾病或病症。
本发明通式I常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐用途，用于制备肿瘤耐药逆转剂和/或可药用载体用于治疗哺乳动物，优选治疗人类疾病或病症。
具体实施方式
本发明的创新在于通式I常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐，与常春藤皂苷元相比直接抗肿瘤活性消失，但具有良好的肿瘤耐药逆转作用；进一步的创新在于通式I常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐与常春藤皂苷元衍生物H6相比，水溶性提高，肿瘤耐药逆转活性提高，已经具备成药性。
下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例14-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-4-氧代-丁酸三缩四乙二醇酯(H6-D-PEG200)的合成和表征
将化合物常春藤皂苷元(472.0mg，1.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，加入碳酸钾(300.0mg，2.1mmol)，溴苄(0.2mL，1.3mmol)，50℃搅拌6-10h。反应液用乙酸乙酯(25.0mL)稀释，水洗三遍，饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝10:1-5:1)，得白色固体(470.0mg，83.0％)。
将上述化合物(460.0mg，0.8mmol)溶于20.0mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(122.0mg，1.0mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(360.0mg，2.4mmol)，室温下搅拌4-8h。蒸除二氯甲烷，乙酸乙酯(20.0mL)稀释，5％HCl洗至酸性，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝30:1-15:1)，得白色固体(383.0mg，70.0％)。
将上述化合物(380.0mg，0.6mmol)溶于15.0mL二氯甲烷中，加入新制的氯铬酸吡啶(300.0mg，1.3mmol)，室温搅拌6-10h。蒸除二氯甲烷，乙酸乙酯(20.0mL)稀释，水洗，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝35:1-20:1)，得白色固体(319.0mg，84.0％)。
将上述化合物(500.0mg，0.7mmol)溶于吗啉(25.0mL)中，加入硫磺(0.3g，10.0mmol)和乙二胺(0.3g，4.5mmol)，回流反应6-10h，乙酸乙酯(30.0mL)稀释，水洗三次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝30:1-10:1)，得白色固体(357.0mg，68.0％)。
将上述产品(300.0mg，0.4mmol)溶于丙酮(20.0mL)中，加入10％HCl(2.0mL)，室温搅拌3-5h，乙酸乙酯稀释，水洗至中性，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1-8:1)，得白色固体H6(225.0mg，89.0％)。
将上述化合物H6(443.0mg，0.7mmol)溶于无水二氯甲烷(25.0mL)中，加入催化剂DMAP(453.4mg，3.7mmol)和丁二酸酐(742.8mg，7.4mmol)，室温下反应2h。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，有机层依次用5％HCl溶液洗一次、去离子水和饱和氯化钠溶液各洗涤两次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(V氯仿：V甲醇＝50:1-20:1)，得白色固体H6-D(466.0mg，90.2％)。
将三缩四乙二醇(180.0μL,1.1mmol)溶于无水二氯甲烷(6.0mL)中，加入H6-D(80.0mg，0.1mmol)，催化剂DMAP(133.2mg，1.1mmol)、EDCI(132.0mg，0.7mmol)，室温下搅拌反应约10h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用甲醇溶解，去离子水透析3天，硅胶柱层析(V二氯甲烷:V甲醇＝150:1)，得淡黄色油状液体H6-D-PEG200(58.0mg，58.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝2.4Hz,1H,H-pyrazine),8.29(d,J＝2.5Hz,1H,H-pyrazine),7.36-7.30(m,5H,5×H-Ar),5.37(s,1H,H-12),5.13-5.04(m,2H,CH2Ar),4.32(d,J＝10.5Hz,1H,H-23a),4.27(d,J＝10.5Hz,1H,H-23b),4.21-4.16(m,2H,CH2O PEG group),3.74-3.59(m,14H,CH2O PEG group),2.99-2.93(m,2H,H-1a,H-18),2.54(d,J＝16.4Hz,1H,H-1b),2.49-2.34(m,4H,2×CH2),1.27(s,3H,CH3),1.19(s,3H,CH3),0.94(s,3H,CH3),0.91(s,3H,CH3),0.88(s,3H,CH3),0.69(s,3H,CH3).
实施例21’-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-1’-丙酰基-3,3’-二硫代丙酸二缩三乙二醇酯(H6-S-PEG150)的合成和表征
将H6(100.0mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(8.0mL)中，加入催化剂DMAP(102.3mg，0.8mmol)、EDCI(160.6mg，0.8mmol)和3,3’-二硫代二丙酸(352.3mg，1.7mmol)，40℃下回流反应7h。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，有机层依次用5％HCl溶液洗一次、去离子水和饱和氯化钠溶液各洗涤两次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得白色固体H6-S(121.9mg，92.2％)。
将二缩三乙二醇(131.7μL,1.1mmol)溶于无水二氯甲烷(8.0mL)中，加入H6-S(88.0mg，0.1mmol)，催化剂DMAP(129.4mg，1.1mmol)、EDCI(128.3mg，0.7mmol)，室温下搅拌反应约10h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用甲醇溶解，去离子水透析3天，硅胶柱层析(V二氯甲烷:V甲醇＝180:1)，得淡黄色油状液体H6-S-PEG150(52.0mg，48.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝2.5Hz,1H,H-pyrazine),8.30(d,J＝2.5Hz,1H,H-pyrazine),7.36-7.29(m,5H,5×H-Ar),5.37(s,1H,H-12),5.13-5.04(m,2H,CH2Ar),4.35(d,J＝10.5Hz,1H,H-23a),4.28(d,J＝10.5Hz,1H,H-23b),4.27-4.25(m,2H,CH2O PEG group),3.74-3.60(m,10H,CH2O PEG group),2.99-2.93(m,2H,H-1a,H-18),2.85(t,J＝7.3Hz,2H,CH2),2.71(t,J＝6.9Hz,2H,CH2),2.70-2.65(m,2H,CH2),2.53(s,1H,H-1b),2.52-2.49(m,2H,CH2),1.28(s,3H,CH3),1.18(s,3H,CH3),0.94(s,3H,CH3),0.91(s,3H,CH3),0.88(s,3H,CH3),0.69(s,3H,CH3).
实施例31’-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-1’-乙酰基-2,2’-氧代乙酸聚乙二醇(600)酯(H6-E-PEG600)的合成和表征
将H6(70.0mg，0.1mmol)溶于无水二氯甲烷(8.0mL)中，加入催化剂DMAP(71.6mg，0.6mmol)和二甘醇酸酐(68.0mg，0.6mmol)，室温下反应0.5h。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，有机层依次用10％HCl溶液洗一次、去离子水和饱和氯化钠溶液各洗涤两次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得白色固体H6-E(78.0mg，93.3％)。
将聚乙二醇600(543.4μL，1.2mmol)溶于无水二氯甲烷(8.0mL)中，加入H6-E(82.0mg，0.1mmol)，催化剂DMAP(133.5mg，1.1mmol)、EDCI(132.3mg，0.7mmol)，室温下搅拌反应约10h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用甲醇溶解，去离子水透析3天，硅胶柱层析(V二氯甲烷:V甲醇＝75:1)，得淡黄色油状液体H6-E-PEG600(61.0mg，40.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H,H-pyrazine),8.30(s,1H,H-pyrazine),7.37-7.30(m,5H,5×H-Ar),5.37(s,1H,H-12),5.13-5.04(m,2H,CH2Ar),4.38(d,J＝10.5Hz,1H,H-23a),4.33(d,J＝10.5Hz,1H,H-23b),4.29-4.25(m,2H,CH2O PEG group),4.05-3.90(m,4H,2×CH2),3.74-3.59(m,50H,CH2O PEG group),3.03-2.91(m,2H,H-1a,H-18),2.46(d,J＝16.6Hz,1H,H-1b),1.29(s,3H,CH3),1.18(s,3H,CH3),0.94(s,3H,CH3),0.91(s,3H,CH3),0.88(s,3H,CH3),0.69(s,3H,CH3).
实施例41’-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-1’-乙酰基-2,2’-硫代乙酸聚乙二醇(400)酯(H6-S1-PEG400)的合成和表征
将H6(100.0mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(8.0mL)中，加入催化剂DMAP(102.3mg，0.8mmol)和硫代二甘醇酸酐(110.7mg，0.8mmol)，室温下反应10min。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，有机层依次用10％HCl溶液洗一次、去离子水和饱和氯化钠溶液各洗涤两次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得白色固体H6-S1(115.9mg，95.0％)。
将聚乙二醇400(862.9μL,2.7mmol)溶于无水二氯甲烷(8.0mL)中，加入H6-S1(200mg，0.3mmol)，催化剂DMAP(318.7mg，2.6mmol)、EDCI(315.8mg，1.6mmol)，室温下搅拌反应约10h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用甲醇溶解，去离子水透析3天，硅胶柱层析(V二氯甲烷:V甲醇＝120:1)，得淡黄色油状液体H6-S1-PEG400(146.9mg，48.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝2.3Hz,1H,H-pyrazine),8.30(d,J＝2.4Hz,1H,H-pyrazine),7.37-7.29(m,5H,5×H-Ar),5.38(s,1H,H-12),5.13-5.04(m,2H,CH2Ar),4.41(d,J＝10.5Hz,1H,H-23a),4.32(d,J＝10.5Hz,1H,H-23b),4.28-4.21(m,2H,CH2O PEG group),3.74-3.64(m,32H,CH2O PEG group),3.23-3.14(m,2H,CH2),3.14-3.00(m,2H,CH2),2.99-2.93(m,2H,H-1a,H-18),2.58(d,J＝16.6Hz,1H,H-1b),1.28(s,3H,CH3),1.17(s,3H,CH3),0.94(s,3H,CH3),0.91(s,3H,CH3),0.89(s,3H,CH3),0.69(s,3H,CH3).
实施例51’-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-1’-丁酰基-4,4’-二硫代丁酸二乙二醇酯(H6-S4-PEG100)的合成和表征
将H6(100.0mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(8.0mL)中，加入催化剂DMAP(102.3mg，0.8mmol)、EDCI(160.6mg，0.8mmol)和4,4’-二硫代二丁酸(199.6mg，0.8mmol)，40℃下回流反应0.5h。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，有机层依次用5％HCl溶液洗一次、去离子水和饱和氯化钠溶液各洗涤两次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得白色固体H6-S4(125.8mg，92.0％)。
将二乙二醇(144.7μL，1.8mmol)溶于无水二氯甲烷(8.0mL)中，加入H6-S4(150mg，0.2mmol)，催化剂DMAP(213.2mg，1.7mmol)、EDCI(211.3mg，1.1mmol)，室温下搅拌反应约10h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用甲醇溶解，去离子水透析3天，硅胶柱层析(V二氯甲烷:V甲醇＝200:1)，得淡黄色油状液体H6-S4-PEG100(96.4mg，58.0％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝2.4Hz,1H,H-pyrazine),8.30(d,J＝2.4Hz,1H,H-pyrazine),7.37-7.29(m,5H,5×H-Ar),5.38(s,1H,H-12),5.13-5.03(m,2H,CH2Ar),4.28(s,2H,H-23),4.27-4.23(m,2H,CH2O PEG group),3.78-3.59(m,6H,CH2O PEG group),2.98(m,2H,H-1a,H-18),2.66(t,J＝7.1Hz,2H,CH2),2.51(d,J＝10.3Hz,1H,H-1b),2.46(t,J＝7.6Hz,4H,2×CH2),2.28-2.14(m,2H,CH2),2.03-1.95(m,4H,2×CH2),1.28(s,3H,CH3),0.94(s,3H,CH3),0.91(s,3H,CH3),0.88(s,3H,CH3),0.69(s,3H,CH3).
下面是本发明部分化合物的药理学试验及数据。
1实验方法：实施例1-5对抗肿瘤药物紫杉醇在KBV耐药株细胞的存活率的检测
将对数生长期的KBV细胞用0.25％胰酶消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液。根据细胞生长速度的差异，按4000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μL。24h后，加入不同浓度的化合物和100nM的紫杉醇及相应溶剂对照的完全培养基。每孔加100μL(DMSO终浓度＜0.1％)，每组设3个平行孔，于37℃继续培养72h后，弃上清。每孔加入100μL含0.5mg/mL MTT的完全培养基，继续培养4h，弃上清后，每孔加入150μLDMSO溶解MTT甲瓒沉淀，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)。以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算每种化合物作用下的，不同肿瘤细胞的存活率；以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算化合物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50。
细胞存活率(％)＝给药组平均OD值/对照组平均OD值×100％
IC50＝(对照组平均OD值-给药组平均OD值)/对照组平均OD值×100％
2实验结果：
实施例1-5单独用药和联合用药时细胞存活率如表1所示。
表1.实施例1-5单独用药和联合用药时细胞存活率
实施例1-5对抗肿瘤药物紫杉醇在KBV耐药株细胞的存活率分析。
衍生物的KBV耐药株细胞的存活率评价结果显示，实施例1-4都具有较好的肿瘤耐药逆转活性，其中活性最好的为实施例1。研究结果表明，所合成的部分化合物可显著增加紫杉醇的抗增殖活性，作用强度优于等剂量的维拉帕米，且优于H6。
下面是本发明部分化合物的溶解度测定试验及数据。
1实验方法：对实施例1-5进行溶解度测试
分别将过量的化合物加入到4mL去离子水中，将悬浮液放置在恒温振荡器中，37℃下振摇24小时，然后于离心机中14,000r/min离心5分钟。上清液用0.45μm微孔滤膜过滤，适当稀释，然后用紫外—可见分光光度法测定化合物的浓度得到化合物在水中的溶解度。
2实验结果：
实施例1-5溶解度数据如表2所示。
表2.实施例1-5溶解度
实施例1-5的溶解度测定结果表明，常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物与先导化合物H6相比水溶性显著提高，特别是实施例3的水溶性提高约1000倍。
药理试验及溶解度测定试验证明，本发明提供的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物在保持或提高肿瘤耐药逆转活性的同时改善了水溶性，可用于制备MDR逆转剂，与常用抗肿瘤药物合用，发挥良好的抗肿瘤活性。
以上实验表明，本发明将聚乙二醇修饰方法引进到H6的结构改造，通过连接链将聚乙二醇连接到H6上，获得肿瘤耐药逆转活性提高的同时水溶性显著提高的结构新颖的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物，即本发明对于通式I常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐的结构修饰是成功的，与常春藤皂苷元相比直接抗肿瘤活性消失，在具有良好的肿瘤耐药逆转作用且活性优于H6的前提下水溶性显著提高，本发明通式I常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐已经具备成药性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (4)
1.通式I所示的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐，
其中，
R1代表R2、R2XR2；
R2代表1-3个碳的非取代直链或支链烷基；
X代表S、O、S-S；
n＝2-13，并且n为自然数。
2.根据权利要求1所述的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐，其特征在于，
R1代表R2、R2XR2；
R2代表1-3个碳的非取代直链或支链烷基；
X代表S、O、S-S；
n＝2、3、4、9、13。
3.根据权利要求2所述的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐，其特征在于，
4-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-4-氧代-丁酸三缩四乙二醇酯；
1’-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪)-1’-丙酰基-3,3’-二硫代丙酸二缩三乙二醇酯；
1’-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-1’-乙酰基-2,2’-氧代乙酸聚乙二醇(600)酯；
1’-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-1’-乙酰基-2,2’-硫代乙酸聚乙二醇(400)酯；
1’-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-1’-丁酰基-4,4’-二硫代丁酸二乙二醇酯。
4.权利要求1所述的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，
通式I的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物按如下方法合成制备：
a.以常春藤皂苷元为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护羧基；
b.叔丁基二甲基氯硅烷保护23位羟基；
c.经TBS保护的中间产物用氯铬酸吡啶氧化3位羟基；
d.在硫磺催化下，与乙二胺反应；
e.在酸性条件下，脱除23位保护基；
f.在DMAP、EDCI的催化下，与丁二酸酐、3,3’-二硫代二丙酸、二甘醇酸酐等连接链反应；
g.在DMAP、EDCI的催化下，与聚乙二醇反应得到粗产物；
h.依次使用透析法、柱层析法对粗产物进行提纯，得到目标化合物。
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