ES2683314T3 - Composición farmacéutica que comprende derivados de piridinol bicíclicos para prevenir o tratar enfermedades causadas por la angiogénesis - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende derivados de piridinol bicíclicos para prevenir o tratar enfermedades causadas por la angiogénesis Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un derivado de piridinol expresado por la siguiente Fórmula Química 3 para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades causadas por la angiogénesis, en la que las enfermedades causadas por la angiogénesis se seleccionan al menos entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, psoriasis, úlcera corneal, degeneración macular senil, retinopatía diabética, retinopatía de cuerpo vítreo proliferativa, retinopatía prematura, inflamación ocular, córnea cónica, síndrome de Sjogren, tumor de ojo miope, rechazo de injerto de córnea, cicatrización de herida anormal, enfermedad ósea, proteinuria, aneurisma aórtico abdominal, pérdida de cartílago regresiva debido a lesión articular traumática, enfermedad desmielinizante del sistema nervioso, cirrosis hepática, enfermedad glomerular, ruptura prematura de la membrana embrionaria, enfermedad intestinal inflamatoria, periodontitis, ateroesclerosis, reestenosis, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer y metástasis de infiltración de cáncer:

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica que comprende derivados de piridinol bidclicos para prevenir o tratar enfermedades causadas por la angiogenesis
rCampo tecnicol
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un derivado de piridinol para prevenir o tratar enfermedades causadas por la angiogenesis como se define en la reivindicacion 1.
ITecnica anterior]
La angiogenesis es un procedimiento de formacion de vasos sangumeos capilares nuevos a partir de microvasos preexistentes. La angiogenesis se produce normalmente durante el desarrollo embrionario, regeneracion tisular, cicatrizacion de heridas y desarrollo de cuerpo luteo que es un cambio dclico en el sistema reproductivo femenino; en cualquier caso, la angiogenesis esta estrictamente regulada para progresar (Folkman J y col., Int. Rev. Exp. Pathol., 16, pags. 207-248, 1976).
Las celulas endoteliales vasculares crecen lentamente y no se dividen relativamente bien en comparacion con otros tipos de celulas en el cuerpo adulto. La angiogenesis es un proceso que generalmente incluye la degradacion de una membrana basal vascular mediante proteasas liberadas por estfmulos de factores proangiogenicos; migracion y proliferacion de celulas endoteliales vasculares; formacion tubular debido a la diferenciacion de celulas endoteliales vasculares; reconstruccion de vasos sangumeos; y generacion de nuevos vasos sangumeos capilares.
Sin embargo, son enfermedades inducidas por la angiogenesis que no se regulan de forma autonoma sino que crecen de forma morbida. Tales enfermedades asociadas con la angiogenesis que aparecen en afecciones patologicas incluyen hemangioma, angiofibroma, malformacion vascular y enfermedades cardiovasculares, tales como arteriosclerosis, adhesion vascular y escleredema. Enfermedades oculares asociadas con la angiogenesis incluyen angiogenesis de injerto corneal, glaucoma neovascular, retinopatfa diabetica, enfermedades corneales inducidas por nuevos vasos sangumeos, degeneracion macular, pterigion, degeneracion retinal, fibroplasia retrolental, conjuntivitis granular y similares. Ademas, las enfermedades relacionadas con la angiogenesis pueden incluir enfermedades inflamatorias cronicas tales como artritis, enfermedades cutaneas tales como psoriasis, capilarectasia, granuloma piogenico, dermatitis seborreica, acne, enfermedad de Alzheimer y obesidad. El crecimiento tumoral y metastasis son necesariamente dependientes de la angiogenesis (D'Amato RJ y col., Ophthalmology, 102(9), pags. 1261-1262, 1995; Arbiser JL, J. Am. Acad. Dermatol., 34(3), pags. 486-497, 1996; O'Brien KD y col. Circulation, 93(4), pags. 672-682, 1996; Hanahan D y col., Cell, 86, pags. 353-364, 1996).
Especialmente, la angiogenesis juega un papel importante en el crecimiento y metastasis de celulas cancengenas. El tumor es suministrado con nutricion y oxfgeno necesarios para el crecimiento y proliferacion a traves de nuevos vasos sangumeos y los nuevos vasos sangumeos que se infiltran en el tumor permiten que las celulas cancengenas se metastaticen para entrar en el sistema de circulacion sangumeos y, de este modo, apoyen la metastasis de las celulas cancengenas (Folkman and Tyler, Cancer Invasion and metastasis, Biologic mechanisms and Therapy (S.B. Day ed.) Raven press, Nueva York, pags. 94-103, 1977; Polverini PJ, Crit. Rev. Oral. Biol. Med., 6(3), pags. 230-247, 1995). La causa principal de muerte en pacientes con cancer es la metastasis y las razones por las que las quimioterapias e inmunoterapias que se usan clmicamente en la actualidad no contribuyen en un aumento en la tasa de supervivencia de pacientes con cancer se dirige a la metastasis del cancer.
La artritis, una enfermedad tfpica en las enfermedades inflamatorias, se inicia como un trastorno autoinmune. Junto con el progreso de la enfermedad, se produce la inflamacion cronica de la cavidad sinovial entre las articulaciones que induce que la angiogenesis destruya el cartflago. Es decir, las proliferaciones de celulas sinoviales y celulas endoteliales vasculares en la cavidad sinovial se activan por las citocinas que inducen inflamaciones, dando como resultado el desarrollo de la angiogenesis. Finalmente, el cartflago articular que juega un papel de almohadilla se destruye mediante pannus articular como una capa de tejido conectivo formada en una parte cartilaginosa (Koch AE y col., Arthritis. Rheum., 29, pags. 471-479, 1986; Stupack DG y col., Braz J. Med. Biol. Res., 32(5), pags. 578-581, 1999; Koch AE, Atrhritis. Rheum., 41(6), pags. 951-962, 1998).
Muchas enfermedades oculares, a partir de las cuales millones de persones estan perdiendo su vision en todo el mundo cada ano, resultan principalmente de la angiogenesis (Jeffrey MI y col., J. Clin. Invest., 103, pags. 1231-1236, 1999). Enfermedades tfpicas que resultan de la angiogenesis incluyen degeneracion macular, retinopatfa diabetica y similares que se producen comunmente en la edad avanzada, retinopatfa del bebe prematuro, glaucoma neovascular, enfermedades corneales inducidas por nuevos vasos sangumeos y similares (Adamis AP y col., Angiogenesis, 3, pags. 9-14, 1999). Entre ellos, la retinopatfa diabetica es una de las complicaciones diabeticas y una enfermedad que los capilares retinales invaden el cuerpo vftreo hasta quedarse ciego.
La psoriasis caracterizada por puntos rojos y piel escamosa es una enfermedad proliferativa cronica que aparece en la piel y va acompanada de dolor y malformacion. Normalmente, los queratinocitos se proliferan una vez al mes, sin embargo, en un paciente con psoriasis, los queratinocitos se proliferan al menos una vez a la semana. Por tal rapida proliferacion, se requiere una gran cantidad de sangre, resultando en angiogenesis activa (Folkman J, J. Invest.
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Dermatol., 59, pags. 40-48, 1972).
Puesto que es posible aplicar inhibidores de la angiogenesis a agentes para tratar diversas enfermedades asociadas con la angiogenesis, en los ultimos anos, se han llevado a cabo activamente una variedad de estudios destinados a tratar tales enfermedades inhibiendo la angiogenesis. Puesto que tales inhibidores de la angiogenesis deben administrate a pacientes durante un largo penodo, el inhibidor mas ideal es uno que debe tener una baja toxicidad y puede administrate oralmente. Por consiguiente, ha existido una peticion del desarrollo de farmacos que tengan una baja toxicidad como inhibidores de la angiogenesis
M. Ushio-Fukai, Cardiovascular Research, vol. 71, n.° 2, 2006-07-15, indica que especies reactivas de oxfgeno (EOR) activan el VEGF, que es un factor de la angiogenesis, mientras que la vitamina E (tocoferol), que es un antioxidante, reduce la expresion del VEGF e inhibe la angiogenesis.
[Divulgacion]
[Problema tecnico]
Por lo tanto, los inventores de la presente invencion han confirmado que un derivado de piridinol bidclico que tiene una estructura espedfica es altamente eficaz en la inhibicion de la angiogenesis y, por lo tanto, completa la presente invencion.
Por lo tanto, un objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica que tiene un derivado de piridinol bidclico como un principio activo para evitar y tratar enfermedades causadas por la angiogenesis.
[Solucion tecnica]
La presente invencion proporciona a una composicion farmaceutica que contiene un derivado de piridinol expresado por la siguiente Formula Qrnmica 3 para prevenir o tratar enfermedades causadas por la angiogenesis como se define en la reivindicacion 1:
[Formula Quimica 3]
imagen1
[Efectos ventajosos]
Un derivado de piridinol bidclico segun la presente invencion puede usarse eficazmente como farmaco para evitar y tratar enfermedades causadas por la angiogenesis puesto que inhibe la neovascularizacion inducida mediante un inductor de la angiogenesis tal como un factor del crecimiento endotelial vascular en un modelo de membrana corioalantoidea de gallina.
[Descripcion de los dibuiosl
La FIG. 1 ilustra formulas qmmicas de derivados de piridinol bidclico segun un ejemplo de la presente invencion; La FIG. 2 es un valor de CI50 obtenido mediante el tratamiento de un compuesto 12 con una CAM mediante concentraciones;
La FIG: 3 ilustra un resultado de medicion de un efecto inhibitorio del crecimiento inducido por el VEGF del compuesto 12 sobre celulas de HUVEC;
La FIG. 4 proporciona fotomicrograffas tomados a una ampliacion de 200 veces de una parte inferior de un filtro de policarbonato para evaluar un efecto inhibitorio de infiltracion del compuesto 12 sobre celulas HUVEC;
La FIG. 5 proporciona fotomicrograffas tomadas a una ampliacion de 400 veces de celulas para evaluar un efecto de barrido de EOR del compuesto 12;
La FIG. 6 ilustra un resultado de observacion del efecto de barrido de EOR del compuesto 12 mediante el tratamiento de la lmea celular (ARPE)-19 de epitelio pigmentario de la retina adulta con angiotensina II, que es un factor de riesgo de degeneracion macular;
La FIG. 7 ilustra un resultado de observacion del efecto de barrido de EOR del compuesto 12 mediante el tratamiento de la lmea celular (ARPE)-19 de epitelio pigmentario de la retina adulta con 4-hidroxinonenal (4- HNE), que es un factor de riesgo de degeneracion macular; y
la FIG. 8 ilustra un resultado de observacion de la angiogenesis causada por tumorigenesis mediante la inoculacion de celulas cancengenas pulmonares A549 a una CAM y un efecto inhibitorio de crecimiento tumoral.
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rMeior modol
Con el fin de conseguir el objeto anterior, la presente invencion proporciona a una composicion farmaceutica que contiene un derivado de piridinol expresado por la siguiente Formula Qmmica 3 para prevenir o tratar enfermedades causadas por la angiogenesis:
[Formula Quimica 3]
imagen2
Las enfermedades causadas por la angiogenesis se seleccionan entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, artritis septica, psoriasis, ulcera corneal, degeneracion macular senil, retinopatfa diabetica, retinopatfa de cuerpo vftreo proliferativa, retinopatfa prematura, inflamacion ocular, cornea conica, smdrome de Sjogren, tumorde ojo miope, rechazo de injerto de cornea, cicatrizacion de herida anormal, enfermedad osea, proteinuria, enfermedad de aneurisma aortico abdominal, perdida de cartflago regresiva debido a lesion articular traumatica, enfermedad desmielinizante del sistema nervioso, cirrosis hepatica, enfermedad glomerular, ruptura prematura de la membrana embrionaria, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de membrana periodontal, arterioesclerosis, reestenosis, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer y metastasis de infiltracion de cancer.
Un derivado de piridinol bidclico de la presente invencion puede usarse eficazmente como farmaco para evitar y tratar enfermedades causadas por la angiogenesis puesto que inhibe la angiogenesis inducida mediante un inductor de la angiogenesis tal como un factor del crecimiento endotelial vascular en un modelo de membrana corioalantoidea de gallina.
Las dosis y modos de aplicacion de una composicion farmaceutica que contiene un derivado de piridinol bidclico de la presente invencion pueden variar dependiendo de las formulaciones y las finalidades de uso de los mismos.
La composicion farmaceutica que contiene un derivado de piridinol bidclico de la presente invencion puede contener un derivado de piridinol bidclico en la cantidad del 0,1 al 50 % en peso con respecto al peso total de la composicion.
Ademas, la composicion farmaceutica que contiene el derivado de piridinol bidclico de la presente invencion puede contener adicionalmente vehnculos adecuados, excipientes o diluyentes comunmente usados en la preparacion de composiciones farmaceuticas.
Ejemplos de vehnculos, excipientes o diluyentes pueden incluir lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, almidon, caucho de acacia, alginato, gelatina, fosfato calcico, silicato calcico, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, agua, metilhidroxibenzoato, propilhidroxibenzoato, talco, estearato de magnesio y aceite mineral.
La composicion farmaceutica que contiene el derivado de piridinol bidclico de la presente invencion puede prepararse en formulaciones orales entre las que se incluyen polvos, granulados, comprimidos, capsulas, suspensiones, emulsiones, jarabes, aerosoles y similares, agentes para aplicacion externa, soluciones de inyeccion de supositorio y de esterilizante mediante respectivos procedimientos comunmente usados.
En el caso de ser formulada, la composicion farmaceutica se prepara usando diluyentes o excipientes tales como cargas, expansores, aglutinantes, humectantes, desintegrantes, tensioactivos, etc. Formas de dosificacion solida para la administracion oral incluyen comprimidos, pfldoras, polvos, granulados, capsulas y similares. Tales dosificaciones solidas se preparan mezclando el compuesto con al menos un excipiente, tal como almidon, carbonato de calcio, sacarosa o lactosa y gelatina.
Ademas de excipientes simples, pueden usarse lubricantes tales como estearato de magnesio y talco. Formas de dosificacion lfquida para administracion oral, tales como suspensiones, soluciones internas, emulsiones y jarabes, pueden contenes diluyentes simples comunmente usados, por ejemplo, agua y parafina lfquida, asf como diversos excipientes, por ejemplo, humectantes, edulcorantes, aromaticos, conservantes y similares. Formas de dosificacion para la administracion parenteral incluyen soluciones acuosas esterilizadas, disolventes no acuosos, suspensiones, emulsiones, agentes liofilizados, supositorios y similares. Los disolventes no acuosos y suspensiones pueden prepararse usando propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva o esteres inyectables tales como oleato de etilo. Como bases para supositorios, pueden usarse witepsol, macrogol, Tween 61, aceite de cacao, laurino y glicerogelatina.
Las dosificaciones del derivado de piridinol bidclico de la presente invencion pueden variar dependiendo de la edad, sexo y peso de un paciente. De 0,001 a 100 mg/kg o preferentemente, 0,01 a 10 mg/kg del derivado de piridinol bidclico pueden administrate una vez o varas veces al dfa. Ademas, las dosificaciones del compuesto pueden aumentarse y disminuirse dependiendo de una via de administracion, gravedad de la enfermedad, sexo, peso, edad 5 y similares. Por consiguiente, las dosificaciones no limitan el ambito de la presente invencion en ningun aspecto.
La composicion farmaceutica puede administrarse a mairnferos tales como ratas, ratones, ganado y humanos a traves de diversas v^as. Por ejemplo, puede administrarse mediante cualquier tipo de procedimiento de administracion tal como por via oral, rectal o intravenosa, administraciones de inyeccion intramuscular, cutanea, intrauterina o intracerebrocentricular.
10 El derivado de piridinol bidclico segun la presente invencion tiene un 50 % de letalidad (CL50) de 2 g/kg o mas con estabilidad asegurada y, por lo tanto, puede usarse en la composicion farmaceutica de la presente invencion.
TModol
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invencion se explicara en mas detalle con referencia a los siguientes Ejemplos. Sin embargo, la presente invencion no queda limitada a estos Ejemplos.
15 <Ejemplo 1> Smtesis de derivado de piridinol bicfelico
La siguiente Tabla 1 enumera y la FIG. 1 ilustra derivados de piridinol bidclicos segun un ejemplo y cada uno de los derivados de piridinol bidclicos se prepararon sintetizando los compuestos mediante los procedimientos descritos en las referencias, respectivamente.
[Formula Quimica 1]
20
imagen3
[Tabla 11
Compuesto
N R1 R2 R3 Referencia
1
2 H H H Chem. Eur. J., 2010, 16, 14106-14114
2
2
Me H H Chem. Eur. J., 2010, 16, 14106-14114
3
2 n-C-i6H33 H H Chem. Eur. J., 2010, 16, 14106-14114
4
2 H Me Me Synthesis, 2005, 1397-1404
5
2 Me Me Me Synthesis, 2005, 1397-1404, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 10211-10219
6
2 Me Me n-Bu J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 10211-10219
7
2 Me H Me J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 10211-10219
8
2 Me H n-Bu J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 10211-10219
9
2 Me H t-Bu J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 10211-10219
10
1 Et H H Org. Biomol. Chem., 2011, in press. DOI: 10.1039/clob05144j
5
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20
25
30
(continuacion)
Compuesto
N R1 R2 R3 Referencia
11
1 Et Me CH2OCOMe Org. Biomol. Chem., 2011, in press. DOI: 10.1039/clob05144j
12
1 Me Me C16* Org. Biomol. Chem., 2011,9, 1749-1755
Me representa metilo, Et representa etilo, Bu representa butilo y C16* representa
imagen4
<Ejemplo experimental 1> Efectos inhibitorios de la angiogenesis mediante ensayo CAM
Para examinar los efectos inhibitorios de la angiogenesis in vivo, se llevo a cabo un ensayo de membrana corioalantoidea (CAM) (Nguyen M y col., Microvascular Res., 47, pags. 31-40, 1994).
Se cultivaron huevos de gallina fertilizados manteniendo la temperatura a 37 °C y la humedad relativa al 55 %. El decimo d^a, se realizo un primer pequeno agujero en la region del saco de aire y el segundo agujero se perforo en la region plana del huevo, en la que se debio realizar una ventana, usando una aguja hipodermica (Greencross Medical Science, Korea).
Cada huevo se desinflo mediante el primer agujero en la region del saco de aire de modo que la membrana corioalantoidea (CAM) se separo de la cascara del huevo. Posteriormente, se realizo una ventana cortando esta region mediante el uso de una muela (Multipro 395JA, Dremel, Mexico).
Despues, se trato un disco de filtro de Whatman n.° 1 (Whatman Inc. EE.UU.) con 3 mg/ml de acetato de cortisona y se seco. El disco de filtro se empapo con un factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en una concentracion de 20 ng/CAM.
El disco de filtro se coloco sobre los vasos a traves de la ventana anteriormente hecha y un compuesto 12 de Ejemplo de disolvio en dimetilsulfoxido (DMSO) y se diluyo con tampon fosfato salino (PBS) para tratar mediante concentraciones.
Despues de 3 dfas del tratamiento de farmaco, las CAM, sobre las cuales se habfa colocado el disco de filtro, se separaron y lavaron con PBS para tomar imagenes usando un estereomicroscopio (Stemi SV6 stereomicroscope, Carl Zeiss, Alemania) y software Image-Pro Plus (Media Cybernetics; Silver Spring, MD, EE.UU.). Despues, se conto el numero de ramificaciones y se analizaron los datos del resultado.
Como resultado de los mismos, como se enumera en la siguiente Tabla 2, podna confirmarse que un aumento en la neovascularizacion inducida por el VEGF disminuyo de un modo dependiente de la concentracion debido al tratamiento con el compuesto 12 segun la presente invencion. En particular, segun la comparacion con el efecto inhibitorio de la angiogenesis entre el compuesto 12 y SU4312, batimastat y a-tocoferol, el compuesto 12 tema un efecto inhibitorio de la angiogenesis excelente capaz de inhibir la angiogenesis en una concentracion inferior a los otros compuestos.
[Tabla 21
Grupo experimental
Numero de ramificaciones / Vaso principal Tasa de inhibicion (%)
PBS
14,4 ± 2,7
VEGF (20 ng/CAM)
52,2 ± 2,7 -
VEGF (20 ng/CAM) + SU4312 (1 pg/CAM, 378 pM)
24 ± 4,6n° 74,6 ± 12,1
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45
(continuacion)
Grupo experimental
Numero de ramificaciones / Vaso principal Tasa de inhibicion (%)
Batimastat (1 pg/CAM, 209 pM) 19,9 ± 2,87n° 78,4 ± 7,4
a-tocoferol (3 ng/CAM, 0,7 pM) 32,3 ± 3,5 45,1 ± 9,3
a-tocoferol (100 ng/CAM, 23 pM) 24,3 ± 2,7n° 64,4 ± 14,2
Compuesto 12 (0,004 ng/CAM, 1 pM) 28 ± 4,7n° 64,0 ± 12,5
Compuesto 12 (0,04 ng/CAM, 10 pM) 25,2 ± 2,4n° 71,4 ± 6,4
Ademas, Se obtuvo el CI50 tratando el compuesto 12 con una CAM por concentraciones y el CI50 fue de 0,7 nM (FIG. 2).
<Ejemplo experimental 2> Efecto inhibitorio de crecimiento inducido por VEGF en celulas HUVEC
Se cultivaron celulas HUVEC en un matraz recubierto con un 0,2 % de gelatina. Despues, las celulas HUVEC se cultivaron en un medio basal de celulas endoteliales-2 (EBM-2, Clonetics, San Diego, CA). Este EBM-2 contema suero bovino fetal (FBS), hidrocortisona, factor de crecimiento de fibroblastos basicos humanos (hFGF-B), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un factor de crecimiento tipo insulina recombinante (R3-IGF-1), acido ascorbico, factor de crecimiento epidermico humano (hEGF), GA-1000 y heparina. Las celulas HUVEC se cultivaron durante 4 a 5 dfas y se inyectaron en una placa de 24 pocillos en una densidad de 5 x 104 celulas/pocillo y el medio de los respectivos pocillos se establecio a 1 ml. Para evaluar el efecto del compuesto 12 en celulas endoteliales inducidas por el VEGF, las celulas HUVEC se trataron con una mezcla del VEGF y el compuesto 12 y se cultivaron durante 24 horas y, a continuacion, se anadieron a las mismas 100 pl de MTT bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazoll-2-il)- 2,5-difenil tetrazolio; 5 g MTT/1 en H2O) y a continuacion se cultivaron adicionalmente durante 4 horas. Despues, se anadieron 200 pl de dimetilsulfoxido (DMSO) a los respectivos pocillos que conteman las celulas correspondientes y se mezclaron con una pipeta para disolver los cristales de MTT reducidos. Las tasas de supervivencia celular relativa se midieron mediante escaneo con un lector de microplacas (Molecular Devices, Menlo Park, CA) que tiene un filtro de 540 nm. Como se ilustra en la FIG. 3, el compuesto 12 de la presente invencion redujo el crecimiento celular inducido por VEGF de un modo dependiente de la concentracion.
<Ejemplo experimental 3> Efecto inhibitorio de migracion quimioestatica en celulas HUVEC
Con el fin de examinar un efecto inhibitorio de migracion quimioestatica del compuesto de la presente invencion, se llevo a cabo el siguiente experimento in vitro usando celulas HUVEC (Mi-Sung Kim y col., Cancer Research, 63, 5454-5461, 2003; Sang-Oh Yoon y col., The Journal of Biological Chemistry, 276, 20085-20092, 2001; Sonia Zorzet y col., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 295, 927-933, 2000). Una placa de cultivo aplicada al mismo fue una placa de 24 pocillos (Corning Costar, Cambridge, MA) que inclrna un filtro de policarbonato que tema una pluralidad de poros de 8 mm de tamano. La parte inferior del filtro de policarbonato se revistio con 20 1 de tipo I de colageno en una concentracion de 0,5 mg/ml y la parte superior del mismo se revistio con 20 1 de matrigel (BD Bioscience, Bedford, MA) en una concentracion de 1,5 mg/ml. En este caso, la region inferior del filtro de policarbonato se cargo con un medio que inclrna un 2 % de FBS y las celulas HUVEC se inocularon en la region superior del filtro de policarbonato. En este caso, el compuesto 12 se disolvio en dimetilsulfoxido (DMSO) y se diluyo con tampon fosfato salino (PBS) por concentraciones (1, 3, 10 pM). Las celulas HUVEC inoculadas como tal se cultivaron a 37 °C durante 24 horas. Posteriormente, las celulas que se infiltraron en la parte inferior del filtro de policarbonato se fijaron con metanol y se tineron con hematoxilina y eosina. La FIG. 4 proporciona fotomicrograffas tomados a una ampliacion de 200 veces de una parte inferior del filtro de policarbonato para evaluar un efecto inhibitorio de infiltracion del compuesto 12 sobre celulas HUVEC. En el presente documento, en el caso de un tratamiento con el compuesto 12 de la presente invencion, podna observarse que las celulas cancengenas que infiltraban la parte inferior del filtro de policarbonato disminuyeron notablemente en comparacion con el grupo de control y, por lo tanto, podfa observarse que el compuesto 12 de la presente invencion redujo la infiltracion de las celulas HUVEC de un modo dependiente de la concentracion.
<Ejemplo experimental 4> Medicion de efecto de barrido de especies reactivas de oxigeno (EOR) en celulas HUVEC
Con el fin de medir un efecto de barrido de EOR en celulas HUVEC inducidas mediante un VEGF, se uso diacetato de 2’,7’-diclorofluorescema (DCF-DA). Cuando las EOR estaban presentes en celulas, el DCF-DA se oxido a DCF fluorescente mostrando fluorescencia verde. Las celulas HUVEC se inyectaron a placas de 8 pocillas revestidas con un 0,2 % de gelatina en una densidad de 1 x 105 celulas/pocillo y a continuacion se cultivaron durante 24 horas. Se llevo a cabo un pretratamiento al compuesto 12 durante 3 horas y se indujo mediante el VEGF durante 15 minutos y se lavo con PBS (pH 7,4) tres veces. Despues, se colocaron 10 pM de DCF-DA en un EBM-2 y se usaron para tratar
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en una sala oscura durante 30 minutos y a continuacion se lavo de nuevo con el PBS tres veces. Se midio un grado de fluorescencia de las celulas usando un microscopio de fluorescencia. La FIG. 5 proporciona fotomicrograffas tomadas a una ampliacion de 400 veces de celulas para evaluar un efecto de barrido de EOR del compuesto 12 de la presente invencion. En el presente documento, en el caso de un tratamiento con el compuesto 12 de la presente invencion, podfa observarse que un grado de fluorescencia de las celulas disminuyo notablemente en comparacion con el VEGF. La FIG. 6 y FIG. 7 ilustran un resultado de observacion del efecto de barrido de EOR del compuesto 12 mediante el tratamiento de la lmea celular (ARPE)-19 de epitelio pigmentario de la retina adulta con 4-hidroxinonenal (4-HNE) o angiotensina II, que es un factor de riesgo de degeneracion macular. Asimismo, podfa observarse que un grado de fluorescencia de las celulas disminuyo notablemente en comparacion con el grupo de control. El 4- hidroxinonenal (4-HNE) o la angiotensina II, que es un factor de riesgo de degeneracion macular causaron dano celular por generacion de EOR en celulas ARPE y causo dano a una membrana de Bruch y angiogenesis, resultando en degeneracion macular y perdida de vision. Basandose en el resultado del experimento anterior, el compuesto 12 inhibe en gran medida la generacion de EOR de 4-hidroxinonenal (4-HNE) o angiotensina II y, de este modo, puede esperarse que sea eficaz en el tratamiento de degeneracion macular.
<Ejemplo experimental 5> Angiogenesis causada por tumorigenesis y efecto inhibitorio de crecimiento tumoral
la FIG. 8 ilustra un resultado de observacion de la angiogenesis causada por tumorigenesis mediante la inoculacion de celulas cancengenas pulmonares A549 a una CAM y un efecto inhibitorio de crecimiento tumoral. Se cultivaron huevos de gallina fertilizado y, el noveno dfa, se realizo una ventana del mismo modo y, en lugar de un disco, se mezclaron celulas cancengenas con matrigel a una relacion de 1:1 y se trataron con el compuesto 12 y se inocularon en una densidad de 1,5 x 106 celulas/CAM. Despues de 5 dfas de la inoculacion, una parte de CAM, en la que se habfa formado un tumor, se separo y lavo con PBS para tomar imagenes usando un estereomicroscopio (Stemi SV6 stereomicroscope, Carl Zeiss, Alemania) y software Image-Pro Plus (Media Cybernetics; Silver Spring, MD, EE.UU.). Despues, se conto el numero de ramificaciones y se analizaron los datos del resultado. Como resultado de los mismos, el compuesto 12 de la presente invencion inhibio angiogenesis causada por tumorigenesis y tambien inhibio el crecimiento tumoral en una concentracion significativamente baja en comparacion con a-tocoferol como el grupo de control.
<Ejemplo experimental 6> Experimento de toxicidad
El compuesto 12 se suspendio en una solucion de metilcelulosa al 0,5 % y se administro por via oral a ratones Balb/c macho con una unica dosis de 0,5 g/kg, 1 g/kg y 2 g/kg. Despues, la tasa de supervivencia y pesos de los ratones se revisaron durante 7 dfas.
Despues de la administracion, se observo si el animal estaba muerto o no, los smtomas clmicos, cambios en peso y se llevo a cabo un ensayo hematologico y un ensayo qrnmico de sangre. Ademas, los ratones se sometieron a autopsia y, a continuacion, se observo si los organos abdominales y del torax eran anormales a simple vista.
Como resultado de los mismos, no se observo ningun smtoma clmico espacialmente notable en los animales y ningun animal murio. No se observo cambio en toxicidad a partir del cambio de peso, el ensayo hematologico, el ensayo qrnmico de sangre y el informe post mortem.
Segun el resultado anterior, los compuestos de la presente invencion con una dosis de hasta 2 g/kg no mostraron un cambio en toxicidad en los ratones y, por lo tanto, se determinaron como sustancias seguras que teman una dosis letal media (DL50) de mas de 2 g/kg para la administracion via oral.
En lo sucesivo en el presente documento, se explicaran los ejemplos de formulacion de la composicion que contiene el compuesto 12 segun la presente invencion, sin embargo, los cuales no deben quedar limitados a los mismos. En su lugar, estos ejemplos se proporcionan tan solo para explicar la presente invencion en mas detalle.
<Ejemplo de formulacion 1> Preparacion de polvos
20 mg del compuesto 12, 100 mg de lactosa y 10 mg de talco se mezclaron entre sf y se envasaron en una bolsa al vado, preparando, de este modo, un polvo.
<Ejemplo de formulacion 2> Preparacion de comprimidos
20 mg del compuesto 12, 100 mg de almidon de mafz, 100 mg de lactosa y 2 mg de estearato de magnesio se mezclaron entre sf y se prepararon en forma de comprimidos segun un procedimiento convencional de preparacion de comprimidos, preparando, de este modo, un comprimido.
<Ejemplo de formulacion 3> Preparacion de capsulas
10 mg del compuesto 12, 100 mg de almidon de mafz, 100 mg de lactosa y 2 mg de estearato de magnesio se mezclaron entre sf y se envasaron en una capsula de gelatina segun un procedimiento convencional de preparacion de capsulas, preparando, de este modo, una capsula.
<Ejemplo de formulacion 4> Preparacion de inyecciones
10 mg del compuesto 12, agua destilada esteril para inyeccion en una cantidad adecuada y un regulador de pH en una cantidad adecuada se mezclaron entre sf y, a continuacion, se preparo una inyeccion en una ampolla de 2 ml que contema los ingredientes anteriores segun un procedimiento convencional de preparacion de inyecciones.
5 <Ejemplo de formulacion 5> Preparacion de unguentos
10 mg del compuesto 12, 250 mg de PEG-4000, 650 mg de PEG-400, 10 mg de vaselina blanca, 1,44 mg de metil para-oxibenzoato, 0,18 mg de propil para-oxibenzoato y un equilibrio de agua destilada se mezclaron entre sf y, a continuacion, se preparo un unguento segun un procedimiento convencional de preparacion de unguentos.
Se han descrito en detalle partes espedficas de la presente invencion y, por lo tanto, resulta obvio para los expertos 10 en la tecnica que tales descripciones detalladas se proporcionan como aspectos preferentes pero no limitan el ambito de la presente invencion.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica que comprende un derivado de piridinol expresado por la siguiente Formula Qmmica 3 para su uso en la prevencion o tratamiento de enfermedades causadas por la angiogenesis, en la que las enfermedades causadas por la angiogenesis se seleccionan al menos entre el grupo que consiste en artritis 5 reumatoide, osteoartritis, artritis septica, psoriasis, ulcera corneal, degeneracion macular senil, retinopatfa diabetica, retinopatfa de cuerpo vftreo proliferativa, retinopatfa prematura, inflamacion ocular, cornea conica, smdrome de Sjogren, tumor de ojo miope, rechazo de injerto de cornea, cicatrizacion de herida anormal, enfermedad osea, proteinuria, aneurisma aortico abdominal, perdida de cartflago regresiva debido a lesion articular traumatica, enfermedad desmielinizante del sistema nervioso, cirrosis hepatica, enfermedad glomerular, ruptura prematura de la 10 membrana embrionaria, enfermedad intestinal inflamatoria, periodontitis, ateroesclerosis, reestenosis, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer y metastasis de infiltracion de cancer:
    [Formula Quimica 3]
    imagen1
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