CN105209427A - 非肽bdnf神经营养蛋白模拟物 - Google Patents

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Abstract

本文提供用于治疗神经病症和其他病症的方法和化合物。包括向有需要的受试者施用有效量的对于任选地与TrkA和/或TrkC受体分子组合的TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物。

Description

非肽BDNF神经营养蛋白模拟物
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月15日提交且题为“NON-PEPTIDEBDNFNEUROTROPHINMIMETICS”的美国临时申请号61/799,945的优先权的权益，所述申请的内容出于所有目的特此以引用的方式整体并入。
技术领域
本文公开的主题通常涉及治疗受试者的病症，包括但不限于神经病症。更具体地说，当前公开的主题的方法涉及向受试者施用有效量的对于TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物以治疗所述受试者的病症。
背景
神经营养蛋白是在某些细胞(包括神经元)的发育、功能和/或存活中起作用的多肽。神经元的死亡或功能障碍已直接牵连在多种神经病症中。已表明神经营养蛋白定位中的改变、神经营养蛋白的表达水平和/或结合神经营养蛋白的受体的表达水平与神经元变性或功能障碍相关。这种变性或功能障碍可发生在神经病症阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、Rett综合征以及肌萎缩性侧索硬化(ALS)等。神经营养蛋白还介导与非神经病症(包括例如抑郁症、肥胖症以及周围组织的局部缺血性病状)相关的基本机制。
已经鉴别了多种神经营养蛋白，包括神经营养因子(NGF)、神经营养蛋白-3(NT-3)、神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)、神经营养蛋白6(NT-6)以及脑源性神经营养因子(BDNF)。神经营养蛋白以被称为促神经营养蛋白的前体形式和成熟形式两者发现。成熟形式是以生理状态作为稳定、非共价的大约25kDa同二聚体存在的长度约120个氨基酸的蛋白质。每个神经营养蛋白单体包括在神经营养蛋白家族中表现相对高的氨基酸保守程度的三个溶剂暴露的β-发夹环(被称为环1、2和4)。
成熟的神经营养蛋白优先结合受体Trk和p75NTR，而促神经营养蛋白(其包含在成熟形式中以蛋白水解形式除去的N-末端结构域)主要与p75NTR受体相互作用且通过其N-末端结构域与分选受体分拣蛋白(sortilin)相互作用(Fahnestock，M.，Michalski，B.，Xu，B.，CoughlinM.D.(2001)MolCellNeurosci18，210-220；Harrington，A.W.等(2004)ProcNatlAcadSciUSA101，6226-6230；Nykjaer，A.等，(2004)Nature427，843-848)。p75NTR受体与Trks相互作用并且调节Trk信号传导，而且独立地偶联至几种信号传导系统，包括促存活信号IRAK/TRAF6/NF.κ.B、PI3/AKT和促细胞凋亡信号NRAGE/JNK(Mamidipudi，V.，Li，X.，Wooten，M.W.(2002)JBiolChem277，28010-28018；Roux，P.P.，Bhakar.A.L.，Kennedy，T.E.，Barker，P.A.(2001)JBiolChem276，23097-23104；Salehi，A.H.，等(2000)Neuron27，279-288)。
取决于可操作的配体、Trk或其他受体的共表达以及下游信号传导元件的表达，p75NTR促进细胞存活或死亡。proNGF通过p75NTR诱导颈上神经节神经元和少突胶质细胞的死亡，并且其共同结合p75NTR和分拣蛋白已经显示活化细胞死亡途径(Nykjaer，A.等，(2004)Nature427，843-848；Lee，R.，Kermani，P.，Teng，K.K.，Hempstead，B.L.(2001)Science294，1945-1948；Beattie，M.S.，等(2002)Neuron36，375-386)。
当出于治疗用途施用时，神经营养蛋白展示次最优药理学特性，包括不良稳定性与低血清半衰期、可能的不良口服生物利用度以及受限的中枢神经系统穿透(Podulso，J.F.，Curran，G.L.(1996)BrainResMolBrainRes36，280-286；Saltzman，W.M.，Mak，M.W.，Mahoney，M.J.，Duenas，E.T.，Cleland，J.L.(1999)PharmRes16，232-240；Partridge，W.M.(2002)AdvExpMedBio513，397-430)。因此，通过三重受体信号传导网络的作用实现的神经营养蛋白的高度多效性作用增加不良作用的机会。
不幸地，技术和伦理考虑迄今妨碍基于神经营养蛋白的治疗剂的开发。例如，使用重组DNA技术在技术上难以产生足够量的纯神经营养蛋白。另外，虽然有可能利用人胎儿细胞产生神经营养蛋白，但由使用这类细胞(通常从流产胎儿获得)提出的伦理分歧几乎完全阻止了此方法的利用。
前述研究已经描述了能够实现促进神经突外生长的BDNF作用的对应于BDNF蛋白的不同结构域的合成肽的产生(O′Leary和Hughes，2003；Williams等，2005；Fletcher和Hughes，2006)。虽然未知这些合成BDNF肽是否实际上活化TrkB受体或它们是否通过非TrkB机制实现其神经营养作用，但是这些肽太大(大约2000MW)而不能构成实际的药用化合物。
因此，本领域中存在对于开发用于治疗病症的基于神经营养蛋白的小分子(例如，＜500MW，成功药物的特征)非肽基或肽剂的未满足的需求。具体地说，存在鉴别模拟神经营养蛋白的关键区域且具有活化任选地与TrkA或TrkC受体组合的TrkB受体的能力的小分子的需要。存在对于靶向任选地与TrkA或TrkC受体组合的TrkB受体以避免或最小化与p75NTR和分拣蛋白受体的潜在有害相互作用的小分子的需要。
概述
此概述列出当前公开的主题的一些实施方案，并且在许多情况下列出这些实施方案的变化和变更。此概述仅是多个和变化的实施方案的示例。给定实施方案的一个或多个代表性特征的提及同样是示例性的。这种实施方案通常可存在或不存在所提及的特征，同样，那些特征可适用于当前公开的主题的其他实施方案，无论是否在此概述中列出。为了避免过度重复，此概述未列出或建议这类特征的所有可能的组合。
本文公开对于选地与TrkA或TrkC受体分子组合的TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物。
本文还公开治疗受试者的病症(包括神经和非神经病症)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的小分子化合物。
在一些实施方案中，所述病症选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、路易体痴呆症、额颞痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化和其他运动神经元病症、Rett综合征、癫痫、帕金森氏病和其他帕金森氏病症、脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤(包括创伤性脑损伤)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、神经病变的遗传形式(包括腓骨肌萎缩症及其变型)、神经移植及其并发症、运动神经元疾病、多发性硬化症、HIV痴呆、周围神经损伤、遗传性或获得性或创伤性听力丧失、抑郁症、肥胖症、代谢综合征、疼痛、癌症以及涉及表达TrkB的细胞的变性或功能障碍的病状。另一种适应症包括其中存在增强神经系统的可塑性的目标的环境，如在新学的身体或智力技能的康复或获得期间。
本文还公开有助于神经或非神经或干细胞存活或促进神经功能的方法，所述方法包括用具有特异性地结合和/或调节任选地与TrkA或TrkC受体分子组合的TrkB受体分子的活性的能力的本发明的化合物治疗神经或非神经或干细胞。
附图简述
图1是示出本发明的化合物(包括化合物2和化合物3)的3T3-TrkB细胞存活测定数据的图。
图2是示出本发明的化合物(包括化合物2和化合物3)的3T3-TrkC细胞存活测定数据的图。
详述
在具有特定病症(包括神经病症和其他病症)的受试者中，可发生神经营养蛋白定位、神经营养蛋白的表达水平和/或结合神经营养蛋白的受体的表达水平的改变。因此，通过向患有这类病症的受试者提供对应的神经营养因子或其模拟物，可减轻或预防这种神经变性。在一些情况下，抑制神经营养蛋白功能将具有益处。如本文公开，提供非肽化合物以及通过施用对于TrkB或TrkC受体分子具有结合和/或调节特异性的非肽化合物来治疗病症和/或促进神经细胞存活的方法。本文还提供了比试图用多种化合物刺激多个Trk受体更加有利的化合物，其中的每种化合物能够同时刺激TrkB以及TrkC和/或TrkA。
定义
应理解，本文所使用的术语仅出于描述具体实施方案的目的，并且不意图具有限制性。
贯穿本说明书和权利要求书，给定化学式或名称应涵盖所有光学和立体异构体以及其中存在这类异构体和混合物的外消旋混合物。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本申请所属领域中的普通技术人员通常所理解的相同的含义。虽然在本申请的实践或测试中可使用类似或等同于本文所描述的那些方法和材料的任何方法和材料，但现本文描述代表性方法和材料。
按照长期存在的专利法公约，当在本申请(包括权利要求书)中使用时，术语“一个/种(a)”、“一个/种(an)”以及“所述(the)”是指“一个/种或多个/种”。因此，例如，提及“载体”包括一种或多种载体、两种或更多种载体的混合物等。
除非另外指明，否则本说明书和权利要求书中所用的表示成分的量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下都由术语“约”来修饰。因此，除非有相反的指示，否则本说明书和所附权利要求书中所陈述的数值参数都是近似值，所述近似值可取决于本申请要寻求获得的所需特性而变化。通常，当涉及可测量的值，如重量、时间、剂量等的量时，如本文所用的术语“约”意指涵盖在一个实例中偏离指定值±20％或±10％、在另一个实例中±5％、在另一个实例中±1％并且在另一个实例中±0.1％的变化，因为这类变化适于进行所公开的方法。
如本文所用，术语“神经病症”包括特征在于神经系统细胞的损伤的任何病症，并且包括以下但不限于：阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、癫痫、帕金森氏病、脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤、糖尿病性神经病变、周围神经病变、神经移植并发症、多发性硬化症、周围神经损伤以及涉及表达TrkB的细胞的变性或功能障碍的病状。
术语“烷基”单独或在组合中是指具有1至约20个碳原子的任选取代的直链或支链烷基。所述术语还包括具有1至约6个碳原子的任选取代的直链或支链烷基以及具有1至约4个碳原子的那些。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基等。“支链”是指其中低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接至直链烷基链的烷基。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子(即C1-8烷基)，例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基。“高级烷基”是指具有10至约20个碳原子，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的烷基。在某些实施方案中，“烷基”具体地是指C1-8直链烷基。在其他实施方案中，“烷基”具体地是指C1-8支链烷基。烷基可任选地被取代。注意当烷基被进一步连接至另一个原子时，它变成“亚烷基”。换言之，术语“亚烷基”是指二价烷基。例如，-CH2CH3是乙基，而-CH2CH2-是亚乙基。
术语“杂烷基”是指如上所述的烷基，其中一个或多个骨架原子是氧、氮、硫或其组合。术语杂烷基还包括其中1至约6个骨架原子是氧、氮、硫或其组合的烷基，以及其中1至4个骨架原子是氧、氮、硫或其组合的那些以及其中1至2个骨架原子是氧、氮、硫或其组合的那些。杂烷基是任选取代的。
术语“烯基”单独或在组合中是指具有一个或多个碳碳双键并且具有2至约18个碳原子的任选取代的直链或支链烃基。所述术语还包括具有一个或多个碳碳双键且具有2至约6个碳原子的任选取代的直链或支链烃基以及具有2至约4个碳原子的那些。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1，4-丁二烯基等。适合的烯基包括烯丙基。术语“烯丙基(allylicgroup)”或“烯丙基(allyl)”是指基团-CH2HC＝CH2以及通过取代形成的其衍生物。因此，术语烯基和/或取代的烯基包括烯丙基，如但不限于烯丙基、甲基烯丙基、二-甲基烯丙基等。术语“烯丙基位置”或“烯丙基位点”是指烯丙基的饱和碳原子。因此，在烯丙基位点处连接的基团如羟基或其他取代基可被称为“烯丙基的”。“1-烯基”是指其中双键在第一与第二碳原子之间的烯基。
术语“炔基”单独或在组合中是指具有一个或多个碳碳三键并且具有2至约12个碳原子的任选取代的直链或支链烃基。所述术语还包括具有一个或多个碳碳三键且具有2至约6个碳原子的任选取代的直链或支链烃基以及具有2至约4个碳原子的那些。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。“1-炔基”是指其中三键在第一与第二碳原子之间的炔基。
“环状烷基”和“环烷基”是指约3至约10个碳原子，例如3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子或者约3至约6个碳原子的非芳香族单环或多环系统。环烷基可任选地是部分饱和的，例如像环己二烯，例如环己-1，4-二烯。环烷基还可任选地如本文所定义被取代。代表性单环环烷基环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。此外，环烷基可任选地被连接基团取代，所述连接基团如上文所定义的烯基，例如甲烯基、乙烯基、丙烯基等。在这类情况下，环烷基可被称为例如环丙基甲基、环丁基甲基等。另外，多环环烷基环包括金刚烷基、八氢萘基、萘烷、樟脑、莰烷以及降金刚烷基。
术语“杂环烷基(heterocyclicalkyl)”和“杂环烷基(heterocycloalkyl)”是指含有至少一个杂原子的3至6个原子的环状基团。一方面，这些基团含有1至3个杂原子。适合的杂原子包括氧、硫和氮。杂环基可通过氮或通过碳原子连接在环中。适合的杂环基包括吡咯烷基、吗啉代、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二噻烷基、二噁烷基、硫代吗啉基、四氢呋喃基以及吡啶基。这类基团可被取代。
术语“芳基”是指具有5-14个环原子和至少一个具有缀合的π电子系统的环的芳香族基团，并且包括碳环芳基、杂环芳基以及联芳基，其全部可任选地被取代。术语“芳基”在本文用于指可以是单个芳香族环或稠合在一起、共价连接或连接至共同基团(如但不限于亚甲基或亚乙基部分)的多个芳香族环的芳香族取代基。共同连接基团还可以是羰基(如在二苯甲酮中)或氧(如在二苯醚中)或氮(如在二苯胺中)。芳香族环可包括苯基、萘基、联苯基、二苯醚、二苯胺和二苯甲酮等。其全部可任选地被取代。在具体实施方案中，术语“芳基”意指包含约5至约10个碳原子，例如5、6、7、8、9或10个碳原子的环状芳香族基团，并且包括5和6元烃和杂环芳香族环。芳基的实例包括但不限于，环戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、咔唑等，全部任选地被取代。
“碳环芳基”是其中芳香族环上的环原子是碳原子的基团。碳环芳基包括单环碳环芳基和多环或稠合的化合物如任选取代的萘基。
“杂环芳基”或“杂芳基”是含有至少一个芳香族环且具有1至4个杂原子作为环原子(其中环原子的剩余部分为碳原子)的基团。杂芳基和杂环芳基包括单环和双环环系统两者。这类基团可被取代。适合的杂原子包括氧、硫、氮和硒。适合的单环杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，全部任选地被取代。适合的双环杂芳基包括喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡咯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲唑基、喹唑啉基、喹喔啉基以及酞嗪基。
短语“碳环”是指其中所有环的所有原子为碳的饱和或不饱和的单环或双环。因此，所述术语包括环烷基和碳环芳基环。
短语“杂环”是指具有1至4个杂原子作为芳香族环中的环原子且环原子的剩余部分是碳原子的饱和或不饱和的单环或双环。因此，所述术语包括杂环烷基和杂环芳基环。
术语“任选取代的”或“取代的”包括被一至四个独立地选自以下的取代基取代的基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级脂环族、杂环烷基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基以及芳基烷氧基烷基。
当一个环或链的一个命名原子被定义为“不存在”时，所述命名原子被直接键置换或连同其所连接的原子结合成双键。当连接基团或间隔基团被定义为不存在时，所述连接基团或间隔基团被直接键置换。
如本文所用，术语“酰基”是指有机酸基团，其中羧基的-OH被另一个取代基置换(即，如由RCO-表示，其中R是如本文所定义的烷基或芳基)。如此，术语“酰基”特别包括芳基酰基，如乙酰基呋喃和苯甲酰甲基。酰基的具体实例包括乙酰基和苯甲酰基。
“烷氧基”或“烷氧基烷基”是指烷基-O-基团，其中烷基是如先前所描述。如本文所用的术语“烷氧基”可指C1-20包括性、直链、支链或环状的饱和或不饱和的氧代-烃链，包括例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基是如先前所描述，包括取代的芳基。如本文所用的术语“芳氧基”可指苯氧基或己氧基，以及烷基、取代的烷基、卤代或烷氧基取代的苯氧基或己氧基。
“芳烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基是如先前所描述，并且包括取代的芳基和取代的烷基。示例性芳烷基包括苄基、苯乙基以及萘基甲基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基是如先前所描述。示例性芳烷氧基是苄氧基。
“二烷基氨基”是指-NRR′基团，其中R和R′各自独立地是如先前所描述的烷基和/或取代的烷基。示例性烷基氨基包括乙基甲基氨基、二甲基氨基以及二乙基氨基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团。示例性烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基以及叔丁氧基羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-基团。示例性芳氧基羰基包括苯氧基-和萘氧基-羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-CO-基团。示例性芳烷氧基羰基是苄氧基羰基。
“氨甲酰基”是指H2N-CO-基团。
“烷基氨甲酰基”是指R′RN-CO-基团，其中R和R′中的一个是氢并且R和R′中的另一个是如先前所描述的烷基和/或取代的烷基。
“二烷基氨甲酰基”是指R′RN-CO-基团，其中R和R′各自独立地是如先前所描述的烷基和/或取代的烷基。
“酰氧基”是指酰基-O-基团，其中酰基是如先前所描述。
“酰氨基”是指酰基-NH-基团，其中酰基是如先前所描述。
“芳酰氨基”是指芳酰基-NH-基团，其中芳酰基是如先前所描述。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“羰基”是指-(C＝O)-基团。
术语“羧基”是指-COOH基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
如本文所用的术语“卤代”、“卤化物”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘基团。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“羟基亚烷基”是指被-OH基团取代的亚烷基；羟基烯基是指被-OH基团取代的烯基；羟基炔基是指被-OH基团取代的炔基。
术语“氨基亚烷基”是指被-NH2基团取代的亚烷基；氨基烯基是指被-NH2基团取代的烯基；氨基炔基是指被-NH2基团取代的炔基。
术语“巯基”是指-SH基团。
术语“氧代”是指＝O。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“硫代”是指本文先前所描述的化合物，其中碳或氧原子被硫原子置换。
术语“硫酸根”是指-SO4基团。
术语“环烯基”是指含有一个或多个环，例如，一个环、两个环、三个环或四个环的部分不饱和的环状烃基，其中每个环三个或更多个碳原子，例如每个环3、4、5、6、7或8个碳原子。示例性环烯基包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。环烯基可在任何可用的连接点处任选地被取代，如被一个或多个取代基，例如1、2、3或4个取代基取代。示例性取代基包括但不限于，烷基、取代的烷基、卤代、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氧代以及环烷基。
当使用术语“独立地选择的”时，所提及的取代基(例如R基团，如基团R1和R2或基团X和Y)可以是相同的或不同的。例如，R1和R2两者可以是取代的烷基，或R1可以是氢且R2可以是取代的烷基等。
如本文所用的术语“治疗”涵盖动物或哺乳动物(特别是人)的疾病和/或病状的任何治疗，并且包括：(i)预防疾病、病症和/或病状在可能易患所述疾病、病症和/或病状或处于暴露于可引起所述疾病、病症和/或病状的剂的风险、但尚未被诊断为患有所述疾病、病症和/或病状的人中发生；(ii)抑制所述疾病、病症和/或病状，即阻止其发展；以及(iii)减轻所述疾病、病症和/或病状，即引起所述疾病、病症和/或病状的消退。
“结合特异性”是指蛋白质或另一类型的分子能够识别另一种蛋白质或另一类型的分子上的互补位点且与所述互补位点相互作用的能力。如本文所用，术语结合特异性可指分子优先结合一种类型的分子超过另一种的能力。例如，对于TrkB的结合特异性可指BDNF模拟物优先结合TrkB的能力。在一个实施方案中，对于TrkB的结合特异性可指与其他受体或蛋白质对比，BDNF模拟物优先结合TrkB和TrkC的能力；在另一个实施方案中，对于TrkB的结合特异性可指与其他受体或蛋白质对比，BDNF模拟物优先结合TrkB和TrkA的能力。在另一个实施方案中，与其他受体或蛋白质对比，本发明的BDNF模拟物可以结合TrkB以及TrkC和TrkA。在又一个实施方案中，与其他受体或蛋白质对比，本发明的BDNF模拟物优先结合TrkC和TrkA。对于受体具有结合特异性的分子可用于接触受体、活化受体和抑制受体中的一种或多种。
如本文所用的术语“调节特异性”是指可优先调节一种受体的活性的分子。所述分子可将一种受体的活性调节至比另一种受体更大的程度，或可排他地调节一组受体中的一种受体的活性。例如，BDNF模拟物可特异性地调节TrkB的活性。对于TrkB的调节特异性可指BDNF模拟物优先调节TrkB的能力。在一个实施方案中，对于TrkB的调节特异性可指与其他受体或蛋白质对比，BDNF模拟物优先调节TrkB和TrkC的能力；在另一个实施方案中，对于TrkB的调节特异性可指与其他受体或蛋白质对比，BDNF模拟物优先调节TrkB和TrkA的能力。活性的调节可包括但不限于，上调、下调、活化、部分活化、激动、部分激动、拮抗、部分拮抗、抑制、部分抑制或其组合。对于受体具有调节特异性的分子可用于例如接触和活化受体或接触和抑制受体。
术语“结合和/或调节特异性”是指可结合指定受体、调节指定受体的活性或结合指定受体与调节指定受体的活性两者的分子。
如本文所用的术语“药效基团”是指能够施加选定生物化学作用，例如抑制酶、结合受体、螯合离子等的分子部分的特定模型或表示。选定药效基团可具有多于一种生物化学作用，例如可以是一种酶的抑制剂和第二酶的激动剂。治疗剂可包含一个或多个药效基团，所述药效基团可具有相同或不同的生物化学活性。
如本文所用的术语“衍生物”是指化学上修饰以便将其与母体化合物区分开来的化合物。这类化学修饰可包括例如氢被烷基、酰基或氨基置换。衍生化合物可通过例如糖基化、聚乙二醇化或保留它所衍生自的化合物的至少一种生物或免疫功能的任何类似的方法进行修饰。
术语“立体异构体”当其涉及给定化合物时是本领域中熟知的，并且是指具有相同分子式的另一种化合物，其中组成所述另一化合物的原子在它们在空间中取向的方式上不同，但其中所述另一化合物中的原子关于哪些原子被连接至哪些其他原子是如同给定化合物中的原子(例如，对映体、非对映体或几何异构体)。
术语“亲水性”以本领域的通常方式用作具有对水的亲和力；在水中容易地吸收和/或溶解。
术语“疏水性”以本领域的通常方式用作具有对脂质的亲和力、倾向于与脂质组合或能够溶解在脂质中。
如本文所用的术语“两亲性”描述具有离散的疏水性区域和亲水性区域的结构。因此，所述结构的一部分有利地与水性和其他极性介质相互作用，而所述结构的另一部分有利地与非极性介质相互作用。
如本文所用的术语“溶解度”描述将在指定温度下溶解于给定量的溶剂中的溶质的最大量。
如本文所用的术语“生物利用度”是指施用至受试者的给定量的化合物的系统利用率(即，血液/血浆水平)。所述术语还涵盖到达作用部位的化合物的吸收率和程度。
本申请涵盖本发明的化合物的互变异构体。因此，例如，羰基包括其羟基互变异构体。
如本文所用，“溶剂化物”是指由溶质(例如，式(I)的化合物或其盐、酯或前药)和溶剂形成的可变化学计量学的复合物。出于本发明的目的这类溶剂可能不干扰溶质的生物活性。适合的溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇和乙酸。通常所使用的溶剂是药学上可接受的溶剂。适合的药学上可接受的溶剂的实例包括水、乙醇和乙酸。通常所使用的溶剂是水。
本发明还涉及本发明的化合物的酯，例如可体内水解的酯。包含羧基或羟基的化合物的可体内水解的酯是例如药学上可接受的酯，其在人或动物体内裂解以产生母体酸或醇。这类酯可通过例如将测试化合物静脉内施用至测试动物并且随后检查所述测试动物的体液来鉴别。
本发明包括本发明的化合物的前药。一般来说，这些前药将是这些化合物的功能性衍生物，其可容易地体内转化成本发明的所需化合物。用于选择和制备适合的前药衍生物的常规工序描述于例如“DesignofProdrugs”，编辑H.Bundgaard，Elsevier，1985中。这类前药但包括但不限于来自醇和酸的酯前药以及醇的磷酸酯前药，其全部是本领域的技术人员熟悉的。前药可被配制成实现以下目标：改进的化学稳定性、改进的患者接受性和顺应性、改进的生物利用度、延长的作用持续时间、改进的器官选择性、改进的制剂(例如，增加的水溶解性)和/或降低的副作用(例如，毒性)。
缩写表
2D：二维
3D：三维
Aβ：淀粉样蛋白-β
Ab：抗体
AD：阿尔茨海默氏病
ALS：肌萎缩性侧索硬化
BCA：二辛可宁酸
BDNF：脑源性神经营养因子
b.i.d.：每日两次
cm：厘米
d：天
D：道尔顿
DMEM：杜氏改良型伊格尔培养基
ECL：电致化学发光
EDTA：乙二胺四乙酸
ELISA：酶联免疫吸附测定
ERK：细胞外信号调节激酶
FBS：胎牛血清
g：克
h：小时
HBA：氢键受体
HBD：氢键供体
HEPES：4-2-羟乙基-1-哌嗪乙烷磺酸
HRP：辣根过氧化物酶
IgG：免疫球蛋白G
IP：腹膜内
IV：静脉内
K32：赖氨酸残基编号32
kcal：千卡
kg：千克
MBP：髓磷脂碱性蛋白
mg：毫克
min：分钟
ml：毫升
mM：毫摩尔
mol：摩尔
MTT：溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四氮唑
MW：分子量
NaCl：氯化钠
ng：纳克
nM：纳摩尔
NS：不显著
NMR：核磁共振
NGF：神经生长因子
nM：纳摩尔
p：概率
p75NTR：p75神经营养蛋白受体
PBS：磷酸盐缓冲盐水
pmol：皮摩尔
PMSF：苯基甲基磺酰氯
PO：经口(口服)
pro-NGF：NGF的未加工前体
PVDF：聚偏二氟乙烯
SDS：十二烷基硫酸钠
SE：标准误差
s.e.m.：测量标准误差
Tris：2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇
TUNEL：末端脱氧核苷酸转移酶介导的脱氧尿苷三磷酸缺口末端标记
μg：微克
μl：微升
μM：微摩尔
％：百分比
℃：摄氏度
≥：大于或等于
＞：大于
≤：小于或等于
＜：小于
化合物的实施方案
当前公开的主题提供对于TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物。在一些实施方案中，所述化合物结合和/或调节TrkB和TrkA两者；在其他实施方案中，本发明的化合物结合和/或调节TrkB和TrkC两者。所述化合物可以是BDNF的模拟物，在一些实施方案中具体地是BDNF的β-转角环2的模拟物。本发明的化合物可根据当前公开的药物化合物以及方法用于治疗和预防病症，包括但不限于神经病症(例如，神经退行性病症)。
一些TrkB结合和/或调节化合物展示激动剂功能，并且因此促进TrkB活化。一些TrkB结合和/或调节化合物展示部分激动剂功能。这些化合物可用于促进TrkB功能或在一些情况下用于部分阻断内源性BDNF的功能。抑制BDNF功能可证明适用于预防或治疗癫痫或其中过量BDNF功能促成潜在疾病机制的其他病症。一些TrkB结合和/或调节化合物不展示激动剂活性，并且因此可能证明适用作TrkB拮抗剂。
一些TrkC结合和/或调节化合物展示激动剂功能，并且因此促进TrkC活化。一些TrkC结合和/或调节化合物展示部分激动剂功能。这些化合物可用于促进TrkC功能或在一些情况下用于部分阻断内源性BDNF的功能。抑制BDNF功能可证明适用于预防或治疗癫痫或其中过量BDNF功能促成潜在疾病机制的其他病症。一些TrkC结合和/或调节化合物不展示激动剂活性，并且因此可能证明适用作TrkC拮抗剂。
当前公开的主题的化合物可分离自天然来源、购自商业来源或通过合成有机化学领域中已知的方法合成或部分合成，所述技术包括并行和组合合成技术。
根据当前公开的主题的一方面，对于TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的BDNFβ-转角环2的代表性化合物或模拟物可包含如本文所定义的具有式(I)结构的化合物。
一方面，本申请公开一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物：
其中：E是-H；R4和R5各自独立地是卤代、-NRCRD、任选取代的杂环烷基；或任选取代的苯基；A是-H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；以及RC和RD各自独立地是-H、C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6氨基亚烷基、C2-C6氨基烯基、C2-C6氨基炔基、C1-C6羟基亚烷基、C2-C6羟基烯基或C2-C6羟基炔基。
在一个实施方案中，所述化合物不具有下式：
在一个实施方案中，本申请公开一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物，其中R4和R5各自独立地是-F、-Cl、-NRCRD、任选取代的吗啉基、任选取代的硫代吗啉基、任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、或苯酚；A是-H、C1-C6烷基、任选取代的苯基或任选取代的双环杂芳基；以及RC和RD各自独立地是-H、C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6氨基亚烷基或C1-C6羟基亚烷基。在另一个实施方案中，R4和R5各自独立地是-F、-Cl、-NRCRD、任选取代的N-结合的吗啉基、任选取代的N-结合的哌啶基或苯酚；A是-H、C3-C6烷基、任选取代的苯基、任选取代的喹啉基、任选取代的四氢喹啉基、任选取代的吲哚啉基；以及RC和RD各自独立地是-H、甲基、乙基、C2-C4氨基亚烷基或C2-C4羟基亚烷基；或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在一个变型中，A是-H或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在另一个变型中，A是C3-C6烷基或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在又另一个变型中，A是被-OH和C1-C6羟基亚烷基中的一个或多个取代的喹啉基或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物；可选地，A是被C2-C4羟基亚烷基取代的喹啉基或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在又另一个变型中，A是被-OH和C1-C6羟基亚烷基中的一个或多个取代的异喹啉基或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物；可选地，A是被C2-C4羟基亚烷基取代的异喹啉基或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在又另一个变型中，A是任选取代的苯基或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物；可选地，A是对位取代的苯基，其中所述对位取代基是-Cl或-NRCRD，其中RC和RD各自独立地是-H、C1-C6氨基亚烷基或C1-C6羟基亚烷基；或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在一些实施方案中，所述对位取代基是-NRCRD，其中RC和RD各自是C2-C4氨基亚烷基或C2-C4羟基亚烷基；或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在一个变体中，RC和RD各自是-CH2CH2-OH或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在一个实施方案中，本申请公开一种具有选自由以下组成的组的结构式的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。
在一个实施方案中，所述化合物不具有下式：
在一个实施方案中，R4和R5各自独立地是-F、-Cl、-NRCRD、任选取代的吗啉基、任选取代的硫代吗啉基、任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的环己二烯基或任选取代的苯基；A是-H、C1-C6烷基、任选取代的苯基或任选取代的双环杂芳基；E是-H或-Cl；以及RC和RD各自独立地是-H、C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6羟基烷基；或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在一个变型中，R4和R5各自独立地是-F、-Cl、-NRCRD、任选取代的N-结合的吗啉基、任选取代的N-结合的哌啶基或任选取代的环己-1，4-二烯基；A是-H、C3-C6烷基、任选取代的苯基、任选取代的喹啉基或任选取代的四氢喹啉基；E是-H；以及RC和RD各自独立地是-H、甲基、乙基、C2-C4氨基亚烷基、C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基或C2-C4羟基亚烷基；或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。
在一个实施方案中，A和E各自为-H或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在另一个实施方案中，A是C3-C6烷基并且E是-H或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在又另一个实施方案中，A是被-OH和C1-C6羟基亚烷基中的一个或多个取代的喹啉基，并且E是-H或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在其一个变型中，A是被C2-C4羟基亚烷基取代的喹啉基，并且E是-H或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在另一个实施方案中，A是被-OH和C1-C6羟基亚烷基中的一个或多个取代的四氢喹啉基，并且E是-H或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在其一个变型中，A是被C2-C4羟基亚烷基取代的四氢喹啉基，并且E是-H或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在另一个实施方案中，A是任选取代的苯基，并且E是-H或-Cl或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在其一个变型中，A是任选取代的苯基，其中所述取代基选自由-Cl、-Me和-NRCRD组成的组，其中RC和RD各自独立地是-H、C1-C6氨基亚烷基、C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基或C1-C6羟基亚烷基；或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在另一个变型中，所述取代基是-NRCRD，其中RC和RD各自是C2-C4氨基亚烷基或C2-C4羟基亚烷基；或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。在另一个变型中，RC和RD各自是C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、-CH2CH2-OH或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。
一方面，本申请公开一种治疗受试者中可通过接触、活化或抑制TrkB受体治疗的病症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的对于TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物，例如当所述化合物是本文所公开的化合物时。
在一些实施方案中，所述病症选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、路易体痴呆症、额颞痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化和其他运动神经元病症、Rett综合征、癫痫、帕金森氏病和其他帕金森氏病症、脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤(包括创伤性脑损伤)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、神经病变的遗传形式(包括腓骨肌萎缩症及其变型)、神经移植及其并发症、运动神经元疾病、多发性硬化症、HIV痴呆、周围神经损伤、遗传性或获得性或创伤性听力丧失、抑郁症、肥胖症、代谢综合征、疼痛、癌症以及涉及表达TrkB的细胞的变性或功能障碍的病状。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用于增强神经系统的可塑性，例如在新学的身体或智力技能的康复或获得期间。可以采用本发明的化合物的另一种适应症包括诱导牙骨质发生和牙周再生。
一方面，本申请公开一种治疗受试者中可通过接触、活化或抑制TrkB受体治疗的病症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的对于TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物。在一个实施方案中，所述化合物对于TrkB受体分子和TrkA或TrkC受体分子具有结合和/或调节特异性。
另一方面，本申请公开一种治疗受试者中可通过接触、活化或抑制TrkB受体治疗的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明的化合物选自组(I)：
或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。
在任何公开的方面或实施方案的一种变型中，所述病症选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、Rett综合征、癫痫、帕金森氏病、脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤、糖尿病性神经病变、周围神经病变、神经移植并发症、运动神经元疾病、多发性硬化症、HIV痴呆、周围神经损伤、听力丧失、抑郁症、肥胖症、代谢综合征、疼痛、癌症以及涉及表达TrkB的细胞的变性或功能障碍的其他病状。
另一方面，本申请公开一种治疗受试者中可通过接触、活化或抑制TrkB受体治疗的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的具有选自组I或组II的式的化合物。
在任何公开的方面或实施方案的一种变型中，本发明的化合物不包括以下中的任何一种：
一方面，本申请公开一种促进细胞存活的方法，所述方法包括用对于TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物处理表达TrkB的细胞。在一个实施方案中，所述化合物对于TrkB受体分子和TrkA或TrkC受体分子具有结合和/或调节特异性。
另一方面，本申请公开一种促进细胞存活的方法，所述方法包括用本发明的化合物处理表达TrkB的细胞。在一个实施方案中，所述化合物具有选自如以上所定义的组I的式。在任何方面或实施方案的一种变型中，表达TrkB的细胞是神经细胞。
另一方面，本申请公开一种用于活化TrkB受体分子的方法，所述方法包括使含有TrkB受体分子的细胞与有效量的对于TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物相接触。在一个实施方案中，所述化合物对于TrkB受体分子和TrkA或TrkC受体分子具有结合和/或调节特异性。
一方面，本申请公开一种用于活化TrkB受体分子的方法，所述方法包括使含有TrkB受体分子的细胞与有效量的本发明的化合物相接触。在一个实施方案中，所述化合物具有选自如以上所定义的组I的式。
一方面，本申请公开一种药物制剂，其包含单位剂量的活性成分和药用级载体，其中所述活性成分选自由本发明的化合物组成的组。
另一方面，本申请公开一种药物制剂，其包含单位剂量的活性成分和药用级载体，其中所述活性成分是具有选自如以上所定义的组I的式的化合物。
在一个实施方案中，所述制剂是用于胃肠外或口服施用的制剂。在本文公开的任何方面或变型的另一个实施方案中，所述制剂还包含第二活性成分。
制剂
出于本发明的目的，所述化合物可通过包括口服、胃肠外、吸入喷雾、局部或经直肠的各种手段以含有药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的制剂形式来施用。如在此所用的术语胃肠外包括使用各种输注技术的皮下、静脉内、肌肉内和动脉内注射。如本文所用的动脉内和静脉内注射包括通过导管来施用。
本文公开的化合物可根据适用于所需施用途径的常规工序来配制。因此，本文公开的化合物可呈这类形式，如油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液，并且可含有配制试剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。本文公开的化合物还可被配制为用于植入或注射的制剂。因此，例如，所述化合物可与适合的聚合无材料或疏水性材料(例如，配制为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起来配制，或配制为略微可溶的衍生物(例如，配制为微溶性盐)。或者，活性成分可呈在使用前用适合的媒介物(例如，无菌无热原水)复原的粉末形式。用于这些施用方法中的每种的适合的制剂可例如在Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，A.Gennaro，编辑，第20版，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，Pa中找到。
例如，用于胃肠外施用的制剂可含有无菌水或盐水、聚亚烷基二醇如聚乙二醇、植物来源的油、氢化萘等作为常见赋形剂。具体地说，生物相容的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以是有用的赋形剂以控制活性化合物的释放。其他潜在有用的胃肠外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统以及脂质体。用于吸入施用的制剂含有例如乳糖作为赋形剂，或可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或用于以滴鼻剂的形式施用的油性溶液，或作为待鼻内施加的凝胶。用于胃肠外施用的制剂还可包含甘胆酸盐以用于口腔施用，甲氧基水杨酸酯以用于直肠施用，或柠檬酸以用于阴道施用。
本发明的药物组合物可以是呈无菌可注射制剂的形式，如无菌可注射水性或油性混悬液。这种混悬液可根据已知的技术使用那些适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。所述无菌可注射制剂还可以是处于无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，如处于1，3-丁-二醇中的溶液或制备为冻干粉末。在可接受的媒介物和溶剂中可采用的是水、林格氏溶液(Ringer′ssolution)和等渗氯化钠溶液。另外，可常规采用无菌的非挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(如油酸)可类似地用于注射制剂的制备中。用于静脉内施用的制剂可包含无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，所述制剂还可包含增溶剂和局部麻醉剂以减轻注射部位的疼痛。一般来说，所述成分是单独或混合在一起以单位剂型(例如作为干燥冻干粉末或无水浓缩物)提供于指示活性剂的量的密闭容器(如安瓿或药囊)中。在化合物有待通过输注施用的情况下，所述化合物可用含有无菌药用级水、盐水或葡萄糖/水的输注瓶分配在制剂中。在化合物通过注射施用的情况下，可提供注射用无菌水或盐水的安瓿以使得成分可在施用之前混合。
适合的制剂还包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、杀菌性抗生素和致使制剂与预定接受者的体液等张的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，其可包含悬浮剂和增稠剂。
所述化合物可进一步被配制成用于局部施用。适合的局部制剂包括呈液体、洗剂、乳膏或凝胶形式的一种或多种化合物。局部施用可通过直接施加在治疗区域上来完成。例如，这种施加可通过将制剂(如洗剂或凝胶)揉搓到治疗区域的皮肤上或通过将液体制剂喷雾施加至治疗区域上来完成。
在一些制剂中，生物植入物材料可涂覆有所述化合物以便改进细胞与植入物之间的相互作用。
所述化合物的制剂可含有少量湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。包含所述化合物的制剂可以是液体溶液、混悬液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、缓释制剂或粉末。
所述化合物可用传统粘合剂和载体(如甘油三酯)配制成栓剂。
含有活性成分的药物组合物可呈适合于预定施用方法的任何形式。例如，当用于口服使用时，可制备片剂、含片(troches)、锭剂(lozenges)、水性混悬液或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬胶凝或软胶囊、糖浆或酏剂。可根据本领域中已知用于制造药物组合物的任何方法来制备意图用于口服使用的组合物，并且这类组合物可包含一种或多种试剂(包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂)以提供口感合适的制剂。口服制剂可包括标准载体，如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。含有与适合于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂掺合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未经包衣或可通过已知技术进行包衣的，所述技术包括微囊封以延缓胃肠道内的崩解和吸收并且由此而提供较长时间内的持续作用。例如，可单独采用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料或将其同蜡一起使用。
用于口服使用的制剂也可呈现为硬明胶胶囊，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合；或呈现为软明胶胶囊，其中所述活性成分与水或油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
本发明的水性混悬液含有与适用于制造水性混悬液的赋形剂混合的活性材料。这类赋形剂包括：悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄著胶以及阿拉伯树胶；以及分散剂或湿润剂，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪族醇(例如十七烷乙烯氧十六醇)的缩合产物、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬液还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
可通过将活性成分悬浮在植物油(如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或矿物油(如液体石蜡)中来配制油性混悬液。口服混悬液可包含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(如上文所提到的那些甜味剂)和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
包含本申请的化合物的药物制剂可包括控制所述化合物的释放、由此提供定时或持续释放化合物的试剂。
载体
药学上可接受的载体是本领域的技术人员熟知的且包括但不限于约0.01至约0.1M且优选0.05M磷酸盐缓冲液或0.8％盐水。这类药学上可接受的载体可以是水性或非水性溶液、混悬液和乳液。
适用于本申请的非水性溶剂的实例包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)以及可注射有机酯(如油酸乙酯)。
适用于本申请的水性载体包括但不限于水、乙醇、醇溶液/水溶液、甘油、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。口服载体可以是酏剂、糖浆、胶囊、片剂等。
适用于本申请的液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压化合物。活性成分可溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可含有其他适合的药用添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、颜料、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。
适用于本申请的液体载体包括但不限于水(部分含有如上添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)和它们的衍生物，以及油(例如分馏椰子油和花生油)。对于胃肠外施用，载体还可包括油性酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体适用于包含化合物的无菌液体形式以用于胃肠外施用。用于本文所公开的加压化合物的液体载体可以是卤化烃或其他药学上可接受的推进剂。
适用于本申请的固体载体包括但不限于，惰性物质如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露糖醇等。固体载体还可包括一种或多种物质，所述物质充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂；它还可以是包囊材料。在粉末中，载体可以是细碎固体，其与细碎活性化合物混合。在片剂中，活性化合物与具有必要压缩特性的载体以适合的比例混合并且压实成所需的形状和尺寸。粉末和片剂优选含有高达99％的活性化合物。适合的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。可通过压制或模制、任选地用一种或多种辅助成分来制成片剂。压制的片剂可通过在适合的机器中对自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分进行压制来制备，所述活性成分任选地与粘合剂(例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可任选地包衣或刻痕并且可配制以便提供其中的活性成分的缓慢或控制释放，使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素来提供所需释放特征。片剂可任选地提供有肠溶包衣，以提供在肠道部分而不是在胃中的释放。
适用于本申请的胃肠外载体包括但不限于氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格氏溶液和非挥发性油。静脉内载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(如基于林格氏葡萄糖的电解质补充剂)等。也可存在防腐剂和其他添加剂，例如像抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。
适用于本申请的载体可根据需要使用本领域中已知的常规技术与崩解剂、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂等混合。还可使用与化合物无有害反应的方法对载体进行灭菌，如本领域中通常所已知。
盐
还应理解所公开的化合物还可包含药学上可接受的盐。
这类盐包括但不限于，药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的碱加成盐、药学上可接受的金属盐、铵和烷基化铵盐。
酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、硼酸、乙酸、苯甲酸、羟萘酸、甘油磷酸、酮戊二酸等。
碱加成盐包括但不限于，乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三-(羟甲基)氨基甲烷、氢氧化四甲铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺、脱氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸二环己胺等。
金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。
铵和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。有机碱的实例包括赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等。
用于制备药学上可接受的盐及其制剂的标准方法是本领域中熟知的，并且公开于各种参考文献中，包括例如″Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy″，A.Gennaro，编辑，第20版，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA。
使用方法
当前公开的主题提供治疗受试者的病症，包括但不限于神经病症(例如，神经退行性病症)的新颖方法。更具体地说，当前公开的主题的方法涉及施用对于受试者中的TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物以治疗病症。所述化合物可以有效于诱导存活信号传导和/或上调神经功能的量施用。所述化合物还可用于刺激非神经细胞的所需机制。所述化合物还可用于部分或完全阻断内源性BDNF。
待治疗的病症可以是至少部分地通过神经营养蛋白与TrkB受体的结合介导的任何病状，以及其中存在TrkB受体的病状(虽然不一定与所述病状存在因果关系)。神经营养蛋白可存在或不存在于所述病状中。这类病症包括但不限于，阿尔茨海默氏病、路易体痴呆症、额颞痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化和其他运动神经元病症、Rett综合征、癫痫、帕金森氏病和其他帕金森氏病症、脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤(包括创伤性脑损伤)、糖尿病性神经病变、周围神经病变、化学疗法诱导的神经病变、神经病变的遗传形式(包括腓骨肌萎缩症及其变型)、神经移植及其并发症、运动神经元疾病、多发性硬化症、HIV痴呆、周围神经损伤、遗传性或获得性或创伤性听力丧失、抑郁症、肥胖症、代谢综合征、疼痛、癌症以及涉及表达TrkB的细胞的变性或功能障碍的病状。另一种适应症包括其中存在增强神经系统的可塑性的目标的环境，如在新学的身体或智力技能的康复或获得期间。
待治疗的病症可包括抑郁症、肥胖症以及周围组织的局部缺血性病状。TrkB涉及已与多种病症相关联，包括但不限于阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、Rett综合征、运动神经元疾病、抑郁症、缺血性中风、HIV痴呆、多发性硬化症、脊髓损伤、听力丧失、肥胖症、糖尿病、代谢综合症、周围组织缺血、癫痫、疼痛、癌症、脱发、与年龄相关的脱发、化学疗法诱导的脱发、青光眼、视网膜变性或包括缺血损伤的损伤、麻醉诱导的认知损伤和病症(其中干细胞包括由于年龄经历变性或死亡)、创伤后癫痫、巨轴索神经病以及与唐氏综合征相关的阿尔茨海默氏痴呆。
在一些实施方案中，待治疗的病症包括帕金森氏病；视网膜损伤或变性，如发生在局部缺血或青光眼中的视网膜损伤或变性；创伤后癫痫；以及巨轴索神经病。在一些实施方案中，待治疗的病症包括遗传性神经病变的腓骨肌萎缩形式、阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病。
当前公开的主题还提供促进细胞存活或功能的方法，所述细胞包括神经细胞和非神经细胞两者。代表性神经细胞包括但不限于，海马锥体细胞、皮层细胞、纹状体细胞、黑质细胞、运动神经元细胞、浦肯野细胞、背根神经节细胞。非神经细胞包括但不限于血管内皮细胞、干细胞和免疫细胞。所述方法可包括用对于TrkB受体分子具有结合或调节特异性的化合物处理神经或非神经细胞，其中所述化合物诱导存活信号传导和/或上调或下调细胞功能。
本发明的BDNF模拟物可在体内和体外环境两者中使用。在一些实施方案中，BDNF模拟物可用作体外方法中BDNF的成本节约替代物。在一些实施方案中，BDNF模拟物可用于与干细胞相关的方法中。因此，在一些实施方案中，BDNF模拟物可用于维持干细胞处于未分化状态或用于诱导干细胞分化。作为举例，除了BDNF模拟物的替代，如本文所公开的BDNF模拟物可用于本领域中当前可用的采用BDNF的方法中(Huang，E.J.，Reichardt，L.F.(2003)AnnuRevBiochem72，609-642；Banker，G.，Goslin，K.(编辑)(1998)CulturingNerveCells，第10和14章(Cambridge，Mass.：TheMITPress))。
施用
当前公开的主题提供施用对于TrkB受体化合物具有结合和/或调节特异性的化合物以便改善受试者中由TrkB结合或调节介导的病症的方法。所述方法可包括向受试者施用有效量的对于TrkB受体具有结合和/或调节特异性的化合物，如本文所公开的化合物中的任一种。
在一些实施方案中，如所描述的TrkB受体化合物跨过血脑屏障(BBB)。因此，在某些实施方案中，脑中TrkB受体化合物的浓度是脑外部的血浆浓度的至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％。
当前公开的主题提供施用对于TrkB受体化合物具有结合和/或调节特异性的化合物以便改善受试者中由TrkB结合或调节介导的病症的方法。所述方法可包括向受试者施用有效量的对于TrkB受体具有结合和/或调节特异性的化合物，如本文所公开的化合物中的任一种。
如本文所用，施用可使用本领域的技术人员已知的各种方法中的任一种来实现或进行。可例如皮下、静脉内、胃肠外、腹膜内、皮内、肌肉内、局部、肠内(例如口服)、经直肠、经鼻、经口腔、舌下、阴道、通过吸入喷雾、通过药泵或通过呈含有常规无毒生理学上可接受的载体或媒介物的剂量制剂形式的植入储库来施用化合物。
此外，当前公开的化合物可施用至需要治疗的局部区域。这可通过以下实现，例如但不限于通过在外科手术期间局部输注、局部涂敷、经皮贴剂、通过注射、通过导管、用过栓剂或通过植入物(所述植入物可任选地是多孔、非多孔或凝胶状材料)，包括膜(如硅橡胶膜)或纤维。
施用化合物的形式(例如，糖浆、酏剂、胶囊、片剂、溶液、泡沫、乳液、凝胶、溶胶)将部分地取决于施用其所经由的途径。例如，对于粘膜(例如，口腔粘膜、直肠、肠粘膜、支气管粘膜)施用，可使用鼻滴剂、气溶胶、吸入剂、喷雾剂、眼滴剂或栓剂。本文公开的化合物和药剂可与其他生物活性剂，如镇痛剂、抗炎剂、麻醉剂和可控制TrkB介导的病症的一种或多种症状或病因的其他药剂一起施用。
此外，施用可包括在一段适合的时间内向受试者施用多个剂量。这种施用方案可在查看本公开之后根据常规方法来确定。
在一些实施方案中，施用包括向受试者施用一个剂量或多个剂量以在细胞或细胞微环境中实现约0.10μM与约50μM之间的化合物浓度。
当前公开的主题的化合物可用作药物中的唯一活性剂或可与其他活性成分，例如，神经营养蛋白或可促进神经退行性疾病中的神经存活或轴突生长的其他因子或药物组合使用(例如，在时间上接近彼此或甚至在同一制剂中施用)。例如，可通过向受试者施用对于TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物与对于p75NTR分子具有结合和/或调节特异性的第二化合物来提供协同作用。
剂量
本发明的化合物通常以约0.01mg/kg/剂量至约100mg/kg/剂量的总每日剂量口服施用。或者，所述剂量可以是约0.1mg/kg/剂量至约10mg/kg/剂量；或约1mg/kg/剂量至10mg/kg/剂量。在一些剂量中，以约5mg/kg/剂量施用本文所公开的化合物。可采用时间释放制剂或可在方便的情况下以尽可能多的分次剂量施用所述剂量。当使用其他方法(例如静脉内施用)时，将化合物以约0.05至约10mg/kg/小时或者约0.1至约1mg/kg/小时的速率施用至受影响的组织。当这些化合物静脉内施用时(如本文所讨论)，可容易地维持这类速率。通常，以约0.5mg/kg/剂量至约10mg/kg/剂量范围施用局部施用的制剂。或者，以约1mg/kg/剂量至约7.5mg/kg/剂量或甚至约1mg/kg/剂量至约5mg/kg/剂量的剂量施用局部制剂。
药物剂量还可以毫克每平方米体表面积而不是体重来给出，因为这种方法实现与某些代谢和排泄功能的良好相关性。此外，体表面积可用作成年人和儿童以及不同动物物种中的药物剂量的公分母(Freireich等，(1966)CancerChemotherRep.50，219-244)。简言之，为了将任何给定物种中的mg/kg剂量表达为等效的mg/sqm剂量，将所述剂量乘以适当的km因子。在成人中，100mg/kg等效于100mg/kgx37kg/sqm＝3700mg/m2。
本领域的技术人员将理解剂量范围将取决于具体的化合物及其效力。剂量范围应理解为足够大至产生所需作用，其中改善神经病症和与其相关的症状和/或实现神经细胞的存活，但不会如此大至引起不可控制的不良副作用。然而，应了解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性；所治疗的个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间和途径；排泄速率；以前施用的其他药物；以及经历治疗的特定疾病的严重性，如由本领域技术人员充分了解。在任何并发症的事件下还可由个体医师调整剂量。当根据本申请使用本文公开的化合物时，未预期不可接受的毒理学作用。
本文公开的化合物的有效量包括足以产生可测量的生物反应的量。当前所公开的主题的治疗性化合物中的活性成分的实际剂量水平可变化以便施用有效于实现针对特定受试者和/或应用的所需治疗反应的量的活性化合物。优选地，施用最小剂量，并且所述剂量在不存在剂量限制性毒性的情况下递增至最小有效量。确定和调整治疗有效剂量以及何时和如何进行这类调整的评价是本领域的普通技术人员已知的。
此外，关于当前公开的主题的方法，优选的受试者是脊椎动物受试者。优选的脊椎动物是温血的；优选的温血脊椎动物是哺乳动物。通过当前公开的方法治疗的受试者令人希望地是人，但是应了解，当前公开的主题的原理指示关于所有脊椎动物物种(其包括在术语“受试者”中)的有效性。在这种情况下，脊椎动物被理解为其中治疗神经退行性病症是合乎需要的任何脊椎动物物种。如本文所用，术语“受试者”包括人受试者和动物受试者两者。因此，根据当前公开的主题提供兽医治疗用途。
因此，当前公开的主题提供治疗哺乳动物(如人)以及由于濒临灭绝而具有重要性的那些哺乳动物，如西伯利亚虎；具有经济重要性的那些哺乳动物，如在农场饲养供人消耗的动物；和/或对于人具有社会重要性的动物，如作为宠物或在动物园中饲养的动物。这类动物的实例包括但不限于：食肉动物如猫和狗；猪，包括家猪、肉猪和野猪；反刍动物和/或有蹄类动物如家牛、牛、羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛和骆驼；以及马。还提供治疗鸟类，包括治疗濒临灭绝和/或饲养在动物园或作为宠物(包括鹦鹉)饲养的那些种类的鸟类，以及飞禽，并且更具体地说家禽，即家禽如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等，因为它们也对人具有经济重要性。因此，还提供治疗家畜，包括但不限于，圈养猪、反刍动物、有蹄类动物、马(包括赛马)、家禽等。
实施例
一般合成方案
标准工序和化学转化以及相关方法是本领域的技术人员熟知的，并且这类方法和工序已描述于例如标准参考文献中，如Fiesers′ReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，NewYork，NY，2002；OrganicReactions，第1-83卷，JohnWileyandSons，NewYork，NY，2006；MarchJ.andSmithM.，AdvancedOrganicChemistry，第6版，JohnWileyandSons，NewYork，NY；以及LarockR.C.，ComprehensiveOrganicTransformations，Wiley-VCHPublishers，NewYork，1999。本文中引用的所有教科书和参考文献均以引用的方式整体并入。
使用具有官能团的化合物的反应可在具有可受保护的官能团的化合物上进行。“受保护”的化合物或衍生物意指其中一个或多个反应位点或官能团被保护基团封闭的化合物的衍生物。受保护的衍生物适用于制备本发明的化合物或它们本身；受保护的衍生物可以是生物活性剂。列出适合的保护基团的综合教科书的实例可见于T.W.Greene，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis，第4版，JohnWiley&Sons，Inc.2007。
实施例1：4，4′-(乙烷-1，1-二基)双(N，N-双(2-甲氧基乙基)苯胺)的 制备
步骤1-1：化合物3-3，双-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-甲酮的合成：
编号 化学品/试剂和溶剂 MW Mmol 当量 量
1 4，4'-二氟苯甲酮(1-1) 218.20 106 1.0 23.1
2 双-(2-甲氧基乙基)胺(1-2) 133.19 1060 10.0 141g
3 K2CO3 138.21 1060 10.0 146g
4 无水DMSO 500mL
在装有特氟隆盖的500mL压力容器中装入溶解于无水DMSO(500mL)中的4，4’一二氟苯甲酮(23.1g，106mmol)。然后在室温下向该溶液加入双-(2-甲氧基乙基)胺(141g，1060mmol)，随后加入碳酸钾(146g，1060mmol)。然后在氮气下覆盖所得的悬浮液，并在170℃下加热15小时，产生棕色溶液。小的过滤的等分试样的LC/MS显示约10％转化为所需的四取代的苯胺(M+1＝445.0)。将该反应冷却并将水(250mL)加入到反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取(4x200mL)。将合并的有机物用盐水溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到浅棕色油，将其溶解于极少量的二氯甲烷(DCM)中并直接装入硅胶柱(Silicycle-FLH-R10030B-ISO80，330g筒)中，并通过快速色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯＝70/30至30/70，经75分钟)纯化。最纯的级分的合并产生3.62g为黄色油的纯的双-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-甲酮-(3-3)(收率8％)。
步骤1-2：化合物3-4，双-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-乙烯的合成：
编号 化学品/试剂和溶剂 MW Mmol 当量 量
1 (1-3) 444.56 3.60 1.0 1.60g
1 MeMgBr(3.0M在乙醚中) 7.92 2.2 2.6mL
3 四氢呋喃(无水) 20.0mL
在-78℃下向双-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-甲酮-(2-3)(1.60g，3.60mmol)在无水THF(20mL)中的溶液逐滴加入甲基溴化镁(2.6mL3.0M于乙醚中的溶液)。将所得的溶液在-78℃搅拌30分钟，然后在室温下在氩气氛围下搅拌3小时。此时的薄层色谱法(流动相：40％于己烷中的乙酸乙酯)显示出起始材料3-3的完全消耗，并通过加入3mL的饱和氯化铵溶液淬灭该反应。通过蒸发除去溶剂，并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将合并的有机物用盐水溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到棕色油，将其溶解于极少量的二氯甲烷(DCM)中并直接装入硅胶柱(Silicycle-FLH-R10030B-ISO80，120g筒)中，并通过快速色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯＝75/25至30/70，经40分钟)纯化。最纯的级分的合并产生682mg为浅黄色油的纯的双-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-乙烯(3-4)(43％收率)。
步骤1-3：4，4′-(乙烷-1，1-二基)双(N，N-双(2-甲氧基乙基)苯胺)的合成
编号 化学品/试剂和溶剂 MW Mmol 当量 量
1 3-4 442.59 2.71 1.0 1.20g
2 10％钯碳 600mg
3 氢(50psi)过夜
4 甲醇 20mL
在500mL帕尔振荡器中装入双-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-乙烯(3-4)(1.20g，2.71mmol)并将该固体溶解在无水甲醇(20mL)中。然后向此一次性加入10％钯碳(600mg)，并将所得的悬浮液在60psi下于室温氢化4小时。小的过滤的等分试样的LC/MS显示完全不存在起始材料以及存在所期望的材料(M+1＝445.1)。将剩余的悬浮液通过硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤该垫。蒸发溶剂后留下1.02g浅棕色油。该材料的等分试样通过制备型反相HPLC(用CH3CN/水洗脱，50-95％)纯化，得到100mg纯的4，4′-(乙烷-1，1-二基)双(N，N-双(2-甲氧基乙基)苯胺)。通过快速色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯＝90/10至50/50，经40分钟)纯化该材料的残余物(615mg粗品)。最纯的级分的合并产生560mg为浅黄色油的纯的4，4′-(乙烷-1，1-二基)双(N，N-双(2-甲氧基乙基)苯胺)(47％收率)。
实施例2：2，2′，2″，2″′-((乙烷-1，1-二基双(4，1-亚苯基))双(氮烷三 基))-四乙醇的制备
编号 化学品/试剂和溶剂 MW Mmol 当量 量
1 化合物3～6 444.61 1.09 1.00 485mg
2 三溴化硼(1.0M在DCM中) 250.52 6.55 6.0 65mL
3 二氯甲烷 12mL
在-78℃和氩气氛围下向4，4′-(乙烷-1，1-二基)双(N，N-双(2-甲氧基乙基)苯胺)(485mg，1.10mmol)在无水二氯甲烷(12mL)中的溶液加入三溴化硼(6.5mL1.0M于DCM中的溶液)。将所得的溶液在-78℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。然后将溶液倾入碎冰(30g)和饱和碳酸氢钠(30mL)的混合物中。将水性溶液萃取到乙酸乙酯(3x100mL)中并用盐水溶液洗涤有机物，并经Na2SO4干燥。蒸发得到浅绿色油。油的LC/MS分析显示出约18％收率的所需产物(M+1＝389.0)以及若干副产物。LC/MS产物比以及观察到的粗LC/MS的质量于下表1中突出显示。该材料的等分试样通过制备型反相HPLC(用CH3CN/水洗脱，20-80％)纯化，得到100mg纯的2，2′，2″，2″′-((乙烷-1，1-二基双(4，1-亚苯基))双(氮烷三基))-四乙醇。
实施例3：用于监测Trk受体活化和Trk配体的活性(包括存活 活性)的NIH-3T3细胞存活测定方案
处于其基线状态的NIH-3T3细胞不表达Trk受体并且可获得表达TrkB或TrkC受体的稳定转染系。当在无血清培养基中培养时，它们经历细胞死亡，具有较低基线存活，如通过Vialight测定所监测，所述测定基于代谢活性检测存活细胞。在这些条件下，可通过TrkB或TrkC信号传导作用防止死亡。在不表达TrkB或TrkC的细胞中，BDNF(结合TrkB)或NT-3(结合TrkC)不防止死亡。所采用的测定方案和材料是如下：
试剂和供应商
表达TrkB或TrkC的NIH-3T3细胞
DMEM(Gibco，目录号11995)
热灭活的FBS(Gibco)
100x青霉素-链霉素(Invitrogen，目录号10378016)
遗传霉素(Gibco，目录号10131)
24孔板(Costar3524)
96白色底板(Coming，3600)
6孔Costar培养板(3506)。
TrypLEExpress(Gibco12605)
PBS，pH7.4(Gibco10010)
BDNF(Peprotech目录号：450-02)
ViaLight试剂盒(LT07-121)
初始细胞修复和接种
从储存在液氮中的冷冻小瓶修复NIH-3T3细胞且手动解冻或使含有所述细胞的小瓶通过37℃水浴。洗涤低温保藏培养基且用相等或更大体积的NIH-3T3培养基稀释。在1000RPM下将沉淀离心沉淀3分钟。丢弃上清液且将沉淀再悬浮于4.5ml培养基中。将2ml的细胞添加至6孔Costar培养板上的两个孔，并且将板在37℃、5％二氧化碳下孵育。
3T3-TrkB、3T3-TrkC培养基，每100ml：
90mlDMEM
10ml热灭活的FBS
1ml1x青霉素-链霉素
0.5ml遗传霉素
分裂细胞并且制备测定板
当细胞接近90％-100％汇合时(约3-4天生长)，将它们重新接种。将来自6孔板的一个完全孔的一半细胞重新接种至用于测定的24孔板。将上清液从孔中丢弃。将800μl的TrypLEExpress添加至6孔板的每个孔，并且将其静置一分钟。将TrypLEExpress用等体积的新鲜培养基中和。将样品在1000RPM下旋转3分钟。丢弃上清液且将沉淀再悬浮于12.5ml培养基中。将500μl的细胞添加至24孔板的每个孔中。将板在37℃、5％二氧化碳下孵育。
转移至具有化合物的无血清培养基
在重新接种至24孔测定板之后24小时，将细胞转移至具有化合物的无血清培养基以诱导存活条件。将细胞用测试化合物或BDNF和NT-3对照生长因子处理72小时，然后使用ViaLight细胞存活方案测量细胞存活。在48小时时更新培养基和化合物。在24孔板的一式两份或一式三份孔中对每种条件进行测试。
将BDNF或NT-3储备液(100,000ng/ml)稀释至1∶100(即1μlBDNF+99μlPBS/DMEM混合物)以提供1000ng/mlBDNF(将稀释的管标记为“B”)。将所有管保持在冰上。将测试化合物或对照化合物的储备溶液稀释(1000μM)至1∶10(即1μl+9μlPBS/DMEM混合物)以得到100μM溶液。将管保持在冰上。将2.5ml的50％PBS/DMEM混合物添加至每个管。从24孔测定板中除去上清液，并且添加500μl的50％PBS/DMEM/化合物混合物。对于对照，添加无任何化合物的50％PBS/DMEM培养基。将板在37℃、5％二氧化碳下孵育72小时。在48小时时提供具有化合物的新鲜无血清培养基。
无血清培养基：
50％DMEM
50％PBS，pH7.4(Gibco10010)
1xPen-Strept，1∶200遗传霉素
ViaLight测量
将50ml的ViaLightPlus测定缓冲液添加至ATP检测试剂Plus且使其静置15分钟直到完全溶解。制备1.5ml等分试样。从24孔测定板的孔中除去上清液。将100μl的ViaLightPlus细胞溶解试剂添加至每个孔。将板在高速下放置在振荡器/旋转器上持续10分钟以溶解细胞。在10分钟之后，将50ul溶解产物转移至96孔白色壁、白色底板。将相等体积的50ulViaLight添加至96孔板上的每个溶解产物，并且用板阅读器读取板。分析包括标准化至作为阴性对照的Vialight测定溶液。N1，N3，N5三(2-羟乙基)苯-1，3，5-三甲酰胺用作阳性对照。将对照设置在100％下并且将每种化合物标准化至CM基线存活的百分比。结果呈现于图1和图2中。
实施例4：在腹膜内施用于雄性CD-1小鼠中之后测定脑与血浆 比率
在本研究中，在腹膜内给药于禁食CD-1小鼠中之后评价本发明的化合物的脑与血浆比率。将测试化合物以50mg/kg给予在无菌注射用水中。在给药后1和3小时通过LC-MS/MS测定血浆和脑匀浆水平。如通过测试结果证明的，本发明化合物能够成功地穿过血脑屏障进入大脑。穿过血脑屏障的本发明化合物的渗透允许化合物发挥其受体结合活性，从而实现治疗效果。
对于化合物-2和化合物-3所测量的给药溶液浓度据发现是8.05％、18.4％和2.97％的标称给药溶液浓度。使用独立的稀释液对给药溶液分析两次并且每次返回低值。
在以50mg/kg腹膜内给药之后，脑∶血浆(B∶P)比率据发现非常低。对于化合物-2，在给药后1小时的B∶P(0.638±0.330)和3小时的B∶P(0.570±0.079)似乎是相当的。对于化合物-3，在给药后1小时的B∶P是0.328±0.048，并且在给药后3小时它仅在一种动物中被测出(1.14)。
结果
观察结果和不良反应
在本研究中在腹膜内施用化合物-2和化合物-3于CD-1小鼠中之后未观察到不良作用。
给药溶液分析
使用本文概述的方法通过LC-MS/MS分析给药溶液。所测量的给药溶液浓度在表1中示出：
表1.所测量的给药溶液浓度(mg/mL)
将给药溶液一式三份稀释至小鼠血浆中并且与研究样品进行平行分析。标称给药溶液浓度用于所有计算中。所有浓度表示为游离药物的mg/mL。
血浆样品分析
所有测试化合物的个别和平均血浆和脑浓度在以下表2中示出。所有数据表示为游离药物的ng/mL(对于脑∶血浆比率的计算等效于ng/g)。低于定量限的样品不用于平均值的计算中。
表2.在以50mg/kg腹膜内给药之后1小时和3小时的脑与血浆比率
1假定1g/mL的血浆浓度。将于水中的20％甲醇添加至脑组织样品(4∶1)且均化；ND：未测出；BLQ：低于定量限(0.5ng/mL)；2由于脑组织浓度是BLQ而未测出。
脑与血浆比率确定
通过将脑浓度(ng/g)除以血浆浓度(ng/g)来确定脑与血浆比率。
分析方法
分析储备溶液制备
在DMSO中制备分析储备溶液(4mg/mL的化合物-2；和2mg/mL的化合物-3)。
脑均化
将脑样品用Virsonic100超声匀浆器均化。首先称重每种脑样品，并且然后添加适当体积的20∶80甲醇∶水以制备4mL/1克样品。然后将样品在冰上均化，并且冷冻储存直到分析。
标准制剂
在含有K2EDTA作为抗凝剂的CD-1小鼠血浆或CD-1小鼠脑匀浆中制备标准样品。在50∶50ACN∶水中制备工作溶液(对于每种测试化合物200μg/mL和/或20μg/mL)。然后，通过连续稀释在2000、1500、1000、500、100、50、20、10和5ng/mL的每种测试化合物浓度下制备九点校准曲线；或对于高灵敏度方法，通过连续稀释在200、150、100、50、10、5、2、1和0.5ng/mL的每种测试化合物浓度下制备另一个九点校准曲线。与研究样品相同地处理标准样品。
样品提取
在TomtecQuadra96-Model320液体处理系统上以96孔板型式通过乙腈沉淀来提取血浆和脑匀浆样品。
HPLC条件
仪器：PerkinElmer系列200微型泵和自动进样器
Column：PhenomenexSynergiPolar-RP，4μ，80A，50x2.0mm
流动相缓冲液：40mM甲酸铵，pH3.5
水性储库(A)：10％缓冲液，90％水
有机储库(B)：10％缓冲液，90％乙腈
梯度程序：
流速：400μL/分钟
注射体积：10μL
运行时间：5.0分钟
柱温度：环境
自动进样器洗涤溶液#1：含0.2％甲酸的ACN∶IPA∶H2O40∶30∶30(v/v/v)
自动进样器洗涤溶液#2：MeOH∶H2O50∶50(v/v)
质谱仪条件(对于来自5至2000ng/mL的校准曲线）
仪器：PESciexAPI4000
界面：电喷雾(“涡轮离子喷雾”)
模式：多重反应监测(MRM)
气体：CUR20、GSl20、GS210、CAD培养基、IS5200
源温度：500℃，ihe关闭
所监测的电压和离子*：
IS：离子喷雾电压；DP：去簇电势；EP：入射电势；CE：碰撞能量；CXP：碰撞细胞离开电势；*所有设定是以伏特计
质谱仪条件(对于来自0.5至200ng/mL的校准曲线，高灵敏度方法)
仪器：PESciexAPI4000QTRAP
界面：电喷雾(“涡轮离子喷雾”)
模式：多重反应监测(MRM)
气体：CUR20、GS120、GS210、CAD培养基、IS5200
源温度：500℃，ihe关闭
所监测的电压和离子*：
IS：离子喷雾电压；DP：去簇电势；EP：入射电势；CE：碰撞能量；CXP：碰撞细胞离开电势；*所有设定是以伏特计
本文所列出的专利和公布描述了本领域中的一般技术，并且出于所有目的特此以引用的方式整体并入，并且其程度正如每个专利和公布具体且单独地指明以便以引用的方式并入。在所引用的参考文献与本说明书之间任何冲突的情况下，以本说明书为准。在描述本申请的实施方案中，出于清楚性采用特定术语。然而，本发明不意图限于如此选择的特定术语。本说明书中没有任何内容应被认为限制本发明的范围。所呈现的所有实施例是代表性的并且是非限制性的。上述实施方案可在不脱离本发明的情况下进行修改或变化，如本领域的技术人员鉴于以上教义所了解。因此应理解，在权利要求书及其等效物的范围内，本发明可与如所具体地描述的不同的另外的方式来实践。

Claims (29)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物；
其中：
R4和R5各自独立地是卤代、-NRCRD、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烷基或任选取代的芳基；
A是-H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
E是-H或卤代；以及
RC和RD各自独立地是-H、C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6氨基亚烷基、C2-C6氨基烯基、C2-C6氨基炔基、C1-C6羟基亚烷基、C2-C6羟基烯基或C2-C6羟基炔基；
其条件是所述化合物不具有下式：
2.如权利要求1所述的化合物，其中
R4和R5各自独立地是-F、-Cl、-NRCRD、任选取代的吗啉基、任选取代的硫代吗啉基、任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的环己二烯基或任选取代的苯基；
A是-H、C1-C6烷基、任选取代的苯基或任选取代的双环杂芳基；
E是-H或-Cl；以及
RC和RD各自独立地是-H、C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6羟基烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中
R4和R5各自独立地是-F、-Cl、-NRCRD、任选取代的N-结合的吗啉基、任选取代的N-结合的哌啶基或任选取代的环己-1，4-二烯基；
A是-H、C3-C6烷基、任选取代的苯基、任选取代的喹啉基或任选取代的四氢喹啉基；
E是-H；以及
RC和RD各自独立地是-H、甲基、乙基、-(CH2)2OCH3、C2-C4氨基亚烷基或C2-C4羟基亚烷基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中各个A不是-H。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A是C3-C6烷基并且E是-H。
6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A是C1-C3烷基并且E是-H。
7.如权利要求5或6所述的化合物，其中R4和R5是-NRCRD，其中RC和RD各自是C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基或C2-C4羟基亚烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中RC和RD各自是-CH2CH2-OCH3。
9.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A是被-OH和C1-C6羟基亚烷基中的一个或多个取代的喹啉基，并且E是-H。
10.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A是被C2-C4羟基亚烷基取代的喹啉基，并且E是-H。
11.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A是被-OH和C1-C6羟基亚烷基中的一个或多个取代的四氢喹啉基，并且E是-H。
12.如权利要求11所述的化合物，其中A是被C2-C4羟基亚烷基取代的四氢喹啉基，并且E是-H。
13.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A是任选取代的苯基，并且E是-H或-Cl。
14.如权利要求13所述的化合物，其中A是取代的苯基，其中所述取代基选自由-Cl、-Me和-NRCRD组成的组，其中RC和RD各自独立地是-H、C1-C6氨基亚烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基或C1-C6羟基亚烷基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自由以下组成的组的结构式：
16.一种治疗需要治疗的受试者中可通过接触、活化或抑制TrkB受体治疗的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述病症选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化和其他运动神经元病症、Rett综合征、癫痫、帕金森氏病和其他帕金森氏病症、脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、包括创伤性脑损伤的脑损伤、糖尿病性神经病变、周围神经病变、包括腓骨肌萎缩症及其变型的神经病变的遗传形式、神经移植及其并发症、运动神经元疾病、多发性硬化症、HIV痴呆、周围神经损伤、遗传性或获得性或创伤性听力丧失、抑郁症、肥胖症、代谢综合征、疼痛、癌症、神经系统的可塑性的增强，以及涉及表达TrkB的细胞的变性或功能障碍的病状。
18.一种治疗需要治疗的受试者中可通过接触、活化或抑制TrkB受体治疗的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的选自由以下组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述化合物对于TrkB受体分子和TrkA或TrkC受体分子具有结合和/或调节特异性。
20.一种促进细胞存活的方法，所述方法包括用如权利要求1至15中任一项所述的化合物处理表达TrkB的细胞。
21.一种促进细胞存活的方法，所述方法包括用选自由以下组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物处理表达TrkB的细胞。
22.如权利要求20或21所述的方法，其中所述表达TrkB的细胞是神经细胞。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述化合物对于TrkB受体分子和TrkA或TrkC受体分子具有结合和/或调节特异性。
24.一种用于活化TrkB受体分子的方法，所述方法包括使含有TrkB受体分子的细胞与有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物相接触。
25.一种用于活化TrkB受体分子的方法，所述方法包括使含有TrkB受体分子的细胞与选自由以下组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物相接触。
26.一种药物制剂，其包含单位剂量的活性成分和药用级载体，其中所述活性成分选自由如权利要求1至15中任一项所述的化合物组成的组。
27.一种药物制剂，其包含单位剂量的活性成分和药用级载体，其中所述活性成分是具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物。
28.如权利要求26或权利要求27所述的药物制剂，其中所述制剂是用于胃肠外或口服施用的制剂。
29.如权利要求26至28中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂还包含第二活性成分。
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