JP2001278785A - 骨疾患の治療剤 - Google Patents
骨疾患の治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 β−アラニル−３，４−ジヒドロキシフェニ
ルアラニン（β-AD）が破骨細胞の骨吸収作用に及ぼす
影響、並びに破骨細胞の分化に及ぼす影響を解明するこ
と。 【解決手段】 β−アラニル−３，４−ジヒドロキシフ
ェニルアラニン（β-AD）、その機能性誘導体、又は生
理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含む骨
疾患の治療及び／又は予防のための医薬。
ルアラニン（β-AD）が破骨細胞の骨吸収作用に及ぼす
影響、並びに破骨細胞の分化に及ぼす影響を解明するこ
と。 【解決手段】 β−アラニル−３，４−ジヒドロキシフ
ェニルアラニン（β-AD）、その機能性誘導体、又は生
理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含む骨
疾患の治療及び／又は予防のための医薬。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、骨疾患の治療及び
／又は予防のための医薬、破骨細胞の骨吸収作用の抑制
剤、並びに破骨細胞の分化阻害剤に関する。より具体的
には、本発明は、β−アラニル−３，４−ジヒドロキシ
フェニルアラニン（β-AD）またはその誘導体を有効成
分として含む、上記薬剤に関する。
／又は予防のための医薬、破骨細胞の骨吸収作用の抑制
剤、並びに破骨細胞の分化阻害剤に関する。より具体的
には、本発明は、β−アラニル−３，４−ジヒドロキシ
フェニルアラニン（β-AD）またはその誘導体を有効成
分として含む、上記薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】昆虫は、体の損傷又は微生物感染に対す
る応答として様々な防御分子、例えば、抗細菌タンパク
質、抗菌タンパク質及びレクチンを生成することが知ら
れている（Boman,H.G.(1991) Cell 65, 205-207; Nator
i,S (1994) Antibacterial Peptides, Chiba Foundatio
n Symposium, Vol.186, pp.123-134, Wiley, Chicheste
r; Natori,S. (1998)in: Molecular Mechanisms of Imm
une Responses in Insects (Brey,P.T. and Hultmark,
D., Eds.), pp.245-260, Chapman and Hall, London;
及びHoffmann,J.A.(1995) Curr.Opin.Immunol. 7,4-1
0）。
る応答として様々な防御分子、例えば、抗細菌タンパク
質、抗菌タンパク質及びレクチンを生成することが知ら
れている（Boman,H.G.(1991) Cell 65, 205-207; Nator
i,S (1994) Antibacterial Peptides, Chiba Foundatio
n Symposium, Vol.186, pp.123-134, Wiley, Chicheste
r; Natori,S. (1998)in: Molecular Mechanisms of Imm
une Responses in Insects (Brey,P.T. and Hultmark,
D., Eds.), pp.245-260, Chapman and Hall, London;
及びHoffmann,J.A.(1995) Curr.Opin.Immunol. 7,4-1
0）。
【０００３】ニクバエ（Sarcophaga peregrina）を用い
た昆虫免疫の研究中に、本発明者らは免疫した成虫の溶
解物中に新規な物質を単離し、これがＮ−β−アラニル
−５−Ｓ−グルタチオニル−３，４−ジヒドロキシフェ
ニルアラニン（5-S-GAD）であることを同定した（Leem
J.Y., et al. J Biol Chem 1996, 271, 13573-13577; N
atori S. Molecular Mechanisms of Immune Responses
in Insects. London,Chapman & Hall, 1998, 245-260；
及び特開平８−３３７５９４号公報）。5-S-GADは抗菌
物質として最初に発見されたが、5-S-GADの抗菌活性は
Ｈ2Ｏ2を分解するカタラーゼで阻害されたことから、5-
S-GADの抗菌活性はそのカテコール成分由来のＨ2Ｏ2に
よるものであることが示唆された。
た昆虫免疫の研究中に、本発明者らは免疫した成虫の溶
解物中に新規な物質を単離し、これがＮ−β−アラニル
−５−Ｓ−グルタチオニル−３，４−ジヒドロキシフェ
ニルアラニン（5-S-GAD）であることを同定した（Leem
J.Y., et al. J Biol Chem 1996, 271, 13573-13577; N
atori S. Molecular Mechanisms of Immune Responses
in Insects. London,Chapman & Hall, 1998, 245-260；
及び特開平８−３３７５９４号公報）。5-S-GADは抗菌
物質として最初に発見されたが、5-S-GADの抗菌活性は
Ｈ2Ｏ2を分解するカタラーゼで阻害されたことから、5-
S-GADの抗菌活性はそのカテコール成分由来のＨ2Ｏ2に
よるものであることが示唆された。
【０００４】5-S-GADは、グルタチオンとβ−アラニル
−ジヒドロキシフェニルアラニン（dopa）との複合体で
ある。昆虫が細菌に感染すると、チロシナーゼが活性化
し、グルタチオンとβ−アラニル−３，４−ジヒドロキ
シフェニルアラニン（β-AD）からの5-S-GAD合成が触媒
される。5-S-GAD中の３，４−ジヒドロキシフェニルア
ラニンの水酸基は不安定であり、過酸化水素を産生する
オルトキノンに容易に変換される。5-S-GADの抗菌活性
は、オルトキノン由来の過酸化水素によるものであるこ
とが判明した（Leem JY, et al. J Biol Chem 1996, 27
1, 13573-13577）。5-S-GADの生理活性についてはこれ
まで抗腫瘍活性など幾つか報告がある（特開平８−３３
７５９４号公報）。β−アラニル−３，４−ジヒドロキ
シフェニルアラニン（β-AD）の生理活性についても幾
つかの報告はあるものの、未だ十分には解明されていな
い。
−ジヒドロキシフェニルアラニン（dopa）との複合体で
ある。昆虫が細菌に感染すると、チロシナーゼが活性化
し、グルタチオンとβ−アラニル−３，４−ジヒドロキ
シフェニルアラニン（β-AD）からの5-S-GAD合成が触媒
される。5-S-GAD中の３，４−ジヒドロキシフェニルア
ラニンの水酸基は不安定であり、過酸化水素を産生する
オルトキノンに容易に変換される。5-S-GADの抗菌活性
は、オルトキノン由来の過酸化水素によるものであるこ
とが判明した（Leem JY, et al. J Biol Chem 1996, 27
1, 13573-13577）。5-S-GADの生理活性についてはこれ
まで抗腫瘍活性など幾つか報告がある（特開平８−３３
７５９４号公報）。β−アラニル−３，４−ジヒドロキ
シフェニルアラニン（β-AD）の生理活性についても幾
つかの報告はあるものの、未だ十分には解明されていな
い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する第１の課題は、β−アラニル−３，４−ジヒドロキ
シフェニルアラニン（β-AD）が破骨細胞の骨吸収作用
に及ぼす影響、並びに破骨細胞の分化に及ぼす影響を解
明することである。本発明が解決しようとする第２の課
題は、骨疾患、特に骨粗鬆症などの生体内での破骨細胞
の過剰な形成及び／又は過剰な機能を伴う疾患の治療及
び／又は予防に有用な薬剤を提供することである。
する第１の課題は、β−アラニル−３，４−ジヒドロキ
シフェニルアラニン（β-AD）が破骨細胞の骨吸収作用
に及ぼす影響、並びに破骨細胞の分化に及ぼす影響を解
明することである。本発明が解決しようとする第２の課
題は、骨疾患、特に骨粗鬆症などの生体内での破骨細胞
の過剰な形成及び／又は過剰な機能を伴う疾患の治療及
び／又は予防に有用な薬剤を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、破骨細胞とβ-ADを用いてピットフ
ォーメーションアッセイを行うことにより破骨細胞の骨
吸収作用を評価するとともに、β-ADが破骨細胞の分化
に及ぼす影響を検討した結果、β-ADはこの系で破骨細
胞の骨吸収作用を高めることができ、また破骨細胞の分
化を阻害できることを見出した。本発明はこれらの知見
に基づいて完成したものである。
を解決するために、破骨細胞とβ-ADを用いてピットフ
ォーメーションアッセイを行うことにより破骨細胞の骨
吸収作用を評価するとともに、β-ADが破骨細胞の分化
に及ぼす影響を検討した結果、β-ADはこの系で破骨細
胞の骨吸収作用を高めることができ、また破骨細胞の分
化を阻害できることを見出した。本発明はこれらの知見
に基づいて完成したものである。
【０００７】即ち、本発明によれば、β−アラニル−
３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（β-AD）、そ
の機能性誘導体、又は生理学的に許容されるそれらの塩
を有効成分として含む骨疾患の治療及び／又は予防のた
めの医薬が提供される。好ましくは、骨疾患は破骨細胞
の骨吸収作用又は細胞数の増大を伴う疾患であり、特に
好ましくは骨粗鬆症である。
３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（β-AD）、そ
の機能性誘導体、又は生理学的に許容されるそれらの塩
を有効成分として含む骨疾患の治療及び／又は予防のた
めの医薬が提供される。好ましくは、骨疾患は破骨細胞
の骨吸収作用又は細胞数の増大を伴う疾患であり、特に
好ましくは骨粗鬆症である。
【０００８】本発明の別の側面によれば、β−アラニル
−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（β-AD）、
その機能性誘導体、又は生理学的に許容されるそれらの
塩を有効成分として含む、破骨細胞の骨吸収作用の抑制
剤が提供される。本発明の別の側面によれば、β−アラ
ニル−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（β-A
D）、その機能性誘導体、又は生理学的に許容されるそ
れらの塩を有効成分として含む、破骨細胞の分化阻害剤
が提供される。
−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（β-AD）、
その機能性誘導体、又は生理学的に許容されるそれらの
塩を有効成分として含む、破骨細胞の骨吸収作用の抑制
剤が提供される。本発明の別の側面によれば、β−アラ
ニル−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（β-A
D）、その機能性誘導体、又は生理学的に許容されるそ
れらの塩を有効成分として含む、破骨細胞の分化阻害剤
が提供される。
【０００９】本発明の別の観点によれば、骨疾患の治療
及び／又は予防のための方法であって、薬理学的に有効
量のβ-AD、その機能性誘導体、又は生理学的に許容さ
れるそれらの塩をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程
を含む方法；破骨細胞の骨吸収作用を抑制するための方
法であって、薬理学的に有効量のβ-AD、その機能性誘
導体、又は生理学的に許容されるそれらの塩をヒトを含
む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；並びに破骨細
胞の分化を阻害するための方法であって、薬理学的に有
効量のβ-AD、その機能性誘導体、又は生理学的に許容
されるそれらの塩をヒトを含む哺乳類動物に投与する工
程を含む方法が提供される。
及び／又は予防のための方法であって、薬理学的に有効
量のβ-AD、その機能性誘導体、又は生理学的に許容さ
れるそれらの塩をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程
を含む方法；破骨細胞の骨吸収作用を抑制するための方
法であって、薬理学的に有効量のβ-AD、その機能性誘
導体、又は生理学的に許容されるそれらの塩をヒトを含
む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；並びに破骨細
胞の分化を阻害するための方法であって、薬理学的に有
効量のβ-AD、その機能性誘導体、又は生理学的に許容
されるそれらの塩をヒトを含む哺乳類動物に投与する工
程を含む方法が提供される。
【００１０】本発明のさらに別の観点によれば、骨疾患
の治療及び／又は予防のための医薬の製造におけるβ-A
D、その機能性誘導体、又は生理学的に許容されるそれ
らの塩の使用；破骨細胞の骨吸収作用の抑制剤の製造に
おけるβ-AD、その機能性誘導体、又は生理学的に許容
されるそれらの塩の使用；並びに破骨細胞の分化阻害剤
の製造におけるβ-AD、その機能性誘導体、又は生理学
的に許容されるそれらの塩の使用；が提供される。
の治療及び／又は予防のための医薬の製造におけるβ-A
D、その機能性誘導体、又は生理学的に許容されるそれ
らの塩の使用；破骨細胞の骨吸収作用の抑制剤の製造に
おけるβ-AD、その機能性誘導体、又は生理学的に許容
されるそれらの塩の使用；並びに破骨細胞の分化阻害剤
の製造におけるβ-AD、その機能性誘導体、又は生理学
的に許容されるそれらの塩の使用；が提供される。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の骨疾患の治療及び／又は
予防のための医薬、破骨細胞の骨吸収作用の抑制剤、並
びに破骨細胞の分化阻害剤（本明細書中において、これ
らをまとめて本発明の薬剤と称する場合もある）の有効
成分は、β−アラニル−３，４−ジヒドロキシフェニル
アラニン（β-AD）、その機能性誘導体、又は生理学的
に許容されるそれらの塩から選択される化合物である。
β-ADの化学構造を以下に示す。
予防のための医薬、破骨細胞の骨吸収作用の抑制剤、並
びに破骨細胞の分化阻害剤（本明細書中において、これ
らをまとめて本発明の薬剤と称する場合もある）の有効
成分は、β−アラニル−３，４−ジヒドロキシフェニル
アラニン（β-AD）、その機能性誘導体、又は生理学的
に許容されるそれらの塩から選択される化合物である。
β-ADの化学構造を以下に示す。
【００１２】
【化１】
【００１３】β-ADには不斉炭素が存在するが、その不
斉炭素の立体配置は特に限定されず、S-又はR-配置（α
位又はβ位と呼ぶ場合もある）のいずれであってもよ
い。本発明で用いるβ-ADは、不斉炭素に基づく異性体
として存在可能であり、立体化学的に純粋な形態の任意
の異性体（光学異性体、ジアステレオ異性体など）や、
任意の異性体の混合物又はラセミ体などを用いることが
できる。
斉炭素の立体配置は特に限定されず、S-又はR-配置（α
位又はβ位と呼ぶ場合もある）のいずれであってもよ
い。本発明で用いるβ-ADは、不斉炭素に基づく異性体
として存在可能であり、立体化学的に純粋な形態の任意
の異性体（光学異性体、ジアステレオ異性体など）や、
任意の異性体の混合物又はラセミ体などを用いることが
できる。
【００１４】また、β-AD又はその機能性誘導体は、生
理学的に許容される塩の形態で本発明の薬剤に配合して
もよい。さらに、遊離形態又は塩の形態のβ-ADの水和
物又は溶媒和物を本発明の薬剤に有効成分として配合し
て用いてもよい。
理学的に許容される塩の形態で本発明の薬剤に配合して
もよい。さらに、遊離形態又は塩の形態のβ-ADの水和
物又は溶媒和物を本発明の薬剤に有効成分として配合し
て用いてもよい。
【００１５】生理学的に許容される塩には酸付加塩、塩
基付加塩、及びアミノ酸付加塩などが包含される。酸付
加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等の有機酸塩を挙げるこ
とができる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの
金属塩、アンモニウム塩、メチルアミン塩、トリエチル
アミン塩などのアミン塩を用いることができる。アミノ
酸付加塩としては、例えば、グリシン、フェニルアラニ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩を用いる
ことができる。
基付加塩、及びアミノ酸付加塩などが包含される。酸付
加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等の有機酸塩を挙げるこ
とができる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの
金属塩、アンモニウム塩、メチルアミン塩、トリエチル
アミン塩などのアミン塩を用いることができる。アミノ
酸付加塩としては、例えば、グリシン、フェニルアラニ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩を用いる
ことができる。
【００１６】本発明の薬剤で有効成分として用いるβ−
アラニル−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（β
-AD）の製造方法は特に限定されず、有機化学合成分野
の当業者であれば、適宜合成することができ、例えば、
具体的には、特開平８−３３７５９４号公報、Leem JY,
et al. J Biol Chem 1996, 271, 13573-13577、並びに
Ito S, et al. J Med Chem 1981, 124, 673-677等に記
載の製造方法に準じて、当業者ならば容易に製造するこ
とができる。
アラニル−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（β
-AD）の製造方法は特に限定されず、有機化学合成分野
の当業者であれば、適宜合成することができ、例えば、
具体的には、特開平８−３３７５９４号公報、Leem JY,
et al. J Biol Chem 1996, 271, 13573-13577、並びに
Ito S, et al. J Med Chem 1981, 124, 673-677等に記
載の製造方法に準じて、当業者ならば容易に製造するこ
とができる。
【００１７】β-ADは、はアミノ酸の縮合合成法及び酵
素処理法の両方を利用して合成することもできる。具体
的には、ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニル−Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドとＬ−β−３，４−ジヒドロ
キシフェニルアラニン（ｄｏｐａ）とをジクロロメタ
ン、トリエタノールアミン、シアン化メチル及びジメチ
ルフルオリドの存在下に反応させ、反応混合物に１Ｎ塩
酸を添加して酸性条件下で酢酸エチルを用いて抽出処理
を行う。酢酸エチル層について減圧下で濃縮して析出す
る結晶を回収し、溶解後、ＨＰＬＣにより精製してβ−
アラニル−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（β
-AD）を得ることができる。また、β−アラニル−３，
４−ジヒドロキシフェニルアラニン（β-AD）は、液相
ペプチド合成法により調製することもできる。
素処理法の両方を利用して合成することもできる。具体
的には、ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニル−Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドとＬ−β−３，４−ジヒドロ
キシフェニルアラニン（ｄｏｐａ）とをジクロロメタ
ン、トリエタノールアミン、シアン化メチル及びジメチ
ルフルオリドの存在下に反応させ、反応混合物に１Ｎ塩
酸を添加して酸性条件下で酢酸エチルを用いて抽出処理
を行う。酢酸エチル層について減圧下で濃縮して析出す
る結晶を回収し、溶解後、ＨＰＬＣにより精製してβ−
アラニル−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（β
-AD）を得ることができる。また、β−アラニル−３，
４−ジヒドロキシフェニルアラニン（β-AD）は、液相
ペプチド合成法により調製することもできる。
【００１８】本発明ではβ-ADの機能性誘導体を有効成
分として使用することもできる。β-ADの機能性誘導体
とは、β-ADに存在する１以上の官能基を適当な置換基
で修飾した誘導体であって、β-ADと同等以上の破骨細
胞の骨吸収抑制作用、又は破骨細胞の分化阻害作用を有
する誘導体を言う。修飾される官能基としては、例え
ば、β-ADにおける１つのカルボキシル基、１つのアミ
ノ基または２つの水酸基の何れか１つ以上が挙げられ
る。カルボキシル基の修飾の例としては、アルコールと
反応させてエステル体としたもの、又はアミン化合物と
反応させてアミド体としたもの等が挙げられる。また、
アミノ基の修飾の例としては、カルボン酸と反応させて
アミド体としたもの、アミノ基中の片方又は両方の水素
原子を置換基（好ましくは低級アルキル基など）で置換
したもの等が挙げられる。また、水酸基の修飾の例とし
ては、カルボン酸と反応させてエステル体としたもの、
水酸基中の水素原子を置換基（好ましくは低級アルキル
基など）で置換したもの等が挙げられる。これらのβ-A
Dの機能性誘導体は、上記した5-S-GADの製造方法に準じ
て通常の有機化学合成法に従って入手することができ
る。
分として使用することもできる。β-ADの機能性誘導体
とは、β-ADに存在する１以上の官能基を適当な置換基
で修飾した誘導体であって、β-ADと同等以上の破骨細
胞の骨吸収抑制作用、又は破骨細胞の分化阻害作用を有
する誘導体を言う。修飾される官能基としては、例え
ば、β-ADにおける１つのカルボキシル基、１つのアミ
ノ基または２つの水酸基の何れか１つ以上が挙げられ
る。カルボキシル基の修飾の例としては、アルコールと
反応させてエステル体としたもの、又はアミン化合物と
反応させてアミド体としたもの等が挙げられる。また、
アミノ基の修飾の例としては、カルボン酸と反応させて
アミド体としたもの、アミノ基中の片方又は両方の水素
原子を置換基（好ましくは低級アルキル基など）で置換
したもの等が挙げられる。また、水酸基の修飾の例とし
ては、カルボン酸と反応させてエステル体としたもの、
水酸基中の水素原子を置換基（好ましくは低級アルキル
基など）で置換したもの等が挙げられる。これらのβ-A
Dの機能性誘導体は、上記した5-S-GADの製造方法に準じ
て通常の有機化学合成法に従って入手することができ
る。
【００１９】本発明の一つの態様によれば、β-AD、そ
の機能性誘導体、又は生理学的に許容されるそれらの塩
を有効成分として含む、骨疾患の治療及び／又は予防の
ための医薬が提供される。本発明の別の態様によれば、
5-S-GAD、その機能性誘導体、又は生理学的に許容され
るそれらの塩を有効成分として含む、破骨細胞の骨吸収
作用の抑制剤並びに破骨細胞の分化阻害剤が提供され
る。
の機能性誘導体、又は生理学的に許容されるそれらの塩
を有効成分として含む、骨疾患の治療及び／又は予防の
ための医薬が提供される。本発明の別の態様によれば、
5-S-GAD、その機能性誘導体、又は生理学的に許容され
るそれらの塩を有効成分として含む、破骨細胞の骨吸収
作用の抑制剤並びに破骨細胞の分化阻害剤が提供され
る。
【００２０】破骨細胞は、直径２０〜１００μｍの大き
さを有し、約５０個ほどの核を含む大型多核細胞で、骨
細胞を吸収及び除去する作用を有する。健常な生体にお
いては、骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収
はバランスよく保たれ、その結果、骨組織は基本的形状
を変えることなく常に新生骨と置換されて健常な状態が
保たれている。また、このバランスは、血中のカルシウ
ム濃度を一定に保つなど生体の恒常性維持のためにも重
要な役割を果たしている。一方、このバランスが崩れた
場合、特に骨吸収量が骨形成量を上回るような場合に
は、骨関連の疾患のみならずその他の種々の疾患が惹き
起こされることとなる。
さを有し、約５０個ほどの核を含む大型多核細胞で、骨
細胞を吸収及び除去する作用を有する。健常な生体にお
いては、骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収
はバランスよく保たれ、その結果、骨組織は基本的形状
を変えることなく常に新生骨と置換されて健常な状態が
保たれている。また、このバランスは、血中のカルシウ
ム濃度を一定に保つなど生体の恒常性維持のためにも重
要な役割を果たしている。一方、このバランスが崩れた
場合、特に骨吸収量が骨形成量を上回るような場合に
は、骨関連の疾患のみならずその他の種々の疾患が惹き
起こされることとなる。
【００２１】破骨細胞の形成の機構は、例えば、促進因
子としてインターロイキン−１や阻害因子としてインタ
ーロイキン−４等が確認されているにも拘わらず、未だ
完全に解明されたと言えない。これは、生体における破
骨細胞の形成も、他の生体内での種々の現象と同様に、
数多くの促進因子や阻害因子が複雑に且つ密接に関わり
合って制御されているためであると考えられている。
子としてインターロイキン−１や阻害因子としてインタ
ーロイキン−４等が確認されているにも拘わらず、未だ
完全に解明されたと言えない。これは、生体における破
骨細胞の形成も、他の生体内での種々の現象と同様に、
数多くの促進因子や阻害因子が複雑に且つ密接に関わり
合って制御されているためであると考えられている。
【００２２】本発明の薬剤は、骨疾患の治療及び／又は
予防のために使用することができる。骨疾患としては、
骨量減少等の内因性骨疾患、及び物理的骨折等の外因性
骨疾患の両方を含み、本発明の薬剤は上記骨疾患の治療
及び／又は予防、あるいは上記骨疾患の治療期間の短縮
のために使用することができる。内因性骨疾患として
は、生体内での破骨細胞の過剰な形成及び／又は過剰な
機能を伴う全ての疾患が包含される。骨疾患の具体例と
しては、骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨ページェット
病、破骨細胞腫、骨肉腫、関節症、慢性関節リウマチ、
変形性骨炎、原発性甲状腺機能亢進症、骨減少症、骨多
孔症、骨軟化症、外傷性骨折、疲労骨折、又は栄養障
害、悪性腫瘍など他の疾病が原因による骨組織の脆弱化
及び骨折などが挙げられるが、これらに限定されるわけ
ではない。
予防のために使用することができる。骨疾患としては、
骨量減少等の内因性骨疾患、及び物理的骨折等の外因性
骨疾患の両方を含み、本発明の薬剤は上記骨疾患の治療
及び／又は予防、あるいは上記骨疾患の治療期間の短縮
のために使用することができる。内因性骨疾患として
は、生体内での破骨細胞の過剰な形成及び／又は過剰な
機能を伴う全ての疾患が包含される。骨疾患の具体例と
しては、骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨ページェット
病、破骨細胞腫、骨肉腫、関節症、慢性関節リウマチ、
変形性骨炎、原発性甲状腺機能亢進症、骨減少症、骨多
孔症、骨軟化症、外傷性骨折、疲労骨折、又は栄養障
害、悪性腫瘍など他の疾病が原因による骨組織の脆弱化
及び骨折などが挙げられるが、これらに限定されるわけ
ではない。
【００２３】上記の骨疾患の一例として挙げた骨粗鬆症
は、骨の量的減少により骨折しやすくなる疾患である。
骨の量は、骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸
収という一連の過程により維持されているが、骨形成と
骨吸収は、通常、量的に平衡が保たれるように厳密にコ
ントロールされている。しかしながら、内分泌異常およ
び栄養障害等の原因により骨吸収が骨形成を上回ると骨
粗鬆症となる。本発明の薬剤は、好ましくは、骨粗鬆症
の治療及び／又は予防のために用いられる。
は、骨の量的減少により骨折しやすくなる疾患である。
骨の量は、骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸
収という一連の過程により維持されているが、骨形成と
骨吸収は、通常、量的に平衡が保たれるように厳密にコ
ントロールされている。しかしながら、内分泌異常およ
び栄養障害等の原因により骨吸収が骨形成を上回ると骨
粗鬆症となる。本発明の薬剤は、好ましくは、骨粗鬆症
の治療及び／又は予防のために用いられる。
【００２４】本発明の薬剤は、β−アラニル−３，４−
ジヒドロキシフェニルアラニン（β-AD）、その機能性
誘導体、又は生理学的に許容されるそれらの塩を有効成
分として含有するものであり、インビトロ、インビボを
問わず、破骨細胞の骨吸収作用の抑制、又は破骨細胞の
分化阻害のために用いられる全ての形態を包含する。本
発明の薬剤は、例えば、（１）破骨細胞の骨吸収作用を
抑制して、所望の細胞の維持、増殖及び／又は分化を良
好にするための動物細胞等の細胞培養用の培地成分とし
て、（２）骨疾患の治療剤又は予防剤のスクリーニング
用キットの構成物として、（３）骨吸収調節剤として、
また、（４）骨疾患の治療及び／又は予防のために用い
ることができる。ここでいう骨吸収調節剤とは、生体内
での破骨細胞の形成を阻害することにより骨吸収を正常
な域に調節して、比較的軽微な関節痛などの体調不良を
改善する薬剤及び健康食品等を包含する。
ジヒドロキシフェニルアラニン（β-AD）、その機能性
誘導体、又は生理学的に許容されるそれらの塩を有効成
分として含有するものであり、インビトロ、インビボを
問わず、破骨細胞の骨吸収作用の抑制、又は破骨細胞の
分化阻害のために用いられる全ての形態を包含する。本
発明の薬剤は、例えば、（１）破骨細胞の骨吸収作用を
抑制して、所望の細胞の維持、増殖及び／又は分化を良
好にするための動物細胞等の細胞培養用の培地成分とし
て、（２）骨疾患の治療剤又は予防剤のスクリーニング
用キットの構成物として、（３）骨吸収調節剤として、
また、（４）骨疾患の治療及び／又は予防のために用い
ることができる。ここでいう骨吸収調節剤とは、生体内
での破骨細胞の形成を阻害することにより骨吸収を正常
な域に調節して、比較的軽微な関節痛などの体調不良を
改善する薬剤及び健康食品等を包含する。
【００２５】破骨細胞の骨吸収作用の抑制は、例えば、
ピットフォーメーションアッセイと称されるアッセイ系
によって評価することができる。ピットフォーメーショ
ンアッセイでは、適当な大きさの象牙にマウスやウサギ
などから取り出した破骨細胞を移植する。本発明の薬剤
の存在下でこの破骨細胞を培養すると、時間の経過とと
もに、破骨細胞の骨吸収作用に応じて骨基質が吸収さ
れ、ピットと呼ばれる小さな穴（吸収窩）が形成され
る。従って、染色を施し、それを顕微鏡で観察し、ピッ
ト（吸収窩）の個数、面積、形状などを測定することに
より、破骨細胞の骨吸収作用を測定することができる。
ピットフォーメーションアッセイと称されるアッセイ系
によって評価することができる。ピットフォーメーショ
ンアッセイでは、適当な大きさの象牙にマウスやウサギ
などから取り出した破骨細胞を移植する。本発明の薬剤
の存在下でこの破骨細胞を培養すると、時間の経過とと
もに、破骨細胞の骨吸収作用に応じて骨基質が吸収さ
れ、ピットと呼ばれる小さな穴（吸収窩）が形成され
る。従って、染色を施し、それを顕微鏡で観察し、ピッ
ト（吸収窩）の個数、面積、形状などを測定することに
より、破骨細胞の骨吸収作用を測定することができる。
【００２６】破骨細胞の分化阻害は、例えば、以下の方
法で評価することができる。先ず、破骨細胞の前駆細胞
である骨髄細胞を採取し、適当な培養下で培養した後、
破骨細胞分化促進因子（Osteoclast differentiation f
actor）と本発明の薬剤を添加してさらに一定時間培養
する。一定時間培養後、ＴＲＡＰ染色を行い、多核（３
核以上）の成熟破骨細胞数を測定することにより、破骨
細胞の分化阻害を評価することができる。
法で評価することができる。先ず、破骨細胞の前駆細胞
である骨髄細胞を採取し、適当な培養下で培養した後、
破骨細胞分化促進因子（Osteoclast differentiation f
actor）と本発明の薬剤を添加してさらに一定時間培養
する。一定時間培養後、ＴＲＡＰ染色を行い、多核（３
核以上）の成熟破骨細胞数を測定することにより、破骨
細胞の分化阻害を評価することができる。
【００２７】本発明の薬剤としては、β−アラニル−
３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（β-AD）、そ
の機能性誘導体、又は生理学的に許容されるそれらの塩
から選択される少なくとも１種をそのまま単独で用いて
もよいが、通常は製剤学的に許容される製剤用添加物を
用いて医薬組成物の形態で供給することが好ましい。本
発明の薬剤は経口的又は非経口的に投与することができ
る。経口投与に適する薬剤としては、例えば、錠剤、顆
粒剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤
などを挙げることができ、非経口投与に適する薬剤とし
ては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤など
を挙げることができるが、本発明の薬剤はこれらの製剤
に限定されることはない。
３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（β-AD）、そ
の機能性誘導体、又は生理学的に許容されるそれらの塩
から選択される少なくとも１種をそのまま単独で用いて
もよいが、通常は製剤学的に許容される製剤用添加物を
用いて医薬組成物の形態で供給することが好ましい。本
発明の薬剤は経口的又は非経口的に投与することができ
る。経口投与に適する薬剤としては、例えば、錠剤、顆
粒剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤
などを挙げることができ、非経口投与に適する薬剤とし
ては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤など
を挙げることができるが、本発明の薬剤はこれらの製剤
に限定されることはない。
【００２８】本発明の薬剤の製造に用いられる製剤用添
加物の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能で
ある。例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、分散剤、懸濁
剤、乳化剤、緩衝剤、抗酸化剤、防腐剤、等張化剤、pH
調節剤、溶解剤、安定化剤などを用いることができ、こ
れらの目的で使用される個々の具体的成分は当業者に周
知されている。
加物の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能で
ある。例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、分散剤、懸濁
剤、乳化剤、緩衝剤、抗酸化剤、防腐剤、等張化剤、pH
調節剤、溶解剤、安定化剤などを用いることができ、こ
れらの目的で使用される個々の具体的成分は当業者に周
知されている。
【００２９】本発明の薬剤はヒトを含む哺乳動物に投与
することができる。本発明の薬剤の投与量は患者の年
齢、性別、体重、症状、及び投与経路などの条件に応じ
て適宜増減されるべきであるが、一般的には、成人一日
あたり1μg／ｋｇから１，０００mg／ｋｇ程度の範囲で
あり、好ましくは１０μｇ／ｋｇから１００mg／ｋｇ程
度の範囲である。上記投与量の薬剤は、毎日投与しても
よいしあるいは数日間隔で投与してもよく、例えば１〜
４日毎に投与される。以下の実施例により本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明の範囲は実施例によって
限定されることはない。
することができる。本発明の薬剤の投与量は患者の年
齢、性別、体重、症状、及び投与経路などの条件に応じ
て適宜増減されるべきであるが、一般的には、成人一日
あたり1μg／ｋｇから１，０００mg／ｋｇ程度の範囲で
あり、好ましくは１０μｇ／ｋｇから１００mg／ｋｇ程
度の範囲である。上記投与量の薬剤は、毎日投与しても
よいしあるいは数日間隔で投与してもよく、例えば１〜
４日毎に投与される。以下の実施例により本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明の範囲は実施例によって
限定されることはない。
【００３０】
【実施例】実施例１：定量的吸収窩形成アッセイ（ピッ
トフォーメーションアッセイ）を用いたβ-ADによる破
骨細胞の骨吸収作用の抑制の評価 （１）全骨細胞培養物の調製 生後１１〜１２週齢のＩＣＲマウス（Charles River）
をエーテル麻酔により殺処分した後、直ちに７０％エタ
ノールに浸し消毒した。アルコール消毒した眼科バサミ
及びピンセットを用いて、マウスの両足の踵に切り込み
を入れ、足の付け根まで裂いた。皮膚をめくりとり、大
腿部を露呈させた。眼科バサミを用いて筋肉を切り取っ
た。関節部分を脱臼させ、大腿骨近位を胴体より分離し
た。分離した骨は、氷冷下、１００Ｕ／ｍｌペニシリ
ン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むα−Ｍ
ＥＭ（Flow Laboratories）培養液（以下、培養液と略
す）中に入れた。同様に、全てのマウスの両足の骨を分
離した。大腿骨と脛骨の間（膝関節）をハサミで切断
し、骨に付着した筋肉及び軟組織を取り除いた。
トフォーメーションアッセイ）を用いたβ-ADによる破
骨細胞の骨吸収作用の抑制の評価 （１）全骨細胞培養物の調製 生後１１〜１２週齢のＩＣＲマウス（Charles River）
をエーテル麻酔により殺処分した後、直ちに７０％エタ
ノールに浸し消毒した。アルコール消毒した眼科バサミ
及びピンセットを用いて、マウスの両足の踵に切り込み
を入れ、足の付け根まで裂いた。皮膚をめくりとり、大
腿部を露呈させた。眼科バサミを用いて筋肉を切り取っ
た。関節部分を脱臼させ、大腿骨近位を胴体より分離し
た。分離した骨は、氷冷下、１００Ｕ／ｍｌペニシリ
ン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むα−Ｍ
ＥＭ（Flow Laboratories）培養液（以下、培養液と略
す）中に入れた。同様に、全てのマウスの両足の骨を分
離した。大腿骨と脛骨の間（膝関節）をハサミで切断
し、骨に付着した筋肉及び軟組織を取り除いた。
【００３１】得られた骨を全て５％ＦＣＳを含む培養液
２ｍｌを含む３５ｍｌ培養用シャーレへ移し、約５分間
眼科バサミを用いて細かく切断した。５％ＦＣＳを含む
培養液２ｍｌをシャーレに加え、よく懸濁した後、上清
を５０ｍｌの遠沈チューブに移した。上記切断及び懸濁
の操作を２回繰り返した後、２５ｍｌのピペットを用い
て骨切片全てを５０ｍｌチューブに移した。細胞及び骨
切片懸濁液を５％ＦＣＳを含む培養液を用いて５０ｍｌ
にメスアップした。２５ｍｌのピペット（Sumilon）を
用いて５回懸濁した後、３分間静置し、骨切片を沈殿さ
せた。静かに上清を取り、メッシュ（セルストレーナー
７０ｉμｍ、Ｆａｌｃｏｎ）に通しながら別の５０ｍｌ
の遠沈チューブに移した。一部を分取し、細胞数をカウ
ントした。１２０００ｒｐｍで５分間遠心した後、５％
ＦＣＳを含む培養液を用いて懸濁し、細胞濃度を１×１
０7細胞／ｍｌに調整した。この細胞をラット副甲状腺
ホルモン１０-8Ｍ（ｒａｔＰＴＨ、合成１〜３４残基、
BACHEM）及び５％ＦＣＳを含む培養液を用いて、細胞濃
度４×１０6細胞／ｍｌに調整し、７５ｃｍ2の培養用フ
ラスコ（Sumilon）１本当たり１５ｍｌ入れ（６×１０7
細胞／ボトル）、３７℃で５％ＣＯ2インキュベーター
内で７日間培養した。
２ｍｌを含む３５ｍｌ培養用シャーレへ移し、約５分間
眼科バサミを用いて細かく切断した。５％ＦＣＳを含む
培養液２ｍｌをシャーレに加え、よく懸濁した後、上清
を５０ｍｌの遠沈チューブに移した。上記切断及び懸濁
の操作を２回繰り返した後、２５ｍｌのピペットを用い
て骨切片全てを５０ｍｌチューブに移した。細胞及び骨
切片懸濁液を５％ＦＣＳを含む培養液を用いて５０ｍｌ
にメスアップした。２５ｍｌのピペット（Sumilon）を
用いて５回懸濁した後、３分間静置し、骨切片を沈殿さ
せた。静かに上清を取り、メッシュ（セルストレーナー
７０ｉμｍ、Ｆａｌｃｏｎ）に通しながら別の５０ｍｌ
の遠沈チューブに移した。一部を分取し、細胞数をカウ
ントした。１２０００ｒｐｍで５分間遠心した後、５％
ＦＣＳを含む培養液を用いて懸濁し、細胞濃度を１×１
０7細胞／ｍｌに調整した。この細胞をラット副甲状腺
ホルモン１０-8Ｍ（ｒａｔＰＴＨ、合成１〜３４残基、
BACHEM）及び５％ＦＣＳを含む培養液を用いて、細胞濃
度４×１０6細胞／ｍｌに調整し、７５ｃｍ2の培養用フ
ラスコ（Sumilon）１本当たり１５ｍｌ入れ（６×１０7
細胞／ボトル）、３７℃で５％ＣＯ2インキュベーター
内で７日間培養した。
【００３２】（２）象牙切片の調製 象牙片を厚さ１５０μｍに精密低速切断機を用いて切断
した。切断した象牙片を直径６ｍｍの円状に１穴パンチ
を用いて切り抜いた。象牙片を７０％エタノールに浸
し、５分間ずつ２回超音波で処理した。象牙片を滅菌Ｐ
ＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で３回、培養液で２回洗
浄した後、以下の定量的吸収窩形成アッセイで使用し
た。
した。切断した象牙片を直径６ｍｍの円状に１穴パンチ
を用いて切り抜いた。象牙片を７０％エタノールに浸
し、５分間ずつ２回超音波で処理した。象牙片を滅菌Ｐ
ＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で３回、培養液で２回洗
浄した後、以下の定量的吸収窩形成アッセイで使用し
た。
【００３３】（３）定量的吸収窩形成アッセイ 上記（２）で調製した象牙片を９６穴プレート（Falco
n）に入れ、種々の濃度（０．０１、０．１、１、１０
及び１００μｇ／ｍｌ）のβ−アラニル−３，４−ジヒ
ドロキシフェニルアラニン（β-AD）の入った培養液１
００ｍｌを添加した。次いで、上記（１）で調製したラ
ット副甲状腺ホルモン１０-8Ｍの存在下で１週間培養し
た全骨細胞１×１０5細胞を含む培養液１００μｌを各
穴に添加した。アッセイ系を１０％ＣＯ2インキュベー
ター内で３７℃で２日間培養した。培養後、象牙片上の
細胞を２Ｎ水酸化ナトリウム液内でゴムへらを用いて除
き、水洗し、メタノールに浸した後、象牙片を４８穴培
養プレートの１穴へ入れた。クマシーブリリアントブル
ー２％液約０．５ｍｌを象牙片の入った各穴に入れ、冷
風下で２時間乾燥させた。クマシーブリリアントブルー
液が完全に乾燥したことを確認し、象牙片上の余分なク
マシーブリリアントブルーを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液に浸し、表面を滑らかな紙上で擦することによって除
去した。顕微鏡下で形成された吸収窩の数を測定した。
n）に入れ、種々の濃度（０．０１、０．１、１、１０
及び１００μｇ／ｍｌ）のβ−アラニル−３，４−ジヒ
ドロキシフェニルアラニン（β-AD）の入った培養液１
００ｍｌを添加した。次いで、上記（１）で調製したラ
ット副甲状腺ホルモン１０-8Ｍの存在下で１週間培養し
た全骨細胞１×１０5細胞を含む培養液１００μｌを各
穴に添加した。アッセイ系を１０％ＣＯ2インキュベー
ター内で３７℃で２日間培養した。培養後、象牙片上の
細胞を２Ｎ水酸化ナトリウム液内でゴムへらを用いて除
き、水洗し、メタノールに浸した後、象牙片を４８穴培
養プレートの１穴へ入れた。クマシーブリリアントブル
ー２％液約０．５ｍｌを象牙片の入った各穴に入れ、冷
風下で２時間乾燥させた。クマシーブリリアントブルー
液が完全に乾燥したことを確認し、象牙片上の余分なク
マシーブリリアントブルーを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液に浸し、表面を滑らかな紙上で擦することによって除
去した。顕微鏡下で形成された吸収窩の数を測定した。
【００３４】結果を以下の表１に示す。表１中の数値
は、対照（１１例）の吸収窩の平均に対する百分率で示
す。即ち、表１に示した値は、各実験における吸収窩の
数（測定値）を対照（１１例）の吸収窩の数（測定値）
の平均値で割り、１００倍した値である。また、表１の
結果を図１にグラフとして示した。
は、対照（１１例）の吸収窩の平均に対する百分率で示
す。即ち、表１に示した値は、各実験における吸収窩の
数（測定値）を対照（１１例）の吸収窩の数（測定値）
の平均値で割り、１００倍した値である。また、表１の
結果を図１にグラフとして示した。
【００３５】
【表１】
【００３６】上記表１の結果から分かるように、β-AD
濃度を増加するにつれて吸収窩の数は減少している。従
って、β-ADは破骨細胞の骨吸収作用を抑制する作用を
有することが実証された。なお、吸収窩の数を５０％減
少させるＩ50は約６４μｇ／ｍｌであった。
濃度を増加するにつれて吸収窩の数は減少している。従
って、β-ADは破骨細胞の骨吸収作用を抑制する作用を
有することが実証された。なお、吸収窩の数を５０％減
少させるＩ50は約６４μｇ／ｍｌであった。
【００３７】実施例２：β-ADによる破骨細胞の分化阻
害作用の評価 骨髄細胞は、６週齢のｄｄｙマウス（雄）の大腿骨より
採取し、α−ＭＥＭ（１０％ＦＣＳ、１０％Ｍ−ＣＳＦ
culture sup）培地中にて培養した。マウス骨髄細胞を
２×１０4細胞／穴の濃度で４８穴プレートにまき、翌
日１００ｎｇ／ｍｌのヒト可溶性ＯＤＦ（破骨細胞分化
促進因子；Osteoclast differentiationfactor）を添加
し、また１、１０、５０、１００、２００及び５００μ
ｇ／ｍｌのβ-ADの存在下または非存在下で、５％ＣＯ2
インキュベーター内で３７℃で培養した。４８時間後に
培地を交換し、同一の薬物を添加し、さらに４８時間培
養した後、ＴＲＡＰ染色を行い、多核（３核以上）の成
熟破骨細胞数を測定した。得られた結果を図２に示す。
図２中の縦軸は、コントロール（β-ADの非存在下）の
場合の多核成熟破骨細胞数に対する百分率を示す。
害作用の評価 骨髄細胞は、６週齢のｄｄｙマウス（雄）の大腿骨より
採取し、α−ＭＥＭ（１０％ＦＣＳ、１０％Ｍ−ＣＳＦ
culture sup）培地中にて培養した。マウス骨髄細胞を
２×１０4細胞／穴の濃度で４８穴プレートにまき、翌
日１００ｎｇ／ｍｌのヒト可溶性ＯＤＦ（破骨細胞分化
促進因子；Osteoclast differentiationfactor）を添加
し、また１、１０、５０、１００、２００及び５００μ
ｇ／ｍｌのβ-ADの存在下または非存在下で、５％ＣＯ2
インキュベーター内で３７℃で培養した。４８時間後に
培地を交換し、同一の薬物を添加し、さらに４８時間培
養した後、ＴＲＡＰ染色を行い、多核（３核以上）の成
熟破骨細胞数を測定した。得られた結果を図２に示す。
図２中の縦軸は、コントロール（β-ADの非存在下）の
場合の多核成熟破骨細胞数に対する百分率を示す。
【００３８】図２の結果から分かるように、β-ADの濃
度が増大するにつれて、多核成熟破骨細胞数の数は減少
した。従って、β-ADは破骨細胞の分化阻害作用を有す
ることが実証された。
度が増大するにつれて、多核成熟破骨細胞数の数は減少
した。従って、β-ADは破骨細胞の分化阻害作用を有す
ることが実証された。
【００３９】
【発明の効果】本発明の薬剤は、破骨細胞の骨吸収作用
を抑制し、また破骨細胞の分化を阻害することができ、
骨疾患の治療及び／又は予防のための医薬として有用で
ある。
を抑制し、また破骨細胞の分化を阻害することができ、
骨疾患の治療及び／又は予防のための医薬として有用で
ある。
【図１】図１は、β-ADを用いた定量的吸収窩形成アッ
セイの結果を示すグラフである。
セイの結果を示すグラフである。
【図２】図２は、β-ADによる破骨細胞の分化阻害作用
の評価の結果を示すグラフである。
の評価の結果を示すグラフである。
Claims (5)
- 【請求項１】 β−アラニル−３，４−ジヒドロキシフ
ェニルアラニン（β-AD）、その機能性誘導体、又は生
理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含む骨
疾患の治療及び／又は予防のための医薬。 - 【請求項２】 骨疾患が、破骨細胞の骨吸収作用又は細
胞数の増大を伴う疾患である、請求項１に記載の医薬。 - 【請求項３】 骨疾患が骨粗鬆症である、請求項１又は
２に記載の医薬。 - 【請求項４】 β−アラニル−３，４−ジヒドロキシフ
ェニルアラニン（β-AD）、その機能性誘導体、又は生
理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含む、
破骨細胞の骨吸収作用の抑制剤。 - 【請求項５】 β−アラニル−３，４−ジヒドロキシフ
ェニルアラニン（β-AD）、その機能性誘導体、又は生
理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含む、
破骨細胞の分化阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000092693A JP3750983B2 (ja) | 2000-03-30 | 2000-03-30 | 骨疾患の治療剤 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000092693A JP3750983B2 (ja) | 2000-03-30 | 2000-03-30 | 骨疾患の治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001278785A true JP2001278785A (ja) | 2001-10-10 |
| JP3750983B2 JP3750983B2 (ja) | 2006-03-01 |
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ID=18607986
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| JP (1) | JP3750983B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007013147A1 (ja) * | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Inbiotex Inc. | 血管新生阻害剤及び血管退縮剤 |
-
2000
- 2000-03-30 JP JP2000092693A patent/JP3750983B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007013147A1 (ja) * | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Inbiotex Inc. | 血管新生阻害剤及び血管退縮剤 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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