CN112513032B - 作为trk受体的调节剂的4-取代的苯基-1,3,5-三嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
提供一种式I化合物,其中R1、R2、R3、Q1、Q2、Q3、X、A和n如本文所定义,所述化合物适用于治疗以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病,如阿尔茨海默氏病等。
Description
技术领域
本发明涉及新颖药学上活性化合物、包含这类化合物的药物组合物以及其药物用途。具体地说,本发明涉及这些化合物和组合物在用于治疗和/或预防以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病的方法中的用途。
背景技术
本说明书中对显然先前公开的文献的列举或论述不必应视为承认所述文献是目前先进技术的一部分或是公共常识。
神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素-3(NT-3)和神经营养素-4/5均属于神经营养素蛋白家族。这些激素通过一类被称为原肌球蛋白-受体激酶(Trk)的受体酪氨酸激酶起作用。与Trk结合的配体引发激酶结构域的受体二聚化和自磷酸化,这激活受体的激酶活性。这引起TrkA的Tyr490、Tyr751和Tyr785(或其它Trk受体中的等同残基)处的进一步受体磷酸化。这种磷酸化产生将受体与SHC接头蛋白1(SHC-1)、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和磷脂酶Cγ1(PLCγ1)联接的接头结合位点。接头蛋白与受体的联接引发导致例如神经突生长和轴突伸长的若干种不同的细胞事件。这些受体及其信号传导途径在大脑的许多关键过程,例如海马神经发生、突触可塑性和长时程增强(一种在突触水平上为记忆形成基础的提出的机制)中发挥关键作用。NGF/TrkA和BDNF/TrkB刺激的信号传导对于神经元的存活和形态发生也是必需的。
除了通过经典配体结合激活Trk-受体之外,还存在可调控神经营养素信号传导的配体非依赖性事件。
受体酪氨酸激酶的活性和酪氨酸磷酸酶的活性之间的平衡错综复杂地调控磷酸化受体的水平。因此,蛋白酪氨酸磷酸酶如PTP-1B或其它磷酸酶可增强神经营养素信号传导并调控Trk受体以及受体酪氨酸激酶的时间和空间活性。
此外,腺苷和腺苷激动剂可通过需要腺苷2A(A2A)受体的机制介导Trk-受体的磷酸化。Trk-受体的这种磷酸化不依赖于配体结合,这表明Trk-受体信号传导的调节可通过若干种不同的机制实现。
突触损失和海马体积减少是阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)在大脑中的病理特征,并且许多研究表明突触损失是所述疾病认知减退的最佳神经解剖学指标。基底前脑胆碱能神经元(BFCN)是似乎特别容易受到AD病理的影响的神经元的亚群。这些神经元的功能障碍性萎缩(其继而导致皮质和海马神经支配的严重丧失)可以是AD中胆碱能系统功能失常的根源(Bartus RT Exp Neurol 2000;163:495-529)。所述疾病中严重的皮质胆碱能不足还包括胆碱乙酰转移酶(ChAT)和乙酰胆碱酯酶(AChE)活性的丧失。基底前脑胆碱能系统依赖于NGF,并且胆碱能基底前脑神经元是表达NGF的受体(即TrkA)的主要细胞群。尽管NGF在胆碱能神经元存活和功能中的作用已经得到确认,但研究还表明此系统介导的神经保护/神经修复作用,例如动物中的轴突切断胆碱能投射可通过TrkA激活来挽救(Lucidi-Phillipi CA,《神经元(Neuron)》.,1996,16(3):653-663)。
AD患者大脑的早期形态变化是海马体积减少。先前已经表明BDNF/TrkB刺激的信号传导对于特别是海马神经元的存活和形态发生是必需的。此外,人们普遍认为BDNF在神经元可塑性和长时程增强(LTP)中起着关键作用。实际上,越来越多的实验证据表明增加的BDNF信号传导可潜在地改善AD中的认知。将干细胞移植到表达淀粉样蛋白和tau病理学(即AD的主要神经病理学标志)的AD的三重转基因小鼠模型的大脑中引起认知改善(Blurton-Jones M,《美国国家科学院院刊(PNAS)》,2009.106(32):第13594-13599页)。这种作用是由BDNF介导的,因为功能获得研究表明重组BDNF模拟神经干细胞(NSC)移植的有益作用。此外,功能丧失研究表明NSC衍生的BDNF的消耗不能改善认知或恢复海马突触密度。
考虑到TrkA/NGF和TrkB/BDNF系统的强效神经保护和神经修复作用,神经营养素信号传导的小分子正调节剂可有益于治疗许多神经变性疾病,包括但不限于阿尔茨海默氏病、路易体痴呆(Lewy body dementia)、额颞叶痴呆、HIV痴呆、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、肌萎缩性侧索硬化和其它运动神经元疾病、雷特综合症(Rett syndrome)、癫痫、帕金森氏病(Parkinson's disease)以及其它帕金森氏病的病症。调节剂还可用于治疗其中神经再生增强是有益的疾病,如脱髓鞘疾病,包括但不限于多发性硬化。调节剂还可用于在伤害(如脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤,包括创伤性脑损伤)之前或之后的神经保护。此外,这些神经营养素系统在突触可塑性中的重要作用被认为是介导学习和记忆过程,并指示调节剂也可用于其中认知功能受损的病症,包括但不限于轻度认知障碍、痴呆病症(包括混合血管和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病相关联的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基底核退化症)和精神分裂症中的认知功能障碍。
最近的数据已指示,NGF/TrkA和BDNF/TrkB系统可作为代谢营养素操作,即涉及维持心血管代谢稳态(葡萄糖和脂质代谢以及能量平衡、心脏保护和伤口愈合)(ChaldakovG,《意大利生物学学报(Arch Ital Biol.)》2011年6月149(2):257-63)。事实上,已经表明编码BDNF及其受体TrkB的基因中的突变导致人类的严重肥胖(Yeo,GS.等人《自然神经科学(Nat.Neurosci.)》2004,7,1187-1189)。因此,如动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病和代谢综合症的适应症也可受益于NGF/TrkA和BDNF/TrkB定向疗法。
当涉及神经营养素信号传导时,另一个感兴趣的方面是神经精神病症(Castrén E等人,《疾病神经生物学(Neurobiol Dis.)》2016年7月15日,30169-3)。举例来说,研究清楚地证明抑郁患者的血清BDNF水平降低,所述水平在成功康复后恢复(Shimizu等人,2003,Sen等人,2008)。此外,若干研究已经证明用各种抗抑郁药物的长期治疗增加了大脑皮层和海马中的BDNF mRNA和蛋白质水平(Calabrese等人,《精神药理学(Psychopharmacology)》,2011,215,第267-275页)。此外,已经表明将BDNF局部施用到大脑中减少抑郁样行为并模拟抗抑郁药的作用(Hoshaw等人,《脑研究(Brain Res.)》,2005,1037,第204-208页)。值得注意的是,BDNF的作用似乎并不局限于抑郁症;其也与其它病症如焦虑症和精神分裂症有关(Castrén E.,《实验药理学手册(Handb.Exp.Pharmacol.)》,2014,220,第461-479页)。这些数据表明靶向神经营养素系统(例如NGF/TrkA和BDNF/TrkB)的疗法可在若干种神经精神病症(包括但不限于抑郁症、精神分裂症和焦虑症)中具有治疗效果。
还已证明,BDNF和NT3均刺人的激胃肠蠕动,加速结肠传输时间和缓解便秘(Coulie B.等人,《胃肠病学(Gastroenterology)》,2000,119(1),41-50)。还已发现,与健康对照相比,在来自患有慢传输便秘的患者的结肠活检中的BDNF水平降低(Chen等人,《生理学报(Acta.Physiol.)》,2014,212(3),226-238)。此外,在其中对>1,000名患有神经病症肌萎缩性侧索硬化的患者用重组BDNF进行治疗的大型临床3期试验中的观察的不良事件中的一个为增加肠蠕动、腹泻和缓解便秘(《神经病学(Neurology)》,1999,52(7),1427)。在患有糖尿病性神经病变的患者的BDNF较小临床试验中也得到了类似观察结果(Wellmer A.等人,《外周神经系统杂志(J.Peripher.Nerv.Syst.)》,2001,6(4),204-210)。临床前模型还提出,BDNF和NT3可在胃肠蠕动调控中起作用。BDNF+/-杂合小鼠显示降低的粪便频率和增加的总胃肠传输时间,证明较低的BDNF水平降低胃肠蠕动。BDNF还缓解小鼠的洛哌丁胺(loperamide)诱发的便秘(Chen等人,《生理学报》,2014,212(3),226-238)。因此,据信,神经营养素及其受体在维持正常蠕动中可起重要作用,并且因此神经营养素信号传导的调节可表示改善患有便秘的患者肠蠕动的有前景的策略。
NGF和BDNF在神经元稳态中发挥重要作用以及它们的神经保护和神经修复作用的发现使得这些途径非常适合作为用于治疗中枢神经系统和周围神经系统疾病的药物干预的候选项。然而,BDNF和NGF本身由于它们的药代动力学特性、施用困难以及它们穿过血脑屏障的能力有限,所以不是理想的候选药物。这导致了鉴定肽、环化肽、肽模拟物、小分子激动剂或NGF或BDNF的选择性调节剂的若干尝试。若干种天然产物如藤黄酰胺(及其类似物)、脱氧葛杜宁和7,8-二羟基黄酮已被证明可用作TrkA或TrkB激动剂。此外,三环抑制剂阿米替林也被表明是TrkA和TrkB激动剂。然而,目前还没有具体的TrkA或TrkB激动剂进入市场。因此,在本领域存在对于小分子化合物的未满足的需要,所述小分子化合物具有刺激或调节TrkA和/或TrkB受体以及TrkC、FGFR1和/或IGF1R和任选的其它受体酪氨酸激酶的能力,以用于治疗神经和非神经病症。仍然需要具有改进的效力和对TrkA和/或TrkB受体的改善的选择性的化合物。
BDNF产生可受BDNF基因(rs6265)内的多态性影响,在密码子66(Val66Met)处引起缬氨酸(Val)至甲硫氨酸(Met)取代。这种多态性在大约30%的高加索人中发现,在亚洲人群中高达70%。一个或两个Met等位基因的存在与受试者中较低的BDNF产生相关联。这种较低的BDNF产生可导致认知下降和海马体积减少。
Boots等人的研究(《神经学(Neurology)》,2017,88,1-9)证明,携带BDNF Met等位基因的患有散发性阿尔茨海默氏病的受试者在情景记忆和执行功能方面比非携带者经历更陡峭的下降。在患有家族性阿尔茨海默氏病的Val66Met患者中也观察到更大的记忆力下降和海马功能降低(Lim等人,《大脑(Brain)》,2016,139(10),2766-2777)。同一项研究还表明此患者组脑脊液中tau蛋白和磷酸化tau蛋白增加。具有临床前或临床阿尔茨海默氏病的受试者的记忆力下降由于更大的淀粉样蛋白斑块负担而加剧,因此表明通过增强BDNF对具有Val66Met多态性的患者的影响,可在疾病的各个阶段治疗阿尔茨海默氏病。这类治疗可导致神经保护和认知功能增强。
因此,总的来说,仍然需要适用于治疗和/或预防以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病,具体地说神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病的替代和/或更有效的化合物。
托曲珠利(Toltrazuril)(1-甲基-3-(3-甲基-4-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯氧基}苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;)是基于三嗪的抗原虫化合物,所述化合物用于兽药以治疗球虫感染,如等孢球虫病、弓形虫病、新孢子虫病和马原虫脑膜脑炎。
Suzuki等人最近的一项研究(《欧洲生物化学学会联盟开放生物学(FEBS OpenBi)》o 2016,6 461-468)报道,托曲珠利抑制β-淀粉样蛋白寡聚体与肝配蛋白B型受体2(EphB2;一种被认为具有记忆和学习功能的受体)结合30%。然而,由于对此受体缺乏选择性,因此没有选择它作为用于治疗阿尔茨海默氏病的潜在候选化合物以进行进一步研究。
公开了其它苯基-1,3,5-三嗪衍生物用于若干先前专利文件如US 3,933,814、SE402 103、DE 3 408 768 A1、EP 0 081 142 A2和279 219 A1中兽药中的类似用途。并没有暗示在任何这些文件中公开的任何化合物可用于本身治疗人类患者并且当然并不是说所述化合物可适用于治疗和/或预防以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病,如阿尔茨海默氏病。
现在已经出人意料地发现,某些4-取代的苯基-1,3,5-三嗪衍生物是Trk受体(包括TrkA、TrkB和TrkC)和受体酪氨酸激酶(如IGF1R和/或FGFR1)的正调节剂,并且因此具有使其适用于治疗以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病,如阿尔茨海默氏病的特性。由于它们的作用模式,所述化合物被认为特别适用作用于例如在脑源性神经营养因子(BDNF)基因中具有Val66Met突变的患者的病症(如阿尔茨海默氏病)的治疗剂。
具体实施方式
根据本发明的一个方面,提供一种式I化合物
其中:
R1表示甲基;任选地被选自以下的一个或多个基团取代的苯基:卤素、-CN、-C(O)NRa1Ra2、-NRa3Ra4、5元杂芳基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或亚甲二氧基,其中所述后四个基团任选地被一个或多个氟基团取代;或任选地被选自以下的一个或多个基团取代的5-9元杂芳基:卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或苯基,所述后四个基团任选地被一个或多个氟基团取代;
R2表示卤素、羟基、氰基、-C(O)NRa5Ra6、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷基,其中所述后三个基团任选地被一个或多个氟基团取代;
n表示0、1或2
Q1、Q2和Q3各自表示-C(R4)-或-N-,其中Q1到Q3中的最多两个表示-N-;
R4表示H、卤素、-CN、-NRa7Ra8、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷基,所述后三个基团任选地被一个或多个氟基团取代;
X表示-C(R5)(R6)-、-O-、-S-、-N(R7)-或直接键;
R5、R6和R7各自独立地表示H或C1-2烷基;
A表示直接键、-O-、C1-2亚烷基、-C1-2亚烷基O-、-OC1-2亚烷基-、-N(H)C1-2亚烷基-或-C1-2亚烷基N(H)-,所述后五个基团任选地被一个或多个卤基、C1-2烷基或=O基团取代;
R3表示5-6元杂芳基,其任选地被选自以下的一个或多个基团取代:卤基、-CN、NRa9Ra10、-C(O)NRa11Ra12、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷基,所述后三个基团任选地被一个或多个氟基团取代;
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、Ra11和Ra12各自独立地表示H或C1-4烷基,所述C1-4烷基任选地被一个或多个氟基团取代;或
Ra1和Ra2、Ra3和Ra4、Ra5和Ra6、Ra7和Ra8、Ra9和Ra10以及Ra11和Ra12能够独立与其附接到的原子一起连结在一起以形成4到6元杂环基环,所述杂环基环任选地含有选自N、O和S的一个另外的杂原子。
或其药学上可接受的盐,
所述化合物(包括药学上可接受的盐)在本文中可以被称为“本发明的化合物”。
为了避免疑义,技术人员将理解,本文对本发明特定方面的化合物(如本发明的第一方面,即指如本发明的第一方面中定义的式I化合物)的提及将包括对所有实施例及其特定特征的提及,所述实施例和特定特征可进行组合以形成本发明的另外的实施例和特征。
除非另外指示,否则本文中使用的全部技术与科学术语将具有本发明所属领域的普通技术人员理解的共同含义。
药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。可通过常规手段形成这类盐,例如通过任选地在溶剂或盐不可溶的介质中,使游离酸或游离碱形式的本发明的化合物与一种或多种当量的适当的酸或碱反应,然后使用标准技术(例如在真空中,通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质来形成。也可使用所属领域技术人员已知的技术来制备盐,如将盐形式的本发明的化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备盐,例如使用适合的离子交换树脂。
可提到的特定酸加成盐包括通过与相应酸反应形成的那些盐,从而使本发明化合物质子化,以形成羧酸盐(例如,甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、癸酸盐(decanoate)、癸酸盐(caprate)、辛酸盐、硬脂酸盐、丙烯酸盐、己酸盐、丙炔酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、α-羟基丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻乙酰氧基-苯甲酸盐、水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、马尿酸盐、邻苯二甲酸盐或对苯二甲酸盐)、卤化氢盐(例如,盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐)、磺酸盐(例如,苯磺酸盐,甲基-苯磺酸盐、溴-苯磺酸盐或氯-苯磺酸盐,二甲苯磺酸盐,甲磺酸盐,乙磺酸盐,丙磺酸盐,羟基-乙磺酸盐,1-萘-磺酸盐或2-萘-磺酸盐或1,5-萘-二磺酸盐)或硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐或硝酸盐等。
可提到的特定碱加成盐包括通过与相应碱反应而形成的盐,由此从本发明化合物中去除质子,以与碱金属(如Na和K盐)、碱土金属(如Mg和Ca盐)、有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺和赖氨酸)以及无机碱(如氨水和氢氧化铝)形成盐。更特别地,可提到的碱加成盐包括Mg盐、Ca盐,以及最特别地K盐和Na盐。
可提到的更特定的盐包括Na盐。
为了避免疑义,本发明的化合物可作为固体存在,并且由此本发明的范围包括其所有无定形的、结晶的和部分结晶形式,并且还可以作为油存在。在本发明化合物以结晶形式和部分结晶形式存在的情况下,这类形式可包括溶剂化物,其包括在本发明的范围内。
为了避免疑义,本发明的化合物也可存在于溶液中(即在合适溶剂中的溶液中)。举例来说,本发明的化合物可以水溶液形式存在,在此情况下,本发明的化合物可以其水合物的形式存在。
本发明的化合物还可表现出互变异构现象。所有互变异构形式及其混合物均包括在本发明的范围内(特别地具有足够稳定性以使其分离的那些)。
本发明的化合物还可含有一个或多个不对称碳原子,并且因此可表现出光学和/或非对映异构现象(即以对映异构或非对映异构形式存在)。可使用常规技术(例如色谱法或分级结晶)分离非对映异构体。可通过使用常规(例如分级结晶或HPLC)技术对外消旋或化合物的其它混合物进行分离,从而隔离各种立体异构体(即对映异构体)。替代地,可通过使适当的起始材料与“手性助剂”反应,在不引起外消旋化或差向异构化的条件下从适当的光学活性起始材料中获得期望的对映体或非对映异构体(即“手性池”法),所述手性助剂可随后在适当阶段通过衍生化(即归结,包括动态归结;例如,用纯手性酸,然后通过常规手段如色谱分离非对映异构衍生物),或通过与适当的手性试剂或手性催化剂反应来去除,所有这些方法和过程均可在技术人员已知的条件下执行。除非另外说明,否则,所有立体异构体和其混合物均包括在本发明的范围内。
为了避免疑义,技术人员将理解,在本文中将特定基团描述为经由浮动键(即未示出为结合到环内特定原子的键)结合到环系统的情况下,相关基团可与相关环系统(即浮动键在其内终止的环)内的任何合适原子结合。
除非另外说明,否则本文所定义的C1-z烷基(其中z为范围的上限)可为直链的,或当存在足够数目(即,按需要最少两个或三个)的碳原子时,可为支链的,和/或环状(因此形成C3-z环烷基)。当存在足够数目(即最少四个)的碳原子时,此类基团还可为部分环状的(因此形成C4-z部分环烷基)。举例来说,可提到的环烷基包括环丙基、环戊基和环己基。类似地,可提到的部分环状烷基(其也可以被称为“部分环烷基”基团)包括环丙基甲基。当存在足够数目的碳原子时,这类基团还可为多环的(例如双环或三环)和/或螺环的。为了避免疑义,可提到的具体烷基包括直链(即非支链和/或环状)烷基。
除非另外说明,否则本文所定义的C1-z烷氧基(即,-OC1-z烷基)(其中z为范围的上限)可为直链的,或当存在足够数目(即按需要最少两个或三个)的碳原子时,可为支链的,和/或环状的(因此形成-OC3-z环烷氧基)。当存在足够数目(即最少四个)的碳原子时,这类基团还可为部分环状的(因此形成-OC4-z部分环烷氧基)。举例来说,可提到的环烷基氧基包括环丙氧基、环戊氧基和环己氧基。类似地,可提到的部分环状烷氧基(其也可被称为“部分环烷氧基”)包括环丙基甲氧基。当存在足够数目的碳原子时,这类基团还可为多环的(例如双环或三环)和/或螺环的。为了避免疑义,可提到的特定烷氧基包括直链(即非支链和/或环状)烷氧基。
为了避免疑义,对C1-z烷氧基-C1-z烷基的提及指示烷氧基烷基(即,-C1-z烷基-O-C1-z烷基)如甲氧基甲基。对于烷基和烷氧基,除非另外说明,否则这类基团可为直链,或当存在足够数目的碳原子时,为支链、环状和/或部分环状。
为了避免疑义,如本文所描述的烷基也可用作连接基团(即,连结如所描述的化合物的两个或更多个部分的基团),在此情况下,这类基团可以被称为“亚烷基”等。
如本文所用,术语杂环基可指非芳香族单环和多环(例如双环)杂环基(所述基团在含有足够数目的原子的情况下也可桥接),其中在环系统中的至少一个(例如一到四个)原子不是碳(即,杂原子),并且其中在环系统中的原子的总数目在三和十二之间(例如在五和十之间,如在三和八之间;例如形成5或6元杂环基)。另外,这类杂环基可为饱和的,形成杂环烷基,或不饱和的,含有一个或多个碳-碳,或在可能的情况下,含有碳-杂原子或杂原子-杂原子双键和/或三键,形成例如C2-z(例如C4-z)杂环烯基(其中z为范围的上限)或C7-z杂环炔基。
为了避免疑义,技术人员将理解,可形成本发明的化合物的一部分的杂环基为如所属领域技术人员已知的可化学获得的那些。各种杂环基对所属领域技术人员而言是众所周知的,如7-氮杂双环-[2.2.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.2.1]-辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、吖丙啶基、吖丁啶基、2,3-二氢异噻唑基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2,5-二氢吡咯基)、二氧戊环基(包括1,3-二氧戊环基)、二恶烷基(包括1,3-二恶烷基和1,4-二恶烷基)、二噻烷基(包括1,4-二噻烷基)、二硫杂环戊基(包括1,3-二硫杂环戊基)、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、吗啉基、7-氧杂双环基[2.2.1]庚基、6-氧杂二环[3.2.1]-辛基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(如1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基)、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环戊烷基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、三噻烷基(包括1,3,5-三噻烷基)、莨菪烷基等。
在适当的情况下,杂环基上的取代基可定位于包括杂原子的环系统中的任何原子上。另外,在取代基是另一种环状化合物的情况下,那么环状化合物可过在杂环基上的单个原子附接,形成螺环化合物。杂环基的连接点可经由包括(在适当的情况下)另外的杂原子(如氮原子)的环系统中的任何合适的原子,或可作为环系统的一部分存在的任何融合碳环上的原子。杂环基还可以N-或S-氧化形式,如所属领域技术人员已知的。
在本文提到每次出现时,可提到的特定杂环基包括4到8元杂环基(例如,4到6-元杂环基,如5或6元杂环基)。
为了避免疑义,对多环(例如双环或三环)基团的任何提及(例如,当在杂环基或环烷基(例如杂环基)的上下文中使用时)将指环系统,其中将需要至少两次断裂才能将这类环转化为非环状(即直链或支链)链,其中这类断裂的最小数目对应于所定义的环的数目(例如,术语双环可指示需要最少两次断裂才能将所述环转化为直链)。为了避免疑义,术语双环(例如,当在烷基的上下文中使用时)可指其中在第一环的两个相邻原子之间形成双环系统的第二环的基团,其中两个不相邻的原子通过烷基(当连接两个部分时,其可以被称为亚烷基)(任选地含有一个或多个杂原子)连接的基团,所述后面的基团可被称为桥接,或其中第二环附接到单个原子的基团,所述后面的基团可被称为螺化合物。
可提到的特定杂环基包括哌啶基(例如哌啶-1-基)、八氢-1H-异吲哚基(例如八氢-1H-异吲哚-2-基)、吖丁啶基(例如吖丁啶-1-基)、氧杂环丁烷基(例如氧杂环丁烷-3-基)、吗啉基(例如吗啉-4-基)、哌嗪基(例如哌嗪-1基或哌嗪-4-基)、氮杂环庚烷基(例如氮杂环庚烷-1-基)、咪唑烷基(例如咪唑烷-2-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1基)和二氮杂环庚烷基(例如1,4-二氮杂环庚烷-1-基)。
如本文所用,术语芳基可指C6-14(例如C6-10)芳香族基团。这类基团可为单环或双环,并且当为双环时,可为全部或部分芳香族的。可提到的C6-10芳基包括苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、二氢茚基等(例如,苯基、萘基等)。为了避免疑义,取代基在芳基上的附接点可经由环系统的任何合适的碳原子。
为了避免疑义,技术人员将理解,可形成本发明的化合物的一部分的芳基为如所属领域技术人员已知的可化学获得的那些。可提到的特定芳基包括苯基和萘基,如苯基。
如本文可能使用的,对“杂芳基”(也可被称为杂芳族)基团的提及可指含有一个或多个杂原子(如一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子)的5到14(例如5到10)元杂芳族基团。此类杂芳基可包含一个、两个或三个环,其中至少一个为芳香族的。在适当的情况下,在杂芳基/杂芳香族基团上的取代基可定位在包括杂原子的环系统中的任何合适的原子上(例如在合适的N原子上)。
杂芳基/杂芳香族基团的附接点可经由包括(在适当的情况下)杂原子的环系统中的任何原子。双环杂芳基/杂芳香族基团可包含与一个或多个另外的芳香族或非芳香族杂环环融合的苯环,在这种情况下,多环杂芳基/杂芳香族基团的附接点可经由包括苯环或杂芳基/杂芳香族或杂环环的任何环。
为了避免疑义,所属领域技术人员将理解,可形成本发明的化合物的一部分的杂芳基为如所属领域技术人员已知的可化学获得的那些。各种杂芳基对所属领域技术人员而言是众所周知的,如吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、恶二唑基、噻二唑基、噻唑基、恶唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异恶唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、噻吩并噻吩基、嘧啶基、呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吲唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基和嘌呤基。
为了避免疑义,杂芳基/杂芳香族基团的氧化物也涵盖在本发明的范围内(例如N-氧化物)。
如上所述,杂芳基包括多环(例如双环)基团,其中一个环为芳香族的(并且另一个可为或可不为芳香族的)。因此,可提到的其它杂芳基包括基团如苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[1,4]二恶英基、二氢苯并[d]异噻唑、3,4-二氢苯并[1,4]恶嗪基、二氢苯并噻吩、吲哚啉基、5H,6H,7H-吡咯并[1,2-b]嘧啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、硫代苯并二氢吡喃基等。
为了避免疑义,在将环描绘为其中具有圆的情况下,其存在应指示相关环为芳香族的。替代地,芳香族基团可被描述为其中包含合适数目的双键以允许芳香性的环状基团。
本发明还涵盖同位素标记的本发明的化合物,所述同位素标记的化合物与本文中所叙述的化合物相同,除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界发现(或在自然界中发现最丰富的)的原子的质量或质量数的原子取代之外。设想了如本文所说明的任何特定原子或元素的所有同位素均在本发明的化合物的范围内。因此,本发明的化合物还包括氘代化合物,即本发明的化合物,其中一个或多个氢原子被氢同位素氘取代。
为了避免疑义,在其中本发明的化合物中两个或更多个取代基的同一性可能相同的情况下,相应的取代基的实际同一性不以任何方式相互依赖。举例来说,在其中存在两个或更多个R4基团的情况下,那些R4基团可相同的或不同。类似地,在存在两个或更多个R4基团并且每个表示任选地被一个或多个氟基团取代的C1-2烷基的情况下,这些基团也可相同或不同。
另外为了避免疑义,当指定取代基本身任选被一个或多个取代基取代(例如,任选被一个或多个氟基取代的C1-3烷基)时,这些取代基在可能的情况下可位于相同或不同的原子上。这类任选取代基可以任何合适的数目存在(例如,相关基团可被一个或多个这类取代基,如一个这类取代基取代)。
为了避免疑义,在本文将基团称为被任选取代的基团的情况下,尤其考虑可不存在这类任选的取代基(即,可去除对这类任选的取代基的提及),在这种情况下任选的取代的基团可被称为未被取代的。
为了避免疑义,技术人员将理解,作为本发明主题的本发明化合物包括可获得的那些化合物,即可以稳定形式制备的那些化合物。也就是说,本发明的化合物包括足够坚固以在分离中存活下来的化合物,例如,从反应混合物到有用的纯度。
可提到的本发明化合物包括其中R1表示甲基;任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的苯基:卤素、-CN、-C(O)NRa1Ra2、-NRa3Ra4、5元杂芳基(例如吡咯基或吡唑基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或亚甲二氧基,其中所后四个基团为任选地被取代的一个或多个(例如一个)氟基团;或任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的5-9元杂芳基(例如噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基或吲哚基):卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或苯基,所述后四个基团任选地被一个或多个氟基团取代,其中Ra1、Ra2、Ra3和Ra4如本文所定义的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R1表示任选地被选自一个或多个(例如一个)以下的基团取代的苯基:卤素、-CN、-C(O)NRa1Ra2、-NRa3Ra4、5元杂芳基(例如吡咯基或吡唑基)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或亚甲二氧基,其中所述后四个基团任选地被一个或多个(例如一个)氟基团取代;或任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的5-9元杂芳基(例如噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基或吲哚基):卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或苯基,所述后四个基团任选地被一个或多个氟基团取代,其中Ra1、Ra2、Ra3和Ra4如本文所定义的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R1表示甲基;任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的苯基:卤素、-CN、-C(O)NRa1Ra2、-NRa3Ra4、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或亚甲二氧基,其中所述后四个基团任选地被一个或多个(例如一个)氟基团取代;或任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的5-9元杂芳基(例如噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基或吲哚基):卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基,所述后三个基团任选地被一个或多个(例如一个)氟基团取代,其中Ra1、Ra2、Ra3和Ra4如本文所定义的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R1表示任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的苯基:卤素、-CN、-C(O)NRa1Ra2、-NRa3Ra4、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或亚甲二氧基,其中所述后四个基团任选地被一个或多个(例如一个)氟基团取代;或任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的5-9元杂芳基(例如噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基或吲哚基):卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基,所述后三个基团任选地被一个或多个(例如一个)氟基团取代,其中Ra1、Ra2、Ra3和Ra4如本文所定义的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R1表示甲基;或优选地,任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的苯基:卤素、-CN、-C(O)NRa1Ra2、-NRa3Ra4、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或亚甲二氧基,其中所述后四个基团任选地被一个或多个(例如一个)氟基团取代的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R1表示甲基;任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的苯基:卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基,或亚甲二氧基,其中所述后三个基团任选地被一个或多个(例如一个)氟基团取代;或任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的5-9元杂芳基:C1-4烷基、C1-4烷氧基和苯基,所述基团中的每个任选地被一个或多个氟基团取代的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R1表示甲基;任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的苯基:氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2烷氧基,其中所述后两个基团任选地被一个或多个(例如一个)氟基团、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、苯并呋喃基或吲哚基取代,其中的每个任选地被一个或多个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基和苯基(其中的每个可任选地被一个或多个(例如一个)氟基团取代)的基团取代的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R1表示甲基;任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的苯基:氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2烷氧基,其中所述后两个基团任选地被一个或多个(例如一个)氟基团取代;噻吩基、噻唑基、吡唑基或吡啶基,其中的每个任选地被一个或多个选自C1-2烷基(例如甲基)、C1-2烷氧基(例如甲氧基)和苯基的基团取代;苯并呋喃基或吲哚基,其中的每个任选地被一个或多个选自的C1-2烷基(例如甲基)和C1-2烷氧基(例如甲氧基)的基团取代的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R1表示甲基;任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的苯基:氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2烷氧基,其中所述后两个基团任选地被一个或多个F(例如未被取代的)取代;任选地被一个或多个(例如一个)甲基取代的噻吩基;任选地被一个或多个(例如一个)甲基或苯基取代的吡唑基;噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基或吲哚基的那些化合物
可提到的本发明的其它化合物包括其中R1表示甲基;任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的苯基:氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-OCF3或亚甲二氧基;任选地被一个或多个(例如一个)甲基取代的噻吩基(例如噻吩-2-基、噻吩-3-基或5-甲基噻吩-2-基);任选地被一个或多个(例如一个)甲基或苯基取代的吡唑基(例如吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基或特别地1-苯基吡唑-4-基);噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基);吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基);苯并呋喃基(例如苯并呋喃-5-基;苯并呋喃-4-基);或吲哚基(例如吲哚-5-基或吲哚-4-基)的那些化合物。
可提到的本发明的其它化合物包括其中R1表示任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的苯基:氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-OCF3或亚甲二氧基;任选地被一个或多个(例如一个)甲基取代的噻吩基(例如噻吩-2-基、噻吩-3-基或5-甲基噻吩-2-基);任选地被一个或多个(例如一个)甲基或苯基取代的吡唑基(例如吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基或特别地1-苯基吡唑-4-基);噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基);吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基);苯并呋喃基(例如苯并呋喃-5-基;苯并呋喃-4-基);或吲哚基(例如吲哚-5-基或吲哚-4-基)的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R1表示甲基;或任选地被一个选自以下的基团取代的苯基:甲基、甲氧基、氯、氟、-OCF3和亚甲二氧基的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R1表示任选地被一个选自以下的基团取代的苯基:甲基、甲氧基、氯、氟、和-OCF3以及亚甲二氧基的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中R1表示甲基、苯基或甲苯基(邻甲苯基、对甲苯基或优选地间甲苯基)的那些化合物。
为了避免疑义,术语邻甲苯基、间甲苯基和对甲苯基可理解为分别指2-甲基苯基、3-甲基苯基和4-甲基苯基。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中R1表示甲基、苯基、间甲苯基或对甲苯基的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中R1表示甲基、苯基或对甲苯基的那些化合物。
可提到的另外的化合物包括其中R1表示苯基或甲苯基(例如间甲苯基)的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中R1表示甲基或苯基(特别地苯基)的那些化合物。
可提到的另外的化合物包括其中R1表示间甲苯基的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R2表示卤素;羟基;氰基;C1-4烷基或C1-4烷氧基,其中每个烷基或烷氧基任选地被一个或多个(例如一个)氟基团取代的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R2表示氟、氯、溴、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基,其中所述后两个基团各自任选地被一个或多个氟基团取代(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-OMe、-OEt、-OPr、-OiPr、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3)的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R2表示氟、C1-2烷基或C1-2烷氧基,所述基团中的每个任选地被一个或多个氟基团取代(例如甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OMe、-OEt、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3)的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R2表示C1-2烷基或C1-2烷氧基,所述基团中的每个任选地被一个或多个氟基团取代(例如甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OMe、-OEt、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3)的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R2表示氟、氯或C1-2烷基(甲基或特别地乙基)的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R2表示氟或乙基的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中n表示0或1(特别地0)的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中n表示1并且R2在相对于苯环与X基团的附接点的对位(即,4-位)的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中n表示1,R2表示C1-2烷基(例如甲基或,特别地乙基)或氟,并且R2在相对于苯环与X基团的附接点的对位(即,4-位)的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中n表示1,R2表示C1-2烷基(例如甲基或,特别地乙基),并且R2在相对于苯环与X基团的附接点的对位(即,4-位)的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中Q1、Q2和Q3中的一个表示-N-并且另一个表示-C(R4)-。具体地说,Q3可表示-N-,并且Q1和Q2各自表示-C(R4)-。
可提到的本发明的化合物包括其中Q1、Q2和Q3各自表示-C(R4)-的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中每个R4基团独立地表示H、氯、溴、C1-2烷基(例如甲基)或C1-2烷氧基(例如甲氧基),所述后两个基团任选地被一个或多个氟基团取代(例如甲基、乙基、-CF3、-CHF2、CH2F、-CH2CF3、-O甲基、-O乙基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OCH2CF3(特别地甲基或-O甲基))的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中一个R4基团表示氯、溴、C1-2烷基或C1-2烷氧基,所述后两个基团任选地被一个或多个氟基团取代(例如甲基、乙基、-CF3、-CHF2、CH2F、-CH2CF3、-O甲基、-O乙基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OCH2CF3(特别地甲基或-O甲基)),并且剩余的R4基团表示H的那些化合物。
本发明的另外的化合物包括其中每个R4基团表示H(即,Q1、Q2和Q3独立地表示-N-或-CH-,其中Q1到Q3中最多两个(例如一个)可表示-N-)的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中Q1、Q2和Q3各自表示-CH-的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中A表示直接键、-O-、C1-2亚烷基、-亚甲基O-、-O亚甲基-、-N(H)亚甲基-或-亚甲基N(H)-,所述后五个基团任选地被一个或多个卤基或C1-2烷基取代的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中A表示-O-或C1-2亚烷基、-亚甲基O-、-O亚甲基-、-N(H)亚甲基-或-亚甲基N(H)-,所述后五个基团任选地被一个或多个氯、氟(例如氟)或C1-2烷基(例如甲基)取代的那些化合物。(例如任选地被一个或多个氟基团取代的C1-2亚烷基)。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中A表示-O-或C1-2亚烷基、-亚甲基O-、-O亚甲基-,所述后三个基团任选地被一个或多个氟或C1-2烷基(例如甲基)取代的那些化合物。
当A表示不对称基团(如-O亚甲基-或-亚甲基N(H)-)时,可理解基团的左侧附接到含Q1到Q3的环,并且基团右侧附接到R3。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中A表示直接键、-O-、C1-2亚烷基、-C1-2亚烷基O-、-OC1-2亚烷基-、-N(H)C1-2亚烷基-或-C1-2亚烷基N(H)-,所述后五个基团任选地被一个或多个卤基或C1-2烷基取代那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中A表示直接键、-CH2-、-OCH2-或-OCH2C(O)-,所述后三基团任选地被一个或多个氟基团取代(例如未被取代)的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中A表示直接键、-CH2-或-OCH2-,所述后两个基团任选地被一个或多个氟基团取代(例如未被取代)那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中A表示-O-或任选地被一个或多个氟基团取代的C1-2亚烷基的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中A表示任选地被一个或多个F取代的亚甲基(即,-CF2-、-CHF-,或特别地-CH2-)的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R3表示任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的5-6元杂芳基(例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基或噻二唑基):卤基、-CN、-NRa9Ra10、-C(O)NRa11Ra12、C1-4烷基、C1-4烷氧基,或所述后两个基团任选地被一个或多个氟基团取代,其中Ra9、Ra10、Ra11和Ra12如本文所定义的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R3表示任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的5元杂芳基(例如吡咯基(例如吡咯-1-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-4-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基、咪唑-2-基或咪唑-5-基)、三唑基(例如三唑-1-基)或四唑基(例如四唑-1-基)):卤基、-CN、-NRa9Ra10、-C(O)NRa11Ra12、C1-4烷基、C1-4烷氧基,或所述后两个基团任选地被一个或多个氟基团取代,其中Ra9、Ra10、Ra11和Ra12如本文所定义的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R3表示任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的5元杂芳基(例如吡咯基(例如吡咯-1-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-4-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-5-基)、三唑基(例如三唑-1-基)):卤基、-CN、-NRa9Ra10、C(O)NRa11Ra12、C1-4烷基、C1-4烷氧基,或所述后两个基团任选地被一个或多个氟基团取代,其中Ra9、Ra10、Ra11和Ra12如本文所定义的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R3表示任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的5-6元杂芳基:卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-N(C1-4烷基)(C1-4烷基),所述后三个基团任选地被一个或多个氟基团取代的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R3表示包含至少一个氮原子(例如一到三个氮原子,如一个或两个氮原子)的5-6元杂芳基的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R3表示选自以下的5-6元杂芳基:吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基(例如三唑-1-基)、四唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基和噻二唑基,其中每个5-6元杂芳基任选地被一个或多个(例如一个)以下基团取代:氟、氯、溴、C1-2烷基(例如甲基)、C1-2烷氧基(例如甲氧基)或-N(C1-2烷基)(C1-2烷基)(例如-NMe2),所述后三个基团任选地被一个或多个氟基团取代的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R3表示选自以下的5-6元杂芳基:吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基(例如三唑-1-基)、四唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基和噻二唑基,其中每个5-6元杂芳基任选地被一个或多个(例如一个)以下基团取代:氟、氯、溴、C1-2烷基(例如甲基)、C1-2烷氧基(例如甲氧基)或-N(C1-2烷基)(C1-2烷基)(例如-NMe2)的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R3表示选自以下的5-6元杂芳基:吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基吡啶-4-基)、哒嗪基(例如哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、哒嗪-5-基或哒嗪-6-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如哒嗪-2-基或哒嗪-3-基)、三嗪基(例如三嗪-2-基)、吡咯基(例如吡咯-1-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-4-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-5-基)、三唑基(例如三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-1-基),其中每个5-6元杂芳基任选地被一个或多个(例如一个)以下基团取代:氟、氯、溴、C1-2烷基(例如甲基)、C1-2烷氧基(例如甲氧基)或-N(C1-2烷基)(C1-2烷基)(例如-NMe2),所述后三个基团任选地被一个或多个氟基团取代的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R3表示选自以下的5-6元杂芳基:吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、哒嗪基(例如哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、哒嗪-5-基或哒嗪-6-基)嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如哒嗪-2-基或哒嗪-3-基)、三嗪基(例如三嗪-2-基)、吡咯基(例如吡咯-1-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基)、三唑基(例如三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-1-基),其中每个5-6元杂芳基任选地被一个或多个(例如一个)以下基团取代:氟、氯、溴、C1-2烷基(例如甲基)、C1-2烷氧基(例如甲氧基)或-N(C1-2烷基)(C1-2烷基)(例如-NMe2)的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R3表示选自以下的5元杂芳基:吡咯基(例如吡咯-1-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-4-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基、咪唑-2-基或咪唑-5-基)、三唑基(例如三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-1-基),其中每个5元杂芳基任选地被一个或多个(例如一个)以下基团取代:氟、氯、溴或C1-2烷基(例如甲基),所述C1-2烷基任选地被一个或多个氟基团取代的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中R3表示选自以下的5元杂芳基:吡咯基(例如吡咯-1-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基)、三唑基(例如三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-1-基),其中每个5元杂芳基任选地被一个或多个(例如一个)以下基团:氟、氯、溴或C1-2烷基(例如甲基)取代的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中R3表示选自以下的5元杂芳基:吡咯基(例如吡咯-1-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-4-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-5-基)、三唑基(例如三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-1-基),其中每个5元杂芳基任选地被一个或多个(例如一个)氟、甲基或乙基取代,其中每个甲基或乙基任选地被一个或多个F取代(例如-CF3、-CF2H、-CFH2或-CH2CF3)的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中R3表示选自以下的5元杂芳基:吡咯基(例如吡咯-1-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-4-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-5-基)、三唑基(例如三唑-1-基),其中每个5元杂芳基任选地被一个或多个(例如一个)氟、甲基或乙基取代,其中每个甲基或乙基任选地被一个或多个F取代(例如-CF3、-CF2H、-CFH2或-CH2CF3)的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中R3表示选自以下的5元杂芳基:吡咯基(例如吡咯-1-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基)、三唑基(例如三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-1-基)的那些化合物。
为了避免疑义,术语吡咯-1-基、吡唑-1-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-5-基和四唑-1-基分别指以下取代基
其中指示与分子其余部分的附接点。
术语三唑基可指1,2,4-三唑取代基或1,2,3-三唑取代基(例如1,2,4-三唑取代基)。类似地,术语三唑-1-基可指1,2,4-三唑-1-基或1,2,3-三唑-1-基取代基,如下所示
1,2,4-三唑-1-基,
1,2,3-三唑-1-基,
其中指示与分子其余部分的附接点。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中R3表示吡咯-1-基、吡唑-1-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-5-基或1,2,4-三唑-1-基,其中每个5元杂芳基任选地被一个或多个氟、甲基或乙基取代,所述后两个基团任选地被一个或多个氟基团取代(例如-CF3、-CF2H、-CFH2或-CH2CF3)的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中R3表示吡咯-1-基、吡唑-1-基、吡唑-4-基、4-乙基吡唑-1-基、4-氟吡唑-1-基、1-乙基吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-5-基、4-甲基咪唑-1-基、5-甲基咪唑-4-基、4-氟咪唑-1-基、4-二氟甲基咪唑-1-基或1,2,4-三唑-1-基的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中R3表示吡唑-1-基或咪唑-1-基,其中的每个任选地被一个(例如一个)或多个氟基团取代(例如4-氟吡唑-1-基、4-氟咪唑-1-基)的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中R3表示吡唑-1-基、咪唑-1-基或1,2,4-三唑-1-基的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中R3表示吡唑基(例如吡唑-4-基或优选地吡唑-1-基),所述吡唑基任选地被一个或多个(例如一个)氟基团取代的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中X表示-CH2-、-NH-、-O-、-S-或直接键的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中X表示-CH2-、-NH-、-O-或直接键的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中X表示-O-、-S-或直接键的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中X表示-O-或直接键(特别地-O-)的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中当X表示-C(R5)R6-时,R5和R6各自独立地表示H或甲基(即,X表示-C(CH3)2-、-C(CH3)H-或特别地-CH2-)的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中当X表示-N(R7)-时,R7表示甲基或H(即,X表示-N(CH3)-或特别地-NH-)的那些化合物。
可提到的本发明的化合物包括其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、Ra11和Ra12各自独立地表示H或C1-2烷基,所述C1-2烷基任选地被一个或多个氟基团取代;或
Ra1和Ra2、Ra3和Ra4、Ra5和Ra6、Ra7和Ra8、Ra9和Ra10以及Ra11和Ra12可独立与其附接到的原子一起连结在一起以形成4到7元杂环基环,所述杂环基环任选地含有选自N、O或S(例如N或O)的一个另外的杂原子的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、Ra11和Ra12各自独立地表示H或C1-2烷基,所述C1-2烷基任选地被一个或多个氟基团取代。
可被提到的本发明的特定化合物包括其中:
R1表示甲基;任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的苯基:氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2烷氧基,其中所述后两个基团任选地被一个或多个(例如一个)氟基团取代;噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、苯并呋喃基或吲哚基,其中的每个任选地被一个或多个选自C1-2烷基、C1-2烷氧基和苯基(其中的每个可任选地被一个或多个(例如一个)氟基团取代)的基团取代;
R2表示氟、氯、溴、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基,其中所述后两个基团各自任选地被一个或多个氟基团取代(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-OMe、-OEt、-OPr、-OiPr、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3);
n表示0或1(特别地0),并且当n表示1时,R2优选地位于相对于苯环与X基团的附接点的对位(即,4-位);
Q1、Q2和Q3各自表示-C(R4)-;
每个R4基团独立地表示H、氯、溴、C1-2烷基(例如甲基)或C1-2烷氧基(例如甲氧基),所述后两个基团任选地被一个或多个氟基团取代(例如甲基、乙基、-CF3、-CHF2、CH2F、-CH2CF3、-O甲基、-O乙基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OCH2CF3(特别地甲基或-O甲基));
A表示-O-或C1-2亚烷基、-亚甲基O-、-O亚甲基-,所述后三个基团任选地被一个或多个氟或C1-2烷基(例如甲基)取代;
R3表示选自以下的5元杂芳基:吡咯基(例如吡咯-1-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基)、三唑基(例如三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-1-基),其中每个5元杂芳基任选地被一个或多个(例如一个)以下基团取代:氟、氯、溴或C1-2烷基(例如甲基);
X表示-CH2-、-NH-、-O-、-S-或直接键的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中:
R1表示甲基;任选地被一个或多个(例如一个)选自以下的基团取代的苯基:氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-OCF3或亚甲二氧基;任选地被一个或多个(例如一个)甲基取代的噻吩基(例如噻吩-2-基、噻吩-3-基或5-甲基噻吩-2-基);任选地被一个或多个(例如一个)甲基或苯基取代的吡唑基(例如吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基或,特别地1-苯基吡唑-4-基);噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基);吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基);苯并呋喃基(例如苯并呋喃-5-基;苯并呋喃-4-基);或吲哚基(例如吲哚-5-基或吲哚-4-基);
R2表示C1-2烷基或C1-2烷氧基,所述基团中的每个任选地被一个或多个氟基团取代(例如甲基、乙基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OMe、-OEt、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3);
n表示0或1(特别地0),并且当n表示1时,R2优选地位于相对于苯环与X基团的附接点的对位(即,4-位);
Q1、Q2和Q3中的一个表示-N-并且另一个表示-C(R4)-;或Q1、Q2和Q3各自表示-C(R4)-;
一个R4基团表示氯、溴、C1-2烷基或C1-2烷氧基,所述后两个基团任选地被一个或多个氟基团取代(例如甲基、乙基、CF3、-CHF2、CH2F、-CH2CF3、-O甲基、-O乙基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OCH2CF3(特别地甲基或-O甲基)),并且剩余的R4基团表示H;或所有R4基团表示H;
A表示直接键、-CH2-、-OCH2-或-OCH2C(O)-,所述后三个基团任选地被一个或多个氟基团取代(例如未被取代);
R3表示选自以下的5元杂芳基:吡咯基(例如吡咯-1-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-4-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-5-基)、三唑基(例如三唑-1-基),其中每个5元杂芳基任选地被一个或多个(例如一个)氟、甲基或乙基取代,其中每个甲基或乙基任选地被一个或多个F取代(例如-CF3、-CF2H、-CFH2或-CH2CF3);
X表示-O-、-S-或直接键的那些化合物。
可提到的本发明的另外的化合物包括其中;
R1表示甲基;或优选地,任选地被选自以下的基团取代的苯基:甲基、甲氧基、氯、氟和-OCF3以及亚甲二氧基;
R2表示氟、氯或C1-2烷基(甲基或特别地乙基);
n表示0或1(特别地0),并且当n表示1时,R2优选地位于相对于苯环与X基团的附接点的对位(即,4-位);
Q1、Q2和Q3各自表示-C(R4)-;
一个R4基团表示氯、溴、C1-2烷基或C1-2烷氧基,所述后两个基团任选地被一个或多个氟基团取代(例如甲基、乙基、-CF3、-CHF2、CH2F、-CH2CF3、-O甲基、-O乙基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OCH2CF3(特别地甲基或-O甲基)),并且剩余的R4表示H;或优选地,所有R4基团表示H;
A表示直接键、-CH2-或-OCH2-,所述后两个基团任选地被一个或多个氟基团取代(例如未被取代);
R3表示选自以下的5元杂芳基:吡咯基(例如吡咯-1-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-4-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-5-基)、三唑基(例如三唑-1-)(优选地吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-4-基)或咪唑基(例如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-5-基),更优选地吡唑基(例如吡唑-1-基)),其中每个5元杂芳基任选地被一个或多个(例如一个)氟、甲基或乙基取代,其中每个甲基或乙基任选地被一个或多个F取代(例如甲基、乙基、CF3、-CF2H、-CFH2或-CH2CF3);
X表示-O-或直接键(特别地-O-)的那些化合物。
医疗用途
如本文所指示,本发明的化合物并且因此包含本发明的化合物的组合物和试剂盒用作药物。
尽管本发明的化合物本身可具有药理活性,但本发明的化合物的某些药学上可接受的(例如“受保护的”)衍生物可能存在或被制备成可不具有这类活性,但是可肠胃外或口服施用,并且然后在体内代谢形成本发明的化合物。因此,将这类化合物(其可具有一些药理学活性,其条件是这类活性明显地低于其代谢成的活性化合物的活性)描述为本发明化合物的“前药”。
如本文所使用,对前药的提及将包括在肠内(例如,口服)或肠胃外施用后,在预定时间内以实验可检测的量形成本发明的化合物的化合物。本发明的化合物的所有前药都包括在本发明的范围内。
此外,本发明的某些化合物本身可不具有或具有最小的药理活性,但是可以肠胃外或口服施用,并且然后在体内代谢形成本身具有药理活性的本发明的化合物。这类化合物(其还包括可具有一些药理活性但是所述活性明显低于它们代谢的本发明的活性化合物的活性的化合物)还可描述为“前药”。
为了避免疑义,因此本发明的化合物为有用的,因为它们具有药理活性,和/或在口服或肠胃外施用后在体内代谢形成具有药理活性的化合物。
如本文所描述,本发明的化合物可特别适用于治疗以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病。由于它们的作用模式,本发明的化合物可特别用于治疗具有BDNF基因的Val66Met突变的患者的这类疾病。
本发明的化合物还可特别用于治疗具有直接或间接影响BDNF基因的其它遗传变异(包括缺失)的患者中以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病。举例来说,本发明的化合物特别用于治疗具有rs12291063次要C等位基因(已知与较低的BDNF表达相关联)的患者和/或具有与WAGR综合症相关联的缺失(如11号染色体的缺失)的患者的疾病。
因此,在本发明的特定实施例中,提供本发明的化合物,其用于治疗具有BDNF基因的Val66Met突变的患者,和/或具有rs12291063次要C等位基因的患者,和/或具有与WAGR综合症相关联的遗传缺失的患者的本文所描述的疾病。
技术人员将理解,营养因子是指促进细胞组织生长和维持的一类分子。神经营养素可被理解为是指与促进神经元的生长和存活相关联的一类分子,其也称为神经营养因子。神经营养素的实例包括NGF、BDNF、NT3和NT4/5。其它营养因子包括胰岛素样生长因子(IGF-1)、成纤维细胞生长因子(FGF)、肝细胞生长因子(HGF)和胶质细胞系源性神经营养因子,如胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、面神经元(NRTN)、青蒿琥酯(ARTN)和珀瑟芬(PSPN)。
如本文所用,短语特征在于神经营养素和其它营养因子的信号传导受损的疾病可被理解为指示涉及营养因子信号传导减少的疾病和病症,如上面列出的那些。这类病症可通过神经营养素受体(如TrKA、TrKB和TrkC)和/或它们的信号传导,以及受体酪氨酸激酶(如FGFR1和IGF1R)和/或它们的信号传导的正调节,和/或其它营养因子受体的正调节来治疗。
BDNF基因的Val66Met突变是指脑源性神经营养因子(BDNF)基因中常见的单核苷酸多态性,导致在密码子66(Val66Met)处蛋氨酸(Met)取代缬氨酸(Val)。
技术人员将理解,对特定病况的治疗(或类似地,治疗所述病况)的提及将在医学领域中具有其正常含义。具体地,所述术语可指实现与病况相关的一种或多种临床症状的发生的严重性和/或发生频率的降低,如由照料患有或易患这类症状的患者的医生判定的。举例来说,在阿尔茨海默氏病的情况下,所述术语可指在所治疗的患者中实现认知的改善。
如本文所用,术语预防(prevention)(以及类似地,预防(preventing))将包括对疾病或病症的预防(prophylaxis)的提及(反之亦然)。如此,提及预防(prevention)也可指预防(prophylaxis),并且反之亦然。具体地说,这类术语可指实现患者(或健康受试者)发展病症的可能性(这可被理解为意味着患者的病况改变使得患者被医生诊断为具有相关疾病或病症,例如需要治疗相关疾病或病症)降低(例如,降低至少10%,如至少20%、30%或40%,例如降低至少50%)。
如本文所用,对患者(或多个患者)的提及将指被治疗的活受试者,包括哺乳动物(例如人类)患者。
为了避免疑义,技术人员将理解,这类治疗或预防将在有需要的患者(或受试者)中执行。本领域技术人员可使用常规技术评估患者(或受试者)对这类治疗或预防的需要。
如本文所用,术语疾病和病症(以及类似地,术语病况、病痛、医学问题等)可互换使用。
本发明的化合物为神经营养素受体,如TrkA、TrkB、TrkC和/或它们的信号传导和受体酪氨酸激酶,如FGFR1和IGF1R和/或它们的信号传导的调节剂。所述化合物被认为具有用于神经营养素受体(如TrkA、TrkB、TrkC)和/或它们的信号传导以及受体酪氨酸激酶(如FGFR1和IGF1R)和/或他们的信号传导的调节的改进的效力。据信,本发明的化合物对于与常规激动剂TrkA和TrkB相关联的副作用具有降低的可能性。
另一个指示包括设定其中如在康复或获得新学习的身体或智力技能期间,存在增强神经系统的可塑性的目标。此外,其还包括通过用本发明化合物治疗神经或非神经元或干细胞来促进神经元或神经元或干细胞存活或促进神经功能,本发明的化合物具有直接或间接对TrkA、TrkB和TrkC受体介导的信号传导产生正调节作用,任选地以及直接或间接对受体酪氨酸激酶如IGF1R和/或FGFR1受体介导的信号传导产生调节作用的能力。
本发明涉及本发明的化合物和其药学上可接受的盐,如上定义,用于药品(例如人用药品)。在不受关于上文所定义的化合物的作用模式的理论的束缚的情况下,据信所述化合物可用于治疗和/或预防本文所提到的疾病。
在特定的实施例中,可通过本发明的化合物治疗的疾病包括阿尔茨海默氏病、抑郁症、帕金森氏病、其它帕金森氏病的病症和/或其它tau蛋白病、路易体痴呆、多发性硬化、亨廷顿氏病、轻度认知障碍、脑损伤(包括创伤性脑损伤)、中风、其它痴呆病症、运动神经元疾病、皮克病(Pick disease)、脊髓损伤、缺氧局部缺血性损伤、认知功能障碍、冠状动脉疾病、肥胖、代谢综合症、糖尿病、腓骨肌萎缩症、糖尿病性神经病变(包括其并发症,如骨质疏松、疼痛结缔组织病症和肌腱断裂)、组织再生、运动功能、神经损伤、听力丧失、失明、后眼病、干眼病、神经营养性角膜炎、青光眼、高眼压(IOP)、视网膜色素变性、创伤后应激障碍、WAGR综合症、嗅束疾病、嗅觉衰退、嗅觉功能障碍、焦虑症、脆性X综合症、先天性中枢性低通气综合症、强迫症、广泛性焦虑病症、进食障碍、躁郁症、慢性疲劳综合症、视神经脊髓炎、雷特综合症、弗里德里希共济失调(Friedrich's ataxia)和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合症和便秘(包括,特别地帕金森氏病的便秘、慢传输便秘和阿片诱发的便秘)。
在特定实施例中,可通过本发明的化合物治疗的疾病包括阿尔茨海默氏病、抑郁症、帕金森氏病、其它帕金森氏病的病症和/或其它tau蛋白病、路易体痴呆、多发性硬化、亨廷顿氏病、轻度认知障碍、脑损伤(包括创伤性脑损伤)、中风、其它痴呆病症、运动神经元疾病、皮克病、脊髓损伤、缺氧局部缺血性损伤、认知功能障碍、冠状动脉疾病、肥胖、代谢综合症、糖尿病、腓骨肌萎缩症、糖尿病性神经病变(包括其并发症,如骨质疏松(糖尿病诱发的骨质疏松)、疼痛结缔组织病症和肌腱断裂)、组织再生、运动功能、神经损伤、听力丧失(包括遗传或获得性听力丧失)、失明、后眼病、前眼病、干眼病、神经营养性角膜炎、青光眼、高眼压(IOP)、视网膜色素变性、创伤后应激障碍、WAGR综合症、普拉德-威利综合症(Prader-Willi syndrome)、嗅束疾病、嗅觉衰退、嗅觉功能障碍、焦虑症、脆性X综合症、先天性中枢性低通气综合症、强迫症、广泛性焦虑病症、进食障碍、躁郁症、慢性疲劳综合症、视神经脊髓炎、雷特综合症、弗里德里希共济失调、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合症和便秘(包括特别地帕金森氏病的便秘、慢传输便秘和阿片诱发的便秘)。
在特定实施例中,可通过本发明的化合物治疗的疾病包括阿尔茨海默氏病、抑郁症、帕金森氏病、其它帕金森氏病病症和/或其它tau蛋白病、路易体痴呆、多发性硬化、亨廷顿氏病、轻度认知障碍、脑损伤(包括创伤性脑损伤)、中风、其它痴呆病症、运动神经元疾病、皮克病、脊髓损伤、缺氧缺血性损伤、认知功能障碍、冠状动脉疾病、肥胖症、代谢综合症、糖尿病、腓骨肌萎缩症、糖尿病性神经病变(包括其并发症,如骨质疏松、疼痛结缔组织病症和肌腱断裂)、组织再生、运动功能、神经损伤、听觉丧失、失明、后眼病、干眼病、营养性角膜炎、青光眼、高眼压(IOP)、视网膜色素变性、创伤后应激障碍、WAGR综合症、嗅束疾病、嗅觉减退、嗅觉障碍、焦虑症、脆性X综合症、先天性中枢性通气不足综合症、强迫症、广泛性焦虑、饮食障碍、躁郁症、慢性疲劳综合症、视神经脊髓炎、雷特综合症、弗里德希共济失调和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合症。
如本文所用,短语“其它帕金森氏病的病症”可理解为指具有与帕金森氏病相似的症状的病症,如运动迟缓、震颤和姿势不稳定。这类病症的实例包括进行性核上性麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA)和皮质基底核退化症(CBD)。
短语“其它tau蛋白病”可被理解为是指除阿尔茨海默氏病外,与在大脑中tau蛋白的病理错折叠相关联的神经变性疾病。这类病症的实例包括原发性年龄相关性tau蛋白病、进行性核上性麻痹、皮克氏病(Pick's disease)、皮质基底核退化症和脑炎后帕金森氏综合症。技术人员将理解,如进行性核上性麻痹的某些病症可被描述为帕金森氏病的病症和tau蛋白病。
短语“其它痴呆病症”可理解为包括血管性痴呆、混合血管的痴呆、伴随痴呆、术后痴呆、早老性痴呆、与帕金森氏病相关联的痴呆和由于HIV感染引起的痴呆。进行性核上性麻痹和皮质基底核退化症也可归类为痴呆病症。
运动神经元疾病包括肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、遗传性痉挛性截瘫(HSP)、原发性侧索硬化(PLS)、进行性肌肉萎缩(PMA)、进行性延髓麻痹(PBP)和假性延髓麻痹。
认知功能障碍可被理解为指患者的认知能力降低,包括学习能力降低、记忆丧失、感知和解决问题能力降低。认知功能障碍与一系列病况如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、皮质基底核退化症和精神分裂症有关。因此,在特定实施例中,本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、皮质基底核退化症或精神分裂症的认知功能障碍。认知功能障碍还包括术后认知功能障碍和与早产相关联的认知受损。
类似地,在其它特定实施例中,本发明的化合物可用于改善患有阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、皮质基底核退化症或精神分裂症的认知功能障碍。如本文所用,短语“改善认知”可被理解为指示增强患者的学习、记忆、感知和/或解决问题的能力。改善认知还可指减缓或阻止患有认知功能障碍(例如与以上列出的病症相关联)的患者的认知下降速率。
可使用所述领域技术人员已知的标准测试来评估认知功能。这类测试的实例包括阿尔茨海默氏病评估量表-认知子量表测试(ADAS-COG)、细微精神状态检查(MMSE)、临床痴呆评定量表(CDR)、临床痴呆评定量表-盒子总和(CDR-SB)、阿尔茨海默氏病合作研究-临床前阿尔茨海默氏病认知综合(ADCS-PACC)以及可重复的成套神经心理状态评估(RBANS)测试。
如本文所用,“进食障碍”可理解为包括饮食过多、神经性厌食症、限制神经性厌食症和神经性贪食症。
根据本发明的另一方面,提供本发明的化合物,或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防选自包含或含有以下的组的一种或多种疾病:阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、HIV痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化和其它运动神经元疾病、雷特综合症、癫痫、帕金森氏病和其它帕金森氏病的病症、其中增强神经再生是有益的病症,(如脱髓鞘疾病,包括多发性硬化)、脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤(包括创伤性脑损伤)、轻度认知障碍、痴呆病症(包括混合血管和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病相关联的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基底核退化症)和精神分裂症中的认知功能障碍、肥胖、糖尿病和代谢综合症、糖尿病性神经病变(包括相关联的病症,如骨质疏松、疼痛结缔组织病症和肌腱断裂)、腓骨肌萎缩症和其变型、神经移植及其并发症、运动神经元疾病、周围神经损伤、遗传、获得性或创伤性听力丧失、失明和后眼病、抑郁症、肥胖、代谢综合症、疼痛、抑郁症、精神分裂症、焦虑症和便秘,特别地帕金森氏病的便秘、慢传输便秘和阿片诱发的便秘。
根据本发明的另一方面,提供本发明的化合物,或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防选自包含或含有以下的组的一种或多种疾病:阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、HIV痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化和其它运动神经元疾病、雷特综合症、癫痫、帕金森氏病和其它帕金森氏病的病症、其中增强神经再生是有益的病症,(如脱髓鞘疾病,包括多发性硬化)、脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤(包括创伤性脑损伤)、轻度认知障碍、痴呆病症(包括混合血管和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病相关联的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基底核退化症)和精神分裂症中的认知功能障碍、肥胖、糖尿病和代谢综合症、糖尿病性神经病变(包括相关联的病症,如骨质疏松(糖尿病诱发的骨质疏松)、疼痛结缔组织病症和肌腱断裂)、腓骨肌萎缩症和其变型、神经移植及其并发症、运动神经元疾病、周围神经损伤、遗传或获得性或创伤性听力丧失、失明和后眼病、前眼病、抑郁症、肥胖、代谢综合症、疼痛、抑郁症、精神分裂症、焦虑症和便秘,特别地帕金森氏病的便秘、慢传输便秘和阿片诱发的便秘。
根据本发明的另一方面,提供本发明的化合物,或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防选自包含或含有以下的组的一种或多种疾病:阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、HIV痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化和其它运动神经元疾病、雷特综合症、癫痫、帕金森氏病和其它帕金森氏病的病症、其中增强神经再生是有益的病症,(如脱髓鞘疾病,包括多发性硬化)、脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤(包括创伤性脑损伤)、轻度认知障碍、痴呆病症(包括混合血管和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病相关联的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基底核退化症)和精神分裂症中的认知功能障碍、肥胖、糖尿病和代谢综合症、糖尿病性神经病变(包括相关联的病症,如骨质疏松、疼痛结缔组织病症和肌腱断裂)、腓骨肌萎缩症和其变型、神经移植及其并发症、运动神经元疾病、周围神经损伤、遗传、获得性或创伤性听力丧失、失明和后眼病、抑郁症、肥胖、代谢综合症、疼痛、抑郁症、精神分裂症和焦虑症。
在更特定的实施例中,以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病选自由以下组成的组:阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、其它帕金森氏病的病症、其它tau蛋白病、路易体痴呆、运动神经元疾病、皮克病、肥胖、代谢综合症、糖尿病、糖尿病性神经病变、便秘和雷特综合症。
在更特定的实施例中,以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病选自由以下组成的组:阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、其它帕金森氏病的病症、其它tau蛋白病、路易体痴呆、运动神经元疾病、皮克病、肥胖、代谢综合症、糖尿病、糖尿病性神经病变和雷特综合症。
在更特定的实施例中,以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病选自由以下组成的组:阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、其它帕金森氏病的病症、其它tau蛋白病、路易体痴呆、运动神经元疾病、皮克病、肥胖、代谢综合症、糖尿病和雷特综合症。这组病症的治疗对于具有BDNF基因的Val66Met突变的患者可特别有效。
在又更特定的实施例中,以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病为眼睛病症。
在又更特定的实施例中,以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病为选自由以下组成的组的眼睛病症:失明、后眼病、前眼病、干眼病、神经营养性角膜炎、青光眼、高眼压和视网膜色素变性。更特别地,眼睛病症选自由以下组成的组:干眼病、神经营养性角膜炎和青光眼。
在又更特定的实施例中,以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病选自由以下组成的组:阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、认知功能障碍、抑郁症、糖尿病性神经病变、便秘和雷特综合症。
在又更特定的实施例中,以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病选自由以下组成的组:阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、认知功能障碍、抑郁症、糖尿病性神经病变和雷特综合症。
在又更特定的实施例中,以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病选自由以下组成的组:阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、认知功能障碍、抑郁症和雷特综合症。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、HIV痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化和其它运动神经元疾病、雷特综合症、癫痫、帕金森氏病和/或其它帕金森氏病的病症。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、精神分裂症中的认知功能障碍、雷特氏综合症(Rett's Syndrome)和/或抑郁症。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防阿尔茨海默氏病。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防抑郁症。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防其中神经再生的增强是有益的疾病,如脱髓鞘疾病。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防多发性硬化。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防雷特综合症。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血和/或脑损伤(包括创伤性脑损伤)。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防轻度认知障碍、痴呆病症(包括混合血管和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病相关联的痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底核退化症、术后痴呆)和/或精神分裂症中的认知功能障碍。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病和代谢综合症、糖尿病性神经病变(包括其并发症,如骨质疏松、疼痛结缔组织病症和肌腱断裂)、腓骨肌萎缩症和其变型、神经移植及其并发症、糖尿病诱发的骨质疏松、运动神经元疾病、周围神经损伤、遗传或获得性或创伤性听力丧失、失明和后眼病、抑郁症、肥胖、代谢综合症、WAGR综合症、普拉德-威利综合症(PraderWilli syndrome)和/或疼痛。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病和代谢综合症、糖尿病性神经病(包括其并发症,如骨质疏松、疼痛结缔组织病症和肌腱断裂)、腓骨肌萎缩症和其变型、神经移植及其并发症、运动神经元病、周围神经损伤、遗传或获得性或外伤性听力丧失、失明和后眼病、抑郁症、肥胖、代谢综合症和/或疼痛。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防抑郁症、精神分裂症和/或焦虑症。
另一个实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐的用途,其用于治疗和/或预防其中神经营养素受体,如TrkA、TrkB、TrkC和/或它们的信号传导和受体酪氨酸激酶,如FGFR1和IGF1R和/或它们的信号传导的调节剂为有益的疾病,如用于治疗和/或预防非神经疾病和神经疾病两者,包括上文提到的一种或多种病况。
本发明还涉及本发明的化合物在治疗、预防以下疾病或降低其风险的方法中的用途:其中神经营养素受体,如TrkA、TrkB、TrkC和/或它们的信号传导和受体酪氨酸激酶,如FGFR1和IGF1R和/或它们的信号传导的调节剂为有益的,如在治疗和/或预防非神经疾病和神经疾病两者中。
一个实施例涉及本发明的化合物在治疗、预防上文提到的一种或多种疾病或降低其风险的方法中的用途(例如在药物药剂的制造中),所述用途包含向有需要的哺乳动物(如人类)施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施例涉及本发明的化合物在治疗、预防以下疾病或降低其风险的方法中的这类用途:阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、HIV痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化和其它运动神经元疾病、雷特综合症、癫痫、帕金森氏病和/或其它帕金森氏病病症。
另外的实施例涉及本发明的化合物在治疗、预防以下疾病或降低其风险的方法中的这类用途:阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、精神分裂症中的认知功能障碍、雷特氏综合症和/或抑郁症。
另外的实施例涉及本发明的化合物在治疗、预防以下疾病或降低其风险的方法中的这类用途:其中神经再生增强是有益的,如脱髓鞘疾病,如多发性硬化。
另外的实施例涉及本发明的化合物在治疗、预防以下疾病或降低其风险的方法中的此类用途:脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血和/或脑损伤(包括创伤性脑损伤)。
另外的实施例涉及本发明的化合物在治疗或预防便秘,特别地帕金森氏病便秘、慢传输便秘和阿片诱发的便秘的方法中的这类用途。
另一个实施例涉及本发明的化合物在治疗、预防以下疾病或降低其风险的方法中的这类用途:轻度认知障碍、痴呆病症(包括混合血管和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病相关联的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基底核退化症)和/或精神分裂症中的认知功能障碍。
另外的实施例涉及本发明的化合物在治疗以下疾病的方法中的这类用途:肥胖、糖尿病和代谢综合症、糖尿病性神经病(包括其并发症,如骨质疏松、疼痛结缔组织病症和肌腱断裂)、腓骨肌萎缩症和其变型、神经移植及其并发症、糖尿病诱发的骨质疏松、运动神经元病、周围神经损伤、遗传或获得性或外伤性听力丧失、失明和后眼病、抑郁症、肥胖、代谢综合症和/或疼痛。
另外的实施例涉及本发明的化合物在治疗以下疾病的方法中的这类用途:肥胖、糖尿病和代谢综合症、糖尿病性神经病(包括其并发症,如骨质疏松、疼痛结缔组织病症和肌腱断裂)、腓骨肌萎缩症和其变型、神经移植及其并发症、运动神经元病、周围神经损伤、遗传或获得性或外伤性听力丧失、失明和后眼病、抑郁症、肥胖、代谢综合症和/或疼痛。
又另一个实施例涉及本发明的化合物在治疗、预防以下疾病或降低其风险的方法中的这类用途:抑郁症、精神分裂症和/或焦虑症。
如上文所描述,用本发明的化合物治疗本文所描述的病症在具有BDNF基因的Val66Met突变的患者中可特别有效。因此,在特定实施例中,治疗如本文所定义的以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的病症(包括本文所描述的各种实施例)在具有BDNF基因的Val66Met突变的患者中。
药物组合物
如本文所描述,本发明的化合物可用作药物。这类化合物可单独施用或可借助于已知的药物组合物/配制物的形式施用。
在本发明的另外的方面,提供一种药物组合物,其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂,如药学上可接受的佐剂、稀释剂或载剂,其用于治疗以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病(包括本文列出的各种疾病和病症),任选地在具有BDNF基因的Val66Met突变的患者中。
如本文所使用的,术语药学上可接受的赋形剂包括对媒剂、佐剂、载剂、稀释剂、pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂等的提及。具体地说,这类赋形剂可包括佐剂、稀释剂或载剂。
技术人员将理解,本发明的化合物可全身和/或局部(即在特定部位)起作用,并且因此可使用所属领域技术人员已知的合适技术相应地施用。
技术人员将理解,如本文所描述的化合物和组合物将通常以药学上可接受的剂型口服、静脉内、皮下、口腔、直肠、经皮、鼻、气管、支气管、舌下、鼻内、局部(包括局部施用到眼睛)、通过任何其它肠胃外途径或经由吸入施用。
用于选择和制备合适的药物配制物的常规程序描述于例如“制药学-剂型设计科学(Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs)”,M.E.Aulton,丘吉尔·利文斯顿出版社(Churchill Livingstone),1988中。为了由本发明化合物制备药物组合物,惰性的药学上可接受的载剂可为固体或液体。固体形式的配制物包括粉末、片剂、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。
如本文所述的药物组合物将包括用于口服施用的片剂、胶囊或酏剂形式的配制物、用于直肠施用的栓剂形式的配制物、用于肠胃外或肌内施用的无菌溶液或悬浮液形式的配制物等。替代地,特别是在本发明的这类化合物局部起作用的情况下,可配制药物组合物用于局部施用。具体地说,可配制化合物以例如以人工脑脊髓液(CSF)的形式局部递送到CNS。
因此,在特定实施例中,药物组合物以药学上可接受的剂型提供,包括片剂或胶囊、口服或注射的液体形式、栓剂、乳膏、凝胶、泡沫、吸入剂(例如鼻内施加)或适用于局部施用的形式。为避免疑义,在此类实施例中,本发明的化合物可作为固体(例如,固体分散体)、液体(例如,溶液)或如以胶束的形式等其它形式存在。
因此,本发明的化合物和包含其的组合物可口服、肠胃外、口腔、经阴道、直肠、通过吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部(包括局部施用到眼睛)、鼻内、腹膜内、胸腔内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和通过注射入关节施用。
根据施用模式,药物组合物将优选地包含本发明的化合物的0.05wt%到99wt%t(重量百分比),更优选地0.05wt%到80wt%、再更优选地0.10wt%到70wt%,并且甚至更优选地0.10wt%到50wt%(以非盐形式计算),所有重量百分比均基于总组合物。
根据例如,本发明的化合物(即活性成分)的效力和物理特性,可提到的药物配制物包括其中活性成分的存在量为以至少1重量%(或至少10重量%、至少30重量%或至少50重量%)的那些配制物。也就是说,药物组合物中活性成分与其它组分(即添加的佐剂、稀释剂和载剂)的比率按重量计为至少1:99(或至少10:90、至少30:70或至少50:50)。
待施用的化合物的量对于所治疗的患者而言是不同的,并且将从约100ng/kg体重/天到100mg/kg体重/天变化。举例来说,所属领域技术人员可从本公开内容和本领域的知识容易地确定剂量。因此,技术人员可容易地确定组合物中并且在本发明的用途或方法中施用的化合物和任选的添加剂、媒剂和/或载剂的量。
更特定地,所属领域技术人员将理解,本发明化合物可以不同剂量施用(例如,如上文所述的配制物),其中合适的剂量可由所属领域技术人员容易地确定。口服、经肺和局部剂量(以及皮下剂量,但是这些剂量可能相对较低)可在约0.01μg/kg体重每天(μg/kg/天)到约14mg/kg/天,优选地约0.01μg/kg/天到约10mg/kg/天,并且更优选地约0.1μg/kg/天到约5.0mg/kg/天之间的范围内。举例来说,当口服施用时,用这类化合物治疗可包含施用通常含有在约0.01μg到约1000mg之间,例如在约0.1μg到约500mg之间,或在1μg到约100mg之间(例如约20μg到约80mg)的(一种或多种)活性成分的配制物。当静脉内施用时,在恒定速率输注期间最优选的剂量将在约0.001到约10μg/kg/小时的范围内。有利地,治疗可包含以单日剂量施用这类化合物和组合物,或总日剂量可以每天两次、三次或四次的分次给药施用(例如参考本文所描述的剂量,每日两次,如剂量为1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg或200mg,每日两次)。
为了避免疑义,技术人员(例如医师)将能够确定最合适个体患者的实际剂量,所述实际剂量可能随施用途径、配制物的类型、待治疗的病况的类型和严重程度、患者可能服用的其它药品以及待治疗的特定患者的种类、年龄、体重、大小、性别、饮食、肾功能、肝功能、全身情况、遗传因素和反应而变化。尽管上文所提到的剂量为示例性的平均情况,当然在个别情况下,可能需要更高或更低的剂量范围,并且这类剂量都在本发明的范围内。
因此,在本发明的另外的方面中,提供如上定义的药物组合物在疗法中,或用于治疗和/或预防以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病的用途。
组合和多部分试剂盒
治疗和/或预防本文所定义的神经系统疾病和相关病理可包含施用本发明的化合物作为唯一疗法,或可涉及除了本发明的化合物之外,与治疗本文提及的一种或多种疾病病况的有价值的常规疗法联合治疗。这类常规疗法可包括一种或多种试剂,如乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎剂、认知和/或记忆增强剂、非典型抗精神病剂、多巴胺激动剂和/或L-DOPA。
这类联合治疗和/或预防可通过同时、依次或分开给药本发明的各个化合物或治疗和/或预防的附加试剂来实现。这类类组合产品运用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
因此,技术人员将理解,对于同一病况,用本发明的化合物治疗可另外包含(即与其组合)另外的(一种或多种)治疗或预防方法。具体地说,用本发明化合物治疗可与用于治疗特征在于神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损的疾病(如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、如本文所述的认知功能障碍和抑郁症,例如阿尔茨海默氏病)的手段(如用一种或多种其它治疗剂进行治疗,所述治疗剂可用于治疗特征在于本文中所描述的神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损的各种疾病),和/或如所属领域技术人员所知在治疗中所使用的一种或多种物理方法(如通过手术治疗)组合。
如本文所述,本发明化合物还可与一种或多种其它(即不同的)治疗剂(即非本发明化合物的试剂)组合,所述治疗剂可用于治疗和/或预防以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病。提供与一种或多种其它治疗剂结合的本发明的化合物的施用的这类组合产品可作为单独的配制物存在,其中那些配制物中的至少一种包含本发明的化合物,并且至少一种包含其它治疗剂,或可作为组合制备物(即调配的)存在(即作为包括本发明的化合物和所述一种或多种其它治疗剂的单一配制物存在)。
因此,根据本发明的另外的方面,提供一种组合产品,其包含:
(I)上文所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐;和
(II)一种或多种其它治疗剂,其适用于治疗和/或预防以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病,
其中组分(I)和(II)中的每一种任选地与药学上可接受的赋形剂,如药学上可接受的佐剂稀释剂或载剂以掺合物配制。
根据本发明的另外的方面,提供一种药物组合物,其包含如上文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其它治疗剂,所述治疗剂适用于治疗或预防以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病,任选地与药学上可接受的赋形剂,如药学上可接受的佐剂稀释剂或载剂一起以掺合物配制。
根据本发明的另外的方面,提供一种多部分试剂盒,其包含:
(a)药物组合物,其包含如上文所定义的本发明化合物,或其药学上可接受的盐,任选地与药学上可接受的赋形剂,如药学上可接受的佐剂稀释剂或载剂一起以掺合物配制;和
(b)包含一种或多种其它治疗剂的药物组合物,所述治疗剂适用于治疗或预防以神经营养素和/或其它营养因子信号传导受损为特征的疾病,任选地与药学上可接受的赋形剂,如药学上可接受的佐剂稀释剂或载剂以掺合物配制,
所述组分(a)和(b)各自以适合于与另一种组分结合施用的形式提供。
关于如本文所述的多部分试剂盒,通过“与…结合的施用”(并且类似地“与…结合施用”),我们包括:相应的配制物作为针对相关病况的治疗的医疗干预的一部分依次、单独或同时施用。
因此,就本发明而言,术语“与…结合的施用”(并且类似地“与…结合施用”)包括将两种活性成分一起(或任选地重复)或在时间上足够紧密地施用,以在治疗和/或预防相关病况的过程中实现对患者比在相同的治疗和/或预防过程中在没有其它组分的情况下单独施用(任选地重复)任一试剂更有益效果。确定组合是否在治疗或预防特定病况方面以及在治疗或预防过程中提供更大的有益效果将取决于待治疗或预防的病况,但可由技术人员常规地实现。
另外,在本发明的上下文中,术语“与…结合”包括两种配制物中的一种或另一种在另一种组分施用之前、之后和/或同时施用(任选地重复施用)。当在本上下文中使用时,术语“同时施用”和“与…同时施用”包括以下情况,其中用于治疗特征在于神经营养素/或其它营养因子的信号传导受损的疾病的本发明化合物和附加化合物,或其医药学上可接受的盐的单独剂量在彼此48小时内(例如在24小时、12小时、6小时、3小时、2小时、1小时、45分钟、30分钟、20分钟或10分钟内)施用。
适用于治疗或预防以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病的其它治疗剂将是所属领域技术人员众所周知的。举例来说,这类其它治疗剂可包括:乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎剂、认知增强剂、记忆增强剂和非典型抗精神病剂、抗抑郁剂、抗阿尔茨海默氏剂、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶调节剂、改变tau功能的试剂、淀粉样蛋白-β产生抑制剂、针对淀粉样蛋白-β的抗体、针对tau的抗体、针对α-突触核蛋白的抗体、抗帕金森病剂、抗糖尿病剂、抗多发性硬化剂、抗肥胖剂、用于治疗听觉功能障碍的试剂、用于治疗眼病的试剂、用于治疗嗅觉功能障碍的试剂、用于治疗味觉功能障碍的试剂、抗亨廷顿氏剂、抗雷特综合症剂、抗中风剂。可提到的特定治疗剂包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗阿尔茨海默剂、抗帕金森剂、认知增强剂、针对淀粉样蛋白-β的抗体、针对tau的抗体、针对α-突触核蛋白的抗体、β-分泌酶抑制剂和γ-分泌酶调节剂、抗便秘剂(如泻药、血清素激动剂和氯通道活化剂)。
组合物的制备
可根据标准和/或可接受的药物实践来制备如本文所描述的药物组合物/配制物、组合产品和试剂盒。
因此,在本发明的另外的方面中,提供一种用于制备如上文所定义的药物组合物/配制物的方法,所述方法包含使如上文所定义的本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂相关联。
在本发明的另外的方面中,提供一种用于制备如上文所定义的组合产品或多部分试剂盒的方法,所述方法包含使如上文所定义的本发明的化合物与适用于治疗相关疾病或病症的其它治疗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂相关联。
如本文所使用,对使…相关联的提及将意指使得两种组分适用于彼此结合施用。
因此,关于通过使两种组分彼此“相关联”制备如上文所定义的多部分试剂盒的方法,我们包括:多部分试剂盒的两种组分可为:
(i)作为单独的配制物(即彼此独立地)提供,随后将它们组合在一起以在组合疗法中相互结合使用;或
(ii)作为“组合包装”的单独组分一起包装并存在,以在组合疗法中彼此结合使用。
制备本发明的化合物
如本文所描述的本发明的化合物可根据所属领域技术人员众所周知的技术,如下文提供的实例中描述的那些制备为游离碱或药学上可接受的盐。
根据本发明的另外的方面,提供一种用于制备本发明化合物的方法,所述方法包含使式II化合物
其中R1、R2、R3、Q1、Q2、Q3、A、X和n如上文所定义,与乙氧羰基异氰酸酯反应的步骤。
此反应可例如:
a.在密封的微波瓶中,在合适的反应温度下(例如,在室温和回流温度之间)在合适的溶剂(如甲苯或溴苯)中进行;或
b.通过首先在合适的溶剂(如DMF)中,在合适的反应温度(例如在0℃和室温之间)下用合适的碱(如氢化钠)处理式II化合物约1到约60分钟,然后通过搅拌在大约相同的时间添加乙氧基羰基异氰酸酯合适的时间,如在约1和约60分钟之间。
式II化合物可通过使式III化合物
其中R2、R3、Q1、Q2、Q3、A、X和n如上文所定义,以下任一种反应来获得:
a.式IV化合物
R1-N=C=O (IV)
其中R1如上文所定义;或
b.式V化合物
R1-N(H)C(O)Cl (V)
其中R1如上文所定义,例如(在两种情况下)在合适的碱(如TEA)的存在下,在合适的溶剂(如DCM、THF或吡啶)中,在合适的反应温度下(例如在室温和回流温度之间)。
式II化合物可替代地通过使式VI化合物
其中R2、R3、Q1、Q2、Q3、A、X和n如上文所定义,与式VII的胺反应来获得,
R1-NH2 (VII)
其中R1如上文所定义,例如在合适的碱(如TEA)的存在下,在合适的溶剂(如THF)中,在合适的反应温度下(例如在室温和回流温度之间)。
式II化合物可替代地通过在合适的碱(如NaHCO3或TEA)的存在下,在合适的溶剂(如DCM)中,并且在合适的反应温度(例如在0℃和室温时间)下使如上文所定义的式III化合物与三光气或光气反应来制备。在合适的时间段(如在约1和约6个小时之间)后,可将式VII化合物与附加量的合适的(例如以上所提到的)碱一起添加,然后使所述反应混合物在合适的温度(如室温)下反应合适的时间段,如在约1小时和约24小时之间。替代地,在如上文所描述的基本相同的反应条件下,通过首先使式IV化合物与三光气或光气反应,然后添加式VII化合物,可改变此反应的顺序。
式III化合物可通过使式VIII化合物
其中R2、R3、Q1、Q2、Q3、X、A和n如上文所定义,在存在合适的还原剂(如SnCl2.2H2O)的情况下,例如在存在HCl的情况下,或在存在H2(g)的情况下使用Pd/C还原来获得。此反应可在合适的溶剂(如乙醇)中,并且在合适的温度(例如在室温和回流温度之间)下进行。
在本发明的另外的实施例中,提供一种用于由式IX化合物制备本发明化合物的方法,
其中R1、R2、R3、Q1、Q2、Q3、X、A和n如上文所定义,特别地其中R1表示如本文所定义的苯基或杂芳基(更具体地其中R1表示苯基或甲苯基),在存在合适的酸(如HCl(例如2MHCl))和任选地有机共溶剂(例如1,4-二恶烷)的情况下,并且在合适的温度(例如在室温和回流温度之间)下。
式IX化合物可通过使式X化合物
其中其中R2、R3、Q1、Q2、Q3、X、A和n如上文所定义,特别地其中R1表示如本文所定义的苯基或杂芳基(更具体地其中R1表示苯基或甲苯基),与过量(例如2当量)的式XI化合物反应来获得,
R1-N=C=O(XI)
其中R1如上文所定义,特别地其中R1表示如本文所定义的芳基或杂芳基(更具体地其中R1表示苯基),在合适的温度(例如室温)下,在存在合适的碱(例如三乙胺)、合适的溶剂(例如乙腈)和合适的试剂(例如1,1′-羰基二咪唑(CDI))的情况下。
式IV、V、VI、VII、VIII和XI化合物可商购获得、在文献中是已知的,或可通过类似于本文所描述的方法或通过常规合成程序、根据标准技术、使用适当的试剂和反应条件从可用的起始材料获得。在这方面,技术人员尤其参考B.M.Trost和I.Fleming,佩加蒙出版社(Pergamon Press),1991的《综合有机合成(Comprehensive Organic Synthesis)》。可采用的另外的参考文献包括J.A.Joule,K.Mills和G.F.Smith的《杂环化学(HeterocyclicChemistry)》第3版,由查普曼和霍尔公司(Chapman&Hall)出版;A.R.Katritzky,C.W.Rees和E.F.V.Scriven的《综合杂环化学II(Comprehensive Heterocyclic Chemistry II)》,培格曼出版社(Pergamon Press),1996;和《合成科学(Science of Synthesis)》,第9-17卷(Hetarenes和相关环系统),Georg Thieme Verlag,2006。
技术人员将理解,如本文所定义的取代基及其上的取代基可借助于所属领域技术人员众所周知的方法,在上文所描述的用于制备本发明的化合物的过程之后或期间被修饰一次或多次。这类方法的实例包括取代、还原、氧化、脱氢、烷基化、脱烷基、酰化、水解、酯化、醚化、卤化和硝化。在反应顺序期间的任何时间,前体基团可改变为不同的这类基团,或改变为式I中所定义的基团。技术人员还可参考A.R.Katritzky,O.Meth-Cohn和C.W.Rees的《综合有机官能团变换(Comprehensive Organic Functional Group Transformations)》,佩加蒙出版社,1995和/或R.C.Larock的《综合有机变换(Comprehensive OrganicTransformations)》,威利-德国化学学会出版社出版社(Wiley-VCH),1999。
本发明的化合物可从其反应混合物中分离,并且如果需要,使用所属领域技术人员已知的常规技术纯化。因此,用于制备如本文所述的本发明化合物的方法可包括,作为最终步骤,分离和任选纯化本发明化合物。
所属领域技术人员将理解,在上文和下文所描述的方法中,中间体化合物的官能团可能需要由保护基团保护。可在上述方案中的反应之前或之后对官能团进行保护和脱保护。
可根据所属领域技术人员众所周知的和如下文所述的技术应用和去除保护基团。举例来说,可使用标准的脱保护技术,将本文所描述的受保护的化合物/中间体化学地转化为未保护的化合物。所涉及的化学类型将指示保护基团的需求和类型,以及用于完成合成的顺序。保护基团的使用完整描述在《有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)》,第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wutz,威利国际科学(Wiley-Interscience)(1999),其内容以引用的方式并入本文中。
当在本文中关于具体值(如量)使用时,术语“约”(或类似术语,如“大约”)将被理解为指示这类值的变化可能高达所定义值的10%(特别地,高达5%,如高达1%)。可预期,在每种情况下,此类术语可用符号“±10%”等替换(或通过指示基于相关值计算的具体量的方差)。还预期,在每种情况下,可删除这类术语。
本发明的化合物可具有以下优点:它们可比现有技术中已知的化合物更有效、毒性更小、作用时间更长、效力更大、产生的副作用更少、更容易吸收和/或具有更好的药代动力学特征(例如,更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)和/或具有其它有用的药理学、物理或化学性质,无论是否用于或以其它方式用于以上所描述的适应症。具体地说,本发明的化合物可具有以下优点:它们在体内更有效和/或表现出有利的性质。
实例
通过参考以下实例将进一步描述本发明,这些实例不旨在限制本发明的范围。
实验程序
用于合成本文所描述的化合物的起始材料和中间体是可商购的,或可通过本文所描述的方法或通过所属领域中已知的方法制备。
一般在惰性氛围(氮气或氩气)下进行实验,特别是在使用对氧气或湿气敏感的试剂或中间体的情况下。
质谱数据通过使用电喷雾电离从液相色谱-质谱(LC-MS)报告。NMR数据的化学位移以百万分率(ppm,δ)表达,是指所用氘代溶剂的残留峰。
对于参考一般程序的合成,反应条件(如反应的长度或温度)可变化。一般来说,在反应之后进行薄层色谱或LC-MS,并在适当时进行处理。纯化在实验之间可能会有所不同:一般来说,选择用于洗脱剂/梯度的溶剂比率以提供适当的Rf和/或保留时间。
一般方法
所有溶剂均为分析级,并且市售的无水溶剂通常用于反应。所用的起始材料可从商业来源获得或根据文献程序制备,室温是指20℃-25℃。溶剂混合物组合物以体积百分比或体积比给出。
MW加热在标准MW反应器中进行,产生2450MHz的连续辐射。应理解,MW可用于加热反应混合物。通常,Antonpaar微波合成器300用作微波合成器。
在Merck TLC-板(硅胶60F254)上进行薄层色谱(TLC),并且UV可见斑点。TLC通常用于监测反应进程,所用溶剂是例如:乙酸乙酯或乙腈或DCM与1%-10%的MeOH,乙酸乙酯与0-95%己烷。直相急骤柱色谱(“急骤色谱”/”柱色谱”)在Merck硅胶60(0.040-0.063mm)或碱性氧化铝或中性氧化铝,或自动地使用利用RediSepTM正相色谱柱的ISCOCompanionTM系统手动进行。
在配有合适构型的探针的400MHz NMR光谱仪(Bruker400MHzAvance-III)上记录NMR光谱。除非另有说明,否则在环境温度下记录光谱。化学场以TMS(0.00ppm)向下和向上的ppm给出。以下参考信号用于1H-NMR:TMS0.00,或DMSO-d6的残留溶剂信号δ2.49,CDCl3δ7.25(除非另外指示)。共振多重性分别表示为s,d,t,q,m,dd,tt,dtbr和app,分别用于单重态,双重态,三重态,四重态,双重态的双重态,三重态的三重态,三重态的双重态,多重态,宽泛的和明显的。在一些情况下,仅报告诊断信号。
在反相(RP)柱上进行高压液相色谱(HPLC)。使用例如流动相A(5mM乙酸铵+0.1%甲酸于水中)和B(0.1%甲酸于乙腈中)或A(0.1%NH3于水中)和B(0.1%NH3于乙腈中)或A(10mM的乙酸铵于水中)和B(乙腈)施加梯度。
所用反相柱为例如:BEH C18(50*2.1mm),1.7μm;X-Bridge C18(50*4.6mm),3.5μm;X-Bridge/YMCC18(150*4.6mm),5μm;BEH C18(50*2.1mm)1.7μm;X-Bridge C8(250*19)mm,5μm。使用的流速为例如0.55毫升/分钟或1.00毫升/分钟
使用电喷雾电离(ESI+/-)以正离子和/或负离子模式进行质谱(MS)分析。
制备型HPLC色谱在带有PDA检测器的Waters e2695分离模块上或在具有UV检测器的Shimadzu LC-20AP上运行。柱;X-BRIDGE C18,150*4.6mm,5μm或X-Bridge C18(250*19mm)5μm或GEMINI C18(250*21.2mm)5μm或sunfire c18(150*19)mm,5微米或x-bridgec18(150*19)mm,5微米或ymcactus triart c18(150*20)mm,5微米或kromasil eternityc18(250*21.2)mm,5微米。使用的流动速率为例如10-15毫升/分钟。UV光谱通常在202nm下和在214和260nm最大λ之间记录。
使用例如流动相A(0.1%NH3于水中)和B(0.1%NH3于乙腈中);A(0.1%TFA于水中)和B(乙腈);A(5mM碳酸氢铵中+0.05%氨水于水中)和B(乙腈);A(5mM碳酸氢铵)和B(乙腈)施加梯度,以1毫升/分钟的流速进行LC分离。
在直相柱上进行高压液相色谱(HPLC)。使用例如A相(己烷)和B(XX)施加线性梯度或等度流动
已使用来自美国加尼福尼亚州伯林盖姆的协作药物发现公司(CollaborativeDrug Discovery Inc.)的CDD库或来自美国iChemLabs有限责任企业的ChemDoodle 8.1.0/9.02或来自加拿大安大略省的先进化学开发实验室(Advanced Chemistry Development)(ACD/labs)的ACD/ChemSketch 2012(14.01)来命名化合物。在化合物名称和相同化合物的结构式不一致的情况下,结构式对化合物的分子结构起决定性作用。
在命名法和以图表方式描绘的任何化合物之间存在差异的情况下,那么后者作决定(除非与可能给出的任何实验细节相矛盾或除非从上下文中清楚)。
中间体1
1-(5-硝基-2-苯氧基苄基)-1H-吡唑
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中加入吡唑(0.24g,3.5mmol)和乙腈。将所得溶液冷却到0℃,并且添加K2CO3(0.49g,3.5mmol),并且将反应混合物搅拌10分钟。将2-(溴甲基)-4-硝基-1-苯氧基苯(可商购,0.50g,1.6mmol)逐滴添加到反应混合物并在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂,并将反应混合物用冰水(30ml)淬灭,并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过柱色谱,使用硅胶(60-120目)和7%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得0.40g(83%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.91(d,J=1.6Hz,1H),7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.56-7.49(m,3H),7.32(t,J=7.2Hz,1H),7.15(d,J=7.6Hz,2H),6.86(d,J=9.2Hz,1H),6.34(t,J=2.0Hz,1H),5.58(s,2H);MS(ES+)m/z 296[M+H]+。
中间体2
4-苯氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯胺
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中加入1-(5-硝基-2-苯氧基苄基)-1H-吡唑(中间体1,0.250g,12mmol)和甲醇(10ml)。在N2气氛下将10%Pd/C(50%湿)(0.05g)添加到经过搅拌的溶液中。将混合物在H2(g)下搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土床过滤、用甲醇洗涤并且在减压下去除溶剂,以获得0.210g(93%产率)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.43(d,J=1.2Hz,1H),7.31(t,J=7.6Hz,2H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,2H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),6.52(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),6.25-6.22(m,2H),5.11(s,2H),5.05(s,2H);MS(ES+)m/z 266[M+H]+。
中间体3
1-[4-苯氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]-3-苯基脲
在先前配备有磁力搅拌器的RBF中加入4-苯氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯胺(中间体2,0.21g,0.7mmol)和TEA(0.22ml)于DCM(2ml)中,并且将混合物冷却到0℃。将苯基异氰酸酯(0.11g,0.9mmol)添加到混合物,并使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。将反应混合物用冰水(10ml)淬灭。将产物用DCM(3×20ml)萃取,并且将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤并经硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱,在硅胶(100-200目)上使用12%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得0.16g(52%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.58(s,1H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.52-7.32(m,6H),7.27(t,J=7.6Hz,2H),7.12-7.05(m,2H),6.98-6.88(m,4H),6.26(t,J=2.0Hz,1H),5.30(s,2H);MS(ES+)m/z 385[M+H]+。
中间体4
1-(5-硝基-2-苯氧基苄基)-1H-咪唑
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中加入咪唑(0.09g,1.4mmol)和乙腈(12ml)。将混合物冷却到0℃,并且添加K2CO3(0.19g,1.4mmol),并且将反应混合物搅拌10分钟。将2-(溴甲基)-4-硝基-1-苯氧基苯(可商购,0.20g,0.6mmol)逐滴添加到反应混合物并在室温下搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂,并且用冰水(20ml)淬灭粗反应混合物。将产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过使用硅胶(100-200目)和80%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂的柱色谱来纯化,以获得0.19g(99%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),8.10(d,J=2.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.52(t,J=7.6Hz,2H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.15(d,J=7.6Hz,2H),6.96(s,1H),6.86(d,J=9.2Hz,1H),5.44(s,2H);MS(ES+)m/z 296[M+H]+。
中间体5
3-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-苯氧基苯胺
在先前配备有磁力搅拌器的RBF中加入1-(5-硝基-2-苯氧基苄基)-1H-咪唑(中间体4,0.17g,0.5mmol)和SnCl2.2H2O(0.51g,2.3mmol))于乙醇(1.7ml)中,并且将混合物冷却到0℃。添加35%HCl水溶液(0.17ml),并且将反应混合物加热到50℃并搅拌5小时。用乙酸乙酯(30ml)稀释反应混合物并用氨水碱化以维持pH 7-8。通过经由床过滤去除沉淀物,并且用乙酸乙酯(2×20ml)洗涤床。将合并的滤液用水(3×15ml)和盐水(15ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并且在减压下去除溶剂,以获得0.15g(98%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,1H),7.32(t,J=7.6Hz,2H),7.04-7.01(m,2H),6.87-6.84(m,3H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),6.54(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),6.34(d,J=2.8Hz,1H),5.10(s,2H),4.98(s,2H);MS(ES+)m/z 266[M+H]+。
中间体6
1-[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-苯氧基苯基]-3-苯基脲
在先前配备有磁力搅拌器的RBF中加入3-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-苯氧基苯胺(中间体5,0.15g,0.5mmol)和TEA(0.15ml,1.1mmol)于DCM(1.5ml)中,并且将混合物冷却到0℃。添加苯基异氰酸酯(0.08g,0.6mmol),并使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。反应混合物用冰水混合物(10ml)淬灭。用DCM(3×20ml)萃取产物,并且合并的有机层用盐水(10ml)洗涤,经硫酸钠干燥并且在减压下去除溶剂。使用90%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂,将粗产物在硅胶(100-200目)上通过柱色谱纯化以获得0.2g(92%产率)的标题化合物。MS(ES+)m/z 385[M+H]+。
中间体7
1-(5-硝基-2-苯氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中加入1,2,4-三唑(0.53g,7.7mmol)于DMF(12ml)中。将溶液冷却到0℃,并且逐份添加NaH(95%,0.18g,7.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下将2-(溴甲基)-4-硝基-1-苯氧基苯(可商购,1.2g,3.8mmol)逐滴添加到反应混合物,并且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂,并且反应混合物用冰水(30ml)淬灭,产物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过combi急骤柱色谱和50%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得0.570g(49%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.70(s,1H),8.22-7.19(m,2H),8.05(s,1H),7.51(t,J=8.0Hz,2H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,2H),6.87(d,J=9.2Hz,1H),5.68(s,2H);MS(ES+)m/z 297[M+H]+
中间体8
4-苯氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯胺
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中加入1-(5-硝基-2-苯氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑(中间体7,0.54g,1.8mmol)和SnCl2.2H2O(1.64g,7.2mmol)于乙醇(5.4ml)中,并且将混合物冷却到0℃。添加35%HCl水溶液(0.54mL)并将反应混合物在70℃下搅拌3小时。用乙酸乙酯(25ml)稀释反应混合物并用氨水溶液碱化以维持pH 7-8。通过床过滤混合物并用乙酸乙酯(2×25ml)洗涤床。合并的滤液用水(3×25ml)洗涤,随后用盐水(25ml)洗涤,经硫酸钠干燥并且在减压下去除溶剂,以获得0.430g(88%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(s,1H),7.95(s,1H),7.31(t,J=7.6Hz,2H),7.02(t,J=7.2Hz,1H),6.83(d,J=8.0Hz,2H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),6.56(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.36(d,J=2.0Hz,1H),5.21(s,2H),5.12(s,2H);MS(ES+)m/z 267[M+H]+
中间体9
1-[4-苯氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基]-3-苯基脲
在先前配备有磁力搅拌器的RBF中加入4-苯氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯胺(中间体8,0.28g,1.0mmol)和TEA(0.29ml,2.1mmol)于DCM(2.8ml)中,并且将混合物冷却到0℃。添加苯基异氰酸酯(0.12g,1.0mmol)添加,并使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。过滤出获得的固体沉淀物,并用正戊烷(30ml)洗涤,以产生0.300g(74%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.74(s,1H),8.61(s,1H),8.53(s,1H),7.99(s,1H),7.48-7.43(m,3H),7.37(t,J=8.0Hz,2H),7.28(t,J=8.0Hz,3H),7.11(t,J=7.4Hz,1H),6.98(t,J=7.4Hz,1H),6.92-6.89(m,3H),5.40(s,2H);MS(ES+)m/z 386[M+H]+
中间体10
1-[2-(4-乙基苯氧基)-5-硝基苯甲基]-1H-吡唑
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中加入吡唑(0.36g,5.3mmol)于DMF(6ml)中。将溶液冷却到0℃,并且逐份添加NaH(60%,0.19g,5.3mmol),并且将反应混合物搅拌1小时。在0℃下将2-(溴甲基)-1-(4-乙基苯氧基)-4-硝基苯(可商购,0.90g,2.6mmol)于DMF(3ml)中逐滴添加到反应混合物,并且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用冰水(20ml)淬灭,并且产物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并在减压下蒸发溶剂。粗产物通过combi急骤柱色谱和8%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得0.710g(82%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.84(d,J=2.8Hz,1H),7.57(d,J=1.2Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),6.35(t,J=2.1Hz,1H),5.58(s,2H),2.66(q,J=7.6Hz,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H);MS(ES+)m/z324[M+H]+
中间体11
4-(4-乙基苯氧基)-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯胺
在先前配备有磁力搅拌器的RBF中加入1-[2-(4-乙基苯氧基)-5-硝基苯甲基]-1H-吡唑(中间体10,0.70g,2.1mmol)和SnCl2.2H2O(1.95g,8.6mmol))于乙醇(7.0ml)中,并且将混合物冷却到0℃。添加35%HCl水溶液(0.70mL)并将反应混合物在70℃下搅拌3小时。用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物并用氨水碱化以维持pH 7-8。通过硅藻土床过滤混合物并用乙酸乙酯(2×20ml)洗涤。滤液用水(3×20ml)洗涤,随后盐水(25ml)洗涤,经硫酸钠干燥并且在减压下去除溶剂,以获得0.55g(86%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.45(d,J=1.2Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),6.52(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),6.25(d,J=2.0Hz,2H),5.13(s,2H),5.04(s,2H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),1.16(t,J=7.6Hz,3H)。MS(ES+)m/z 294[M+H]+
中间体12
1-[4-(4-乙基苯氧基)-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]-3-甲基脲
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的25mL RBF中加入4-(4-乙基苯氧基)-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯胺(中间体11,0.50g,1.7mmol)TEA(0.71ml,5.1mmol)于DCM(5.0ml)中,并且将混合物冷却到0℃。添加甲基氨基甲酰氯(0.25g,2.7mmol)添加,并使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。蒸发溶剂,并将反应混合物用冰水(20ml)淬灭,并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并且在减压下去除溶剂。粗产物通过combi急骤柱色谱和35%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得0.300g(50%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H),7.47(d,J=1.2Hz,1H)7.43(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.20(m,2H),7.02(d,J=2.0Hz,1H),6.85-6.80(m,3H),6.27(s,1H),5.92(d,J=4.4Hz,1H),5.27(s,2H),2.63(s,3H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),1.18(t,J=7.6Hz,3H);MS(ES+)m/z 351[M+H]+
中间体13
1-[(4-硝基联苯-2-基)甲基]-1H-吡唑
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的50ml RBF中添加吡唑(0.60g,8.8mmol)于DMF(10ml)中。将溶液冷却到0℃,并且逐份添加NaH(60%,0.32g,8.8mmol),并且将反应混合物搅拌1小时。在0℃下将2-(溴甲基)-4-硝基联苯(Iihama,T.;Fu,J.M.;Bourguignon,M.;Snieckus,V.《合成(Synthesis)》(1989),3,184-8)(1.30g,4.4mmol)于DMF(3ml)中逐滴添加到反应混合物,并且在室温下搅拌30分钟。反应混合物用冰水(30ml)淬灭,并且产物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并在减压下蒸发溶剂。粗产物通过combi急骤柱色谱和50%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得1.1g(88%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.75(dd,J=10.7,2.4Hz,2H),7.59-7.48(m,7H),6.31(s,1H),5.44(s,2H)。
中间体14
2-(1H-吡唑-1-基甲基)联二苯-4-胺
将1-[(4-硝基联苯-2-基)甲基]-1H-吡唑(中间体8,1.10g,3.9mmol)和SnCl2.2H2O(3.55g,15.7mmol)于乙醇(11.0ml)添加到先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中,并且将混合物冷却到0℃。向所得悬浮液添加35%HCl水溶液(1.10mL)并将反应混合物在70℃下搅拌3小时。用乙酸乙酯(25ml)稀释反应混合物并用氨水溶液碱化以维持pH 7-8。通过硅藻土床过滤混合物并用乙酸乙酯(2×25ml)洗涤。将滤液用水(3×25ml)和盐水(25ml)洗涤,经硫酸钠干燥并且在减压下蒸发溶剂,以获得1.2g的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.55(d,J=2.2Hz,1H),7.45-7.30(m,6H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),6.57(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),6.25(d,J=2.0Hz,2H),5.19(s,2H),5.17(s,2H);MS(ES+)m/z 250[M+H]+
中间体15
1-甲基-3-[2-(1H-吡唑-1-基甲基)联二苯-4-基]脲
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中加入(中间体9,0.50g,2mmol)和TEA(0.84ml,6mmol)于DCM(5ml)中,并且将混合物冷却到0℃。添加甲基氨基甲酰氯(0.28g,3mmol)添加,并使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。蒸发溶剂,并将反应混合物用冰水(20ml)淬灭,并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过combi急骤柱色谱,使用40%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得0.250g(40%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.58(s,1H),7.58-7.53(m,2H),7.47-7.36(m,6H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=1.6Hz,1H),6.25(t,J=2.0Hz,1H),5.96(q,J=4.8Hz,1H),5.24(s,2H),2.63(d,J=4.6Hz,3H);MS(ES+)m/z 307[M+H]+
中间体16
5-{[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-苯氧基苯甲酸甲酯
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF添加3-甲基苯胺(1.35g,12.6mmol)、NaHCO3(3.17g,37.8mmol)和DCM(17ml)。将混合物冷却到0℃并且添加三光气(1.23g,4.1mmol)并且在0℃下将反应混合物搅拌2小时。将5-氨基-2-苯氧基苯甲酸甲酯(可商购,3.08g,12.6mmol)和NaHCO3(3.17g,37.8mmol)添加到反应混合物。使反应混合物达到25℃并搅拌2小时。将反应混合物用水(50ml)淬灭,并用DCM(3×50ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤,经硫酸钠干燥并且在减压下去除溶剂,并且粗产物通过柱色谱,使用硅胶(60-120目)和30%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得4.5g(94%产率)的标题化合物。MS(ES+)m/z 377[M+H]+
中间体17
3-[3-(羟基甲基)-4-苯氧基苯基]-1-(3-甲基苯基)脲
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF添加5-{[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-苯氧基苯甲酸甲酯(中间体16,4.50g,11.9mmol)于THF(45ml)中,并且将混合物冷却到0℃。在0℃下逐份添加LiBH4(1.56g,71.7mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌4小时。将反应混合物用水(50ml)淬灭,并且将产物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取,经硫酸钠干燥,并且在减压下去除溶剂。粗产物通过DCM(2×15ml)研制,并且通过过滤收集固体产物,以产生3.9g(93%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.76(s,1H),8.57(s,1H),7.64(s,1H),7.35-7.40(m,4H),7.33-7.15(m,2H),7.05-7.06(m,1H),6.81-6.79(m,4H),5.21(d,J=4.80Hz,1H),4.45(d,J=4.80Hz,2H),2.30(s,3H)。MS(ES+)m/z 349[M+H]+
中间体18
3-[3-(氯甲基)-4-苯氧基苯基]-1-(3-甲基苯基)脲
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF添加3-[3-(羟基甲基)-4-苯氧基苯基]-1-(3-甲基苯基)脲(中间体17,3.80g,10.9mmol)于二氯甲烷(38ml)中。添加催化量的DMF(0.5ml),并且将混合物冷却到0℃并在0℃下搅拌10分钟。逐滴添加亚硫酰氯(2.59g,21.8mmol),并且使所得反应混合物达到室温并搅拌2小时。将反应混合物用水(30ml)淬灭,并且将水层用二氯甲烷(3×30ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过柱色谱,使用硅胶(100-200目)和纯己烷作为洗脱剂来纯化,以获得3.0g(74%产率)的标题化合物。MS(ES+)m/z 367[M+H]+
中间体19
1-[3-(氯甲基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的微波小瓶添加3-[3-(氯甲基)-4-苯氧基苯基]-1-(3-甲基苯基)脲(中间体18,1.00g,2.3mmol)于溴苯(10ml)中,并且将混合物冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.53g,4.5mol),并且使所得反应混合物达到25℃并且在Anton par微波合成器-300中在150℃下3小时。将反应混合物用水(10ml)淬灭并且水层用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过combi急骤柱色谱和20%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得0.53g的粗标题化合物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES-)m/z 434[M-H]-
中间体20
(5-氨基-2-苯氧基苯基)甲醇
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF添加(5-硝基-2-苯氧基苯基)甲醇(可商购,5.0g,20.4mmol)于甲醇(50ml)中。在N2气氛下添加钯/碳(10%(50%湿),1.0g),并且将混合物在H2(气体)下搅拌4.5小时。通过硅藻土床过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在减压下蒸发合并的滤液,以产生4.1g(93%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.27(t,J=8.00Hz,2H),6.96(t,J=7.20Hz,1H),6.77(d,J=7.60Hz,3H),6.65(d,J=8.40Hz,1H),6.45(dd,J=2.40,8.40Hz,1H),5.01-4.98(m,3H),4.29(d,J=5.60Hz,2H);MS(ES+)m/z 216[M+H]+
中间体21
3-[3-(羟基甲基)-4-苯氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)脲
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF添加(5-氨基-2-苯氧基苯基)甲醇(中间体20,1.00g,4.65mmol)、NaHCO3(1.17g,13.95mmol)和二氯甲烷(30ml)。将混合物冷却到0℃并且添加三光气(0.413g,1.395mmol)并且在0℃下将反应混合物搅拌2小时。添加4-甲氧基-苯胺(0.572g,4.65mmol)和NaHCO3(1.17g,13.95mmol),并且使反应混合物达到室温并搅拌4小时。将反应混合物用水(50ml)淬灭,并且产物用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并且在减压下去除溶剂。将粗产物用正戊烷研制,以产生2.1g的标题化合物。MS(ES+)m/z 365[M+H]+
中间体22
3-[3-(氯甲基)-4-苯氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)脲
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中添加3-[3-(羟基甲基)-4-苯氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)脲(中间体21,2.1g,5.76mmol)于二氯甲烷(21ml)中。添加催化量的DMF(0.5ml),并且将混合物冷却到0℃并搅拌10分钟。逐滴添加亚硫酰氯(0.83ml,1.15mmol),并且将所得反应混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(30ml)淬灭,并且将水层用二氯甲烷(3×30ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。残余物通过柱色谱,使用硅胶(100-200目)和9%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得1.0g的粗标题化合物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES+)m/z 383[M+H]+
中间体23
1-[3-(氯甲基)-4-苯氧基苯基]-3-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的微波小瓶添加3-[3-(氯甲基)-4-苯氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)脲(中间体22,0.500g,1.3mmol)于溴苯(5ml)中。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.603g,5.23mol),并且将所得反应混合物在Anton par微波合成器-300中在150℃下3小时。在减压下去除溶剂,并且残余物通过柱色谱,使用硅胶(100-200目)和75%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得0.1g的粗标题化合物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES-)m/z 450[M-H]-
中间体24
1-{[2-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯基]甲基}-1H-咪唑
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中添加咪唑(0.50g,7.4mmol)于ACN(33ml)中,并且将混合物冷却到0℃。添加K2CO3(1.02g,7.4mmol),并且将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。添加2-(溴甲基)-1-(4-氟苯氧基)-4-硝基苯(可商购,1.1g,3.3mmol),并且使反应混合物达到室温并搅拌3小时。将反应混合物用水(10ml)淬灭并且水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过combi急骤柱色谱,使用8%MeOH于二氯甲烷中作为洗脱剂来纯化,以产生0.810g(76%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6:δ8.17(dd,J=2.80,8.8Hz,1H),8.09(d,J=2.80Hz,1H),7.79(s,1H),7.36(t,J=8.80Hz,2H),7.27(s,1H),7.22-7.18(m,2H),6.95(s,1H),6.86(d,J=8.80Hz,1H),5.43(s,2H);MS(ES+)m/z 315[M+H]+
中间体25
4-(4-氟苯氧基)-3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯胺
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF添加1-{[2-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯基]甲基}-1H-咪唑(中间体24,0.81g,2.5mmol)于甲醇(8.1ml)中。在N2气氛下添加Pd/C(10%(50%湿),0.08g),并且将混合物在H2(气体)鼓泡下搅拌。反应完成之后,通过硅藻土床过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在减压下去除溶剂以产生0.73g(99%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58(s,1H),7.14(t,J=8.8Hz,2H),7.05(s,1H),6.87-6.84(m,3H),6.70(d,J=8.80Hz,1H),6.52(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),6.33(d,J=2.40Hz,1H),5.09(s,2H),4.98(s,2H);MS(ES+)m/z 284[M+H]+
中间体26
3-[4-(4-氟苯氧基)-3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-1-(3-甲基苯基)脲
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF添加4-(4-氟苯氧基)-3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯胺(中间体25,0.73g,2.5mmol)、NaHCO3(0.63g,7.5mmol)和二氯甲烷(7.3ml)。将混合物冷却到0℃并且添加三光气(0.22g,0.7mmol)并且将反应混合物搅拌2小时。添加3-甲基-苯胺(0.27g,2.5mmol)和NaHCO3(0.63g,7.5mmol),并且使反应混合物达到室温并搅拌3小时。将反应混合物用水(25ml)稀释并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过柱色谱,使用硅胶(100-200目)和30%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得0.43g(40%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(s,1H),9.19(s,2H),7.71-7.63(m,3H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.30-7.14(m,5H),6.97-6.94(m,2H),6.9(d,J=8.80Hz,1H),6.80(d,J=7.20Hz,1H),5.45(s,2H),2.34(s,3H)。MS(ES+)m/z 417[M+H]+
中间体27
3-(3-羟基-4-苯氧基苯基)-1-(3-甲基苯基)脲
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF添加5-氨基-2-苯氧基苯酚(可商购,2.0g,9.9mmol)于DMF(20ml)中,并且将混合物冷却到0℃。添加NaHCO3(2.49g,29.7mmol),并且将所得混合物搅拌20。添加3-甲基-异氰酸苯酯(1.32g,9.9mmol),并且在室温下将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物用水(500ml)淬灭,并用EtOAc(3×100ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。将粗产物用二氯甲烷和己烷研制,以获得3.5g的标题化合物。MS(ES+)m/z 335[M+H]+
中间体28
3-[3-(苯甲氧基)-4-苯氧基苯基]-1-(3-甲基苯基)脲
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF添加3-(3-羟基-4-苯氧基苯基)-1-(3-甲基苯基)脲(中间体27,3.5g,10.47mmol)和K2CO3(2.17g,15.70mmol)于DMF(35ml)中,并且将混合物冷却到0℃。添加苯甲基溴(2.15g,12.57mmol),并且使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。将反应混合物用水(150ml)淬灭,并用EtOAc(3×100ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过柱色谱,使用硅胶(100-200目)和30%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得3.8g(定量)的标题化合物。MS(ES+)m/z 425[M+H]+
中间体29
1-[3-(苯甲氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的微波小瓶添加3-[3-(苯甲氧基)-4-苯氧基苯基]-1-(3-甲基苯基)脲(中间体28,1.0g,2.35mmol)于氯苯(10ml)中。添加乙氧基羰基异氰酸酯(1.08g,9.4mol)并将反应混合物在130℃下加热16小时。在减压下蒸发溶剂,以获得粗产物。粗产物通过柱色谱,使用硅胶(100-200目)和50%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得1.2g的标题化合物。MS(ES-)m/z 492[M-H]-
中间体30
1-(3-羟基-4-苯氧基苯基)-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF添加1-[3-(苯甲氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(中间体29,1.2g,2.43mmol)于甲醇(12ml)中。在N2气氛下添加Pd/C(10%(50%湿),0.24g)。将混合物在H2(气体)下搅拌。反应完成之后,将反应混合物通过硅藻土床过滤、用甲醇洗涤并且在减压下去除溶剂,以获得0.271g(27%产率)产物。MS(ES+)m/z404[M+H]+
中间体31
1-(2-氟-5-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF添加甲酸(46.0g,480mmol)并且冷却到0℃。在0℃下逐滴添加乙酸酐(12.42g,121mmol),并且混合物搅拌30分钟。在另一个先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中,将2-氟-5-硝基苯胺(5.0g,32.0mmol)溶解于THF(50ml)中,并且将溶液冷却到0℃。在0℃下向此混合物添加上述甲酸/乙酸酐反应混合物。使所得反应混合物达到室温并在60℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(100ml)淬灭,并用EtOAc(3×100ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(75ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂,以获得9.01g的粗产物2-氟-1-(甲酰胺基)-5-硝基苯。室温下,将此粗产物2-氟-1-(甲酰胺基)-5-硝基苯(8.2g,44.5mmol)添加到先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊以及1-氯-2-丙酮(10.3g,111.3mmol)、碳酸钾(21.55g,155.8mmol)和碘化钾(0.702g,4.2mmol)于DMF(82ml)中的RBF中。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(250ml)淬灭,并用EtOAc(3×150ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并将在减压下蒸发溶剂,以获得6.2g的粗产物N-(2-氟-5-硝基苯基)-N-(2-侧氧基丙基)甲酰胺。将此粗产物N-(2-氟-5-硝基苯基)-N-(2-侧氧基丙基)甲酰胺(6.0g,24.9mmol)与乙酸铵(9.6g,124.9mmol)于乙酸(60ml)中一起添加到中先前配备有磁力搅拌器氮和氮气气囊的RBF,并且将混合物在130℃下加热2小时。将反应混合物用水(100ml)淬灭,并且添加50%NaOH水溶液直到pH为碱性。用EtOAc(3×75ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过柱色谱,使用硅胶(100-200目)和45%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得2.0g(28%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6:δ8.51(dd,J=2.80,6.80Hz,1H),8.31-8.32(m,1H),8.08(s,1H),7.80(t,J=9.60Hz,1H),7.43(s,1H),2.20(s,3H)。
中间体32
4-甲基-1-(5-硝基-2-苯氧基苯基)-1H-咪唑
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的微波小瓶添加苯酚(0.850g,9.0mmol)和碳酸钾(2.49g,18.0mmol)于DMF(15ml)中,并室温下搅拌30分钟。逐滴添加1-(2-氟-5-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(中间体31,2.0g,9.0mmol)于DMF(5ml)中的溶液,并且将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物用水(100ml)淬灭,并用EtOAc(2×150ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并且在减压下去除溶剂。粗产物通过柱色谱,使用硅胶(100-200目)和50%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得1.64g(61%产率)的标题化合物。MS(ES+)m/z 296[M+H]+
中间体33
3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-苯氧基苯胺
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的100ml RBF中加入4-甲基-1-(5-硝基-2-苯氧基苯基)-1H-咪唑(中间体32,1.6g,5.4mmol)于甲醇(60ml)中。在N2气氛下添加Pd/C(10%(50%湿),0.6g)。在H2(气体)鼓泡下搅拌悬浮液。通过TLC,使用DCM:MeOH(9:1)作为流动相证实反应完成。使用UV光观测TLC。反应完成之后,通过硅藻土床过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在减压下浓缩合并的滤液以产生1.034g(71%产率)的标题化合物。MS(ES+)m/z 266[M+H]+
中间体34
N-氰基-N'-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-苯氧基苯基](甲基硫基)甲酰胺基酰胺
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的微波小瓶中添加3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-苯氧基苯胺(中间体33,0.4g,1.508mmol)于乙醇(6ml)中。室温下向此溶液添加[双(甲基硫基)亚甲基](氰基)胺(0.22,1.508mmol)。将反应混合物加热到80℃维持2天。通过TLC,使用DCM:MeOH(9:1)作为流动相证实反应完成。使用UV光观测TLC。反应完成之后,将反应混合物冷却到室温,并且在减压下蒸发溶剂。粗产物通过Combi-急骤色谱,使用8%MeO于DCM中作为洗脱剂来纯化,以获得0.2g(36%)的标题化合物。MS(ES+)m/z 364[M+H]+
中间体35
3-[5-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-苯氧基苯基]-1-(3-甲基苯基)-4-(甲基硫基)-6-氧-1,2,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-亚基]-1-(3-甲基苯基)脲
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF添加N-氰基-N'-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-苯氧基苯基](甲基硫基)甲酰胺基酰胺(中间体34,0.180g,0.49mmol)和3-甲基-异氰酸苯酯(0.131g,0.99mmol)于DCM(6.0ml)中。向反应混合物添加三乙胺(0.501g,4.95mmol),随后添加CDI(1,1′-羰基二咪唑,0.400g,2.47mmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时。通过TLC,使用DCM:MeOH(9.5:0.5)作为流动相证实反应完成。使用UV光观测TLC。反应完成后,将反应混合物用水(30ml)淬灭,并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并且在减压下去除溶剂,以获得0.140g粗产物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES+)m/z 630[M+H]+
中间体36
2-苯氧基-5-[(苯胺甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中加入5-氨基-2-苯氧基苯甲酸甲酯(可商购,9g,37mmol)、NaHCO3(4.65g,0.555mmol)和DMF(50ml)。将反应混合物冷却到0℃,向其逐滴添加异氰酸苯酯(4.05ml,37mmol),并且在室温下将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用水(100ml)淬灭,并用EtOAc(2×100ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(150ml)洗涤,经硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。粗产物通过柱色谱,使用硅胶(60-120目)和40%乙酸乙酯于己烷作为洗脱剂来纯化,以获得9g(67%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.69(s,1H),8.06(s,1H),7.60(d,J=8.80Hz,1H),7.45-7.47(m,2H),7.34-7.26(m,4H),7.06-7.05(m,2H),6.98(t,J=6.80Hz,1H),6.87(m,2H),3.69(s,3H)。MS(ES+)m/z 366[M+H]+
中间体37
3-[3-(羟基甲基)-4-苯氧基苯基]-1-苯基脲
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中加入2-苯氧基-5-[(苯胺甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯(中间体36,9g,24.8mmol)于THF(90ml)中,并且将混合物冷却到0℃。在0℃下向反应混合物逐份(4份)添加LiBH4(4.33g,198.9mmol)。使反应混合物到室温并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(100ml)淬灭,并用EtOAc(3×100ml)萃取产物。将合并的有机层经硫酸钠干燥,并在减压下蒸发。粗产物具有10%EtOAc于己烷(2×50ml)中研制,并且通过过滤收集固体,以获得8.1g(97%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.73(s,1H),8.60(s,1H),7.61(s,1H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H,),7.34-7.25(m,4H),7.04(t,J=6.8Hz,1H),6.97-6.96(m,1H),6.87(m,3H),5.20(s,1H),4.43(m,2H)。MS(ES+)m/z 333[M+H]+
中间体38
3-[3-(氯甲基)-4-苯氧基苯基]-1-苯基脲
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中加入3-[3-(羟基甲基)-4-苯氧基苯基]-1-苯基脲(中间体37,7.0g,20.9mmol)于DCM(70ml)中。添加催化量的DMF(0.2ml),并且将混合物冷却到0℃并在0℃下将混合物搅拌10分钟。逐滴添加亚硫酰氯(3ml,41.9mmol),并且使所得反应混合物到室温,搅拌2小时。将反应混合物用水(70ml)淬灭,并且将水层用DCM(3×70ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发,获得的材料通过使用己烷研制来纯化,以产生7g的粗标题化合物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.76(s,1H),8.68(s,1H),7.71(s,1H),7.44-7.28(m,7H),7.10(s,1H),6.96-6.87(m,4H),4.70(s,2H)。MS(ES+)m/z 353[M+H]+
中间体39
1-[3-(氯甲基)-4-苯氧基苯基]-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的密封小瓶中加入3-[3-(氯甲基)-4-苯氧基苯基]-1-苯基脲(中间体38,3g,8.5mmol)于溴苯(30ml)中。添加乙氧基羰基异氰酸酯(2.93g,25.5mol)并将所得反应混合物在150℃下加热16小时。在减压下去除溶剂,并且粗产物通过Combi-急骤色谱,使用硅胶(230-400目)和40%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得0.6g的粗标题化合物,其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES-)m/z 420[M-H]-。
中间体40
(1-乙基-1H-吡唑-4-基)(5-硝基-2-苯氧基苯基)甲醇
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中加入4-溴-1-乙基-1H-吡唑(2.15g,12.33mmol)于THF(15ml)中,并且将混合物冷却在-78℃下。将n-BuLi(2.5M于THF,22.4ml,13.56mmol)中逐滴添加到反应混合物,并且将其在相同温度下搅拌2小时。将5-硝基-2-苯氧基苯甲醛(可商购,3.0g 12.33mmol)溶解于THF(5ml)中,并且在-78℃下将溶液逐滴添加到反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时,并且然后使其达到室温并搅拌12小时。将反应混合物用氯化铵溶液(50mL)淬灭并且用EtOAc(2×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(100ml)并且经硫酸钠干燥,并且在减压下去除溶剂,以获得2g的粗标题化合物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES+)m/z 340[M+H]+
中间体41
1-乙基-4-[(5-硝基-2-苯氧基苯基)甲基]-1H-吡唑
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中加入(1-乙基-1H-吡唑-4-基)(5-硝基-2-苯氧基苯基)甲醇(中间体40,2.0g,5.9mmol)于DCM(20ml)中,并且将混合物冷却到0℃。在0℃下添加三乙基硅烷(4.657g,40mmol)随后添加TFA18.15g,159.2mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌3小时。将反应混合物用水(30ml)淬灭,并用DCM(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过柱色谱,使用硅胶(60-120目)和30%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得1g的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18(d,J=2.40Hz,1H),8.08(dd,J=2.80,9.00Hz,1H),7.59(s,1H),7.49(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.12(m,2H),6.84(d,J=8.80Hz,1H),4.06(m,2H),3.67(s,2H),1.31(m,3H);MS(ES+)m/z 324[M+H]+
中间体42
3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-苯氧基苯胺
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气球的RBF中加入1-乙基-4-[(5-硝基-2-苯氧基苯基)甲基]-1H-吡唑(中间体41,1.0g,3.0mmol)于甲醇(10ml)中。在N2气氛下向混合物添加10%Pd/C(50%湿),0.2g)。将混合物在H2(气体)鼓泡下搅拌5小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用甲醇(10ml)洗涤床并且在减压下浓缩合并的滤液,以获得0.9g(99%产率)标题化合物。MS(ES+)m/z 294[M+H]+
中间体43
3-{3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-1-苯基脲
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中加入3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-苯氧基苯胺(中间体42,0.40g,1.36mmol)和NaHCO3(0.343g,4.08mmol)于DMF(4ml)中。将混合物冷却到0℃并且逐滴添加苯基异氰酸酯(0.162g,1.36mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌2小时。将反应混合物用水(30ml)淬灭,并且将水层用EtOAc(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤,有机层经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过20%DCM于己烷(2×10ml)中研制,并且通过过滤收集固体,以获得0.3g(53%)的标题化合物。MS(ES+)m/z 413[M+H]+
中间体44
2-(5-{[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙酸乙酯
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF中添入3-(3-羟基-4-苯氧基苯基)-1-(3-甲基苯基)脲(中间体27,3.00g,8.97mmol)和K2CO3(1.85g,13.46mmol)于DMF(30ml)中,并且将混合物冷却到0℃。向反应混合物添加BrCH2COOEt(2.24g,13.46mmol),并且室温下将所得反应混合物搅拌16小时。反应混合物用冰冷水(100ml)稀释,并且然后用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过柱色谱,使用硅胶(60-120目)和20%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得3.5g的标题化合物。MS(ES+)m/z 421[M+H]+
中间体45
2-{5-[3-(3-甲基苯基)-2,4,6-三氧-1,3,5-三嗪-1-基]-2-苯氧基苯氧基}乙酸乙酯
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的密封试管中加入2-(5-{[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-苯氧基苯氧基)乙酸乙酯(中间体44,3.50g,8.32mmol)于氯苯(35ml)中,并且将混合物冷却到0℃。逐滴添加乙氧基羰基异氰酸酯(3.83g,33.3mmol),并且使所得反应混合物达到室温,并且在150℃下加热16小时。在减压下去除溶剂并且粗产物通过柱色谱,使用硅胶(100-200目)和70%乙酸乙酯于己烷中作为洗脱剂来纯化,以获得1.071g的粗标题化合物,其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES-)m/z 488[M-H]-。
中间体46
2-{5-[3-(3-甲基苯基)-2,4,6-三氧-1,3,5-三嗪-1-基]-2-苯氧基苯氧基}乙酸
在先前配备有磁力搅拌器的RBF中加入2-{5-[3-(3-甲基苯基)-2,4,6-三氧-1,3,5-三嗪-1-基]-2-苯氧基苯氧基}乙酸乙酯(中间体45,1.0g)于THF:H2O(8ml:2ml)中。添加LiOH(1.85g,13.4mmol),并且在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物,并且将粗产物物质用水(5ml)稀释并用EtOAc(2×10ml)萃取。使用1M HCl将水层酸化到pH 3-4,并且然后再次用EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。将粗产物用DCM和己烷研制,以获得0.8g的标题化合物。MS(ES-)m/z 460[M-H]-。
实例1
1-{4-苯氧基-3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
在先前配备有磁力搅拌器的微波管中加入1-[4-苯氧基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]-3-苯基脲(中间体3,0.15g,0.3mmol)和溴苯(1.5ml)。将溶液冷却到0℃,并且添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.17g,1.5mmol),并且将反应混合物在微波合成器中在150℃下加热3小时。在减压下蒸发溶剂,并且粗产物通过制备型HPLC(40%-100%乙腈于水中[0.1%甲酸]作为流动相)来纯化,以产生0.015g(8%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),7.78(d,J=2.0Hz,1H),7.48-7.35(m,8H),7.30(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.09-7.05(m,3H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.28(t,J=2.0Hz,1H),5.43(s,2H);MS(ES-)m/z 452[M-H]-。
实例2
1-{3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
向先前配备有磁力搅拌器的微波小瓶中加入1-[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-4-苯氧基苯基]-3-苯基脲(中间体6,0.18g,0.4mmol)和溴苯(1.8ml)。将溶液冷却到0℃并且添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.21g,1.8mmol)。将反应混合物在微波合成器中在150℃下加热3小时。在减压下蒸发溶剂,并且粗产物通过制备型HPLC(0-100%乙腈于水中[0.1%甲酸]作为流动相)来纯化,以产生0.038g(17%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.17(s,1H),7.71(s,1H),7.49-7.31(m,7H),7.25-7.16(m,3H),7.09(d,J=7.6Hz,2H),6.93-6.88(m,2H),5.32(s,2H);MS(ES-)m/z 452[M-H]-。
实例3
1-{4-苯氧基-3-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯基}-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的微波管中加入1-[4-苯氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基]-3-苯基脲(中间体9,0.30g,0.7mmol)于溴苯(6.0ml)中。将溶液冷却到0℃并且将乙氧基羰基异氰酸酯(0.35g,3.1mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在微波合成器中在150℃下加热3小时。在减压下蒸发溶剂以获得粗产物,其通过制备型HPLC(25%-100%乙腈于水中[0.1%甲酸]作为流动相)来纯化,以产生0.022g(8%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.01(s,1H),8.62(s,1H),8.01(s,1H),7.48-7.32(m,8H),7.25-7.23(m,2H),7.05(d,J=7.6Hz,2H),6.88(d,J=8.8,1H),5.52(s,2H);MS(ES-)m/z 453[M-H]-。
实例4
1-[4-(4-乙基苯氧基)-3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯基]-3-甲基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的微波管中加入1-[4-(4-乙基苯氧基)-3-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]-3-甲基脲(中间体12,0.30g,0.8mmol)于溴苯(3.0ml)中。将溶液冷却到0℃,并且添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.39g,3.4mmol),并且使反应混合物达到室温,并且在微波合成器中在150℃下加热3小时。在减压下蒸发溶剂,并且粗产物通过制备型HPLC(使用40%-100%乙腈于水中[0.1%甲酸]作为流动相)来纯化,以产生0.135g(37%产率)的标题化合物,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.80(s,1H),7.80(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=1.2Hz,1H),7.30(d,J=8.2Hz,2H),7.22(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,3H),6.83(d,J=8.8Hz,1H),6.29(s,1H),5.43(s,2H),3.12(s,3H),2.63(q,J=7.6Hz,2H),1.21(t,J=7.6Hz,3H);MS(ES-)m/z 418[M-H]-。
实例5
1-甲基-3-{2-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-[1,1'-联二苯]-4-基}-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
将1-甲基-3-[2-(1H-吡唑-1-基甲基)联二苯-4-基]脲(中间体10,0.25g,0.8mmol)于溴苯中添加到先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的微波管中。将溶液冷却到0℃,并且添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.37g,3.2mmol),并且使所得反应混合物达到室温,并在微波合成器中在150℃下加热3小时。在减压下去除溶剂并且粗产物通过制备型RP-HPLC(乙腈25%-100%于水中[0.1%甲酸])来纯化,以产生0.08g(26%产率)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.83(s,1H),7.59-7.46(m,7H),7.43-7.33(m,2H),7.00(s,1H),6.25(s,1H),5.32(s,2H),3.14(s,3H);MS(ES-)m/z 374[M-H]-
实例6
1-{3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的微波小瓶添加咪唑(0.044g,0.65mmol)于乙腈(2ml),并且混合物冷却到0℃。添加K2CO3(0.089g,0.65mmol),并且将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。添加1-[3-(氯甲基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(中间体19,0.130g,0.29mmol),并且使所得反应混合物达到室温,并且然后加热到50℃维持6小时。将反应混合物用水(10ml)淬灭并且水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过制备型HPLC(乙腈15%-100%于水中[0.1%甲酸])来纯化,以产生0.006g(4%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.04(s,1H),7.71(s,1H),7.49-7.42(m,2H),7.37-7.28(m,2H),7.25-7.19(m,2H),7.18-7.11(m,4H),7.10-7.04(m,2H),6.92(s,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),5.31(s,2H),2.33(s,3H);MS(ES-)m/z 466[M-H]-
实例7
1-{3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的微波小瓶中添加咪唑(0.033g,0.48mmol)于乙腈(1ml),并且混合物冷却到0℃。添加K2CO3(0.067g,0.48mmol),并且将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。添加1-[3-(氯甲基)-4-苯氧基苯基]-3-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(中间体23,0.100g,0.22mmol),并且使所得反应混合物达到室温,并且然后在50℃下加热12小时。将反应混合物用水(10ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过制备型HPLC(乙腈15%-100%于水中[0.1%甲酸])来纯化,以产生0.011g(10%产率)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.93(s,1H),7.72(s,1H),7.53-7.45(m,2H),7.35-7.21(m,4H),7.20-7.15(m,2H),7.14-7.05(m,2H),7.03-6.97(m,2H),6.93(s,1H),6.88(d,J=8.80Hz,1H),5.31(s,2H),3.36(s,3H);MS(ES-)m/z 482[M-H]-实例8
1-[4-(4-氟苯氧基)-3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的微波小瓶添加3-[4-(4-氟苯氧基)-3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-1-(3-甲基苯基)脲(中间体26,0.43g,1.0mmol)于溴苯(4.3ml)中,并且将混合物冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.47g,4.1mol),并且使所得反应混合物达到25℃并且然后在Anton par微波合成器-300中在150℃下3小时。将反应混合物用水(10ml)淬灭,并且水层用乙酸乙酯(30ml)萃取,有机溶剂经硫酸钠干燥并且在减压下去除溶剂。粗产物通过制备型HPLC(乙腈5%-100%于水中[0.1%甲酸])来纯化,以产生0.06g(1.2%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.02(s,1H),7.72(s,1H),7.38-7.29(m,4H),7.25(d,J=7.60Hz,1H),7.20-7.12(m,6H),6.93(s,1H),6.86(d,J=8.40Hz,1H),5.33(s,2H),2.34(s,3H);MS(ES-)m/z 486[M-H]-
实施例9
1-{3[(1H-咪唑-2-基)甲氧基]-4-苯氧基苯基-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的小瓶添加1-(3-羟基-4-苯氧基苯基)-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(中间体30,0.070g,0.17mmol)于DMF(0.7ml)中,并且将混合物冷却到0℃。添加K2CO3(0.035g,0.25mmol),并且将混合物在0℃下搅拌1小时。逐份添加2-(溴甲基)-1H-咪唑氢溴酸(0.033g,0.13mmol),并且使反应混合物达到室温并搅拌16小时。将反应混合物用水(10ml)淬灭,并用EtOAc(3×10ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过制备型HPLC(乙腈35%-100%于水中[5mM碳酸氢铵+0.1%NH3])来纯化,以产生0.005g(5%)的标题化合物,获得粗产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.92(s,1H),9.95(s,1H),7.40-7.31(m,3H),7.27(d,J=7.60Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),7.11-6.99(m,4H),6.92-6.81(m,4H),5.03(s,2H),2.35(s,3H);MS(ES+)m/z 484[M+H]+
实例10
1-{3-[(1H-咪唑-5-基)甲氧基]-4-苯氧基苯基}-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的小瓶添加1-(3-羟基-4-苯氧基苯基)-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(中间体30,0.070g,0.17mmol)于DMF(0.7ml)中,并且将混合物冷却到0℃。添加K2CO3(0.035g,0.26mmol),并且将混合物在0℃下搅拌1小时。逐份添加5-(氯甲基)-1H-咪唑(0.026g,0.13mmol),并且使反应混合物达到室温并搅拌16小时。将反应混合物用水(10ml)淬灭,并用EtOAc(3×10ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并且在减压下去除溶剂。粗产物通过制备型HPLC(乙腈15%-100%于水中[0.1%甲酸])来纯化,以产生0.004g(4%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.97(s,1H),9.89(s,1H),7.56(s,1H),7.38-7.31(m,3H),7.29-7.18(m,3H),7.12(s,1H),7.09-6.96(m,3H),6.93-6.70(m,3H),4.91(s,2H),2.34(s,3H)。MS(ES+)m/z 484[M+H]+
实例11
1-{3-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮+1-{3-[(5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷--2,4,6-三酮
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的10ml微波小瓶添加4-甲基-1H-咪唑(0.04g,0.5mmol)于乙腈(1.0ml),并且混合物冷却到0℃。添加K2CO3(0.07g,0.5mmol),并且将混合物在0℃下搅拌10分钟。添加1-[3-(氯甲基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(中间体19,0.10g,0.2mmol),并且使所得反应混合物达到室温,并且然后在50℃下加热并搅拌3小时。在减压下去除溶剂,并且通过二氯甲烷:MeOH(9:1)(2×1ml)研磨粗产物,并将获得的固体通过制备型HPLC(乙腈5%-100%于水中[0.1%甲酸])纯化,以产生0.0035g(3%产率)的以大约2:1比率的两种标题化合物的混合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.04(s,1H),7.63(s,1H),7.52-7.43(m,2H),7.34-7.22(m,5H),7.20-7.12(m,2H),7.11-7.05(m,2H),6.98-6.84(m,2H),5.25(s,1.3H),5.23(s.0.7H),2.34(s,2H),2.08(s,1H);MS(ES-)m/z 480[M-H]-
实例12
1-{3-[(4-氟-1H-咪唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的微波小瓶中加入4-氟-1H-咪唑(0.0325g,0.4mmol)于乙腈(1ml),并且混合物冷却到0℃。添加K2CO3(0.0653g,0.5mmol),并且将混合物在0℃下搅拌10分钟。添加1-[3-(氯甲基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(中间体19,0.1g,0.2mmol),并且使反应混合物达到室温,并且然后在50℃下加热并搅拌3小时。在减压下去除溶剂与获得粗产物,其通过制备型HPLC(乙腈35%-100%于水中[0.1%甲酸])纯化以产生0.003g(2.7%产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.01(s,1H),7.49-7.45(m,3H),7.37-7.31(m,2H),7.26-7.22(m,3H),7.20-7.13(m,2H),7.12-7.05(m,2H),6.89(d,J=8.8,Hz,1H),6.85(d,J=8.4,Hz,1H),5.27(s,2H),2.34(s,3H);MS(ES+)m/z 486[M+H]+
实例13
1-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
向先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的RBF添加3-[5-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-苯氧基苯基]-1-(3-甲基苯基)-4-(甲基硫基)-6-氧-1,2,5,6-四氢-1,3,5-三嗪-2-亚基]-1-(3-甲基苯基)脲(中间体35,0.130g,0.20mmol)于1,4-二恶烷(3.12ml)中。向此溶液添加2MHCl水溶液(2.4ml),并且将反应混合物加热到100℃并搅拌2小时。通过TLC,使用DCM:MeOH(9:1)作为流动相证实反应完成。使用UV光观测TLC。反应完成之后,使反应混合物达到室温并且用冰冷水(10ml)淬灭并用二氯甲烷(2×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤,经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过制备型HPLC(乙腈25%-100%于水中[0.1%甲酸])来纯化,以产生0.033g的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6:δ12.1(s,1H),7.99(s,1H),7.64(s,1H),7.43-7.343(m,4H),7.25-7.06(m,8H),2.33(s,3H),2.144(s,3H)。MS(ES-)m/z 466[M-H]-
实例14
1-{3-[(4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的密封试管中加入4-氟-1H-吡唑(0.048g,0.56mmol)于DMF(2ml)中,并且将混合物冷却到0℃。在0℃下添加NaH(60%,0.022g,0.56mmol),并且在0℃下将反应混合物搅拌20分钟。添加1-[3-(氯甲基)-4-苯氧基苯基]-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(中间体39,0.2g,0.47mmol),并且使所得反应混合物到室温。然后将其加热到50℃维持16小时。反应混合物用水(2ml)淬灭,并在减压下去除溶剂,并且粗产物通过制备型HPLC(乙腈20%-100%于水中[0.1%甲酸])来纯化,以产生0.025g(11%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.98(s,1H),7.92(d,J=4.40Hz,1H),7.51(d,J=4.40Hz,1H),7.48-7.39(m,5H),7.38-7.33(m,2H),7.30(dd,J=2.00,8.40Hz,1H),7.21(t,J=7.20Hz,1H),7.10(d,J=2.00Hz,1H),7.08-7.03(m,2H),6.87(d,J=8.40Hz,1H),5.34(s,2H);MS(ES-)m/z 470[M-H]-。
实例15
1-{3[(4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的密封试管中加入1-[3-(氯甲基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(中间体19,0.240g,0.5mmol)于ACN中,并且将其冷却到0℃。向其添加K2CO3(0.152g,1.1mmol),并且将混合物在0℃下搅拌10分钟。添加4-氟-1H-吡唑(0.056g,0.6mmol),并且使所得反应混合物达到室温,并且然后在50℃下加热2小时。将反应混合物用水(10ml)淬灭并且水层用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥,并在减压下去除溶剂。粗产物通过急骤色谱,使用4%MeO于DCM中作为洗脱剂来纯化,以获得0.014g(5%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),7.92(d,J=4.40Hz,1H),7.51(d,J=4.00Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),7.35-7.27(m,2H),7.23-7.18(m,2H),7.14-7.09(m,3H),7.08-7.02(m,2H),6.86(d,J=8.80Hz,1H),5.34(s,2H),2.32(s,3H)。MS(ES-)m/z 484[M-H]-
实例16
1-{3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的微波小瓶中添加3-{3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-1-苯基脲(中间体43,0.250g,0.60mmol)于溴苯(2.5ml)中,并且将混合物冷却到0℃。逐滴添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.279g,2.42mol)并且使所得反应混合物达到室温并且在Anton paar微波合成器-300中在150℃下加热3小时。在减压下去除溶剂,并且粗产物通过制备型HPLC(乙腈20%-100%于水中[5mM碳酸氢铵+0.1%NH3])来纯化,以产生0.030g(10%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.85(s,1H),7.49-7.34(m,8H),7.27(s,1H),7.22-7.12(m,3H),7.02-6.97(m,2H),6.90(d,J=8.40Hz,1H),4.01(q,J=7.20Hz,2H),3.76(s,2H),1.29(t,J=7.20Hz,3H);MS(ES-)m/z 480[M-H]-
实例17
1-(3-甲基苯基)-3-{3-[2-氧-2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基-4-苯氧基苯基}-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的小瓶中加入中间体46,0.10g,0.216mmol)和吡唑(0.017g,0.26mmol)于DMF(1ml)中。向混合物添加EDC.HCl(N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐,0.083g,0.43mmol),并且将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。之后,添加HOBt(1-羟基苯并三唑,0.058g,0.43mmol)和N-甲基吗啉(0.065g,0.65mmol)并在室温下搅拌1小时。通过TLC,使用DCM:MeOH(9:1)作为流动相证实反应完成。使用UV光观测TLC。反应完成之后,将反应混合物保持在冷却条件下,并通过制备型HPLC纯化(乙腈30-100%于水中[0.1%甲酸)来纯化,以产生0.022g(19%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.99(s,1H),8.46(d,J=2.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.39-7.33(m,3H),7.30(s,1H),7.24(d,J=7.60Hz,1H),7.14-7.07(m,4H),7.03-6.99(m,3H),6.67(s,1H),5.58(s,2H),2.34(s,3H););MS(ES-)m/z 510[M-H]-
实例18
1-(3-甲基苯基)-3-{4-苯氧基-3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的密封试管中加入吡唑(0.093g,1.3mmol)于ACN(5.0ml)中,并且将混合物冷却到0℃。添加K2CO3(0.317g,2.3mmol),并且将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。之后,添加1-[3-(氯甲基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(中间体19,0.50g,1.1mmol),并且使所得反应混合物达到室温,并且然后在搅拌下在50℃下加热3小时。在减压下去除溶剂,以获得粗产物,其使用RP-HPLC((乙腈15%-100%于水中[5mM碳酸氢铵+0.1%NH3])纯化,以产生0.022g(4%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.57(s,1H),8.83(s,1H),7.76(s,1H),7.46-42(m,3H),7.31-7.29(m,1H),7.24-7.19(m,3H),7.10-7.03(m,4H),6.86(d,J=8.40Hz,1H),6.27(s,1H),5.41(s,2H),2.33(s,3H);MS(ES-)m/z 465[M-H]-
实例19
1-{3-[(4-乙基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
在先前配备有磁力搅拌器和氮气气囊的密封试管中加入4-乙基-1H-吡唑(0.081g,0.8mmol)于DMF(3ml)中,并且将其冷却到0℃。在0℃下添加NaH(60%,0.022g,0.8mmol),并且在0℃下将反应混合物搅拌20分钟。将1-[3-(氯甲基)-4-苯氧基苯基]-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(中间体39,0.3g,0.7mmol)添加到反应混合物中,并且使所得反应混合物达到室温,并且然后加热到50℃维持16小时。反应混合物用水(2ml)淬灭并在减压下浓缩。粗产物通过制备型RP-HPLC((乙腈10%-100%于水中[5mM碳酸氢铵+0.1%NH3])来纯化,以产生0.015g(4%)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.96(s,1H),7.55-7.35(m,8H),7.33-7.10(m,4H),7.03(m,2H),6.88(d,J=8.40Hz,1H),5.33(s,2H),2.40-2.38(m,2H),1.09(t,J=7.20Hz,3H)。MS(ES-)m/z 480[M-H]-
按照与上文所描述的那些程序类似的程序制备以下化合物。
实例20
1-{3-[(4-乙基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
实例21
1-(3-{[4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-4-苯氧基苯基)-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
生物实例
体外测定
基于细胞的高通量筛选已被用于鉴定TrkA,TrkB和TrkC的正调节剂。筛选涉及使用过表达TrkA,TrkB或TrkC的基于细胞的测定。测定的目的是鉴定调节神经营养素信号传导的化合物(Forsell等人,2012)。测定可使用高浓度配体以抑制剂模式使用,使用中间浓度以调节剂模式使用,并且使用低浓度配体以激动剂模式使用。
测定使用酶片段互补(EFC)技术,这是基于接近度的测定。简单来说,在此测定法中使用的细胞过表达两种融合蛋白,即受体,其可为TrkA、TrkB或TrkC中的一种,融合到β-半乳糖苷酶的小肽和衔接蛋白,即融合到β-半乳糖苷酶的主要部分的SHC1(或任何其它Trk衔接蛋白)。与受体结合的配体诱发细胞内结构域的磷酸化,并因此将衔接蛋白募集到受体。在受体上的小活化肽和在衔接蛋白上的β-半乳糖苷酶的主要部分之间的接近度导致活性β-半乳糖苷酶。通过测量活性β-半乳糖苷酶的量,通过β-半乳糖苷酶的转化(非发光底物转化为发光产物)来量化受体的活化。
将过表达TrkA或TrkB或TrkC的U2OS细胞接种在96-或384-孔板中,并温育过夜。第二天,将测试化合物与配体(NGF)预混合,并且然后将配体-化合物混合物混合物添加到到细胞以产生最终配体浓度为10ng/mL。在室温下温育3小时后,通过添加含有清洁剂的β-半乳糖苷酶底物混合物来终止温育。将底物混合物在环境温度下温育60分钟。此后,通过使用板读取器读取发光。
结果
来自这些测定的代表性化合物的数据在下表中示出。各个受体的效力表示为EC50(μM)。数据指示预期本发明的化合物具有有用的治疗特性。
实例 | TrkA | TrkB | TrkC |
1 | 0.16 | 0.2 | 0.12 |
2 | 0.38 | 0.27 | 0.20 |
3 | 0.52 | 0.81 | |
4 | 1.1 | 2.07 | |
5 | 1.32 | 31 | |
6 | 0.16 | 0.20 | |
7 | 0.72 | 0.45 | |
8 | 0.19 | 0.17 | |
9 | 0.25 | 0.12 | |
10 | 1.67 | 12 | |
11 | 0.22 | 0.14 | |
12 | 0.10 | 0.06 | |
13 | 0.65 | 0.47 | |
14 | 0.18 | 0.18 | |
15 | 0.12 | 0.09 | |
16 | 0.18 | 0.17 |
Claims (38)
1.一种式I化合物,
其中:
R1表示甲基;或任选地被一个选自以下的基团取代的苯基:甲基、甲氧基、氯、氟和-OCF3;
R2表示氟、氯、溴、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基,其中所述C1-3烷基或C1-3烷氧基各自任选地被一个或多个氟基团取代;
n表示0、1或2;
Q1、Q2和Q3各自表示-C(R4)-;
R4表示H;
X表示-O-、-S-或直接键;
A表示直接键、-CH2-、-OCH2-或-OCH2C(O)-,其中所述-CH2-、-OCH2-或-OCH2C(O)-基团任选地被一个或多个氟基团取代;
R3表示选自以下的5元杂芳基:吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基,其中每个5元杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代:氟、氯、溴或C1-2烷基,所述C1-2烷基任选地被一个或多个氟基团取代;
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1表示甲基、苯基、间甲苯基或对甲苯基。
3.根据权利要求2所述的化合物,其中R1表示甲基、苯基或对甲苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中n表示0或1。
5.根据权利要求4所述的化合物,其中n表示1,并且R2在相对于苯环与所述X基团的附接点的对位。
6.根据权利要求1所述的化合物,其中n表示0。
7.根据权利要求5所述的化合物,其中n表示1,R2表示C1-2烷基或氟,并且R2在相对于苯环与所述X基团的所述附接点的所述对位。
8.根据权利要求7所述的化合物,其中n表示1,R2表示C1-2烷基,并且R2在相对于苯环与所述X基团的所述附接点的所述对位。
9.根据权利要求1所述的化合物,其中A表示任选地被一个或多个氟基团取代的亚甲基。
10.根据权利要求1所述的化合物,其中R3表示吡咯-1-基、吡唑-1-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-5-基或1,2,4-三唑-1-基,其中每个5元杂芳基任选地被一个或多个氟、甲基或乙基取代,其中所述甲基和乙基任选地被一个或多个氟基团取代。
11.根据权利要求10所述的化合物,其中R3表示吡唑-1-基、咪唑-1-基或1,2,4-三唑-1-基。
12.根据权利要求1所述的化合物,其中X表示-O-或直接键。
13.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物选自由以下各项组成的组:
1-{4-苯氧基-3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-{3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-{4-苯氧基-3-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯基}-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-[4-(4-乙基苯氧基)-3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯基]-3-甲基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-甲基-3-{2-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-[1,1'-联二苯]-4-基}-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-{3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-{3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-[4-(4-氟苯氧基)-3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-{3-[(1H-咪唑-2-基)甲氧基]-4-苯氧基苯基-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-{3-[(1H-咪唑-5-基)甲氧基]-4-苯氧基苯基}-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-{3-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-{3-[(5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷--2,4,6-三酮;
1-{3-[(4-氟-1H-咪唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-{3-[(4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-{3[(4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
1-{3-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-(3-甲基苯基)-3-{3-[2-氧-2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基-4-苯氧基苯基}-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-(3-甲基苯基)-3-{4-苯氧基-3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-{3-[(4-乙基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-{3-[(4-乙基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-苯氧基苯基}-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮;
1-(3-{[4-(二氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-4-苯氧基苯基)-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮,
或其药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物,包含根据权利要求1到13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其用于药物。
16.根据权利要求14所述的药物组合物,其用于药物。
17.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防以神经营养素的信号传导受损为特征的疾病。
18.根据权利要求14所述的药物组合物,其用于治疗和/或预防以神经营养素的信号传导受损为特征的疾病。
19.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求14所述的药物组合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗和/或预防以神经营养素的信号传导受损为特征的疾病。
20.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中以神经营养素的信号传导受损为特征的所述疾病选自皮克病(Pick disease)、认知功能障碍、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、雷特综合症(Rett syndrome)、癫痫、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、脱髓鞘疾病、脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤、痴呆病症、肥胖、糖尿病和代谢综合症、糖尿病性神经病变、腓骨肌萎缩症、神经移植及其并发症、运动神经元疾病、周围神经损伤、遗传或获得性或创伤性听力丧失、失明和后眼病、疼痛、抑郁症、精神分裂症、焦虑症和便秘。
21.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中以神经营养素的信号传导受损为特征的所述疾病选自由以下组成的组:阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、运动神经元疾病、肥胖、代谢综合症、糖尿病、糖尿病性神经病变、便秘和雷特综合症。
22.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中以神经营养素的信号传导受损为特征的所述疾病选自由以下组成的组:肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、轻度认知障碍、抑郁症、糖尿病性神经病变、便秘和雷特综合症。
23.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中以神经营养素的信号传导受损为特征的所述疾病为阿尔茨海默氏病。
24.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中以神经营养素的信号传导受损为特征的所述疾病为阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、路易体痴呆(Lewybody dementia)、额颞叶痴呆、HIV痴呆、精神分裂症中的认知功能障碍、多发性硬化、创伤性脑损伤、混合血管和变性起源的痴呆、与帕金森氏病相关联的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基底核退化症、与糖尿病性神经病变相关联的骨质疏松、疼痛结缔组织病症和肌腱断裂。
25.根据权利要求18所述的药物组合物,其中以神经营养素的信号传导受损为特征的所述疾病选自皮克病(Pick disease)、认知功能障碍、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、雷特综合症(Rett syndrome)、癫痫、帕金森氏病(Parkinson's disease)、脱髓鞘疾病、脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤、痴呆病症、肥胖、糖尿病和代谢综合症、糖尿病性神经病变、腓骨肌萎缩症、神经移植及其并发症、运动神经元疾病、周围神经损伤、遗传或获得性或创伤性听力丧失、失明和后眼病、疼痛、抑郁症、精神分裂症、焦虑症和便秘。
26.根据权利要求18所述的药物组合物,其中以神经营养素的信号传导受损为特征的所述疾病选自由以下组成的组:阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、运动神经元疾病、肥胖、代谢综合症、糖尿病、糖尿病性神经病变、便秘和雷特综合症。
27.根据权利要求18所述的药物组合物,其中以神经营养素的信号传导受损为特征的所述疾病选自由以下组成的组:肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、轻度认知障碍、抑郁症、糖尿病性神经病变、便秘和雷特综合症。
28.根据权利要求18所述的药物组合物,其中以神经营养素的信号传导受损为特征的所述疾病为阿尔茨海默氏病。
29.根据权利要求18所述的药物组合物,其中以神经营养素的信号传导受损为特征的所述疾病为阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、路易体痴呆(Lewy body dementia)、额颞叶痴呆、HIV痴呆、精神分裂症中的认知功能障碍、多发性硬化、创伤性脑损伤、混合血管和变性起源的痴呆、与帕金森氏病相关联的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基底核退化症、与糖尿病性神经病变相关联的骨质疏松、疼痛结缔组织病症和肌腱断裂。
30.根据权利要求19所述的用途,其中以神经营养素的信号传导受损为特征的所述疾病选自皮克病(Pick disease)、认知功能障碍、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、雷特综合症(Rett syndrome)、癫痫、帕金森氏病(Parkinson's disease)、脱髓鞘疾病、脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤、痴呆病症、肥胖、糖尿病和代谢综合症、糖尿病性神经病变、腓骨肌萎缩症、神经移植及其并发症、运动神经元疾病、周围神经损伤、遗传或获得性或创伤性听力丧失、失明和后眼病、疼痛、抑郁症、精神分裂症、焦虑症和便秘。
31.根据权利要求19所述的用途,其中以神经营养素的信号传导受损为特征的所述疾病选自由以下组成的组:阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、运动神经元疾病、肥胖、代谢综合症、糖尿病、糖尿病性神经病变、便秘和雷特综合症。
32.根据权利要求19所述的用途,其中以神经营养素的信号传导受损为特征的所述疾病选自由以下组成的组:肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、轻度认知障碍、抑郁症、糖尿病性神经病变、便秘和雷特综合症。
33.根据权利要求19所述的用途,其中以神经营养素的信号传导受损为特征的所述疾病为阿尔茨海默氏病。
34.根据权利要求19所述的用途,其中以神经营养素的信号传导受损为特征的所述疾病为阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、路易体痴呆(Lewy body dementia)、额颞叶痴呆、HIV痴呆、精神分裂症中的认知功能障碍、多发性硬化、创伤性脑损伤、混合血管和变性起源的痴呆、与帕金森氏病相关联的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基底核退化症、与糖尿病性神经病变相关联的骨质疏松、疼痛结缔组织病症和肌腱断裂。
35.一种组合产品,其包含:
(I)根据权利要求1到13中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐;和
(II)一种或多种其它治疗剂,其适用于治疗和/或预防以神经营养素的信号传导受损为特征的疾病,
其中组分(I)和(II)中的每一种任选地与药学上可接受的赋形剂以掺合物配制。
36.根据权利要求35所述的组合产品,其中所述药学上可接受的赋形剂为药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
37.一种多部分试剂盒,其包含:
(a)一种药物组合物,其包含根据权利要求1到13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其与药学上可接受的赋形剂以掺合物配制;和
(b)一种药物组合物,其包含适用于治疗或预防以神经营养素的信号传导受损为特征的疾病的一种或多种其它治疗剂,其与药学上可接受的赋形剂以掺合物配制,
组分(a)和(b)各自以适合于与另一种组分结合施用的形式提供。
38.一种用于制备根据权利要求1到13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法,所述方法包含使式II化合物与乙氧羰基异氰酸酯反应的步骤,
其中R1、R2、R3、Q1、Q2、Q3、X、A和n如在权利要求1到13中任一项所定义;或
在存在合适的酸的情况下,使式IX化合物反应的步骤
其中R1、R2、R3、Q1、Q2、Q3、X、A和n如在权利要求1到13中任一项中所定义。
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