WO2013085340A1 - 바이사이클릭 피리디놀 유도체를 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물 - Google Patents

바이사이클릭 피리디놀 유도체를 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물 Download PDF

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정병선
김정애
강유라
남태규
구진모
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영남대학교 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases caused by angiogenesis containing bicyclic pyridinol derivatives.
  • Angiogenesis is the process by which new capillaries are formed from existing microvessels. Angiogenesis normally occurs during embryonic development, tissue regeneration and wound healing, and the development of the corpus luteum, a change in the genital system of women periodically, and in these cases is strictly controlled (Folkman J et al., Int Rev. Exp.Pathol . , 16, pp 207-248, 1976).
  • Angiogenesis process is generally caused by the stimulation of angiogenesis factors, blood vessels are reconstructed by the formation of lumen due to the breakdown of the basal membrane, proliferation, proliferation, and differentiation of vascular endothelial cells due to proteases. Consists of being generated.
  • angiogenesis there are diseases caused by angiogenesis that is not controlled autonomously and grows pathologically.
  • Diseases related to angiogenesis in pathological conditions include hemangioma, hemangiofibroma, angioplasty and cardiovascular diseases such as arteriosclerosis, angiogenesis, and edema sclerosis.
  • Eye diseases caused by angiogenesis include corneal graft angiogenesis and angiogenesis. Glaucoma, diabetic retinopathy, corneal disease caused by neovascularization, spot degeneration, pterygium, retinal degeneration, posterior capsular fibrosis, granular conjunctivitis and the like.
  • Chronic inflammatory diseases such as arthritis, psoriasis, capillary dilatation, purulent granulomas, seborrheic dermatitis, dermatological diseases such as acne, Alzheimer's and obesity are also associated with angiogenesis, and cancer growth and metastasis must depend on angiogenesis (D'Amato RJ et al., Ophthalmology, 102 (9), pp1261-1262, 1995; Arbiser JL, J. Am. Acad. Dermatol., 34 (3), pp486-497, 1996; O'Brien KD et al. Circulation, 93 (4), pp 672-682, 1996; Hanahan D et al., Cell, 86 , pp 353-364, 1996).
  • Angiogenesis plays an important role in the growth and metastasis of cancer cells.
  • Tumors are supplied with nutrients and oxygen for growth and proliferation through neovascularization, and new blood vessels that penetrate the tumor give metastasis by allowing metastatic cancer cells to enter the blood circulation (Folkman and Tyler, 1999).
  • Cancer Invasion and metastasis Biologic mechanisms and Therapy (SB Day ed.) Raven press, New York, pp 94-103, 1977; Polverini PJ, Crit. Rev. Oral. Biol. Med. , 6 (3), pp230-247, 1995).
  • the main cause of death of cancer patients is metastasis, and the current metastasis of cancer does not contribute to the survival of cancer patients.
  • diabetic retinopathy is a complication of diabetes, in which capillaries in the retina invade the vitreous body and eventually become blind.
  • Psoriasis which is characterized by red spots and skin, is also a chronic proliferative disease of the skin. It does not heal and involves pain and malformations. In normal cases, keratinocytes proliferate once a month, whereas psoriasis patients proliferate at least once a week. This rapid proliferation requires a large supply of blood and angiogenesis is bound to occur actively (Folkman J, J. Invest. Dermatol., 59, pp 40-48, 1972).
  • angiogenesis inhibitors can be applied as a therapeutic agent for such various angiogenesis-related diseases, studies are being actively conducted to treat the above diseases by inhibiting angiogenesis.
  • Such angiogenesis inhibitors usually require long-term administration to patients, so they should be of low toxicity and be orally available for use as the ideal therapeutic. Therefore, there is a demand for the development of a drug having low toxicity as an angiogenesis inhibitor.
  • the present inventors have completed the present invention by confirming that the bicyclic pyridinol derivative having a specific structure has an excellent angiogenesis inhibitory effect.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases caused by angiogenesis, which contains a bicyclic pyridinol derivative as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases caused by angiogenesis, containing a bicyclic pyridinol derivative represented by the following formula (1):
  • R 1 to R 3 may be the same or different, and each of hydrogen, C1 to C16 alkyl, acyloxymethyl, or trimethyltridecyl, and n may be an integer of 1 to 2.
  • the bicyclic pyridinol derivatives are those in which R 1 is hydrogen, methyl, ethyl or nC 16 H 33 , R 2 is hydrogen or methyl, and R 3 is hydrogen, methyl, n-butyl, t- Butyl, acyloxymethyl or trimethyltridecyl ( ), And n may be an integer of 1 to 2.
  • bicyclic pyridinol derivative may preferably be a compound represented by Formula 2, and more preferably, a compound represented by Formula 3:
  • n may be an integer of 1 to 2.
  • the bicyclic pyridinol derivative according to the present invention inhibits angiogenesis by treatment with neovascularization inducers such as vascular endothelial growth factor in chicken choriocapillary model, thereby preventing or treating diseases caused by angiogenesis. It can be usefully used as a medicament.
  • Figure 1 discloses the chemical formula of the bicyclic pyridinol derivatives according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a micrograph of the lower surface of the polycarbonate filter at 200-fold magnification to confirm the infiltration inhibitory effect of HUVEC cells of Compound 12.
  • FIG. 6 shows the results of observing the ROS scavenging ability of Compound 12 by treating angiotensin II, a macular degeneration risk factor, to an adult retinal pigment epithelium (ARPE) -19 cell line.
  • ARPE retinal pigment epithelium
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases caused by angiogenesis containing a bicyclic pyridinol derivative represented by the following formula (1):
  • R 1 to R 3 may be the same or different, and each of hydrogen, C1 to C16 alkyl, acyloxymethyl, or trimethyltridecyl, and n may be an integer of 1 to 2.
  • the bicyclic pyridinol derivatives are those in which R 1 is hydrogen, methyl, ethyl or nC 16 H 33 , R 2 is hydrogen or methyl, and R 3 is hydrogen, methyl, n-butyl, t- Butyl, acyloxymethyl or trimethyltridecyl ( ), And n may be an integer of 1 to 2.
  • bicyclic pyridinol derivative may preferably be a compound represented by Formula 2, and more preferably, a compound represented by Formula 3:
  • n may be an integer of 1 to 2.
  • the angiogenesis-related diseases include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, sepsis arthritis, psoriasis, corneal ulcer, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, proliferative vitreoretinopathy, immature retinopathy, ophthalmic inflammation, conical cornea, shogren Syndrome, myopia ophthalmic tumor, corneal transplant rejection, abnormal wound union, bone disease, proteinuria, abdominal aortic aneurysm, degenerative cartilage loss due to traumatic joint injury, demyelination of the nervous system, cirrhosis, renal glomerular disease, immature rupture of the embryonic membrane, Inflammatory bowel disease, periodontal disease, arteriosclerosis, restenosis, inflammatory diseases of the central nervous system, Alzheimer's disease, skin aging and cancer infiltration and metastasis.
  • the bicyclic pyridinol derivative of the present invention inhibits angiogenesis by treatment with neovascularization inducers such as vascular endothelial growth factor in chicken choriocapillary model, and thus is effective for preventing and treating diseases caused by angiogenesis. It can be usefully used as a component.
  • the dosage and method of application of the pharmaceutical composition comprising the bicyclic pyridinol derivative of the present invention may vary depending on the formulation and the purpose of use.
  • the pharmaceutical composition comprising the bicyclic pyridinol derivative of the present invention may include 0.1 to 50% by weight of the bicyclic pyridinol derivative based on the total weight of the composition.
  • composition comprising the bicyclic pyridinol derivative of the present invention may further include suitable carriers, excipients and diluents commonly used in the preparation of the pharmaceutical composition.
  • Such carriers, excipients and diluents include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, undetermined. Vaginal cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • compositions comprising the bicyclic pyridinol derivatives of the present invention may be prepared in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, oral formulations, external preparations, suppositories, and sterile injections, respectively, according to conventional methods. It can be formulated and used in the form of a solution.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and the solid preparations may include at least one excipient, for example, starch, calcium carbonate, sucrose ( Prepare by mixing sucrose or lactose, gelatin, etc.
  • Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate and the like can be used.
  • base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • the amount of the bicyclic pyridinol derivative of the present invention may vary depending on the age, sex and weight of the patient, but the amount of 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.01 to 10 mg / kg is administered once or several times daily can do.
  • the dosage of the compound can also be increased or decreased depending on the route of administration, the severity of the disease, sex, weight, age, and the like. Therefore, the above dosage does not limit the scope of the present invention in any aspect.
  • the pharmaceutical composition may be administered to various mammals such as mice, mice, livestock, humans, and the like. All modes of administration can be expected, for example by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection.
  • the bicyclic pyridinol derivative according to the present invention has a stability of 50% lethality (LC 50 ) of 2 g / kg or more, and can be used in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • Table 1 and FIG. 1 disclose bicyclic pyridinol derivatives according to one embodiment, wherein each bicyclic pyridinol derivative was synthesized according to the method described in each reference.
  • Me is methyl
  • Et is ethyl
  • Bu is butyl
  • chorioallantoic membrane (CAM) analysis was performed (Nguyen M et al., Microvascular Res. , 47, pp31-40, 1994). .
  • Chicken eggs were incubated at 37 ° C and 55% relative humidity, and the first small hole was drilled on the air sac using a hypodermic needle (Green Cross Medical Industry, Korea) on the 10th day. A second hole was drilled in the flat part of the fertilized egg for the window.
  • a hypodermic needle Green Cross Medical Industry, Korea
  • the villus urea separates from the shell of the fertilized egg, which is then cut with a grinding wheel (Multipro 395JA, Dremel, Mexico). made.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the filter disk was placed on the blood vessel through the prepared window, and the compound 12 of Example was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO), diluted with phosphate buffer solution (PBS), and treated at each concentration.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • PBS phosphate buffer solution
  • the CAM part on the filter disc was removed and washed with phosphate buffer solution, followed by a stereo microscope (Stemi SV6 stereomicroscope, Carl Zeiss, Germany) and Image-Pro Plus software (Media Cybernetics; Silver Spring, MD, USA) was used to measure the number of vascular branches and analyze data.
  • a stereo microscope Stemi SV6 stereomicroscope, Carl Zeiss, Germany
  • Image-Pro Plus software Media Cybernetics; Silver Spring, MD, USA
  • Compound 12 was treated with CAM for different concentrations to obtain IC 50, and IC 50 was 0.7 nM (FIG. 2).
  • HUVEC cells were cultured in a 0.2% gelatin coated flask.
  • the HUVEC cells were cultured in EBM-2 (Endothelial Cell Basal Medium-2, Clonetics, San Diego, CA) medium.
  • the EBM-2 medium is fetal bovine serum (FBS), hydrocortisone (hydrocortisone), human basic fibroblast growth factor (hFGF-B), vascular endothelial growth factor (VEGF), R3-IGF-1 (human) recombinant insulin-like growth factor, ascorbic acid, human epidermal growth factor (hEGF), GA-1000 and heparin.
  • FBS fetal bovine serum
  • hydrocortisone hydrocortisone
  • human basic fibroblast growth factor hFGF-B
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • R3-IGF-1 human recombinant insulin-like growth factor
  • ascorbic acid ascorbic acid
  • hEGF human epidermal growth factor
  • HUVEC cells were cultured for 4 to 5 days and aliquoted into 24 well plates at a density of 5 ⁇ 10 4 cells / well, and the media volume of each well was adjusted to 1 ml.
  • 100 ⁇ l of MTT 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) was treated with HUVEC cells treated with a mixture of VEGF and Compound 12 for 24 hours.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the lower surface of the polycarbonate filter was coated with 20 l of collagen type 1 (type I collagen) at a concentration of 0.5 mg / ml, and the upper surface was coated with 20 l of Matrigel (BD biosciences, Bedford, MA) at a concentration of 1.5 mg / ml.
  • the lower region of the polycarbonate filter was filled with medium containing 2% FBS, and HUVEC cells were seeded on top of the polycarbonate filter.
  • Compound 12 was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and diluted with phosphate buffer solution (PBS) and treated with each concentration (1, 3, 10 ⁇ M). The inoculated HUVEC cells were incubated at 37 ° C.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • PBS phosphate buffer solution
  • Figure 4 is a micrograph observing the lower surface of the polycarbonate filter at a 200x magnification to confirm the infiltration inhibitory effect of HUVEC cells of compound 12 of the present invention.
  • the compound 12 of the present invention when the compound 12 of the present invention was treated, cancer cells that penetrated into the lower surface of the polycarbonate filter were significantly reduced compared to the control group, and thus, the compound 12 of the present invention reduced the concentration of HUVEC cells infiltrating in a concentration-dependent manner.
  • the compound 12 of the present invention reduced the concentration of HUVEC cells infiltrating in a concentration-dependent manner.
  • DCF-DA 7'-dichlorofluorescein diacetate
  • 5 is a micrograph of the cells observed at 400 magnification to confirm the ROS scavenging ability of the compound 12 of the present invention.
  • the degree of intracellular fluorescence is significantly reduced compared to VEGF.
  • 6 and 7 show the results of ROS scavenging ability of compound 12 by treating macular degeneration risk factor 4-hydroxynonenal (4-HNE) or angiotensin II in an adult retinal pigment epithelium (ARPE) -19 cell line.
  • 4-HNE macular degeneration risk factor 4-hydroxynonenal
  • ARPE adult retinal pigment epithelium
  • Macular degeneration risk factor 4-hydroxynonenal (4-HNE) or angiotensin II
  • 4-HNE 4-hydroxynonenal
  • angiotensin II can cause cellular damage through ROS generation in ARPE cells, ultimately leading to Brueck's membrane damage and angiogenesis, leading to macular degeneration and blindness.
  • Compound 12 strongly inhibits ROS generation of 4-HNE and angiotensin II, thereby having a therapeutic effect on macular degeneration.
  • Compound 12 was suspended in 0.5% methylcellulose solution, respectively, and administered once orally at a dose of 0.5 g / kg, 1 g / kg, and 2 g / kg, and the survival rate and body weight of the mice were examined for 7 days.
  • oral administration intermediate dose was determined to be a safe substance of more than 2g / kg.
  • a powder was prepared by mixing 20 mg of compound 12, 100 mg of lactose and 10 mg of talc and filling into an airtight bag.
  • a tablet was prepared by mixing 20 mg of Compound 12, 100 mg of corn starch, 100 mg of lactose, and 2 mg of magnesium stearate, followed by compression according to a conventional method for preparing a tablet.
  • Compound 12 10 mg, PEG-4000 250 mg, PEG-400 650 mg, white petrolatum 10 mg, paraoxybenzoic acid methyl 1.44 mg, 0.18 mg of paraoxybenzoic acid propyl and the remaining amount of purified water were prepared according to the conventional method for preparing an ointment. It was.

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Abstract

본 발명은 바이사이클릭 피리디놀 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 화학식 1로 표시되는 바이사이클릭 피리디놀 유도체는 융모요막 모델에서의 신생혈관형성 억제 효과가 탁월하여, 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

바이사이클릭 피리디놀 유도체를 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물
본 발명은 바이사이클릭 피리디놀 유도체를 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
혈관신생(angiogenesis)이란 기존의 미세혈관으로부터 새로운 모세혈관이 형성되는 과정이다. 혈관신생이 정상적으로 일어나는 경우는 배아 발생(embryonic development), 조직재생 및 상처치료, 주기적인 여성의 생식기 계통의 변화인 황체가 발달될 때이며 이러한 경우에도 엄격히 조절되어 진행된다(Folkman J et al., Int. Rev. Exp. Pathol., 16, pp207-248, 1976).
성인의 경우 혈관내피세포는 매우 느리게 자라며, 다른 종류의 세포에 비하여 상대적으로 잘 분열하지 않는다. 혈관신생이 일어나는 과정은 일반적으로 혈관신생 촉진인자의 자극에 의하여 프로테아제로 인한 혈관 기저막의 분해, 혈관 내피세포의 이동, 증식 및 혈관 내피세포 분화에 의한 관강의 형성으로 혈관이 재구성되어 새로운 모세혈관이 생성되는 것으로 이루어진다.
그러나 혈관신생이 자율적으로 조절되지 못하고 병적으로 성장함으로써 야기되는 질환들이 있다. 병리학적 상태에서 나타나는 혈관신생에 관련된 질환으로는 혈관종, 혈관섬유종, 혈관기형 및 심혈관 질환인 동맥경화, 혈관유착, 부종성 경화증이 있고, 혈관신생에 의한 안과 질환으로는 각막이식성 혈관신생, 혈관신생성 녹내장, 당뇨병성 망막증, 신생혈관에 의한 각막 질환, 반점의 변성, 익상편, 망막 변성, 후수정체 섬유 증식증, 과립성 결막염 등이 있다. 관절염과 같은 만성 염증성 질환, 건선, 모세관 확장증, 화농성 육아종, 지루성 피부염, 여드름과 같은 피부과 질환, 알츠하이머 및 비만도 혈관신생과 관련이 있으며, 암의 성장과 전이는 반드시 혈관신생에 의존한다(D'Amato RJ et al., Ophthalmology, 102(9), pp1261-1262, 1995; Arbiser JL, J. Am. Acad. Dermatol., 34(3), pp486-497, 1996; O'Brien KD et al. Circulation, 93(4), pp672-682, 1996; Hanahan D et al., Cell, 86, pp353-364, 1996).
특히 암의 경우 혈관신생은 암세포의 성장과 전이에 중요한 역할을 한다. 종양은 신생혈관을 통하여 성장과 증식에 필요한 영양과 산소를 공급받으며, 또한 종양까지 침투한 신생 혈관들은 전이하는 암세포가 혈액순환계로 들어가는 기회를 줌으로써 암세포가 전이(metastasis) 되도록 한다(Folkman and Tyler, Cancer Invasion and metastasis, Biologic mechanisms and Therapy(S.B. Day ed.) Raven press, New York, pp94-103, 1977; Polverini PJ, Crit. Rev. Oral. Biol. Med., 6(3), pp230-247, 1995). 암 환자가 사망하는 주원인은 전이이며, 현재 임상에서 사용되는 화학요법이나 면역요법들이 암 환자의 생존율을 높이는데 기여하지 못하고 있는 것은 바로 암의 전이 때문이다.
염증성 질환의 대표적인 질환인 관절염은 자가면역 이상이 원인이지만, 병이 진행되면서 관절 사이의 활액강에 생긴 만성 염증이 혈관신생을 유도하여 연골이 파괴된다. 즉, 염증을 유도하는 사이토카인의 도움으로 활액세포와 혈관내피세포가 활액강에서 증식을 하여 혈관신생이 진행되면서 연골부에 발생하는 결합조직층인 관절 판누스를 형성하여 쿠션 역할을 하는 연골이 파괴된다(Koch AE et al., Arthritis. Rheum., 29, pp471-479, 1986; Stupack DG et al., Braz J. Med. Biol. Rcs., 32(5), pp578-581, 1999; Koch AE, Atrhritis. Rheum., 41(6), pp951-962, 1998).
해마다 전 세계적으로 수백만 명이 실명하게 되는 많은 안과질환도 혈관신생이 원인이 되고 있다(Jeffrey MI et al., J. Clin. Invest., 103, pp1231-1236, 1999). 그 대표적인 예로 노인에게 일어나는 퇴화반 (macular degeneration), 당뇨병성 망막증 (diabetic retinopathy), 조숙아의 망막증, 신생혈관성 녹내장과 신생혈관에 의한 각막 질환과 같은 질병은 혈관신생이 원인이 되는 질병들이다(Adamis AP et al., Angiogenesis, 3, pp9-14, 1999). 그 중 당뇨병성 망막증은 당뇨병의 합병증으로 망막에 있는 모세혈관이 초자체를 침습하여 결국 눈이 멀게 되는 질병이다.
붉은 반점과 인설의 피부가 특징인 건선도 피부에 생기는 만성의 증식성 질환인데 치유되지 않으며 고통과 기형을 수반한다. 정상인 경우 각질세포가 한달에 한번 증식하는데 비해 건선 환자는 적어도 일주일에 한번 증식한다. 이런 빠른 증식을 하기 위해서는 많은 혈액이 공급되어야 하므로 혈관신생이 활발히 일어날 수밖에 없다 (Folkman J, J. Invest. Dermatol., 59, pp40-48, 1972).
혈관 신생 억제제를 이러한 각종 혈관신생 관련 질환의 치료제로 적용할 수 있으므로, 최근에 혈관신생을 억제시켜서 상기 질환들을 치료하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 이와 같은 혈관신생 억제제는 보통 환자에게 장기적으로 투여하여야 하기 때문에 독성이 적고 경구투여가 가능한 것이어야 가장 이상적인 치료제로 사용할 수 있다. 따라서 혈관신생 억제제로서 독성이 미비한 약제의 개발이 요구되어지고 있다.
이에, 본 발명자들은 특정 구조의 바이사이클릭 피리디놀 유도체가 우수한 혈관신생억제 효과를 가짐을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 바이사이클릭 피리디놀 유도체를 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 바이사이클릭 피리디놀 유도체를 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2012010630-appb-I000001
상기 식에서, R1 내지 R3은 각각 같거나 다를 수 있으며, 수소, C1 내지 C16의 알킬, 아실옥시메틸 또는 트리메틸트리데실 중 어느 하나이며, n은 1 내지 2의 정수일 수 있다.
상기 바이사이클릭 피리디놀 유도체는 R1이 수소, 메틸, 에틸 또는 n-C16H33 중 어느 하나이고, R2가 수소 또는 메틸 중 어느 하나이고, R3가 수소, 메틸, n-부틸, t-부틸, 아실옥시메틸 또는 트리메틸트리데실(
Figure PCTKR2012010630-appb-I000002
) 중 어느 하나이며, n이 1 내지 2의 정수일 수 있다.
또한, 상기 바이사이클릭 피리디놀 유도체는 바람직하게는 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있으며, 보다 바람직하게는 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2012010630-appb-I000003
상기 식에서, n은 1 내지 2의 정수일 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2012010630-appb-I000004
본 발명에 따른 바이사이클릭 피리디놀 유도체는 닭의 융모요막 모델에서 혈관내피성장인자와 같은 신생혈관형성 유도물질의 처리에 따른 신생혈관형성 증가를 억제하므로, 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 바이사이클릭 피리디놀 유도체들의 화학식을 개시한 것이다.
도 2는 화합물 12를 농도별로 CAM에 처리하여 IC50을 구한 값이다.
도 3은 화합물 12의 HUVEC 세포에서 VEGF-유도성 증식 억제 효과를 측정한 결과이다.
도 4는 화합물 12의 HUVEC세포의 침윤 억제 효과를 확인하기 위하여 폴리카보네이트 필터의 하면을 200배율로 관찰한 현미경 사진이다.
도 5는 화합물 12의 ROS 소거능을 확인하기 위하여 세포를 400배율로 관찰한 현미경 사진이다.
도 6은 황반변성 위험인자인 angiotensin II를 adult retinal pigment epithelium(ARPE)-19 세포주에 처리하여 화합물 12의 ROS 소거능을 관찰한 결과이다.
도 7은 황반변성 위험인자인 4-hydroxynonenal(4-HNE)를 adult retinal pigment epithelium(ARPE)-19 세포주에 처리하여 화합물 12의 ROS 소거능을 관찰한 결과이다.
도 8은 CAM에 A549 폐암세포를 접종하여 종양 형성에 의한 혈관신생 및 종양 성장의 억제 효과를 관찰한 결과이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 바이사이클릭 피리디놀 유도체를 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2012010630-appb-I000005
상기 식에서, R1 내지 R3은 각각 같거나 다를 수 있으며, 수소, C1 내지 C16의 알킬, 아실옥시메틸 또는 트리메틸트리데실 중 어느 하나이며, n은 1 내지 2의 정수일 수 있다.
상기 바이사이클릭 피리디놀 유도체는 R1이 수소, 메틸, 에틸 또는 n-C16H33 중 어느 하나이고, R2가 수소 또는 메틸 중 어느 하나이고, R3가 수소, 메틸, n-부틸, t-부틸, 아실옥시메틸 또는 트리메틸트리데실(
Figure PCTKR2012010630-appb-I000006
) 중 어느 하나이며, n이 1 내지 2의 정수일 수 있다.
또한, 상기 바이사이클릭 피리디놀 유도체는 바람직하게는 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있으며, 보다 바람직하게는 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2012010630-appb-I000007
상기 식에서, n은 1 내지 2의 정수일 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2012010630-appb-I000008
상기 혈관신생으로 인한 질환은 류마티스성 관절염, 골관절염, 패혈증성 관절염, 건선, 각막궤양, 노화와 관련된 황반 변성, 당뇨성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증, 미성숙 망막병증, 안과 염증, 원추 각막, 쇼그렌 증후군, 근시 안과종양, 각막이식 거부, 이상 창상 유합, 골질환, 단백뇨증, 복대동맥류 질환, 외상성 관절 손상에 따른 퇴행성 연골손실, 신경계의 수초탈락 질환, 간경변, 신사구체 질환, 배태막의 미성숙 파열, 염증성 장질환, 치근막 질환, 동맥경화증, 재협착증, 중추신경계의 염증질환, 알츠하이머 질환, 피부노화 및 암의 침윤과 전이로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 바이사이클릭 피리디놀 유도체는 닭의 융모요막 모델에서 혈관내피성장인자와 같은 신생혈관형성 유도물질의 처리에 따른 신생혈관형성 증가를 억제하므로, 혈관신생으로 인한 질환의 예방 및 치료용 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 바이사이클릭 피리디놀 유도체를 포함하는 약학조성물의 적용량 및 적용방법은 제형 및 사용목적에 따라 다를 수 있다.
본 발명의 바이사이클릭 피리디놀 유도체를 포함하는 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 바이사이클릭 피리디놀 유도체를 0.1 내지 50 중량%로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 바이사이클릭 피리디놀 유도체를 포함하는 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
이러한 담체, 부형제 및 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 바이사이클릭 피리디놀 유도체를 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제한다.
또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 바이사이클릭 피리디놀 유도체의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 0.001 내지 100 mg/㎏, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 또한 그 화합물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 바이사이클릭 피리디놀 유도체는 50% 치사량(LC50)이 2 g/kg 이상으로 안정성이 확보된 것으로서, 본 발명의 약학조성물에 사용할 수 있다.
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 바이사이클릭 피리디놀 유도체 합성
하기 표 1 및 도 1은 일실시예에 따른 바이사이클릭 피리디놀 유도체를 개시한 것으로서 각 바이사이클릭 피리디놀 유도체들은 각각의 참조문헌에 기재된 방법에 따라 화합물을 합성하였다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2012010630-appb-I000009
표 1
화합물 n R1 R2 R3 참조문헌
1 2 H H H Chem. Eur. J., 2010, 16, 14106-14114
2 2 Me H H Chem. Eur. J., 2010, 16, 14106-14114
3 2 n-C16H33 H H Chem. Eur. J., 2010, 16, 14106-14114
4 2 H Me Me Synthesis, 2005, 1397-1404
5 2 Me Me Me Synthesis, 2005, 1397-1404, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 10211-10219
6 2 Me Me n-Bu J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 10211-10219
7 2 Me H Me J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 10211-10219
8 2 Me H n-Bu J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 10211-10219
9 2 Me H t-Bu J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 10211-10219
10 1 Et H H Org. Biomol. Chem., 2011, in press. DOI: 10.1039/c1ob05144j
11 1 Et Me CH2OCOMe Org. Biomol. Chem., 2011, in press. DOI: 10.1039/c1ob05144j
12 1 Me Me C16* Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 1749-1755
Me는 메틸, Et는 에틸, Bu는 부틸, C16*는
Figure PCTKR2012010630-appb-I000010
을 의미함.
<실험예 1> CAM 분석을 통한 혈관신생 억제효과 검토
생체내 시험상(in vivo)에서의 혈관신생 억제효과를 확인하기 위하여, 융모요막(chorioallantoic membrane, CAM) 분석을 실시하였다(Nguyen M et al., Microvascular Res., 47, pp31-40, 1994).
닭의 유정란을 온도 37℃, 상대습도 55%를 유지해주면서 배양시켜 10일째에 기낭(air sac) 부위에 피하주사침(hypodermic needle, 녹십자의료공업, 한국)을 이용하여 첫 번째 작은 구멍을 뚫고, 창(window)을 낼 유정란의 평평한 부위에 두 번째 구멍을 뚫었다.
첫 번째 구멍인 기낭 부위의 구멍을 통해 공기를 빼냄으로써, 융모요막 (CAM)이 유정란의 껍질로부터 분리가 되게 하여 이 부위를 회전연마기(grinding wheel, Multipro 395JA, Dremel, Mexico)로 절단하여 창을 만들었다.
다음으로, 와트만 필터 디스크(whatman filter disk #1, whatman사, USA)에 코티존 아세테이트(cortisone acetate) 3 ㎎/㎖을 처리하여 건조시킨 후 혈관내피성장인자(VEGF)는 20 ng/CAM의 농도로 적셔두었다.
만들어 둔 창을 통해 필터 디스크를 혈관 위에 얹고, 실시예의 화합물 12를 디메틸술폭사이드(DMSO)로 녹여 인산완충용액(PBS)으로 희석하여 각 농도별로 처리하였다.
약물처리 3일 뒤, 필터 디스크가 얹힌 CAM 부분을 떼어내어 인산완충용액을 이용하여 씻어준 후, 입체현미경(Stemi SV6 stereomicroscope, Carl Zeiss, Germany)과 Image-Pro Plus software(Media Cybernetics; Silver Spring, MD, USA)를 이용하여 이미지를 촬영하여 혈관 가지의 개수를 측정하고 자료를 분석하였다.
그 결과, 하기 표 2와 같이, VEGF로 유도된 신생혈관형성 증가가 본 발명에 따른 화합물 12의 처리로 인해 농도의존적으로 감소됨을 확인할 수 있었다. 특히, 화합물 12의 혈관신생 억제효과를 SU4312, 바티매스타트(batimastat) 및 α-토코페롤과 비교한 결과, 화합물 12는 이러한 화합물들보다 저농도에서 혈관신생을 억제할 수 있는 뛰어난 혈관신생 억제효과를 나타내었다.
표 2
실험군 혈관가지 개수/ 주 혈관 억제율 (%)
PBS 14.4±2.7 -
VEGF (20 ng/CAM) 52.2±2.7 -
VEGF (20 ng/CAM) + SU4312(1 μg/CAM, 378 μM) 24±4.6# 74.6±12.1
Batimastat(1 μg/CAM, 209 μM) 19.9±2.87# 78.4±7.4
α-토코페롤(3 ng/CAM, 0.7 μM) 32.3±3.5 45.1±9.3
α-토코페롤(100 ng/CAM, 23 μM) 24.3±2.7# 64.4±14.2
화합물 12(0.004 ng/CAM, 1 nM) 28±4.7# 64.0±12.5
화합물 12(0.04 ng/CAM, 10 nM) 25.2±2.4# 71.4±6.4
또한, 화합물 12를 농도별로 CAM에 처리하여 IC50을 구한 결과, IC50은 0.7nM 였다(도 2).
<실험예 2> HUVEC 세포에서 VEGF-유도성 증식 억제 효과 검토
HUVEC 세포는 0.2%의 젤라틴(gelatin)이 코팅된 플라스크에서 배양되었다. 상기 HUVEC 세포는 EBM-2(Endothelial Cell Basal Medium-2, Clonetics, San Diego, CA) 배지에서 배양하였다. 이러한 EBM-2 배지는 우태아혈청(FBS), 하이드로코르티손 (hydrocortisone), hFGF-B(Human Basic Fibroblast Growth Factor), 혈관내피성장인자(VEGF, vascular endothelial growth factor), R3-IGF-1(human recombinant insulin-like growth factor), 아스코르브산(ascorbic acid), hEGF(human epidermal growth factor), GA-1000 및 헤파린(heparin)을 포함하였다. HUVEC 세포를 4 내지 5일 배양하여 24웰 플레이트에 5×104 세포/웰의 밀도로 분주하였고, 각 웰의 배지 용량은 1 ㎖로 맞추었다. VEGF가 유도한 내피세포에서 화합물 12의 효과를 검사하기 위해 HUVEC 세포에 VEGF와 화합물 12의 혼합물을 처리하여 24시간 배양한 후, 100㎕의 MTT 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide; 5g MTT/ℓin H2O)를 첨가한 후 4시간 더 세포를 배양하였다. 그 후, 각각의 세포가 포함된 웰에 디메틸 술폭사이드(DMSO) 200 ㎕를 첨가하고 환원된 MTT 결정을 용해하기 위하여 피펫으로 혼합하였다. 상대적인 세포 생존률을 540 nm 필터를 가진 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices, Menlo Park, CA)로 스캐닝하여 측정하였다. 도 3에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 12는 VEGF-유도성 세포 증식도 농도 의존적으로 감소시켰다.
<실험예 3> HUVEC 세포에서의 주화성 이동 억제효과 검토
본 발명의 화합물의 주화성 이동(chemostatic migration) 억제효과를 알아보기 위하여, in vitro에서 HUVEC 세포를 이용하여 실험하였다(Mi-Sung Kim et al., Cancer Research, 63, 5454-5461, 2003 Sang-Oh Yoon et al., The journal of Biological chemistry, 276, 20085-20092, 2001; Sonia Zorzet et al., The journal ofpharmacology and experimental therapeutics, 295, 927-933, 2000). 여기서 사용된 배양 플레이트는 다수의 8 mm 크기의 구멍(pore)을 갖는 폴리카보네이트(polycarbonate) 필터를 포함하는 24웰 플레이트(Corning Costar, Cambridge, MA)를 사용하였다. 상기 폴리카보네이트 필터의 하면을 0.5㎎/㎖ 농도의 제1형 콜라겐(type Ⅰ collagen) 20ℓ로 코팅하였으며, 그 상면은 1.5㎎/㎖ 농도의 Matrigel(BD biosciences, Bedford, MA) 20ℓ로 코팅하였다. 여기서, 폴리카보네이트 필터의 하부 영역은 2% FBS를 함유한 배지로 채웠으며, HUVEC 세포는 폴리카보네이트 필터의 상부에 접종하였다. 이때, 화합물 12를 디메틸 술폭사이드(DMSO)로 녹여 인산완충용액(PBS)으로 희석하여 각각 농도별(1, 3, 10μM)로 처리하였다. 이렇게 접종된 HUVEC 세포를 37℃에서 24시간 동안 배양한 다음 폴리카보네이트 필터의 하면에 침투된 세포를 메탄올(methanol)로 고정(fix)하고, 헤마톡시린(hematoxylin)과 에오신(eosin)으로 염색하였다. 도 4는 본 발명의 화합물 12의 HUVEC세포의 침윤 억제 효과를 확인하기 위하여 폴리카보네이트 필터의 하면을 200배율로 관찰한 현미경 사진이다. 여기서, 본 발명의 화합물 12를 처리한 경우 대조군에 비해 폴리카보네이트 필터의 하면에 침투한 암세포가 현저히 감소한 것을 확인할 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 화합물 12가 HUVEC 세포의 침윤을 농도 의존적으로 감소시킨다는 것을 알 수 있었다.
<실험예 4> HUVEC 세포에서의 활성산소종 (reactive oxygen species, ROS) 소거능 측정
VEGF로 유도된 HUVEC 세포 내 ROS의 소거능을 측정하기 위해 2',7'-dichlorofluorescein diacetate(DCF-DA)를 이용하였다. DCF-DA는 세포 내 ROS의 존재 시 형광의 DCF로 산화하여 녹색의 형광을 나타낸다. 0.2% 젤라틴 코팅된 8-well plates에 1×105의 농도로 HUVEC을 분주한 다음 24 시간 배양한다. 화합물 12를 3시간 전처리 하고 VEGF로 15분간 유도한 후 PBS (pH 7.4)로 3회 세척한 다음 10 μM의 DCF-DA를 EBM-2 배지에 넣어 암소에서 30 분간 처리한다. 다시 PBS로 3회 세척하고 세포 내 형광의 정도를 형광 현미경을 사용하여 측정하였다. 도 5는 본 발명의 화합물 12의 ROS 소거능을 확인하기 위하여 세포를 400배율로 관찰한 현미경 사진이다. 여기서, 본 발명의 화합물 12를 처리한 경우 VEGF에 비해 세포내 형광의 정도가 현저히 감소한 것을 확인할 수 있다. 도 6 및 도 7은 황반변성 위험인자인 4-hydroxynonenal(4-HNE) 또는 angiotensin II를 adult retinal pigment epithelium(ARPE)-19 세포주에 처리하여 화합물 12의 ROS 소거능을 관찰한 결과이다. 여기서도 마찬가지로 대조군에 비해 세포내 형광의 정도가 현저히 감소한 것을 확인 할 수 있다. 황반변성 위험인자인 4-hydroxynonenal(4-HNE) 혹은 angiotensin II는 ARPE세포에서 ROS 발생을 통해 세포 손상을 야기하여 궁극적으로 브루크막 손상 및 혈관신생을 야기하여 황반변성 및 실명을 초래하게 되는데, 상기의 실험결과를 토대로 화합물 12가 4-HNE 및 angiotensin II의 ROS발생을 강력하게 억제함으로서 황반변성의 치료 효과가 있을 것으로 예측 가능하다.
<실험예 5> 종양 형성에 의한 혈관신생 및 종양 성장의 억제 효과
도 8은 CAM에 A549 폐암세포를 접종하여 종양 형성에 의한 혈관신생 및 종양 성장의 억제 효과를 관찰한 결과이다. 유정란을 배양시킨 9일째에 동일하게 창을 만들고 disc 대신 암세포를 matrigel과 1:1로 혼합하고 화합물 12를 처리하여 1.5×106 세포/CAM의 밀도로 접종시킨다. 접종 5일 뒤 종양이 형성된 CAM 부분을 떼어내어 인산완충용액을 이용하여 씻어준 후, 입체현미경(Stemi SV6 stereomicroscope, Carl Zeiss, Germany)과 Image-Pro Plus software(Media Cybernetics; Silver Spring, MD, USA)를 이용하여 이미지를 촬영하여 혈관 가지의 개수를 측정하고 자료를 분석하였다. 그 결과 대조군인 α-tocopherol에 비해 현저히 낮은 농도에서도 종양 형성에 의한 혈관신생을 억제하고 종양의 성장 또한 억제하였다.
<실험예 6> 독성실험
웅성 Balb/c 마우스에 화합물 12를 0.5% 메틸셀룰로즈 용액에 각각 현탁하여 0.5g/kg, 1g/kg 및 2g/kg의 용량으로 1회 단회 경구투여하고 7일간 마우스의 생존율 및 체중을 조사하였다.
이러한 투여 후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
그 결과, 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
이상의 결과, 본 발명의 화합물들은 마우스에서 2g/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며, 따라서, 경구 투여 중간치사량(LD50)은 2g/kg 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
하기에 본 발명에 따른 화합물 12를 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<제제예 1> 산제의 제조
화합물 12 20 mg, 유당 100 mg 및 탈크 10 mg을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화합물 12 20 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2 mg을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캅셀제의 제조
화합물 12 10 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화합물 12 10 mg, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 혼합한 후 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
<제제예 5> 연고제의 제조
화합물 12 10mg, PEG-4000 250mg, PEG-400 650mg, 백색바셀린 10mg, 파라옥시안식향산메칠 1.44mg, 파라옥시안식향산프로필 0.18mg 및 잔량의 정제수를 혼합한 후 통상의 연고제의 제조방법에 따라서 연고제를 제조하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 바이사이클릭 피리디놀 유도체를 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2012010630-appb-I000011
    상기 식에서, R1 내지 R3은 각각 같거나 다를 수 있으며, 수소, C1 내지 C16의 알킬, 아실옥시메틸 또는 트리메틸트리데실 중 어느 하나이며, n은 1 내지 2의 정수임.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 바이사이클릭 피리디놀 유도체는 R1이 수소, 메틸, 에틸 또는 n-C16H33 중 어느 하나이고, R2가 수소 또는 메틸 중 어느 하나이고, R3가 수소, 메틸, n-부틸, t-부틸, 아실옥시메틸 또는 트리메틸트리데실(
    Figure PCTKR2012010630-appb-I000012
    ) 중 어느 하나이며, n이 1 내지 2의 정수인 것을 특징으로 하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 바이사이클릭 피리디놀 유도체는 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2012010630-appb-I000013
    상기 식에서, n은 1 내지 2의 정수임.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 바이사이클릭 피리디놀 유도체는 화학식 3으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2012010630-appb-I000014
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 혈관신생으로 인한 질환은 류마티스성 관절염, 골관절염, 패혈증성 관절염, 건선, 각막궤양, 노화와 관련된 황반 변성, 당뇨성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증, 미성숙 망막병증, 안과 염증, 원추 각막, 쇼그렌 증후군, 근시 안과종양, 각막이식 거부, 이상 창상 유합, 골질환, 단백뇨증, 복대동맥류 질환, 외상성 관절 손상에 따른 퇴행성 연골손실, 신경계의 수초탈락 질환, 간경변, 신사구체 질환, 배태막의 미성숙 파열, 염증성 장질환, 치근막 질환, 동맥경화증, 재협착증, 중추신경계의 염증질환, 알츠하이머 질환, 피부노화 및 암의 침윤과 전이로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물.
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