JP5419582B2 - マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤及びこれに用いるピリジルアゾベンゼン誘導体 - Google Patents
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化合物1a:
化合物1b:5-ヒドロキシ-2-(2-ニトロフェニルアゾ)ピリジン
5-Hydroxy-2-(2-nitrophenylazo)pyridine 〔化7〕
500mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、o-ニトロアニリン(o-nitroaniline) 20.72g(0.150mol)、水95.6mLおよび分散剤(商品名「リパール860K」ライオン社製)0.1gを加えて室温で撹拌した。濃硫酸30.0g(0.300mol)を少しずつ加えた後、70℃で1時間撹拌し、氷水で0℃まで冷却し、36%亜硝酸ナトリウム水溶液31.1g(0.162mol)を0〜5℃に保ちながら0.5時間かけて滴下した。同じ温度を保ちながら2時間反応させ、スルファミン酸1.0gを加えて過剰の亜硝酸イオンを消失させた。ブフナーロートで濾過して未反応のo-ニトロアニリンと重合物を除去し、約200mLの黄色透明であるジアゾニウム塩水溶液を得た。
1000mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、3-ピリジノール(3-pyridinol) 15.0g (0.158mol)、水210mL、1−ナフタレンスルホン酸ナトリウム(1-naphthalenesulfonic acid sodium salt)1.5g及びトルエン6mLを加えて撹拌し、3-ピリジノール溶液とした。一方、ビーカーに水酸化ナトリウムを28.06g (0.702mol)加えて水125mLで溶解させた水酸化ナトリウム水溶液を51g測りとって、前記3-ピリジノール溶液に加え、カップリング反応に用いるカップラーを得た。前記カップラーはアイスバスにて0℃まで冷却した。
上記Aの工程で合成したジアゾニウム塩水溶液も0〜10℃に冷却して保存しておき、これを、チューブポンプを用いて前記カップラーに滴下することでカップリング反応させた。ジアゾニウム塩水溶液の滴下は残りの水酸化ナトリウム水溶液とともに2時間をかけてゆっくりと滴下し、赤色のアゾ色素が徐々に生成されるのが確認できた。滴下終了後、0〜10℃で2時間撹拌し、その後室温下で一夜放置し、さらに反応を進行させた。濾紙上でR酸と赤く反応しないことによってジアゾニウム塩が消失しているのを確認し、反応終了とした。反応生成液は、希硫酸でPH8まで中和し、ブフナーロートで赤色結晶を濾過し取り、1000mLの水で洗浄して無機塩を除去した後、恒温乾燥機で乾燥させた。収量は26.1g、粗収率71.3%で、化合物1aと化合物1bの混合物を得た。HPLCにて混合比を確認したところ、化合物1a:化合物1b=約2:8であった。
200mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、上記Cの工程で得た混合物であるアゾ色素3.0g(0.0123mol)、トルエン100mLを加えて100℃まで加熱して溶解させ、1μmのメンブランフィルターで不溶解物を濾過して除き、トルエンを減圧留去し、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1(vol./vol.)の混合溶媒30mlを加えて析出した結晶を濾取した。前記結晶は、さらにn-ヘキサン/酢酸エチル=1/1(vol./vol.)の混合溶媒50mlで洗浄し、恒温乾燥機で乾燥させて精製したところ、暗赤色の混合物結晶1.28gを得た。o-ニトロアニリンからの収率は30.4%であった。
フラッシュクロマトグラフィー(移動層:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1(vol./vol.))で各々の成分を分画し、溶媒を回収して乾燥後、化合物1aおよび化合物1bをそれぞれ得た。
装置:LC−6A (株)島津製作所製
使用カラム:SUMIPAX ODS A−212 5μm 6mmφ×15cm
カラム温度:30℃
移動相:メタノール/水:70/30 、 測定方法:面積百分率法による
δ11.2 (s,OH), 8.28 (d, 1H, J=3 Hz, pyridine-H),8.12 (d, 1H, J=8.1 Hz, Ph-H),7.85 (dd, 1H, J=7.2 Hz, Ph-H),7.78 (dd, 1H, J=8.1 Hz,Ph-H),7.71 (dd, 1H, J=8.1 Hz, J=1.5 Hz, Ph-H),7.67 (d, 1H, J=8.7 Hz, pyridine-H),7.40 (dd, 1H, J=2.7 Hz, J=8.7 Hz, pyridine-H),
IR(KBr)cm−1 、2920(C−H)、1520(C=C)、1430(NO2)、1280(NO2)、1240(Ph−O)
IR(KBr)cm−1 、2890(C−H)、1520(C=C)、1480(NO2)、1260(NO2)、1240(Ph−O)
化合物1c:
化合物1d:5-ヒドロキシ-2-(4-メチル-2-ニトロフェニルアゾ)ピリジン
5-Hydroxy-2-(4-methyl-2-nitrophenylazo)pyridine 〔化9〕
500mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、4-メチル-2-ニトロアニリン(4-methyl-2-nitroaniline) 22.82g(0.150mol)、水136mLおよび分散剤(商品名「リパール860K」ライオン社製)0.1gを加えて室温で撹拌した。濃硫酸30.6g(0.306mol)を少しずつ加えた後、30〜40℃で1時間撹拌し、氷水で0℃まで冷却し、36%亜硝酸ナトリウム水溶液29.7g(0.155mol)を0〜5℃に保ちながら0.5時間かけて滴下した。同じ温度を保ちながら2時間反応させ、スルファミン酸1.0gを加えて過剰の亜硝酸イオンを消失させた。ブフナーロートで濾過して未反応の4-メチル-2-ニトロアニリンと重合物を除去し、約200mLの濃黄色透明であるジアゾニウム塩水溶液を得た。
1000mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、3-ピリジノール(3-pylidinol)14.61g(0.154mol)、水217mL、1−ナフタレンスルホン酸ナトリウム(1-naphthalenesulfonic acid sodium salt)3.24g及びトルエン3mLを加えて撹拌し、3-ピリジノール溶液とした。一方、ビーカーに水酸化ナトリウムを20.44g(0.511mol)加えて水146mLで溶解させた水酸化ナトリウム水溶液を56g測りとって、前記3-ピリジノール溶液に加え、カップリング反応に用いるカップラーを得た。前記カップラーはアイスバスにて0℃まで冷却した。
上記Aの工程で合成したジアゾニウム塩水溶液も0〜10℃に冷却して保存しておき、これを、チューブポンプを用いて前記カップラーに滴下することでカップリング反応させた。ジアゾニウム塩水溶液の滴下は残りの水酸化ナトリウム水溶液とともに2時間をかけてゆっくりと滴下し、赤色のアゾ色素が徐々に生成されるのが確認できた。滴下終了後、0〜10℃で2時間撹拌し、その後室温下で一夜放置し、さらに反応を進行させた。濾紙上でR酸と赤く反応しないことによってジアゾニウム塩が消失しているのを確認し、反応終了とした。反応生成液は、希硫酸でPH8まで中和し、ブフナーロートで赤色結晶を濾過し取り、1000mLの水で洗浄して無機塩を除去した後、恒温乾燥機で乾燥させた。収量は36.9g、粗収率95.3%で化合物1cと化合物1dの混合物を得た。HPLCにて混合比を確認したところ、化合物1c:化合物1d=23:76であった。
200mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、上記Cの工程で得た混合物であるアゾ色素3.0g(0.0123mol)、トルエン100mLを加えて100℃まで加熱して溶解させ、1μmのメンブランフィルターで不溶解物を濾過して除き、トルエンを減圧留去しn-ヘキサン/酢酸エチル=1/1(vol./vol.)の混合溶媒30mlを加えて析出した結晶を濾取した。前記結晶は、さらにn-ヘキサン/酢酸エチル=1/1(vol./vol.)の混合溶媒50mlで洗浄し、恒温乾燥機で乾燥させて精製したところ、暗赤色の混合物結晶1.6gを得た。5-メチル-2-ニトロアニリンからの収率は53.3%であった。
フラッシュクロマトグラフィー(移動層:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1(vol./vol.))で各々の成分を分画し、溶媒を回収して乾燥後、化合物1cおよび化合物1dをそれぞれ得た。
HPLCによる純度は83.5%であった。なお測定条件は化合物1aの条件と同じである。
IR(KBr)cm−1 、2920(C−H)、1560、1520(C=C)、1430(NO2)、1300(NO2)、1260(Ph−O)
測定条件は1aに同じ。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)で測定されたピークは次のとおりである。δ11.0 (s, OH),8.27 (d, 1H, J=2.4 Hz, pyridine-H),7.95 (s, 1H, Ph-H), 7.64 (d, 1H, J=9Hz,
pyridine-H),7.39 (dd, 1H, J=2.7 Hz, J=8.7 Hz, pyridine-H),3.34 (s, 3H, CH3),
IR(KBr)cm−1 、2900(C−H)、1560、1520(C=C)、1480(NO2)、1300(NO2)、1260(Ph−O)
化合物1e:
化合物1f:2-(4-クロロ-2-ニトロフェニルアゾ)-5-ヒドロキシピリジン
2-(4-Chloro-2-nitrophenylazo)-5-hydroxypyridine 〔化11〕
1000mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、4-クロロ-2-ニトロアニリン(4-chloro-2-nitroaniline)51.77g(0.300mol)、水292mLおよび分散剤(商品名「リパール860K」ライオン社製)0.2gを加えて室温で撹拌した。濃硫酸88.2g(0.882mol)を少しずつ加えた後、30〜40℃で1時間撹拌し、氷水で0℃まで冷却し、36%亜硝酸ナトリウム水溶液62.4g(0.0.326mol)を0〜5℃に保ちながら1時間かけて滴下した。同じ温度を保ちながら2時間反応させ、スルファミン酸2.0gを加えて過剰の亜硝酸イオンを消失させた。ブフナーロートで濾過して未反応の4-クロロ-2-ニトロアニリンと重合物を除去し、約500mLの濃黄色透明であるジアゾニウム塩水溶液を得た。
2000mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、3-ピリジノール(3-pyridinol)30.0g(0.316mol)、炭酸ナトリウム47.8g(0.250mol)、水167mL、2-プロパノール220mL,1−ナフタレンスルホン酸ナトリウム(1-naphthalenesulfonic acid sodium salt) 9.0gを加えて撹拌し、3-ピリジノール溶液とした。一方、ビーカーに水酸化ナトリウムを40.0g(1.00mol)加え、水140mLで溶解させた水酸化ナトリウム水溶液を60g測りとって、前記3-ピリジノール溶液に加え、カップリング反応に用いるカップラーを得た。前記カップラーは氷浴にて0℃まで冷却した。
上記Aの工程で合成したジアゾニウム塩水溶液も0〜10℃に冷却して保存しておき、これを、チューブポンプを用いて前記カップラーに滴下することでカップリング反応させた。ジアゾニウム塩水溶液の滴下は残りの水酸化ナトリウム水溶液とともに2時間をかけてゆっくりと滴下し、赤色のアゾ色素が徐々に生成されるのが確認できた。滴下終了後、0〜10℃で2時間撹拌し、その後室温下で一夜放置し、さらに反応を進行させた。濾紙上でR酸と赤く反応しないことによってジアゾニウム塩が消失しているのを確認し、反応終了とした。反応生成液は、希硫酸でPH8まで中和し、ブフナーロートで赤色結晶を濾過し取り、2000mLの水で洗浄して無機塩を除去した後、恒温乾燥機で乾燥させた。収量は55.4g、粗収率66.3%で化合物1eと化合物1fの混合物を得た。HPLCにて混合比を確認したところ、化合物1e:化合物1f=1:3であった。
200mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、Cの工程で得た混合物であるアゾ色素15.0g(0.054mol)、メタノール150mLを加えて沸点まで加熱して溶解させ、1μmのメンブランフィルターで不溶解物を濾過して除き、メタノールを減圧留去し、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1(vol./vol.)の混合溶媒30mlを加えて析出した結晶を濾取した。前記結晶は、さらにn-ヘキサン/酢酸エチル=1/1(vol./vol.)の混合溶媒50mlで洗浄し、恒温乾燥機で乾燥させて精製したところ、暗赤色の混合物結晶5.6gを得た。4-クロロ-2-ニトロアニリン(4-chloro-2-nitroaniline)からの収率は24.8%であった。
フラッシュクロマトグラフィー(移動層:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1(vol./vol.))で各々の成分を分画し、溶媒を回収して乾燥後、化合物1eおよび化合物1fをそれぞれ得た。
IR(KBr)cm−1 、3080(C−H)、1560、1520(C=C)、1470(NO2)、1280(NO2)、1240(Ph−O)
IR(KBr)cm−1 、2920(C−H)、1570、1520(C=C)、1470(NO2)、1280(NO2)、1240(Ph−O)
化合物1g:5-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-2-ニトロフェニルアゾ)ピリジン
5-Hydroxy-2-(4-methoxy-2-nitrophenylazo)pyridine 〔化12〕
500mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、4-メトキシ-2-ニトロアニリン(4-methoxy-2-nitroaniline 25.22g(0.150mol)、水 136mLおよび分散剤(商品名「リパール860K」ライオン社製)0.11gを加えて室温で撹拌した。濃硫酸30.6g(0.306mol)を少しずつ加えた後、30〜40℃で1時間撹拌し、氷水で0℃まで冷却し、36%亜硝酸ナトリウム水溶液29.7g(0.155mol)を0〜5℃に保ちながら1時間かけて滴下した。同じ温度を保ちながら2時間反応させ、スルファミン酸1.0gを加えて過剰の亜硝酸イオンを消失させた。ブフナーロートで濾過して未反応の4-メトキシ-2-ニトロアニリンと重合物を除去し、約200mLの濃黄色透明であるジアゾニウム塩水溶液を得た。
1000mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、3-ピリジノール(3-pyridinol)14.6g(0.154mol)、炭酸ナトリウム17.8g(0.168mol)、水85mL、2-プロパノール110mL、トルエン1mL,1−ナフタレンスルホン酸ナトリウム(1-naphthalenesulfonic acid sodium salt)4.5gを加えて撹拌し、3-ピリジノール溶液とした。一方、ビーカーに水酸化ナトリウムを14.9g(0.372mol)加え、水70mLで溶解させた水酸化ナトリウム水溶液を29g測りとって、前記3-ピリジノール溶液に加え、カップリング反応に用いるカップラーを得た。前記カップラーは氷浴にて0℃まで冷却した。
上記Aの工程で合成したジアゾニウム塩水溶液も0〜10℃に冷却して保存しておき、これを、チューブポンプを用いて前記カップラーに滴下することでカップリング反応させた。ジアゾニウム塩水溶液の滴下は残りの水酸化ナトリウム水溶液とともに2時間をかけてゆっくりと滴下し、赤色のアゾ色素が徐々に生成されるのが確認できた。滴下終了後、0〜10℃で2時間撹拌し、その後室温下で一夜放置し、さらに反応を進行させた。濾紙上でR酸と赤く反応しないことによってジアゾニウム塩が消失しているのを確認し、反応終了とした。反応生成液は、希硫酸でPH8まで中和し、ブフナーロートで赤色結晶を濾過し取り、1000mLの水で洗浄して無機塩を除去した後、恒温乾燥機で乾燥させた。収量は32.0g、粗収率77.8%で3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-2-ニトロフェニルアゾ)ピリジン 3-Hydroxy-2-(4-methoxy-2-nitrophenylazo)pyridineと5-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-2-ニトロフェニルアゾ)ピリジン5-Hydroxy-2-(4-methoxy-2-nitrophenylazo)pyridineの混合物を得た。
200mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、Cの工程で得た混合物であるアゾ色素3.0g(0.011mol)、メタノール150mLを加えて沸点まで加熱して溶解させ、1μmのメンブランフィルターで不溶解物を濾過して除き、メタノールを減圧留去し、さらに蒸発乾固させて析出ところ、暗赤色結晶1.6gを得た。4-メトキシ-2-ニトロアニリン(4-methoxy-2-nitroanilineからの収率は41.5%であった。
フラッシュクロマトグラフィー(移動層:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1(vol./vol.))で各々の成分を分画し、溶媒を回収して乾燥後、化合物1gを得た。
IR(KBr)cm−1 、2920(C−H)、1610、1560(C=C)、1450(NO2)、1280(NO2)
化合物1h:2,3-ジヒドロキシ-6-(2-ニトロフェニルアゾ)ピリジン
2,3-Dihydroxy-6-(2-nitrophenylazo)pyridine 〔化13〕
500mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、o-ニトロアニリン(o-nitroaniline)15.19g(0.11mol)、水 70mLおよび分散剤(商品名「リパール860K」ライオン社製)0.2gを加えて室温で撹拌した。濃硫酸22.0g(0.22mol)を少しずつ加えた後、70℃で1時間撹拌し、氷水で0℃まで冷却し、36%亜硝酸ナトリウム22.8g(0.119mol)を0〜5℃に保ちながら0.5時間かけて滴下した。同じ温度を保ちながら2時間反応させ、スルファミン酸1.0gを加えて過剰の亜硝酸イオンを消失させた。ブフナーロートで濾過して未反応のo-ニトロアニリンと重合物を除去し、約130mLの黄色透明であるジアゾニウム塩水溶液を得た。
1000mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、2,3-ジヒドロキシピリジン(2,3-dihydroxypyridine)12.83g(0.116mol)、水154mL、1−ナフタレンスルホン酸ナトリウム(1-naphthalenesulfonic
acid sodium salt)1.1gとトルエン4.4mLを加えて撹拌し、2,3-ジヒドロキシピリジン溶液とした。一方、ビーカーに水酸化ナトリウムを20.53g(0.513mol)加え、水91.4mLで溶解させた水酸化ナトリウム水溶液を37.3g測りとって、前記2,3-ジヒドロキシピリジン溶液に加え、カップリング反応に用いるカップラーを得た。前記カップラーはアイスバスにて0℃まで冷却した。
上記Aの工程で合成したジアゾニウム塩水溶液も0〜10℃に冷却して保存しておき、これを、チューブポンプを用いて前記カップラーに滴下することでカップリング反応させた。ジアゾニウム塩水溶液の滴下は調製した残りの水酸化ナトリウム水溶液とともに2時間をかけてゆっくりと滴下し、赤色のアゾ色素が徐々に生成されるのが確認できた。滴下終了後、0〜10℃で2時間撹拌し、その後室温下で一夜放置し、さらに反応を進行させた。濾紙上でR酸と赤く反応しないことによってジアゾニウム塩が消失しているのを確認し、反応終了とした。反応生成液は、希硫酸でPH7〜8まで中和し、ブフナーロートで赤色結晶を濾過し取り、1000mLの水で洗浄して無機塩を除去した後、恒温乾燥機で乾燥させた。得られた化合物1hは、濃赤色粉末状結晶であり、収量は23.5g、粗収率82.1%であった。これをさらに精製して濃赤色粉末状結晶を収率62.0%で得た。
IR(KBr)cm−1 、3590(OH)、3260(OH)、3070(C−H)、1560(C=C)、1440(NO2)、1280(NO2)
化合物1i:6-(4-クロロ-2-ニトロフェニルアゾ)-2,3-ジヒドロキシピリジン
6-(4-Chloro-2-nitrophenylazo)-2,3-dihydroxypyridine 〔化14〕
500mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、4-クロロ-2-ニトロアニリン(4-chloro-2-nitroaniline)18.98g(0.11mol)、水107mLおよび分散剤(商品名「リパール860K」ライオン社製)0.3gを加えて室温で撹拌した。濃硫酸32.3g(0.323mol)を少しずつ加えた後、撹拌しながら氷水で0℃まで冷却し、36%亜硝酸ナトリウム22.9g(0.119mol)を0〜5℃を保ちながら0.5時間かけて滴下した。同じ温度を保ちながら2時間反応させ、スルファミン酸1.0gを加えて過剰の亜硝酸イオンを消失させた。ブフナーロートで濾過して未反応の4-クロロ-2-ニトロアニリンと重合物を除去し、約180mLの黄色透明であるジアゾニウム塩水溶液を得た。
1000mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、2,3-ジヒドロキシピリジン(2,3-dihydroxypyridine)12.85g(0.116mol)、炭酸ナトリウム17.52g(0.165mol)、水61mL、2-プロパノール80.7mL、1−ナフタレンスルホン酸ナトリウム(1-naphthalenesulfonic acid sodium salt)3.3gを加えて撹拌し、2,3-ジヒドロキシピリジン溶液とした。一方、ビーカーに水酸化ナトリウムを14.66g(0.367mol)加え、水51.3mLで溶解させた水酸化ナトリウム水溶液を22g測りとって、前記2,3-ジヒドロキシピリジン溶液に加え、カップリング反応に用いるカップラーを得た。前記カップラーは氷浴にて0℃まで冷却した。
上記Aの工程で合成したジアゾニウム塩水溶液も0〜10℃に冷却して保存しておき、これを、チューブポンプを用いて前記カップラーに滴下することでカップリング反応させた。ジアゾニウム塩水溶液の滴下は残りの水酸化ナトリウム水溶液とともに2時間をかけてゆっくりと滴下し、赤色のアゾ色素が徐々に生成されるのが確認できた。滴下終了後、0〜10℃で2時間撹拌し、その後室温下で一夜放置し、さらに反応を進行させた。濾紙上でR酸と赤く反応しないことによってジアゾニウム塩が消失しているのを確認し、反応終了とした。反応生成液は、希硫酸でPH8まで中和し、ブフナーロートで赤色結晶を濾過し取り、1000mLの水で洗浄して無機塩を除去した後、恒温乾燥機で乾燥させた。得られた化合物1iは、暗赤色粉末状結晶であり、収量は33.0g、粗収率101.8%であった。これをさらに精製して濃赤色粉末状結晶を収率79.9%で得た。
IR(KBr)cm−1 、3580(OH)、3430(OH)、3080(C−H)、1560(C=C)、1430(NO2)、1300(NO2)、1250(Ph−O)
化合物1j: 2,3-ジヒドロキシ-6-(4-メチル-2-ニトロフェニルアゾ)ピリジン
2,3-Dihydroxy-6-(4-methyl-2-nitrophenylazo)pyridine 〔化15〕
500mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、4-メチル-2-ニトロアニリン(4-methyl-2-nitroaniline)15.22g(0.100mol)、水97.4mLおよび分散剤(商品名「リパール860K」ライオン社製)0.3gを加えて室温で撹拌した。濃硫酸30.0g(0.300mol)を少しずつ加えた後、撹拌しながら氷水で0℃まで冷却し、36%亜硝酸ナトリウム20.82g(0.109mol)を0〜5℃に保ちながら0.5時間かけて滴下した。同じ温度を保ちながら2時間反応させ、スルファミン酸1.0gを加えて過剰の亜硝酸イオンを消失させた。ブフナーロートで濾過して未反応の5-メチル-2-ニトロアニリンと重合物を除去し、約170mLの黄色透明であるジアゾニウム塩水溶液を得た。
1000mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、2,3-ジヒドロキシピリジン(2,3-dihydroxypyridine)11.68g(0.105mol)、炭酸ナトリウム15.93g(0.150mol)、水55.6mL、2-プロパノール73.4mL、1−ナフタレンスルホン酸ナトリウム(1-naphthalenesulfonic acid sodium salt)3.0gを加えて撹拌し、2,3-ジヒドロキシピリジン溶液とした。一方、ビーカーに水酸化ナトリウムを14.66g(0.367mol)加え、水51.3mLで溶解させた水酸化ナトリウム水溶液を22g測りとって、前記2,3-ジヒドロキシピリジン溶液に加え、カップリング反応に用いるカップラーを得た。前記カップラーは氷浴にて0℃まで冷却した。
上記Aの工程で合成したジアゾニウム塩水溶液も0〜10℃に冷却して保存しておき、これを、チューブポンプを用いて前記カップラーに滴下することでカップリング反応させた。ジアゾニウム塩水溶液の滴下は残りの水酸化ナトリウム水溶液とともに2時間をかけてゆっくりと滴下し、赤色のアゾ色素が徐々に生成されるのが確認できた。滴下終了後、0〜10℃で2時間撹拌し、その後室温下で一夜放置し、さらに反応を進行させた。濾紙上でR酸と赤く反応しないことによってジアゾニウム塩が消失しているのを確認し、反応終了とした。反応生成液は、希硫酸でPH8まで中和し、ブフナーロートで赤色結晶を濾過し取り、1000mLの水で洗浄して無機塩を除去した後、恒温乾燥機で乾燥させた。得られた化合物1jは、濃赤色粉末状結晶であり、収量は27.34g、粗収率99.66%であった。これをさらに精製して濃赤色粉末状結晶を収率82.9%で得た。
IR(KBr)cm−1 、3610(OH)、3400(OH)、3070(C−H)、1560(C=C)、1400(NO2)、1310(NO2)、1260(Ph−O)
化合物1k:2,3-ジヒドロキシ-6-(4-メトキシ-2-ニトロフェニルアゾ)ピリジン
2,3-Dihydroxy-6-(4-methoxy-2-nitrophenylazo)pyridine 〔化16〕
500mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、4-メトキシ-2-ニトロアニリン(4-methoxy-2-nitroaniline)16.82g(0.100mol)、水97.4mLおよび分散剤(商品名「リパール860K」ライオン社製)0.3gを加えて室温で撹拌した。濃硫酸30.0g(0.300mol)を少しずつ加えた後、撹拌しながら氷水で0℃まで冷却し、36%亜硝酸ナトリウム20.82g(0.109mol)を0〜5℃に保ちながら0.5時間かけて滴下した。同じ温度を保ちながら2時間反応させ、スルファミン酸0.5gを加えて過剰の亜硝酸イオンを消失させた。ブフナーロートで濾過して未反応の4-メトキシ-2-ニトロアニリンと重合物を除去し、約170mLの黄色透明であるジアゾニウム塩水溶液を得た。
1000mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、2,3-ジヒドロキシピリジン(2,3-dihydroxypyridine)11.68g(0.105mol)、炭酸ナトリウム
15.93g(0.150mol)、水55.6mL、2-プロパノール73.4mL、1−ナフタレンスルホン酸ナトリウム(1-naphthalenesulfonic acid sodium salt)3.0gを加えて撹拌し、2,3-ジヒドロキシピリジン溶液とした。一方、ビーカーに水酸化ナトリウムを14.66g(0.367mol)加え、水51.3mLで溶解させた水酸化ナトリウム水溶液を22g測りとって、前記2,3-ジヒドロキシピリジン溶液に加え、カップリング反応に用いるカップラーを得た。前記カップラーは氷浴にて0℃まで冷却した。
上記Aの工程で合成したジアゾニウム塩水溶液も0〜10℃に冷却して保存しておき、これを、チューブポンプを用いて前記カップラーに滴下することでカップリング反応させた。ジアゾニウム塩水溶液の滴下は残りの水酸化ナトリウム水溶液とともに2時間をかけてゆっくりと滴下し、赤色のアゾ色素が徐々に生成されるのが確認できた。滴下終了後、0〜10℃で2時間撹拌し、その後室温下で一夜放置し、さらに反応を進行させた。濾紙上でR酸と赤く反応しないことによってジアゾニウム塩が消失しているのを確認し、反応終了とした。反応生成液は、希硫酸でPH8まで中和し、ブフナーロートで赤色結晶を濾過し取り、1000mLの水で洗浄して無機塩を除去した後、恒温乾燥機で乾燥させた。得られた化合物は、濃赤色粉末状結晶であり、収量は28.5g、粗収率 98.3%であった。これをさらに精製して濃赤色粉末状結晶を収率67.5%で得た。
化合物1l:2-クロロ-3-ヒドロキシ-6-(2-ニトロフェニルアゾ)ピリジン
2-Chloro-3-hydroxy-6-(2-nitrophenylazo)pyridine 〔化17〕
IR(KBr)cm−1 、3620(OH)、2960(C−H)、1530(C=C)、1430(NO2)、1280(NO2)、1240(Ph−O)、1080(Ph−Cl)
化合物1m:2-クロロ-6-(4-クロロ-2-ニトロフェニルアゾ)-3-ヒドロキシピリジン
2-Chloro-6-(4-chloro-2-nitrophenylazo)-3-hydroxypyridine 〔化18〕
IR(KBr)cm−1 、3080(OH)、2880(C−H)、1530(C=C)、1430(NO2)、1280(NO2)、1260(Ph−O)、1070(Ph−Cl)
化合物1n:2-クロロ-3-ヒドロキシ-6-(4-メチル-2-ニトロフェニルアゾ)ピリジン
2-Chloro-3-hydroxy-6-(4-methyl-2-nitrophenylazo)pyridine 〔化19〕
IR(KBr)cm−1 、2960(C−H)、1530(C=C)、1420(NO2)、1300(NO2)、1240(Ph−O)、1080(Ph−Cl)
化合物1o:2-クロロ-3-ヒドロキシ-6-(4-メトキシ-2-ニトロフェニルアゾ)ピリジン
2-Chloro-3-hydroxy-6-(4-methoxy-2-nitrophenylazo)pyridine 〔化20〕
IR(KBr)cm−1 、2960(C−H)、1610(Ph−O−CH3)、1560(C=C)、1420(NO2)、1280(NO2)、1240(Ph−O)、1040(Ph−Cl)
化合物2a:4-メチル-2-(2-ニトロフェニルアゾ)フェノール
4-Methyl-2-(2-nitrophenylazo)phenol 〔化21〕
500mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、o-ニトロアニリン(o-nitroaniline) 27.6g(0.200mol)、水 95.6mLおよび分散剤(商品名「リパール860K」ライオン社製)0.2gを加えて室温で撹拌した。62.5%硫酸47.0g(0.300mol)を少しずつ加えた後、70℃で1時間撹拌し、氷水で0℃まで冷却し、36%亜硝酸ナトリウム水溶液41.4g(0.216mol)を0〜5℃に保ちながら0.5時間かけて滴下した。同じ温度を保ちながら2時間反応させて透明の水溶液となった後、ブフナーロートで濾過して未反応のo-ニトロアニリンと重合物を除去し、約350mLの黄色透明であるジアゾニウム塩水溶液を得た。
1000mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、p-クレゾール(p-cresol) 22.6g(0.209mol)、水120mL、48%水酸化ナトリウム12.3gを加えて撹拌し、p-クレゾール溶液とした。得られたp-クレゾール溶液をアイスバスにて0℃まで冷却し、炭酸ナトリウム30.7g(0.290mol)と水100mLを加え、カップリング反応に用いるカップラーを得た。
上記Aの工程で合成したジアゾニウム塩水溶液も0〜10℃に冷却して保存しておき、これを、チューブポンプを用いて前記カップラーに2時間で滴下することでカップリング反応させた。赤色のアゾ色素が徐々に生成されるのが確認できた。滴下終了後、0〜10℃で2時間撹拌し、濾紙上でR酸と赤く反応しないことによってジアゾニウム塩が消失しているのを確認し、反応終了とした。反応生成液からブフナーロートで赤色結晶を濾過し取り、1000mLの水で洗浄して無機塩を除去した後、恒温乾燥機で乾燥させた。収量は47.5g、粗収率92.5%で化合物2aを得た。
200mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、Cの工程で得たアゾ色素のクルード3.0g(0.012mol)、2-プロパノール150mLを加えて加熱して溶解させ、1μmのメンブランフィルターで不溶解物を濾過して除き、2-プロパノールを120mL減圧留去し、析出した暗赤色結晶1.8gを濾過紙取った。o-ニトロアニリンからの収率は60.0%であった。
IR(KBr)cm−1 、2920(C−H)、1570、1520(C=C)、1490(NO2)、1280(NO2)
化合物2b: 2-tert-ブチル-6-(4-クロロ-2-ニトロフェニルアゾ)-4-メチルフェノール
2-tert-Butyl-6-(4-chloro-2-nitrophenylazo)-4-methylphenol 〔化22〕
500mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、4-クロロ-2-ニトロアニリン(4-chloro-2-nitroaniline)33.0g(0.191mol)、水40mLおよび分散剤(商品名「リパール860K」ライオン社製)0.2gを加えて室温で撹拌した。62.5%硫酸89.8g(0.573mol)を少しずつ加えた後、氷水で0℃まで冷却し、36%亜硝酸ナトリウム水溶液39.2g(0.204mol)を0〜5℃に保ちながら0.5時間かけて滴下した。同じ温度を保ちながら2時間反応させて透明の水溶液となった後、ブフナーロートで濾過して未反応の4-クロロ-2-ニトロアニリンと重合物を除去し、約350mLの濃黄色透明であるジアゾニウム塩水溶液を得た。
1000mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、4-メチル-2-tert-ブチルフェノール(4-methyl-2-tert-butylphenol)33.0g(0.201mol)、トルエン5mL,水10mL加え、4-メチル-2-tert-ブチルフェノール溶液とした。一方、ビーカーに水酸化ナトリウムを49.0g(1.225mol)加え、203mLで溶解させた水酸化ナトリウム水溶液を84gを測りとって、前記4-メチル-2-tert-ブチルフェノール溶液に加え、カップリング反応に用いるカップラーを得た。前記カップラーはアイスバスにて0℃まで冷却した。
上記Aの工程で合成したジアゾニウム塩水溶液も0〜10℃に冷却して保存しておき、これと残りの水酸化ナトリウム水溶液をチューブポンプにて0〜10℃において2時間で滴下し、カップリング反応させた。赤色のアゾ色素が徐々に生成されるのが確認できた。滴下終了後、0〜10℃で2時間撹拌し、濾紙上でR酸と赤く反応しないことによってジアゾニウム塩が消失しているのを確認し、反応終了とした。反応生成液からブフナーロートで暗赤色結晶を濾過し取り、1000mLの水で洗浄して無機塩を除去した後、恒温乾燥機で乾燥させた。収量は61.8g、粗収率93%で化合物2bを得た。
200mLの四つ口フラスコに温度計と還流冷却管および攪拌機をとりつけ、Cの工程で得たアゾ色素の粗生成物3.0g(0.009mol)、2-プロパノール150mLを加えて加熱して溶解させ、1μmのメンブランフィルターで不溶解物を濾過して除き、2-プロパノールを120mL減圧留去し、析出した暗赤色結晶2.0gを濾過し取った。4-クロロ-2-ニトロアニリンからの収率は66.6%であった。
化合物2c:2,4-ジネオペンチル-6-(2-ニトロフェニルアゾ)フェノール
2,4-Dineopentyl-6-(2-nitrophenylazo)phenol 〔化23〕
IR(KBr)cm−1 、2960(C−H)、1540、1530(C=C)、1470(NO2)、1290(NO2)
化合物2d:2,4-ジ-tert-ブチル-6-(4-クロロ-2-ニトロフェニルアゾ)フェノール
2,4-Di-tert-butyl-6-(4-chloro-2-nitrophenylazo)phenol 〔化24〕
IR(KBr)cm−1 、2960(C−H)、1570、1530(C=C)、1470(NO2)、1300(NO2)
化合物2e:4-(4-クロロ-2-ニトロフェニルアゾ)レソルシノール
4-(4-Chloro-2-nitrophenylazo)resorcinol 〔化25〕
IR(KBr)cm−1 、3100(C−H)、1600、1530(C=C)、1450(NO2)、1280(NO2)
化合物2f:4-(2-ニトロフェニルアゾ)レソルシノール
4-(2-Nitrophenylazo)resorcinol 〔化26〕
化合物2g:2-イソプロピル-4-(2-ニトロフェニルアゾ)レソルシノール
2-Isopropyl-4-(2-nitrophenylazo)resorcinol 〔化27〕
IR(KBr)cm−1 、3280(OH)、2960(C−H)、1520(C=C)、1430(NO2)、1280(NO2)
化合物2h:4-(4-ヒドロキシ-2-ニトロフェニルアゾ)レソルシノール
4-(4-Hydroxy-2-nitrophenylazo)resorcinol 〔化28〕
IR(KBr)cm−1 、3080(C−H)、1610、1500(C=C)、1450(NO2)、1310(NO2)
化合物2j:3-ニトロ-4-(2-ヒドロキシ-4-tert-オクチルフェン-2-イルアゾ)安息香酸
3-Nitro-4-(2-hydroxy-4-tert-octylphen-2-ylazo)benzoic Acid 〔化29〕
IR(KBr)cm−1 、2960(C−H)、1680(C=O)、1520(C=C)、1420(NO2)、1280(NO2)、1240(Ph−O)
化合物2k:4-(4-メトキシ-2-ニトロフェニルアゾ)レソルシノール
4-(4-Methoxy-2-nitrophenylazo)resorcinol 〔化30〕
IR(KBr)cm−1 、2970(C−H)、1530(C=C)、1430(NO2)、1280(NO2)、1240(Ph−O)
化合物2l:2-ヒドロキシメチル-4-メチル-6-(2-ニトロフェニルアゾ)フェノール
2-Hydroxymethyl-4-methyl-6-(2-nitrophenylazo)phenol 〔化31〕
IR(KBr)cm−1 、2950(C−H)、1600、1520(C=C)、1470(NO2)、1310(NO2)
市販されているMMP Inhibitor Profiling Kit,「Fluorimetric」(BIOMOL社製)を用いて活性評価を行った。活性評価の作業手順は以下に示す。
(1)凍っている測定用緩衝液, バイアルに入っているN-イソブチル-N-(4-メトキシフェニルスルホニル)グリコールヒドロキサム酸(以下「NNGH」という。:positive control)を解凍し、NNGH 1μLに対して測定用緩衝液を200 μLを加えて希釈液を別の容器に作る。
(2)96 穴マイクロプレートを用い,測定用緩衝液をその内の検定用の3穴に99μLを加え、Control用の穴に79μL,NNGH用の穴に59μL,残りの穴は評価したい化合物用に用い、評価する濃度によって加える測定用緩衝液の量を変化させる。
(3)MMPを解凍した後に下に示す比率で希釈する。
(3)MMPを解凍した後に下に示す比率で希釈する。
MMP-1: 1/40 MMP-9: 1/60
MMP-2: 1/70 MMP-10: 1/100
MMP-3: 1/70 MMP-12: 1/285
MMP-7: 1/70 MMP-13: 1/50
MMP-8: 1/100 MMP-14: 1/100
(4)上記(3)で希釈した酵素を20μLずつcontrol,NNGH,評価したい化合物の穴に加えていく。
(5)上記(1)で希釈したNNGH溶液をNNGH用穴のみに加える。
(6)control用の穴のみDMSO 5μL加える。
(7)評価したい化合物を評価したい濃度になるように計算した溶液を所定の穴に加える。
(8)酵素と評価化合物とを反応させるため1時間、37℃でインキュベートする。
(9)1時間後、まず、検定用の3穴に蛍光ペプチド基質を1μL加えて蛍光を測定し、値が一定になるまで測定する。このときの値をブランクとして使う。
(10)ブランクの測定が終わったら、残りの穴全てに蛍光ペプチド基質を1μLずつ加えて、蛍光を測定する。2分ごとに測定し,測定ポイントは10点取る。
(11)(10)で得られた結果を時間、蛍光強度を軸とした座標軸上にプロットし,最小自乗法にて得られた近似直線及びその傾きをcontrol,NNGH,評価したい化合物のそれぞれについて求める。
(12)得られた傾きから阻害率を計算する。その計算式は、次の〔式1〕で求められる。
〔1−(評価したい化合物の傾き)/(controlの傾き)〕×100(%) 〔式1〕
Claims (7)
- 下記〔化2〕または〔化3〕の一般式で示されるアゾベンゼン誘導体を有効成分として含むマトリックスメタロプロテイナーゼ(以下、「MMP」という。)阻害剤。
- 前記アゾベンゼン誘導体が下記〔化4〕の一般式で示される請求項1記載のMMP阻害剤。
- 前記アゾベンゼン誘導体が下記〔化17〕,〔化18〕〔化19〕または〔化20〕で示される請求項2記載のMMP阻害剤。
- 前記アゾベンゼン誘導体が下記〔化5〕の一般式で示される請求項1記載のMMP阻害剤。
- 前記アゾベンゼン誘導体が下記〔化25〕または〔化26〕で示される請求項4記載のMMP阻害剤。
- 下記〔化2〕の一般式で示されるアゾベンゼン誘導体。
- 前記アゾベンゼン誘導体が下記〔化9〕,〔化11〕〜〔化12〕,〔化14〕〜〔化16〕,〔化18〕〜〔化20〕のいずれかである請求項6記載のアゾベンゼン誘導体。
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