JP2011032210A5

JP2011032210A5 -

Info

Publication number: JP2011032210A5
Application number: JP2009179931A
Authority: JP
Filing date: 2009-07-31
Publication date: 2011-09-29
Anticipated expiration: 2029-07-31

Description

上記課題を解決するため、本発明では下記〔化２〕または〔化３〕で示される一般式で示されるアゾベンゼン誘導体をＭＭＰ阻害剤の有効成分として用いることを最も主要な特徴とする。

また本発明は、上記ＭＭＰ阻害剤に用いる新規化合物である上記〔化２〕のピリジルアゾベンゼン誘導体の発明でもある。

具体的には下記〔化７〕，〔化９〕，〔化１１〕〜〔化２０〕で示されるピリジルアゾベンゼン誘導体である。

本発明は下記〔化２〕及び／または〔化３〕の２種の一般式によって示されるピリジルアゾベンゼン誘導体を有効成分とするＭＭＰ阻害剤である。このうち〔化２〕の一般式で表されるピリジルアゾベンゼン誘導体は、本発明のＭＭＰ阻害剤に用いるために、はじめて合成された新規化合物である。

一般式〔化２〕で示される化合物は、例えば下記〔化３２〕に示した反応式を経て合成することが出来る。

（化合物1a，1bの合成）
化合物1a：
化合物1b：5-ヒドロキシ-2-(2-ニトロフェニルアゾ)ピリジン
5-Hydroxy-2-(2-nitrophenylazo)pyridine 〔化７〕

Ｃ．カップリング反応
上記Ａの工程で合成したジアゾニウム塩水溶液も0〜10℃に冷却して保存しておき、これを、チューブポンプを用いて前記カップラーに滴下することでカップリング反応させた。ジアゾニウム塩水溶液の滴下は残りの水酸化ナトリウム水溶液とともに２時間をかけてゆっくりと滴下し、赤色のアゾ色素が徐々に生成されるのが確認できた。滴下終了後、0〜10℃で2時間撹拌し、その後室温下で一夜放置し、さらに反応を進行させた。濾紙上でＲ酸と赤く反応しないことによってジアゾニウム塩が消失しているのを確認し、反応終了とした。反応生成液は、希硫酸でＰＨ８まで中和し、ブフナーロートで赤色結晶を濾過し取り、1000mLの水で洗浄して無機塩を除去した後、恒温乾燥機で乾燥させた。収量は26.1g、粗収率71.3％で、化合物1aと化合物1bの混合物を得た。HPLCにて混合比を確認したところ、化合物1a：化合物1b＝約２：８であった。

（化合物1c，1dの合成）
化合物1c：
化合物1d：5-ヒドロキシ-2-(4-メチル-2-ニトロフェニルアゾ)ピリジン
5-Hydroxy-2-(4-methyl-2-nitrophenylazo)pyridine 〔化９〕

Ｃ．カップリング反応
上記Ａの工程で合成したジアゾニウム塩水溶液も0〜10℃に冷却して保存しておき、これを、チューブポンプを用いて前記カップラーに滴下することでカップリング反応させた。ジアゾニウム塩水溶液の滴下は残りの水酸化ナトリウム水溶液とともに２時間をかけてゆっくりと滴下し、赤色のアゾ色素が徐々に生成されるのが確認できた。滴下終了後、0〜10℃で2時間撹拌し、その後室温下で一夜放置し、さらに反応を進行させた。濾紙上でＲ酸と赤く反応しないことによってジアゾニウム塩が消失しているのを確認し、反応終了とした。反応生成液は、希硫酸でＰＨ８まで中和し、ブフナーロートで赤色結晶を濾過し取り、1000mLの水で洗浄して無機塩を除去した後、恒温乾燥機で乾燥させた。収量は36.9g、粗収率95.3％で化合物1cと化合物1dの混合物を得た。HPLCにて混合比を確認したところ、化合物1c：化合物1d＝２３：７６であった。

（化合物1e，1fの合成）
化合物1e：
化合物1f：2-(4-クロロ-2-ニトロフェニルアゾ)-5-ヒドロキシピリジン
2-(4-Chloro-2-nitrophenylazo)-5-hydroxypyridine 〔化１１〕

Ｃ．カップリング反応
上記Ａの工程で合成したジアゾニウム塩水溶液も0〜10℃に冷却して保存しておき、これを、チューブポンプを用いて前記カップラーに滴下することでカップリング反応させた。ジアゾニウム塩水溶液の滴下は残りの水酸化ナトリウム水溶液とともに２時間をかけてゆっくりと滴下し、赤色のアゾ色素が徐々に生成されるのが確認できた。滴下終了後、0〜10℃で2時間撹拌し、その後室温下で一夜放置し、さらに反応を進行させた。濾紙上でＲ酸と赤く反応しないことによってジアゾニウム塩が消失しているのを確認し、反応終了とした。反応生成液は、希硫酸でＰＨ８まで中和し、ブフナーロートで赤色結晶を濾過し取り、2000mLの水で洗浄して無機塩を除去した後、恒温乾燥機で乾燥させた。収量は55.4g、粗収率66.3％で化合物1eと化合物1fの混合物を得た。HPLCにて混合比を確認したところ、化合物1e：化合物1f＝１：３であった。

Claims

下記〔化２〕または〔化３〕で示される一般式で示されるアゾベンゼン誘導体を有効成分として含むマトリックスメタロプロテイナーゼ（以下、「ＭＭＰ」という。）阻害剤。

（ただし、式中Ｒ_１は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシ基またはカルボキシル基であり、Ｒ_２〜Ｒ_４は、それぞれに独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または炭素数１〜８のアルキル基もしくはアルコキシ基（いずれの位置で枝分かれしているものを含む）である。）
下記〔化２〕で示される一般式で示されるアゾベンゼン誘導体。

（ただし、式中Ｒ_１は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシ基またはカルボキシル基であり、Ｒ_２〜Ｒ_４は、それぞれに独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または炭素数１〜８のアルキル基もしくはアルコキシ基（いずれの位置で枝分かれしているものを含む）である。）
下記一般式で示されるアゾベンゼン誘導体が下記〔化７〕，〔化９〕，〔化１１〕〜〔化２０〕のいずれかである請求項６記載のアゾベンゼン誘導体。