JP2015512381A5

JP2015512381A5 -

Info

Publication number: JP2015512381A5
Application number: JP2015500948A
Authority: JP
Filing date: 2013-03-22
Publication date: 2017-02-16
Anticipated expiration: 2033-03-22

Description

第１の代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換するための方法であって、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｒ^８が−ＣＨ_３であり、ｎが１であるときフルオロである、方法である。

第２の代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換するための方法であって、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｒ^８が−ＣＨ_３であり、ｎが１であるときフルオロおよびクロロである、方法である。

第３の代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換するための方法であって、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｒ^８が−ＣＨ_３であり、ｎが１であるとき水素である、方法である。

第４の代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換するための方法であって、Ｒ^５は、ｎが１であり、Ｒ ^６が水素であるときフルオロである、方法である。

第１０の代替の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物の調製方法であって、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｒ^８が−ＣＨ_３であり、ｎが１であるときフルオロである、方法である。

第１１の代替の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物の調製方法であって、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｒ^８が−ＣＨ_３であり、ｎが１であるときフルオロおよびクロロである、方法である。

第１２の代替の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物の調製方法であって、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｒ^８が−ＣＨ_３であり、ｎが１であるとき水素である、方法である。

第１４の代替の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物の調製方法であって、Ｒ^５は、ｎが１であり、Ｒ ^６が水素であるときフルオロである、方法である。

第２８の代替の実施形態では、本発明は、式（ＩＣ）の化合物であって、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｒ^８が−ＣＨ_３であり、ｎが１であるときフルオロである、化合物である。

第２９の代替の実施形態では、本発明は、式（ＩＣ）の化合物であって、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｒ^８が−ＣＨ_３であり、ｎが１であるときフルオロおよびクロロである、化合物である。

第３０の代替の実施形態では、本発明は、式（ＩＣ）の化合物であって、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｒ^８が−ＣＨ_３であり、ｎが１であるとき水素である、化合物である。

第３１の代替の実施形態では、本発明は、式（ＩＣ）の化合物であって、Ｒ^５は、ｎが１であり、Ｒ ^６が水素であるときフルオロである、化合物である。

インペラ撹拌機を有する７５０ｍｌの反応器内で、化合物（ＩＶＢ）塩５０ｇを、エタノール（ＡＬＡＢＤ）３００ｍｌおよび脱イオン水（ＷＥＭ）１００ｍｌ中に溶解させた。透明な黄色がかった溶液を５８℃の内部温度に加熱した。この溶液に、１０％の炭酸ナトリウム水溶液８５ｇを１０分以内に添加した。透明溶液を粒子フィルターして第２の反応器内に入れた。容器および粒子フィルターを、第２の反応器内で、エタノール：水（３：１ｖ／ｖ）の混合物２５ｍｌでそれぞれすすいだ。合わせた粒子フィルターした溶液を、５８℃の内部温度に加熱する。水（ＷＥＭ）２００ｍｌを１５分以内に液滴で添加した。添加の最後に向けて、溶液が濁る。混合物を５８℃の内部温度で１０分間撹拌し、次いで４時間３０分以内に、室温に徐々に冷却し、濃い十分撹拌可能な白色懸濁液を形成する。この懸濁液に水２００ｍｌを添加し、混合物を室温でさらに１５時間２０分間撹拌する。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをエタノール：水９：１（ｖ／ｖ）の混合物の２５ｍｌ部分で２回洗浄する。無色の結晶を、真空下で、６０℃で乾燥させ、２６．２３ｇ（＝９１．２％の収率）を得る。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
10.70 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1
Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz
, 1H), 3.83 - 4.00 (m, 1H), 3.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 15.1, 3.8 Hz
, 1H), 2.38 (dd, J = 15.1, 10.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（ＩＩ）の化合物

またはその塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物の調製方法であって、
式（Ｉ）の化合物

を式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物に変換する工程を含み、
式中、
点線は、結合または非存在であり、
Ａは、Ｃ＝ＯおよびＣ＝ＮＨから選択され、または点線が二重結合であるとき、Ａ−Ｒ^８は、

であり、
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＨ_３、

であり、
Ｒ^４およびＲ^７は、それぞれ独立に、Ｈまたは−Ｃｌであり、
Ｒ^５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ_３、または−ＣＮであり、
Ｒ^６は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｆ、または−Ｃｌであり、
Ｒ^８は、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＦ_３であり、
ｎは、１または２である、
方法。
［２］
Ｒ^５およびＲ^６が、Ｒ^８が−ＣＨ_３であり、ｎが１であるときフルオロである、［１］に記載の方法。
［３］
Ｒ^５およびＲ^６が、Ｒ^８が−ＣＨ_３であり、ｎが１であるときフルオロおよびクロロである、［１］に記載の方法。
［４］
Ｒ^５およびＲ^６が、Ｒ^８が−ＣＨ_３であり、ｎが１であるとき水素である、［１］に記載の方法。
［５］
Ｒ^５が、ｎが１であり、Ｒ ^６が水素であるときフルオロである、［１］に記載の方法。
［６］
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＡ）の化合物

またはその塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物である、［１］に記載の方法。
［７］
式（ＩＩ）の化合物が、酵素的アミノ基転移、化学不斉触媒反応、不斉還元、およびキラル分割から選択される条件、または２つ以上の条件の組合せの下で式（Ｉ）の化合物から変換される、［１］に記載の方法。
［８］
ＡがＣ＝Ｏである、［１］に記載の方法。
［９］
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）の化合物

またはその塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物である、［１］に記載の方法。
［１０］
式（ＩＩＡ）の化合物

またはその塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物の調製方法であって、
式（ＩＡ）の化合物

またはその塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物を酵素的にアミノ基転移させて、式（ＩＩＡ）の化合物を得る工程を含む、
方法。
［１１］
酵素が配列番号１３４である、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］
式（ＩＶ）の化合物

またはその塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物の調製方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物

またはその塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物を、式（ＩＩ）の化合物

またはその塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物と反応させる工程を含み、
式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物

またはその塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物から調製され、
式中、
点線は、結合または非存在であり、
Ａは、Ｃ＝ＯおよびＣ＝ＮＨから選択され、または点線が二重結合であるとき、Ａ−Ｒ^８は

であり、
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１は、場合によりアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルジ−アルキルアミノ、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６）アルキルで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^４およびＲ^７は、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリハロ（Ｃ_１）アルキル、シアノ、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであり、
Ｒ^８は、場合によりヒドロキシルで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ^１’は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^４’、Ｒ^５’、Ｒ^６’およびＲ^７’は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシである、
方法。
［１３］
Ｒ^５およびＲ^６が、Ｒ^８が−ＣＨ_３であるときフルオロであり、ｎが１である、［１２］に記載の方法。
［１４］
Ｒ^５およびＲ^６が、Ｒ^８が−ＣＨ_３であるときフルオロおよびクロロであり、ｎが１である、［１２］に記載の方法。
［１５］
Ｒ^５およびＲ^６が、Ｒ^８が−ＣＨ_３であるとき水素であり、ｎが１である、［１２］に記載の方法。
［１６］
Ｒ^５が、ｎが１であるとき、フルオロであり、Ｒ^６が水素である、［１２］に記載の方法。
［１７］
Ｒ^１が、Ｈ、−ＣＨ_３、

であり、
Ｒ^４およびＲ^７が、それぞれ独立に、Ｈまたは−Ｃｌであり、Ｒ^５が、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ_３、または−ＣＮであり、Ｒ^６が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｆ、または−Ｃｌであり、
Ｒ^８が、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＦ_３であり、
ｎが、１または２である
［１２］に記載の方法。
［１８］
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＡ）の化合物

またはその塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物である、［１２］に記載の方法。
［１９］
Ｒ^５’がハロである、［１２］に記載の方法。
［２０］
Ｒ^５’がクロロであり、Ｒ^１’、Ｒ^４’、Ｒ^６’およびＲ^７’がそれぞれ水素である、［１２］に記載の方法。
［２１］
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩＡ）の化合物

またはその塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物である、［１２］に記載の方法。
［２２］
式（ＩＶＡ）の化合物

またはその塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物の調製方法であって
式（ＩＩＩＡ）の化合物

またはその塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物を、式（ＩＩ）の化合物

またはその塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物と反応させて、式（ＩＶＡ）の化合物またはその塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物を得る工程を含み、
式（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、

またはその塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物から調製される、方法。
［２３］
酵素が配列番号１３４である、［１２］〜［２２］のいずれか一項に記載の方法。
［２４］
式（ＩＩＡ）の化合物が、式（ＩＩＩＡ）の化合物と反応する前に、式（ＩＩＢ）の塩

に変換される、［２２］に記載の方法。
［２５］
反応が、塩基性条件下で実施される、［２２］に記載の方法。
［２６］
反応が、トリエチルアミンの存在下で実施される、［２２］に記載の方法。
［２７］
式（ＩＶＡ）の化合物が、式（ＩＶＢ）の塩

として単離される、［２２］に記載の方法。
［２８］
式（ＩＶＢ）の塩が、遊離塩基中の式（ＩＶＡ）の化合物に変換される、［２２］に記載の方法。
［２９］
変換が、炭酸ナトリウムを用いて実施される、［２８］に記載の方法。
［３０］
式（ＩＶＡ）の化合物が水和物である、［２２］に記載の方法。
［３１］
式（ＩＶＡ）の化合物が１／２水和物である、［２２］に記載の方法。
［３２］
式（ＩＶＡ）の化合物が、単離後に粉砕される、［２２］に記載の方法。
［３３］
式（ＩＣ）の化合物

（式中、
Ｒ^１は、場合によりアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルジ−アルキルアミノ、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６）アルキルで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリハロ（Ｃ_１）アルキル、シアノ、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであり、
Ｒ^８は、場合によりヒドロキシルで置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、
ｎは、１または２である）
またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物。
［３４］
Ｒ^５およびＲ^６が、Ｒ^８が−ＣＨ_３であるときフルオロであり、ｎが１である、［３３］に記載の化合物。
［３５］
Ｒ^５およびＲ^６が、Ｒ^８が−ＣＨ_３であるときフルオロおよびクロロであり、ｎが１である、［３３］に記載の化合物。
［３６］
Ｒ^５およびＲ^６が、Ｒ^８が−ＣＨ_３であるとき水素であり、ｎが１である、［３３］に記載の化合物。
［３７］
Ｒ^５が、ｎが１であるときフルオロであり、Ｒ^６が水素である、［３３］に記載の化合物。
［３８］
Ｒ^１が、Ｈ、−ＣＨ_３、

であり、
Ｒ^５が、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ_３、または−ＣＮであり、
Ｒ^６が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｆ、または−Ｃｌであり、
Ｒ^８が、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＦ_３であり、
ｎは、１または２である、
［３３］に記載の化合物。
［３９］
式（ＩＡ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物である、［３３］に記載の化合物。
［４０］

から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

Claims

式（ＩＩ）の化合物

またはその塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物の調製方法であって、
式（Ｉ）の化合物

を式（ＩＩ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物に酵素的に変換する工程を含み、
酵素は配列番号１３４であり、
式中、
Ｒ ^１は、Ｈ、−ＣＨ_３、

であり、
Ｒ^４およびＲ^７は、それぞれ独立に、Ｈまたは−Ｃｌであり、
Ｒ^５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ_３、または−ＣＮであり、
Ｒ^６は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｆ、または−Ｃｌであり、
Ｒ^８は、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＣＦ_３である、
方法。
Ｒ^５およびＲ^６が、Ｒ^８が−ＣＨ_３であるときフルオロである、請求項１に記載の方法。
Ｒ^５およびＲ^６が、Ｒ^８が−ＣＨ_３であるときフルオロおよびクロロである、請求項１に記載の方法。
Ｒ^５およびＲ^６が、Ｒ^８が−ＣＨ_３であるとき水素である、請求項１に記載の方法。
Ｒ^５が、Ｒ ^６が水素であるときフルオロである、請求項１に記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＡ）の化合物

またはその塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物である、請求項１に記載の方法。
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）の化合物

またはその塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の方法。
式（ＩＶＡ）の化合物

またはその塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物の調製方法であって
式（ＩＩＩＡ）の化合物

またはその塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物を、式（ＩＩＡ）の化合物

またはその塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物と反応させて、式（ＩＶＡ）の化合物またはその塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物を得る工程を含み、
式（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物、

またはその塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物を酵素的に変換することにより調製され、
酵素は配列番号１３４である、方法。
式（ＩＩＡ）の化合物が、式（ＩＩＩＡ）の化合物と反応する前に、式（ＩＩＢ）の塩

に変換される、請求項８に記載の方法。
式（ＩＶＡ）の化合物が、式（ＩＶＢ）の塩

として単離される、請求項８に記載の方法。
式（ＩＶＢ）の塩が、遊離塩基中の式（ＩＶＡ）の化合物に変換される、請求項８に
記載の方法。
式（ＩＡ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物、もしくは溶媒和物。