KR20080031042A - Ｎ-(3-메톡시-5-메틸피라진-2일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-술폰아미드의 에탄올아민 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-술폰아미드 에탄올아민 염 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

Ｎ-(3-메톡시-5-메틸피라진-2일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-술폰아미드의 에탄올아민 염{ETHANOLAMINE SALT OF N-(3-METHOXY-5-METHYLPYRAZIN-2YL)-2-(4-[1,3,4-OXADIAZOLE-2-YL]PHENYL)PYRIDINE-3-SULPHONAMIDE}
본 출원은 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-술폰아미드(이하, 화합물 (I))의 신규한 염에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 화학식 (I)의 에탄올아민 염(이하, "화합물 (I) 에탄올아민 염), 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도 및 이 염을 사용하여 인간과 같은 온혈동물에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 제조 동안 화합물 (I)의 생성에 있어서의 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도에 관한 것이다.
화합물 (I)은 엔도텔린(endothelin) 길항제이다. 엔도텔린은 3개의 동형체(isoform), 즉 엔도텔린-1(ET-1), 엔도텔린-2 및 엔도텔린-3을 포함하는 내인성의 21개 아미노산 펩티드의 부류(family)이다. 엔도텔린은 엔도텔린 전환 효소에 의해 이들의 상응하는 프로엔도텔린의 Trp21-Val22 결합을 절단하여 형성된다. 엔도텔린은 공지의 가장 강력한 혈관수축제에 속하며, 특징적인 긴 작용 시간을 가진다. 이들은 세포 증식 및 분열, 일출(extravasation) 및 주화성을 비롯한 광범위한 다른 활성을 보이며, 또한 다른 혈관 작용제와도 상호 작용한다.
엔도텔린은 혈관 내피, 혈관 평활근, 신장, 간, 자궁, 기도, 소장 및 백혈구를 비롯한 다양한 조직 및 세포원으로부터 방출된다. 방출은 저산소증, 전단 응력, 신체적 손상 및 광범위의 호르몬 및 사이토카인에 의해 자극될 수 있다. 상승된 엔도텔린 수준은 암을 비롯하여 인간에게 발생하는 다수의 질환 상태에서 발견되어 왔다.
최근, 엔도텔린 A 수용체 길항제가 잠재적으로 암 치료에 유용한 것으로 확인되고 있다(Cancer Research, 56, 663∼668, February 15th, 1996 and Nature Medicine, Volume 1, Number 9, September 1999, 944∼949).
전 세계에 걸쳐 대략 1,000만명이 암으로 고통받고 있다. 이 수치는 발병률, 유병률 및 사망률을 포함한다. 동아시아의 250만 사례를 포함하여 아시아에서 440만 사례 이상의 암이 보고되어 있는데, 이는 전 세계에서 가장 높은 암 발병률이다. 대조적으로, 유럽에는 280만 사례, 북미에는 140만 사례, 아프리카에는 627,000 사례가 있다.
예를 들어, 영국 및 미국에서는, 3명 중 한 명 이상의 사람들에게 생존 중의 어느 시점에서 암이 발생할 것이다. 미국의 암 사망률은 연간 약 60만 명으로 추정 되는데, 이는 사망자 4명 중 약 1명, 전체 사망률에서 심장 질환에 이어 두번째이고, 1∼14세의 어린이 사망 원인에서도 사고사에 이어 2번째에 해당한다. 미국에서 추정된 암 발병률은, 비-흑색종(기저 세포 및 편평 세포) 피부암 약 90만 사례를 제외하고, 현재 연간 약 1,380,000의 새로운 사례가 발생한다.
또한 암은 1997년에 등록된, (비-흑색종 피부암을 제외하고) 거의 26만의 새로운 사례로 영국에서 주요 사망 원인이기도 하다. 암은 주로 고령층에게서 발병하는 질환으로, 전체 사례의 65%가 65세 이상에서 발병한다. 영국에서의 평균 기대 수명이 19세기 중반 이후에 거의 2배가 되었기 때문에, 암 발생 위험이 있는 인구가 증가하였다. 심장 질환과 같은 다른 사망 원인으로 인한 사망률은 최근 저하했지만, 암으로 인한 사망은 상대적으로 안정적으로 유지되고 있다. 그 결과 3명 중 1명이 생존 중에 암 진단을 받을 것이고, 4명 중 1명이 암으로 사망할 것이다. 75세 이하의 사람들에서는, 암으로 인한 사망이 허혈성 심장병 및 중풍을 포함한, 순환계 질병으로 인한 사망을 초과한다. 2000년에는, 암으로 151,200명이 사망하였다. 이들 중 1/5 이상(22%)이 폐암으로 인한 것이었고, 1/4(26%)이 대장암, 유방암 및 전립선암으로 인한 것이었다.
전세계적으로, 특정 암 유형(위암, 유방암, 전립선암, 피부암 등)의 발병률 및 사망률은 인종, 문화, 특히 환경적 영향에 기인한 광범위한 지리적 차이를 갖는다. 200종 이상의 암이 존재하지만, 4종의 주요 암인, 폐암, 유방암, 전립선암, 결장직장암이 영국 및 미국에서 진단된 모든 사례의 절반 이상에 해당한다. 전립선암은 전세계 남성들에게서 4번째로 많이 발생하는 가장 일반적인 악성 종양으로, 매 년 대략 40만 사례가 새롭게 암으로 진단받는데, 이는 모든 새로운 암 사례의 3.9%에 해당한다.
현재 암 치료를 위한 옵션은 외과적 절제술, 방사선 요법 및/또는 전신 화학요법을 포함한다. 이들 옵션은 일부 형태의 암에서는 부분적으로 성공적이지만, 다른 암에서는 성공적이지 못하다. 새로운 요법 치료에 대한 요구가 분명히 존재한다.
화합물 (I)은 WO96/40681에서 실시예 36으로 예시하여 기술되어 있다. WO96/40681는 이 공보에 기술된 엔도텔린 수용체를 심장혈관 질환의 치료제로서 청구한다. 암과 통증의 치료에 있어서 화합물 (I)의 용도는 WO04/018044에 기술되어 있다.
화합물 (I)은 하기 구조를 가진다:
Figure 112008008131960-PCT00001
WO04/018044에서는, 엔도텔린 인간 수용체 결합 분석을 기술하고 있다. ETA 수용체에서 화합물 (I)에 대한 pIC50(리간드의 50%를 치환하기 위해 필요한 화합물 농도의 음의 로그값)는 8.27[8.23∼8.32](n=4)이었다. 따라서, 화합물 (I)은 탁월 한 엔도텔린 길항제이다.
WO96/40681 및 WO04/018044는 일반적으로 이들 공보에 기술된 화합물의 임의의 약학적 허용 염을 개시하고 있다. 특히, 적절한 약학적 허용 염은, 예를 들어, 알칼리금속(나트륨, 칼륨 또는 리튬 등), 알칼리토금속(칼슘 또는 마그네슘)과의 염, 암모늄염과, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘 및 몰폴린과의 염 등의 생리학적 허용 양이온을 공급하는 유기 염기와의 염을 포함하는 것으로 언급된다. 또한, 적절한 약학적 허용 염은 할로겐화수소, 황산, 인산, 및 구연산, 말레산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 약학적 허용 산 부가 염을 포함하는 것으로 언급된다.
하지만, WO96/40681 또는 WO04/018044 어디에도 화합물 (I)의 특정 염은 기술되어 있지 않으며, 화합물 (I)의 에탄올아민 염을 형성하는 잠재성도 기술되어 있지 않다.
놀랍게도, 본 발명자들은 화합물 (I) 에탄올아민 염이 화합물 (I)의 유리 염기 및 다른 염에 비해 특히 가용성인 것을 알아냈다. 본 발명자들은 화합물 (I)의 고유 용해 속도(IDR)와 나트륨염, 에탄올아민 염, 암모늄염 및 암모늄염의 N-메틸피롤리디논 솔베이트의 고유 용해 속도를 측정하여, 상기 암모늄염(N-메틸피롤리디논 솔베이트로서)이 유리 염기보다 2배 가용성이며, 암모늄염은 거의 3배 가용성이나, 에탄올아민 염은 유리 염기보다 거의 17배 더 가용성인 것을 알아냈다. 나트륨염 또한 유리 염기보다 더 가용성이나, 정확한 IDR을 측정하기는 어려웠다.
상기 3종의 염은 또한 뚜렷하게 다른 안정성을 나타내었다:
·나트륨염은 강산을 사용하지 않고 화합물 (I)로 다시 전환시키는 것이 매우 어렵다. 그것은 매우 안정해서, 주위 온도에서 장기 보관 후의 400MHz 양자 NMR은 동일한 농도 및 화학적 이동을 나타내는 것을 보여준다.
·암모늄염: 암모늄염은 수용성이 매우 크고, 공업용 변성 알코올(IMS)을 첨가하면 용해도가 감소한다. 그것은 수성 IMS 반응액에서 결정화할 수 있다. 염은 비교적 불안정하고, 장기간에 걸쳐 주위 온도에서 시효 처리(ageing)하거나, 또는 50℃에서 밤새 진공건조시 불균등화 반응을 겪어 다시 화합물 (I)이 된다;
·에탄올아민 염: 화합물 (I) 에탄올아민 염은 매우 수용성이다. 그것은 또한 N-메틸피롤리디논에서 매우 가용성인 반면, 암모늄염은 그렇지 않다. 에탄올아민 염은 또한 IMS에서 암모늄염보다 더 큰 용해도를 가진다. NMR 분석결과, 상기 염은 50℃에서 2일간 안정하다.
약학적 활성 화합물의 보다 안정한 형태는 상업적 스케일의 제형화 및 공정에 바람직하다. 이것은 사용된 형태의 안정성이 클수록, 압축 등의 제형화 절차 동안 그것이 다른 형태로 전환될 위험이 더 낮아지기 때문이다. 이것은 이번에는 정제의 용해 속도 및 활성 성분의 생체이용률 등의 최종 제형화의 특성에 대한 더 큰 예측 가능성을 제공한다. 더욱이, 활성 성분의 보다 안정한 형태를 사용하는 것은 제형화의 물리적 특성에 대하여 더 큰 조절을 가능하게 한다. 하지만, 너무 안정한 염은 궁극적으로 유리 염기가 필요한 경우 대용량 제조에 바람직하지않은데, 이는 유리 염기로 다시 전환되는 것이 어렵기 때문이다.
따라서, 향상된 고상 특성을 갖는 화합물 (I)의 염 형태를 동정하는 것이 본 발명의 일 측면이다.
본 발명에 따르면, 실질적으로 결정형인 화합물 (I) 에탄올아민 염이 제공된다.
또한, 본 발명에서 실질적으로 결정형인 화합물 (I) 나트륨염이 제공된다.
또한, 본 발명에서 실질적으로 결정형인 화합물 (I) 암모니아 염이 제공된다.
또한, 본 발명에서 실질적으로 결정형인 화합물 (I) 암모니아 염 NMP 용매화물이 제공된다.
본 발명에 따르면, 상기 화합물은 CuKa 방사를 이용하여 측정시 8.9°, 10.9°및 18°에서 2-세타 값을 가지는 피크를 적어도 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형의 화합물 (I) 에탄올아민 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 상기 화합물은 CuKa 방사를 이용하여 측정시 8.9°, 10.9°, 18°, 25.5°, 15.5°및 21.7°에서 2-세타 값을 가지는 피크를 적어도 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형의 화합물 (I) 에탄올아민 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 상기 화합물은 CuKa 방사를 이용하여 측정시 8.9°, 10.9°, 18°, 25.5°, 15.5°, 21.7°, 21.2°, 24.1°및 25.9°에서 2-세타 값을 가지는 피크를 적어도 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형의 화합물 (I) 에탄올아민 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 상기 화합물은 CuKa 방사를 이용하여 측정시 8.9°, 10.9°, 18°, 25.5°, 15.5°, 21.7°, 21.2°, 24.1°, 25.9°, 13.9°및 35.2°에서 2-세타 값을 가지는 피크를 적어도 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형의 화합물 (I) 에탄올아민 염이 제공된다.
또한 본 발명에서 상기 화합물은 CuKa 방사를 이용하여 측정시 9.3°및 7.1°에서 2-세타 값을 가지는 피크를 적어도 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형의 화합물 (I) 나트륨염이 제공된다.
또한 본 발명에서 상기 화합물은 CuKa 방사를 이용하여 측정시 9.3°, 7.1°, 13.8°, 26.9°, 25.5°, 19.3°, 26.1°, 26.5°, 22.5°및 17.7°에서 2-세타 값을 가지는 피크를 적어도 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 (I) 나트륨염이 제공된다.
또한 본 발명에서 상기 화합물은 CuKa 방사를 이용하여 측정시 8.4°및 19.6°에서 2-세타 값을 가지는 피크를 적어도 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형의 화합물 (I) 암모니아 염이 제공된다.
또한 본 발명에서 상기 화합물은 CuKa 방사를 이용하여 측정시 8.4°, 19.6°, 24.1°, 8.8°, 13.5°, 25.7°, 12.2°, 25.2°, 17.8°및 18.2°에서 2-세타 값을 가지는 피크를 적어도 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형의 화합물 (I) 암모니아 염이 제공된다.
또한 본 발명에서 상기 화합물은 CuKa 방사를 이용하여 측정시 7.6°, 8.3°및 10.0°에서 2-세타 값을 가지는 피크를 적어도 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 (I) 암모니아 염 NMP 용매화물이 제공된다.
또한 본 발명에서 상기 화합물은 CuKa 방사를 이용하여 측정시 7.6°, 8.3°, 10.0°, 15.6°, 23.1°, 15.2°, 23.1°, 15.2°, 18.0°, 16.6°, 24.6°및 13.0°에서 2-세타 값을 가지는 피크를 적어도 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형의 화합물 (I) 암모니아 염 NMP 용매화물이 제공된다.
"실질적으로 결정형"이라고 언급되는 경우, 이는 결정도가 50%보다 큰 것을 의미하는 것이 적당하다. 특히 이것은 결정도가 75%보다 큰 것을 의미한다. 더욱 특히, 이것은 결정도가 90%보다 큰 것을 의미한다. 특히 이것은 결정도가 99%보다 큰 것을 의미한다.
본 발명은 또한 화합물 (I) 에탄올아민 염이 화합물 (I)의 제조 동안 계 내에서 형성될 때 특히 유용하다.
화합물 (I)을 제조하는 최종 단계는 탈보호 단계이다:
화합물 (I)을 제조하는 최종 단계
Figure 112008008131960-PCT00002
(식 중, Pg는 적절한 질소 보호기이다).
Pg에 대한 적절한 값은, 예를 들어, C1 - 6알콕시카보닐기, 예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소부톡시카보닐 또는 tert -부톡시카보닐 기; 아릴메톡시카보닐기, 예컨대, 벤질옥시카보닐이다. Pg에 대한 보다 적절한 값은 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 이소부톡시카보닐 기이다. 보다 구체적으로, Pg에 대한 값은 이소부톡시카보닐이다.
제조 공정으로부터 이 반응에 존재하는 주요 불순물들은 하기와 같다:
탈보호 반응에서 형성된 주요 불순물들
Figure 112008008131960-PCT00003
불순물 1은 팔라듐 매개 결합 반응에서 보호된 화합물 (I)이 형성되는 선행 반응에서 생성된다:
TPPTS는 3,3',3"-포스피니딘 트리스(벤젠술폰산)트리나트륨 염이고;
Pg는 적절한 질소 보호기이다.
이 반응은 공정 효율성을 이유로 다음의 탈보호 반응으로 단축되는 것이 바람직하다.
불순물 2는 탈보호 공정 동안 옥사디아졸 고리의 분해에 의해 형성된다.
본 발명자들은 이 탈보호를 예의 연구하여, 놀랍게도 이 탈보호 단계에 에탄올아민을 사용함으로써 계 내에서 화합물 (I) 에탄올아민 염을 형성하는 것이 특정한 공정 이점을 유도한다는 것을 발견했다.
예를 들어, 상기 탈보호를 수행하는 데에는 암모니아가 사용되어 왔다. 암모니아를 사용하는 주요 문제점은 반응 매질에서 화합물 (I)의 암모늄염의 용해도가 낮다는 것이다. 추가의 제약은 불순물 2의 형성을 유도하는, 암모니아에 대한 화합물 (I)의 제한된 안정성이었다. 이 관점에서 염이 결정화되지 않는 용액, 즉 안정한 용액이 여러 가지 이유로 바람직하다:
1. 불순물 1을 제거할 기회를 제공할 것이다. 이 불순물은 몇몇 제조 방안으로부터 모든 배치(batch)에서 수용될 수 없는 양으로 존재한다. 그래서, 상기 불순물은 화합물 (I)의 최종 단계에서 탈보호 단계 동안 환원되어야 한다. 불순물은 특히 가용성이 아니기 때문에, 그것은 침전물로서 존재하며, 따라서 화합물 (I)의 염의 안정한 용액은 여과에 의해 이 불순물을 제거할 기회를 제공할 것이다.
2. 탈보호 단계 후 유기층을 분리하여 고온 아세트산에 첨가될 수 있는 수층의 부피를 줄이면 훨씬 더 확실한 결정화가 일어나 화합물 (I)의 바람직한 다형체 형태가 생성될 것이다. 아세트산에 첨가되는 상기 용액이 유기층도 함유한다면, 그 부피는 더 커지고 결정화는 덜 확실해진다.
3. 흡수제, 예를 들어 QuadraPureTMTU는 화합물 (I)에서 팔라듐 수준을 더 감소시키기 위해 용액에 첨가할 수 있고, 요구되는 금속 세부사항 제한을 더 낮추 어야한다. 얻어진 화합물 (I)에서 팔라듐 수준은 육안으로 측정 불가능해야한다.
화합물 (I)의 염 용액을 아세트산에 첨가하는 단계에 이어, 암모니아 공정으로부터 단리된 화합물 (I)에 있는 불순물 2의 수준은 에탄올아민 공정에서의 0.06%에 비해 0.26%∼0.07%이다. 이들 두 절차로부터의 전반적인 불순물 수준은 에탄올아민 공정에 있어서 평균 0.22%에 비해, 암모니아 공정에 있어서 0.75%∼0.34%이다.
반응 혼합물의 IMS 수층에서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 높은 용해도로 인해, 그것은 손실이 거의 없는 수율로 유기층으로부터 분리될 수 있다. 그 다음 화합물 (I) 에탄올아민 염을 함유하는 수층을 뜨거운 수성 아세트산에 넣고 생성물을 결정화한다. 이 첨가 방식은 3형으로 언급되는 화합물 (I)의 다형체 형태를 불충분하게 여과하지 않도록 하고, 화합물 (I)이 결정화 매질에서 가용성이기 때문에, 캠브리지 결정학상 데이터베이스에서 1형으로 언급되는 목적하는 결정 형태로 평형을 유지할 수 있다. [N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]피리딘-3-술폰아미드(ZD4054 1형). Acta Crystallographica, Section E: Structure Reports Online (2004), E60(10), p 1817∼p 1819].
1형인 화합물 (I)은 상기 화합물이 CuKa 방사를 이용하여 측정시 25.2°, 11.7°, 12.2°및 13.0°에서 2-세타 값을 가지는 피크를 적어도 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 추가 특징으로 한다.
1형인 화합물 (I)은 상기 화합물이 CuKa 방사를 이용하여 측정시 25.2°, 11.7°, 12.2°, 13.0°, 16.6°, 16.8°, 16.9°, 19.7°, 27.2°및 11.5°에서 2-세타 값을 가지는 피크를 적어도 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 추가 특징으로 한다.
3형인 화합물 (I)은 상기 화합물이 CuKa 방사를 이용하여 측정시 5.3°, 11.8°, 10.5°및 15.7°에서 2-세타 값을 가지는 피크를 적어도 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 추가 특징으로 한다.
3형인 화합물 (I)은 상기 화합물이 CuKa 방사를 이용하여 측정시 5.3°, 11.8°, 10.5°, 15.7°, 21.0°, 23.6°, 13.1°, 25.3°, 26.3°및 19.6°에서 2-세타 값을 가지는 피크를 적어도 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 추가 특징으로 한다.
이 첨가 방식은, 화합물 (I) 암모늄염을 사용하여 실행가능하지만, 다수의 단점을 겪고 있다:
1. 결정화된 암모늄염을 유기층 및 수층 둘 다를 통해 분산시켜서, 상기 층들을 분리할 수 없었다. 따라서 전체 반응 질량(반대로, 에탄올아민 반응에서는 단지 수층만)을 아세트산에 첨가하였다. 따라서 더 많은 아세트산이 필요하고, 이 큰 부피는 공정의 효율을 상당히 감소시킨다.
2. 유기층과 그 안에 함유된 불순물의 존재는 결정화에 방해가 되어, 결정질 물질의 품질 및 불순물 제거율이 나빠진다.
본 발명자들은 화합물 (I)의 더 큰 용해도를 주는 조건을 찾기 위해 탈보호 단계에서 사용하기 위한 대체 염기를 조사했다. 히드록실기를 함유하는 3개의 아민 염기들: 콜린 히드록사이드, 테트라부틸암모늄 히드록사이드 및 에탄올아민을 상세 히 연구했다.
탈보호는 콜린 히드록사이드 또는 테트라부틸암모늄 히드록사이드 중 하나를 사용하는 경우 빠르게 일어난다. 유감스럽게도, 20℃에서조차 확연한 화합물 (I)의 분해가 발생하여, 많은 양의 불순물 2가 발생한다. 이것은 수율을 저하시키고, 좋지않은 질의 생성물이 단리된다.
에탄올아민은 1시간 내에 탈보호 단계를 완료하고(암모니아와 동시에), 반응의 말단에서 에탄올아민 염으로서 화합물 (I)의 안정한 용액을 제공한다. 40℃에서의 암모니아와 에탄올아민 사이에서 불순물 2의 형성 수준은 대충 유사하나(전형적으로 반응의 마지막에 0.3∼0.6%), 상기 기술한 바와 같이 향상된 결정화로 인해 단리된 고체에서 불순물의 수준은 에탄올아민 공정에서 더 낮다. 하지만, 보호된 화합물 (I)은 에탄올아민을 사용하여 20℃에서 탈보호되고, 반응의 종말에 불순물 2의 형성을 육안으로 측정불가능한 정도로 감소시킨다. 이 온도에서 어떠한 반응이 일어나지 않기 때문에 암모니아를 사용하는 것은 가능하지 않다.
요약하면, 테스트한 다른 염과 비교할 때 탈보호 단계 동안 화합물 (I) 에탄올아민 염을 형성하는 이점은 다음과 같다:
·그것은 염이 용액으로부터 결정화하지 않고, 개선된 단리 절차를 허용하는 안정한 용액을 제공한다.
·전반적으로 불순물 농도가 낮아진다.
·용액을 여과하고, 덜 용해성인 불순물(불순물 1)을 감소시키기 위해 미세 여과를 사용할 수 있다.
·금속 오염원을 줄이기 위해 용액에 팔라듐 흡수제를 첨가할 수 있다.
·에탄올아민을 사용한 보호된 화합물 (I)과 화합물 (I)의 변성이 제한된다.
·에탄올아민 용액을 아세트산에 넣을 때, 다형체 "1형"의 형성이 조절된다.
·전반적으로 공정 효율이 향상된다.
그러므로, 본 발명의 일 측면에서 화합물 (I)의 제조에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서, 에탄올아민을 사용하여 보호된 화합물 (I)을 탈보호하여 화합물 (I)을 형성하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서, 에탄올아민을 사용하여 N-(이소부톡시카보닐) N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-술폰아미드를 탈보호하여 화합물 (I)을 형성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서, 실질적 1형의 형태로 화합물 (I)의 제조에 있어서 화합물 (I)에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
"실질적으로 1형인"이란, 1형의 존재율이 95%를 초과하는 것을 의미한다. 특히, 1형의 존재율이 96%를 초과하는 것을 의미한다. 특히 1형의 존재율이 97%를 초과하는 것을 의미한다. 특히, 1형의 존재율이 98%를 초과하는 것을 의미한다. 특히 1형의 존재율이 99%를 초과하는 것을 의미한다. 특히 1형의 존재율이 99.5%를 초과하는 것을 의미한다. 특히 1형의 존재율이 99.8%를 초과하는 것을 의미한다.
본 발명의 추가 측면에서,
(i) 에탄올아민을 사용하여 보호된 화합물 (I)을 탈보호하는 단계, 이어서
(ii) 생성된 화합물 (I) 에탄올아민 염을 산에 첨가하는 단계
를 포함하는, 실질적 1형의 형태로 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서,
(i) 용매의 존재하에 에탄올아민을 사용하여 보호된 화합물을 탈보호하는 단계, 이어서
(ii) 생성된 화합물 (I) 에탄올아민 염 용액을 산에 첨가하는 단계
를 포함하는, 실질적 1형의 형태로 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.
적절한 산은 아세트산, 프로피온산, 포름산, 부티르산 또는 이소부티르산이다. 특히 산은 아세트산이다. 적절한 아세트산은 80% 아세트산 20% 물이다. 다른 일 측면에서, 아세트산은 빙초산이다.
적절한 용매는 수용성 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 이소부탄올 또는 부탄올, 수성 NMP, 특히 수성 이소프로판올이다.
본 발명의 추가 측면에서,
(i) 에탄올아민을 사용하여 보호된 화합물 (I)을 탈보호하는 단계, 이어서
(ii) 생성된 화합물 (I) 에탄올아민 염을 아세트산에 첨가하는 단계
를 포함하는, 실질적 1형의 형태로 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서,
(i) 용매의 존재하에 에탄올아민을 사용하여 보호된 화합물 (I)을 탈보호하는 단계, 이어서
(ii) 생성된 화합물 (I) 에탄올아민 염 용액을 아세트산에 첨가하는 단계
를 포함하는, 실질적 1형의 형태로 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서,
(i) 에탄올아민을 사용하여 N-(이소부톡시카보닐) N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-술폰아미드를 탈보호하는 단계, 이어서
(ii) 화합물 (I) 에탄올아민 염의 생성된 용액을 산에 첨가하는 단계
를 포함하는, 실질적 1형의 형태로 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서,
(i) 수성 이소프로판올의 존재하에 에탄올아민을 사용하여, N-(이소부톡시카보닐) N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-술폰아미드를 탈보호하는 단계, 이어서
(ii) 화합물 (I) 에탄올아민 염 용액의 생성된 용액을 산에 첨가하는 단계
를 포함하는, 실질적 1형의 형태로 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서,
(i) 에탄올아민을 사용하여 N-(이소부톡시카보닐) N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-술폰아미드를 탈보호하는 단계, 이어서
(ii) 생성된 화합물 (I) 에탄올아민 염을 아세트산에 첨가하는 단계
를 포함하는, 실질적 1형의 형태로 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서,
(i) 수성 이소프로판올의 존재하에 에탄올아민을 사용하여, N-(이소부톡시카보닐) N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-술폰아미드를 탈보호하는 단계, 이어서
(ii) 생성된 화합물 (I) 에탄올아민 염 용액을 아세트산에 첨가하는 단계
를 포함하는, 실질적 1형의 형태인 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서, 화합물 (I) 에탄올아민 염은 암 또는 통증의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 추가 측면에서 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 화합물 (I) 에탄올아민 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
약학적 조성물은 예를 들어 정제 또는 캡슐과 같이 경구 투여에 적합한 형태, 살균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같이 비경구 주입(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 정맥주입을 포함)에 적합한 형태, 연고 또는 크림과 같이 국소적 투여에 적합한 형태, 직장 투여 또는 비강 분무 제형을 비롯한 비강내 투여에 적합한 형태일 수 있다. 일반적으로 상기 조성물들은 통상적인 부형제를 사용한 통상적인 방식으로, 제형 기술의 분야에서 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에서, 약제로서의 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
그러므로, 본 발명의 이 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 특성에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이 측면의 추가 특성에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에게 화합물 (I) 에탄올아민 염을 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 이 측면의 추가 특성에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 암의 치료에서 사용하기 위해 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 화합물 (I) 에탄올아민 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 암에 걸린 세포에서 비정상적인 증식의 감소 또는 암에 걸린 세포의 분화의 유도에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 암에 걸린 세포에서 비정상적인 증식의 감소 또는 암에 걸린 세포의 분화를 유도하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에게 화합물 (I) 에탄올아민 염을 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 세포에서 비정상적인 증식을 감소시키거나 또는 암에 걸린 세포의 분화를 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이 측면의 추가 특성에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 암에 걸린 세포에서 비정상적인 증식의 감소 또는 암에 걸린 세포의 분화 유도에서 사용하기 위한 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 화합물 (I) 에탄올아민 염을 포 함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 암에 걸린 세포의 아폽토시스를 유도하는 데 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 암에 걸린 세포의 아폽토시스를 유도하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에게 화합물 (I) 에탄올아민 염을 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 세포에서 아폽토시스를 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이 측면의 추가 특성에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 암에 걸린 세포의 아폽토시스를 유도하는 데 사용하기 위해 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 화합물 (I) 에탄올아민 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 암에 걸린 세포를 공급하는 혈관에서 혈관 표적 제제로서의 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 암에 걸린 세포를 공급하는 혈관에서 혈관생성억제제 및 혈관 표적 제제로서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에게 화합물 (I) 에탄올아민 염을 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 세포를 공급하는 혈관에서 혈관생성억제 및 혈관 표적 제제의 제공 방법을 제공한다.
본 발명의 이 측면의 추가 특성에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 암에 걸린 세포를 공급하는 혈관에서 혈관생성억제 및 혈관 표적 제제로서 사용을 위해 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 화합물 (I) 에탄올아민 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
용어 "혈관 표적 제제"에 의해, 화합물 (I) 에탄올아민 염의 작용 부위가 종양이 아니라 맥관구조 그 자체에 있다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 혈관신생 억제제로서의, 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 혈관신생 억제제로서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에게 화합물 (I) 에탄올아민 염을 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 혈관생성억제 효과의 제공 방법을 제공한다.
본 발명의 이 측면의 추가 특성에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 혈관생성억제제로서의 사용을 위해 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 화합물 (I) 에탄올아민 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 골전이의 억제제 및 침입의 억제제로서의 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 골전이의 억제제 및 침입의 억제제로서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에게 화합물 (I) 에탄올아민 염을 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 골전이의 억제 및 침입의 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 이 측면의 추가 특성에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 골전이의 억제제 및 침임의 억제제로서 사용하기 위해 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 화합물 (I) 에탄올아민 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 골전이의 치료에 있어서의 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 골전이의 억제제로 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에게 화합물 (I) 에탄올아민 염을 유효량 투여하는 단계를 포함하는 골전이의 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 이 측면의 추가 특성에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 골전이의 억제를 위해 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 화합물 (I) 에탄올아민 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 골전이의 예방에 있 어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 골전이의 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에게 화합물 (I) 에탄올아민 염을 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 골전이의 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 이 측면의 추가 특성에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 골전이를 예방하기 위해 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 화합물 (I) 에탄올아민 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 골전이의 치료에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 골전이를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에게 화합물 (I) 에탄올 아민 염을 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 골전이의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 이 측면의 추가 특성에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 골전이를 치료하는 데 사용하기 위해 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 화합물 (I) 에탄올아민 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서, 본원에 기술된 바와 같은 골전이의 억제, 치료 및/또는 예방을 제공하는데, 상기 골전이는 신장, 갑상선, 폐, 유방 또는 전립선암의 결과이다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 증가된 엔도텔린-1 생성과 연관된 통증의 예방 또는 치료에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 증가된 엔도텔린-1 생성과 연관된 통증의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에게 화합물 (I) 에탄올아민 염을 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 증가된 엔도텔린-1 생성과 연관된 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이 측면의 추가 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 증가된 엔도텔린-1 생성과 연관된 통증의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 화합물 (I) 에탄올아민 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 통증의 예방 또는 치료에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 통증을 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에게 화합물 (I) 에탄올아민 염을 유효량 투여하는 단계를 포함하는, 통증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 ETA 수용체의 자극과 연관된 통증을 예방 또는 치료에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에서 ETA 수용체의 자극과 연관된 통증을 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화합물 (I) 에탄올아민 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 인간과 같은 온혈동물에게 화합물 (I) 에탄올아민 염을 유효량 투여하는 단계를 포함하는, ETA 수용체의 자극과 연관된 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
암이라고 언급되는 경우, 특히 그것은 식도암, 골수종, 간세포암, 췌장암, 자궁경부암, 유윙 종양, 신경모세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암 - 비소세포폐암(NSCLC) 및 소세포폐암(SCLC), 위암, 두경부암, 신장암, 림프종 및 백혈병을 가리키는 것이다. 더욱 특히 그것은 전립선암을 가리키는 것이다. 또한, 더욱 특히 그것은 SCLC, NSCLC, 결장직장암, 난소암 및/또는 유방암을 가리키는 것이다. 또한, 더욱 특히 그것은 SCLC을 가리키는 것이다. 또한, 더욱 특히 그것은 NSCLC을 가리키는 것이다. 또한, 더욱 특히 그것은 결장직장암을 가리키는 것이다. 또한, 더욱 특히 그것은 난소암을 가리키는 것이다. 또한, 더욱 특히 그것은 유방암을 가리키는 것이다. 게다가, 더욱 특히 그것은 방광암, 식도암, 위암, 흑색종, 자궁경부암 및/또는 신장암을 가리키는 것이다. 또한, 그것은 자궁내막, 간, 위, 갑상선, 신장 및/또는 뇌암을 가리키는 것이다. 본 발명의 다른 일 측면에서, 상기 암은 흑색종이다. 본 발명의 다른 일 구체예에서, 특히 암은 전이 상태이고, 더욱 특히 암은 뼈에 전이를 유발한다. 본 발명의 추가 구체예에서, 특히 암은 전이 상태이고, 더욱 특히 암은 피부 전이를 유발한다. 본 발명의 추가 구체예에서, 특히 암은 전이 상태이고, 더욱 특히 암은 임파성 전이를 유발한다. 본 발명의 추가 구체예에서, 암은 비전이 상태이다.
암이 전이 상태인 경우에 화합물 (I) 에탄올아민 염은 1차 종양 위치와 전이 둘 다에서 전이의 예방, 치료 및 억제에 의해 작용하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 일 측면에서, 통증이 언급되는 경우, 이것은 상승된 엔도텔린-1 수준과 연관된 통증이다. 본 발명의 다른 일 측면에서, 이것은 비정상적인 ETA 자극 및/또는 엔도텔린-1 수준의 상승을 유도하는 ETB 하향 조절이 발생하는 상황으로부터 기인된 ETA 수용체의 자극과 연관된 통증이다. 특히 이것은 암과 연관된 통증이다. 더욱 특히, 그것은 전립선암과 연관된 통증이다.
본 발명의 이 측면의 추가 특성에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 ETA 수용체의 자극과 연관된 통증을 예방 또는 치료하는 데 있어서의 용도를 위해, 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 화합물 (I) 에탄올아민 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
또한, 화합물 (I) 에탄올아민 염은 급성뿐 아니라 만성 통증 상태를 비롯한 다른 유래 및 원인의 통증을 치료 및/또는 예방하는 데 유용할 것으로 예상된다. 예로는, 화학적, 물리적, 방사선(일광 화상 등), 열(화상 등)에 의한 통증, 감염성 또는 염증성 조직 외상 또는 암, 수술 후의 통증, 산후통, 관절 질환(류마티스 관절염 및 골관절염 등)과 연관된 통증, 치아 질환(충치 및 치은염 등)과 관련된 통증, 근막통 및 요통, 골 질환과 연관된 통증(골다공증, 고칼슘혈증 및 파제트 병 등) 및 스포츠 상해 및 염좌와 연관된 통증이 있다.
또한 중추 또는 말초 유래의 신경성 통증은 화합물 (I) 에탄올아민 염으로 치료 또는 예방할 수 있다. 이러한 통증 질환의 예로는, 삼차 신경통 연관 통증, 포진 후 동통(PHN)과 연관된 통증, 당뇨성 모노/폴리 신경장해 연관 통증, 신경 외상 연관 통증, 척수 손상과 연관된 통증, 뇌졸증 연관 통증, 다발성 경화증 연관 통증 및 파킨슨병 연관 통증이 있다.
내장 유래, 예컨대 궤양, 월경통, 자궁내막증, 과민성 대장 증후군, 소화불량 등으로 야기되는 다른 통증 상태는 화합물 (I) 에탄올아민 염으로 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 신경성 또는 중추 통증 상태의 경구 치료제로서 화합물 (I) 에탄올아민 염을 사용하는 것이다.
실험
이하, 하기의 비제한적인 실시예에 의해 본 발명을 예를 들어 설명하고자 한다.
실시예 I
보호된 화합물 (I) 용액의 형성
오버헤드 교반기 및 환류 응축기가 있는 1 리터 용기를 설치하고, 질소를 주입하였다. 이것에, 물(340 ㎖), 이소부틸[(2-클로로피리딘-3-일)술포닐](3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)카바메이트(106 mmol; 48.5 g), [4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]붕산(중간체 2; 164 mmol; 31.8 g), Pd(OAc)2(5.85 mmol; 1.31 g), 물 중 TPPTS[3,3',3"-포스피니딘트리스(벤젠술폰산)트리나트륨염] 30% 용액(17.6 mmol; 28.4 ㎖; 33.3 g) 및 이소프로필 알코올 (146 ㎖)을 충전하였다. 이 반응 혼합물을 12분간 20℃에서 교반하고, 그 다음 N-메틸몰폴린(293 mmol; 32.3 ㎖; 29.6 g)을 첨가하였다. 그 다음 이 반응 혼합물을 90분에 걸쳐서 83℃로 가온하였다. 83℃에서 5시간 동안 유지한 후, 톨루엔(340 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 45분간 유지하였다. 그 다음 반응 혼합물을 1 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 고체를 톨루엔(48.5 ㎖)으로 세척하였다. 여과액을 분리하고, 원치않는 수층을 버렸다. 톨루엔 층이 보호된 화합물 (I)의 용액을 함유한다.
실시예 2
에탄올아민을 사용한 화합물 (I)의 형성
실시예 1에서 얻은 상기 유기층을 42℃로 조정하고, 이소프로필 알코올(114 ㎖), 물(170 ㎖) 및 에탄올아민(28.2 ㎖)을 첨가하고, 90분간 42℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 아래쪽 수층을 분리하고, 1 ㎛ 필터를 통해 여과하였다. 그 다음 50℃에서 아세트산(141 g)과 물(33.5 g)을 교반한 용액에 상 기 수층을 40분간 첨가하고, 그 다음 60분에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 이소프로필 알코올(48.5 ㎖)과 물(48.5 ㎖)의 혼합물로 세척하고, 그 다음 이소프로필 알코올(48.5 ㎖)로 세척하였다. 생성물을 55℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조하였다. 중량 43.08 g, 농도 = 100%, 86.7% 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.87 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.81 (1H,d), 8.52 (1H, d), 7.98 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.62 (1H, dd), 7.41 (1H, bs), 3.80 (3H, s), 2.23 (3H, s). 질량 스펙트럼 MH+ 425.1036 (C19H17N6O4S 기준치 425.1032).
실시예 3
암모니아를 사용한 화합물 (I)의 형성
오버헤드 교반기를 갖춘 150 ㎖ 플라스크를 설치하고, 질소 가스를 주입하였다. 이것에, 보호된 화합물 (I) 용액(실시예 1; 15.3 mmol; 8.00 g), 물(20.0 ㎖) 및 공업용 변성 알코올(9.20 ㎖)을 넣고, 이상성 용액을 60℃로 가온하였다. 33% 암모니아 수용액(137 mmol; 8.05 ㎖)을 넣고, 반응 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 유지하였다. 이 용액을 20℃로 냉각시키고, 아세트산(14.0 ㎖)과 물(4.56 ㎖)의 미리 혼합된 용액을 17분간에 걸쳐 첨가하였다. 생성물을 1:1의 공업용 변성 알코올:물(17 ㎖)로 세척하고, 이어서 공업용 변성 알코올(9.60 ㎖)로 세척하였다. 생성물을 55℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조하였다. 중량 5.38 g, 농도 = 96.7%, 수율 = 81.2%.
실시예 4
화합물 (I) 에탄올아민 염
화합물 (I)(100%w/w로 13.5 g, 30.6 mmol, 1.00 몰당량), 물(4 ㎖) and 공업용 변성 알코올(60 ㎖)을 25℃에서 교반하였다. 에탄올아민(2.0 ㎖, 2.03 g, 33.2 mmol, 1.09 몰당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 가열하여 환류시키고(79℃), 물(0.1 ㎖)을 넣고, 이 혼합물을 15분간 환류를 유지하여 용액을 얻었다. 교반된 용액을 3시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 이 시간 동안 백색 고체가 석출되었다. 교반된 혼합물을 10분에 걸쳐 0℃∼1℃로 냉각시키고, 이 온도에서 30분간 유지하였다. 상기 고체를 유리 신터(sinter) 상에서 흡입하에 여과하고, 결정화 플라스크 및 신터를 공업용 변성 알코올(3 x 20 ㎖)로 3회 연속 세척하였다. 고체를 3시간 동안 신터 상에서 건조시켰다. 수율 = 12.00 g, 81.6%. 1H NMR(400 MHz, d6 DMSO) 9.36 (1H, s), 8.60-8.61 (1H, dd), 8.36-8.38 (1H, dd), 7.73 (3H, bs), 7.83-7.93 (4H q), 7.42-7.46 (1H, dd), 7.08 (1H, s), 5.07 (1H, bs), 3.64 (3H, s), 3.57 (2H, bt), 2.84 (2H, t), 2.09 (3H, s).
참조예 1
화합물 (I) 나트륨 염
모든 작업은 질소의 비활성 분위기 하에서 수행하였다. 팔라듐 아세테이트(100%w/w로 0.4061 g, 1.08 mmol, 0.05 몰당량) 및 3,3',3"-포스피니딘트리스(벤젠술폰산)트리나트륨염(3.26 g, 5.56 mmol, 0.15 몰당량)을 물(35 ㎖)에서 교반하여 용해시켰다. 생성된 황색 용액을, 크실렌(100 ㎖), 공업용 변성 알코올(50 ㎖) 및 트리에틸아민(17 ㎖, 121.96 mmol, 3.23 몰당량)의 혼합물 중 [4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]붕산(중간체 2; 10 g, 52.63 mmol, 1.40 몰당량) 및 이소부틸[(2-클로로피리딘-3-일)술포닐](3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)카바메이트(15.65 g, 37.71 mmol, 1.00 몰당량)의 교반한 용액에 첨가하였다. 촉매 제조 용기를 물(5 ㎖)로 씻어주고, 이 용액을 반응 혼합물에 넣었다. 교반한 혼합물을 24시간 동안 가열하여 환류시켰다(80℃). 이 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 1 ㎛ 유리 섬유 필터를 통해 흡입하에 여과하였다. 2상 여과액을 정치시키고, 아래쪽 수층을 분리하였다. 반응 플라스크 및 필터를 크실렌(20 ㎖)으로 세척하고, 이러한 여과액을 아래쪽 수층을 재추출하는 데 사용하였다. 이상의 여과액을 정치시키고, 아래쪽 수층을 분리하여 버렸다. 공업용 변성 알코올(20 ㎖)을 합한 유기층에 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 16℃로 냉각시켰다. 메탄올 중 나트륨 메톡사이드 용액(25%w/w 용액 11 ㎖, 48.13 mmol, 1.28 몰당량)을 16℃∼19℃의 온도를 유지하면서 상기 혼합물에 넣었다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 17℃∼19℃에서 교반하였다. 18℃∼26℃에서 교반된 혼합물에 빙초산(4.5 ㎖, 78.54 mmol, 2.08 몰당량), 물(38 ㎖)을 첨가하여 pH를 5∼6으로 조정하였다. 교반된 혼합물을 40℃로 가열하고, 그 다음 30분에 걸쳐서 20℃로 냉각시켰다. 생성된 백색 고체를 흡입하에 유리 신터 상에서 여과하였다. 플라스크 및 필터를 일부의 공업용 변성 알코올로 연속하여 2번 세척하고(2 x 25 ㎖), 합한 여과액을 버렸다. 생성물을 15시간 동안 필터 상에서 건조하였다. 수율 = 16.23 g (농도에 대해 보정된 이론의 78.2%). 1H NMR(400 MHz, d6 DMSO) 9.35 (1H, s), 8.59-8.60 (1H, dd), 8.36-8.38 (1H, dd), 7.86-7.92 (4H q), 7.41-7.45 (1H, dd), 7.08 (1H, s), 3.63 (3H, s), 2.09 (3H, s).
참조예 2
화합물 (I) 암모늄 염
화합물 (I)(100%w/w로 9.62 g, 22.67 mmol, 1.00 몰당량), 공업용 변성 알코올(26 ㎖) 및 암모니아 수용액(35%w/w 용액의 13 ㎖, 235.53 mmol, 10.39 몰당량)을 25℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 50℃∼52℃로 가열하고, 이 온도에서 15시간 동안 유지하는 동안 백색 고체가 석출되었다. 온도를 50℃∼52℃에서 유지되도록 이 교반된 혼합물에 크실렌 및 물을 넣고, 이 온도를 1시간 동안 유지하였다. 이상의 혼합물을 50℃에서 1 ㎛ 유리 섬유 필터 종이를 통하여 흡입하에 여과하였다. 50℃에서 용해 플라스크 및 필터를 공업용 변성 알코올(5 ㎖) 과 물(5 ㎖)의 용액으로 세척하였다. 합한 여과액을 15분간 50℃∼52℃에서 교반하였다. 이상의 용액을 18시간에 걸쳐 22℃로 냉각시키는 동안에 백색 고체가 석출되었다. 이 백색 고체를 유리 신터 상에서 여과하고, 결정화 플라스크 및 필터를 공업용 변성 알코올(13 ㎖)로, 그 다음 물(13 ㎖)로, 마지막으로 공업용 변성 알코올(13 ㎖)로 세척하고, 그 여과액을 버렸다. 백색 고체를 신터 상에서 2시간 동안 건조하였다. 수율 = 7.47 g(농도에 대해 보정된 이론의 69%). 1H NMR(400 MHz, d6 DMSO) 9.36 (1H, s), 8.60-8.61 (1H, dd), 8.37-8.39 (1H, dd), 7.82-7.93 (4H q), 7.43-7.46 (1H, dd), 7.13 (4H, bs), 7.08 (1H, s), 3.63 (3H, s), 2.09 (3H, s).
참조예 3
화합물 (I) 암모늄염 N - 메틸피롤리디논 용매화물
화합물 (I) 암모늄염(참조예 2; 100%w/w로 15.96 g, 36.16 mmol, 1.00 몰당량)을 25℃에서 암모니아 수용액(35%w/w 용액 19 ㎖, 344.24 mmol, 9.52 몰당량), 물(190 ㎖) 및 N-메틸피롤리디논(70 ㎖)과 교반하였다. 이 혼합물을 65℃로 가열하고, 이 온도에서 15분간 유지하여 용액을 얻었다. 그 다음 이 용액을 15시간에 걸쳐 12℃로 냉각시켜 생성물을 결정화하였다. 교반한 슬러리를 19시간에 걸쳐 1℃까지 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 공업용 변성 알코올로 3회 연속 세척하고(3 x 50 ㎖), 여과액을 버렸다. 상기 고체를 신터 상에서 3시간 동안 기건조하였다. 수율 = 16.66 g, 83.3%. 1H NMR(400 MHz, d6 DMSO) 9.35 (1H, s), 8.59-8.60 (1H, dd), 8.36-8.38 (1H, dd), 7.84-7.93 (4H q), 7.42-7.45 (1H, dd), 7.07 (1H, s), 7.06 (4H, bs), 3.63 (3H, s), 2.09 (3H, s).
고유 용해 속도
pH 6.5 완충제에서 화합물 (I)과 견주어 앞서 제조된 4가지 염 형태의 고유 용해 속도를 비교를 위해 측정하였다.
고유 용해 속도는 260 ㎚에서 측정하는 섬유 광학 UV 프로브를 사용하여, SOTAX 용해 장치를 이용하여 결정하였다. 용해 배치 중 각각의 용기들을 pH 6.5 완충제 500 ㎖로 채우고, 37℃로 가열하였다. 각각의 화합물 50 ㎎씩 세 개 무게를 달았다. 각각의 이들 샘플을 4 mm 다이에 놓고, 50 psi로 5분간 압축하여 적절한 디스크를 제조하였다. 그 다음 이러한 디스크들을 용해 베스에 넣고, 일정한 간격으로 UV 흡광도를 측정하였다. 표준용액을 pH 6.5 완충제 중 대략 20 ㎎/㎖ 농도로 제조하였다. 배경 및 상응하는 표준용액을 스캔하고, 기준 회수율을 체크했다.
결과: 고유 용해 속도
화합물 IDR (㎎/ min / cm 2 )
화합물 (I) 0.05
화합물 (I) 나트륨염 1.37 a
화합물 (I) 에탄올아민 염 0.84
화합물 (I) 암모늄염 0.14
화합물 (I) 암모늄염(N-메틸피롤리디논 용매화물) 0.10
a디스크는 실험 동안 빠르게 산산조각났다. 화합물의 디스크 압축을 돕는 더 높은 압축력에서의 연속적인 실험은 이 현상을 개선하지 않았다. 그러므로, 이 경우에 기록된 결과는 실험의 초기 몇 분간에서 얻은 것이며, 실제 화합물 (I) 나트륨염의 IDR을 지나치게 어림하는 것으로 이해되어야 한다.
염 및 다형체에 대한 XRPD 데이터
화합물 (I) 에탄올아민 염, 화합물 (I) 1형, 화합물 (I) 3형, 화합물 (I) 나트륨염, 화합물 (I) 암모늄염 및 화합물 (I) 암모늄염 NMP 용매화물의 X선 분말 회절 패턴을 지멘스 단결정 실리콘(SSC) 웨이퍼 마운트 상에 결정성 물질의 샘플을 설치하고, 현미경 슬라이드를 사용하여 박막에 샘플을 펼침으로써 측정하였다. 샘플을 분당 30회전을 돌리고(계수 통계를 향상시키기 위해), 40 kV 및 40 mA Bruker D5000 분말 X선 회절기(Bruker AXS, Banner Lane Coventry CV4 9GH)를 이용하여 1.5406 옹스트롬의 파장으로 작동되는 구리 긴 세형의 초점 튜브에 의해 산출되는 X선을 방사했다. 조준된 X선 공급원은 V20에서 자동 가변 확산 슬릿 세트를 통과시 키고, 반사된 방사선은 2 mm 산란방지 슬릿 및 0.2 mm 검출기 슬릿을 통해 향했다. 샘플을 세타-세타 방식으로 2∼40°2-세타 범위에 대하여 0.02°2-세타 증가(연속 스캔 방식)마다 1초씩 노출시켰다. 장비는 검출기로서 섬광 계수기를 구비하였다. 조절 및 데이터 캡처는 회절+ 소프트웨어로 작동하는 Dell Optiplex 686 NT 4.0 워크스테이션에 의해 하였다. 데이터는 2-세타 2∼40°범위에 대하여 증가 당 4s인 2-세타 0.02°증가로 수집하였다.
당업자는 측정 조건(사용한 장비, 샘플 제조 또는 기계 등)에 따라 달라지는 하나 이상의 측정 에러를 가지는 X선 분말 회절 패턴이 얻어질 수 있음을 알고 있다. 특히, X선 분말 회절 패턴의 강도가 측정 조건 및 샘플 제조에 따라 변동하는 것은 일반적으로 알려져 있다. 예를 들어, 당업자는 피크의 상대 강도가 예컨대, 30 미크론 이상의 크기 및 비 단위 면 비율에 의해 영향받을 수 있고, 샘플의 분석에 영향을 미칠 수 있다는 것을 알 것이다. 당업자는 또한 반사의 지점이 회절계 내의 샘플 위치 및 회절계의 영점조정에서 정확한 높이에 의해 영향받을 수 있음을 알 것이다. 샘플의 표면 평탄성은 또한 작은 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 당업자는 본원에 나타낸 회절 분말 데이터가 절대적인 것으로 간주해서는 안된다는 것을 이해할 것이다(추가 정보는 문헌[Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996] 참조). 그러므로, 화합물 (I) 에탄올아민 염, 화합물 (I) 1형, 화합물 (I) 3형, 화합물 (I) 나트륨염, 화합물 (I) 암모늄염 및 화합물 (I) 암모늄염 NMP 용매화물의 결정 형태는 도 1 내지 6에 나타낸 X선 분말 회절 패턴에 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정에 제 한되는 것이 아니며, 도 1 내지 6에서 나타낸 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정들은 본 발명의 범주 내에 있다는 것을 이해할 것이다. X선 분말 회절 분야의 당업자는 X선 분말 회절 패턴의 실질적인 동일성을 판단할 수 있다.
화합물 (I) 3형의 XRPD
Figure 112008008131960-PCT00004
도 1
표 1: 화합물 (I) 3형에 대한 특징적인 피크와 가장 강한 피크(강도 순서)
Figure 112008008131960-PCT00005
화합물 (I) 나트륨염의 XRPD
Figure 112008008131960-PCT00006
도 2
표 2: 화합물 (I) 나트륨염에 대한 특징적인 피크와 가장 강한 피크(강도 순서)
Figure 112008008131960-PCT00007
화합물 (I) 에탄올아민 염의 XRPD
Figure 112008008131960-PCT00008
도 3
표 3: 화합물 (I) 에탄올아민 염에 대한 특징적인 피크와 가장 강한 피크(강도 순서)
Figure 112008008131960-PCT00009
화합물 (I) 암모늄염의 XRPD
Figure 112008008131960-PCT00010
도 4
표 4: 화합물 (I) 암모늄염에 대한 특징적인 피크와 가장 강한 피크(강도 순서)
Figure 112008008131960-PCT00011
화합물 (I) 암모늄 염 NMP 용매화물의 XRPD
Figure 112008008131960-PCT00012
도 5
표 5: 화합물 (I) 암모늄염 NMP 용매화물에 대한 특징적인 피크와 가장 강한 피크(강도 순서)
Figure 112008008131960-PCT00013
화합물 (I) 1형의 XRPD
Figure 112008008131960-PCT00014
도 6
표 6: 화합물 (I) 1형에 대한 특징적인 피크와 가장 강한 피크(강도 순서)
Figure 112008008131960-PCT00015
중간체
중간체 1
2-(4-브로모 페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸
공업용 변성 알코올(700 ㎖) 중 4-브로모벤조산 히드라지드(200 g)의 현탁액에 트리에틸오르쏘포메이트(309 ㎖), 공업용 변성 알코올(100 ㎖) 및 황산(0.8 ㎖)을 넣었다. 반응 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃∼5℃로 냉각시키고, 생성물을 결정화하였다. 생성물을 단리하고, 세척하고, 건조하여 2-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸(186.1 g, 89.9%)을 수득하였다. 400MHz NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 9.35 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.81 (d, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 224.9663(79-Br을 사용하여 산정) 측정치 224.9701.
중간체 2
[4-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 페닐 ]붕산
메틸리튬(디에톡시메탄 중 8% w/w)(65 ㎖)의 용액을, -65℃에서 테트라히드로퓨란(THF)(415 ㎖) 중 2-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸(중간체 1; 40 g)의 현탁액에 첨가하였다. 1시간 후, 그 다음 -65℃에서 n-부틸리튬(헥산 중 2.5M)(78 ㎖)을 넣었다. 그 다음, 1시간 후 반응 혼합물을 -65℃에서 유지하면서 트리이소프로필붕산염(90 ㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 -65℃에서 유지하고, 그 다음 -20℃로 가온하고, 물(222 ㎖) 중 아세트산(28 ㎖)에 부었다. 생성된 고체를 단리하고, THF와 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 얻었다(28.96 g @ 95.1% w/w, 82%); 400MHz NMR 스펙트럼:(DMSOd6) 8.00 (s, 4H), 8.31 (s, 2H), 9.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 191.0628(11-B를 사용하여 산정) 측정치 191.0633.

Claims (31)

  1. N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-술폰아미드 에탄올아민 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 실질적으로 결정형인 것을 추가 특징으로 하는 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 CuKa 방사를 이용하여 측정시 8.9°, 10.9°및 18°에서 2-세타(2θ) 값을 가지는 피크를 적어도 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 추가 특징으로 하는 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 CuKa 방사를 이용하여 측정시 8.9°, 10.9°, 18°, 25.5°, 15.5°및 21.7°에서 2-세타 값을 가지는 피크를 적어도 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 추가 특징으로 하는 염.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물이 CuKa 방사를 이용하여 측정시 8.9°, 10.9°, 18°, 25.5°, 15.5°, 21.7°, 21.2°, 24.1°및 25.9°에서 2-세타 값을 가지는 피크를 적어도 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것을 추가 특징으로 하는 염.
  6. 제5항에 있어서, 표 3 및/또는 도 3에서 정의된 바와 실질적으로 같은 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  7. 에탄올아민을 사용하여 하기 화학식 (II)의 화합물을 탈보호하는 단계를 포함하는, N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-술폰아미드의 제조 방법:
    화학식 (II)
    Figure 112008008131960-PCT00016
    (식 중, Pg는 적절한 질소 보호기이다).
  8. 제7항에 있어서, Pg는 이소부톡시카보닐인 것인 방법.
  9. 실질적으로 1형의 형태인 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-술폰아미드를 제조하는 방법으로서,
    (i) 에탄올아민을 사용하여 하기 화학식 (II)의 화합물을 탈보호하는 단계; 이어서
    (ii) 생성된 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-술폰아미드 에탄올아민 염을 산에 첨가하는 단계
    를 포함하는 방법:
    화학식 (II)
    Figure 112008008131960-PCT00017
    (식 중, Pg는 적절한 질소 보호기이다).
  10. 제9항에 있어서, Pg는 이소부톡시카보닐인 것인 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 산은 아세트산인 것인 방법.
  12. N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-술폰아미드의 제조에 있어서의 제1항에 따른 염의 용도.
  13. 실질적으로 1형의 형태인 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사 디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-술폰아미드를 제조하는 데 있어서의 제1항에 따른 염의 용도.
  14. 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 염을 포함하는 약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 염의 약제로서의 용도.
  16. 인간과 같은 온혈동물에서 암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 염의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 암은 식도암, 골수종, 간세포암, 췌장암, 자궁경부암, 유윙 종양(ewings tumour), 신경모세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암 - 비소세포폐암 및 소세포폐암, 위암, 두경부암, 신장암, 림프종 및 백혈병인 것인 용도.
  18. 제16항에 있어서, 상기 암은 전립선암인 것인 용도.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 전이 상태인 것인 용도.
  20. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 비전이 상태인 것인 용도.
  21. 제16항에 있어서, 상기 암은 골전이를 유발하는 신장암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 전립선암인 것인 용도.
  22. 인간과 같은 온혈동물에게 제1항에 따른 염을 유효량 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 암은 식도암, 골수종, 간세포암, 췌장암, 자궁경부암, 유윙 종양, 신경모세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암 - 비소세포폐암 및 소세포폐암, 위암, 두경부암, 신장암, 림프종 및 백혈병인 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 암은 전립선암인 것인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 암은 전이 상태인 것인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 암은 전이 상태인 것인 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 암은 전이 상태인 것인 방법.
  28. 제22항에 있어서, 상기 암은 비전이 상태인 것인 방법.
  29. 제23항에 있어서, 상기 암은 비전이 상태인 것인 방법.
  30. 제24항에 있어서, 상기 암은 비전이 상태인 것인 방법.
  31. 제22항에 있어서, 상기 암은 골전이를 유발하는 신장암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 전립선암인 것인 방법.
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