JP5085544B2 - N−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)−2−(4−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル)ピリジン−3−スルホンアミドのエタノールアミン塩 - Google Patents
N−(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)−2−(4−[1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]フェニル)ピリジン−3−スルホンアミドのエタノールアミン塩 Download PDFInfo
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Description
・ナトリウム塩は強酸を用いなければ化合物(I)に戻すのが著しく困難である。これはきわめて安定であり、周囲条件下で長期間貯蔵した後、400MHzのプロトンNMRはこの塩が同じ強度および化学シフトをもつことを示す;
・アンモニウム塩:アンモニウム塩はきわめて水溶性であり、その溶解度は工業用変性アルコール(IMS)の添加に伴って低下する。それは水性IMS反応液から結晶化させることができる。この塩は比較的不安定であり、周囲温度で長期間のエージングまたは50℃で一夜の真空乾燥に際して元の化合物(I)に不均化するであろう;
・エタノールアミン塩:化合物(I)のエタノールアミン塩は著しく水溶性である。これはN-メチルピロリジノンにもきわめて可溶性であるが、アンモニウム塩は可溶性でない。エタノールアミン塩は、IMS中においてもアンモニウム塩より高い溶解度をもつ。この塩は、NMRにより評価して50℃で2日間安定である。
本発明によれば、実質的に結晶の形の化合物(I)エタノールアミン塩が提供される。
本発明は、実質的に結晶の形の化合物(I)アンモニウム塩をも提供する。
本発明は、実質的に結晶の形の化合物(I)アンモニウム塩NMP溶媒和物をも提供する。
化合物(I)製造の最終工程は、脱保護工程である:
適切なPgの意味は、たとえばC1-6アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニル基;アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニルである。より適切なPgの意味は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニル基である。より具体的には、Pgの意味はイソブトキシカルボニルである。
Pgは適切な窒素保護基である。
不純物2は、脱保護プロセス中にオキサジアゾール環が分解することにより形成される。
1.これにより不純物1を除去する機会が得られる。この不純物は、幾つかの製造活動からのすべてのバッチ中に許容できない量で存在していた。この不純物は化合物(I)の最終精製では有意に減少しないので、脱保護工程で減少させなければならない。この不純物は特に可溶性というわけではないので沈殿として存在し、したがって化合物(I)の塩の安定な溶液は、この不純物を濾過により除去する機会を与える;
2.これにより、脱保護工程の後に有機相を分離して低容量の水相を残すことができ、これを熱酢酸に添加してよりいっそう信頼できる結晶化を行い、化合物(I)の好ましい多型を得ることができる。酢酸に添加する溶液が有機層をも含有すると、容量がはるかに大きくなり、結晶化の信頼性がより低くなる;
3.より低い金属規格限度が要求される場合、吸収剤、たとえばQuadraPure(商標)TUを溶液に添加して、化合物(I)中のパラジウムレベルをさらに低下させることができる。
1.結晶化したアンモニウム塩は有機相と水相の両方に分散するので、相を分離できない。よって反応素材全体を(エタノールアミン反応についての水相のみとは異なり)酢酸に添加しなければならない。したがってより多量の酢酸が必要となり、この大容量はプロセス効率をかなり低下させる;
2.有機相およびそれに含有された不純物の存在は、結晶化を妨げて結晶性物質の量および不純物の除去を低下させる。
・これにより、溶液からこの塩が結晶化しないという点で安定な溶液が生成し、単離操作を改良できる;
・全不純物レベルが低下する;
・溶液を濾過するのに微小濾過(fine filtration)を採用でき、溶解度がより低い不純物(不純物1)を減少させることができる;
・パラジウム吸収剤を溶液に添加して金属混入を減らすことができる;
・エタノールアミンによる、保護された化合物(I)および化合物(I)の分解は少ない;
・エタノールアミン溶液を酢酸に添加すると、多型「1形」の形成が抑制される;
・プロセス効率が全体的に改良される。
本発明の他の観点においては、化合物(I)を脱保護して化合物(I)を形成するためにエタノールアミンを使用することを含む、化合物(I)の製造方法が提供される。
実質的に1形の形態であるとは、95%を超える1形が存在することを意味する。特に、96%を超える1形がある。特に、97%を超える1形がある。特に、98%を超える1形がある。特に、99%を超える1形がある。特に、99.5%を超える1形がある。特に、99.8%を超える1形がある。
(i)エタノールアミンを用いて、保護された化合物(I)を脱保護し;続いて
(ii)得られた化合物(I)エタノールアミン塩を酸に添加する
ことを含む方法が提供される。
(i)エタノールアミンを用いて、保護された化合物(I)を溶媒の存在下で脱保護し;続いて
(ii)得られた化合物(I)エタノールアミン塩溶液を酸に添加する
ことを含む方法が提供される。
(i)エタノールアミンを用いて、保護された化合物(I)を脱保護し;続いて
(ii)得られた化合物(I)エタノールアミン塩を酢酸に添加する
ことを含む方法が提供される。
(i)エタノールアミンを用いて、保護された化合物(I)を溶媒の存在下で脱保護し;続いて
(ii)得られた化合物(I)エタノールアミン塩溶液を酢酸に添加する
ことを含む方法が提供される。
(i)エタノールアミンを用いて、N-(イソブトキシカルボニル)N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドを脱保護し;続いて
(ii)得られた化合物(I)エタノールアミン塩を酸に添加する
ことを含む方法が提供される。
(i)エタノールアミンを用いて、N-(イソブトキシカルボニル)N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドを水性イソプロパノールの存在下で脱保護し;続いて
(ii)得られた化合物(I)エタノールアミン塩溶液を酸に添加する
ことを含む方法が提供される。
(i)エタノールアミンを用いて、N-(イソブトキシカルボニル)N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドを脱保護し;続いて
(ii)得られた化合物(I)エタノールアミン塩を酢酸に添加する
ことを含む方法が提供される。
(i)エタノールアミンを用いて、N-(イソブトキシカルボニル)N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドを水性イソプロパノールの存在下で脱保護し;続いて
(ii)得られた化合物(I)エタノールアミン塩溶液を酢酸に添加する
ことを含む方法が提供される。
したがって、本発明の他の観点においては、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物が提供される。
したがって、本発明のこの観点によれば、ヒトなどの温血動物の癌の処置に使用するための化合物(I)エタノールアミン塩が提供される。
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物に有効量の化合物(I)エタノールアミン塩を投与することを含む、癌の処置方法が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において癌細胞のアポトーシスを誘発する際に用いる医薬の製造における、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において癌細胞のアポトーシスを誘発する際に使用するための、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物における抗血管新生薬としての化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物に有効量の化合物(I)エタノールアミン塩を投与することを含む、抗血管新生効果を付与する方法が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨転移阻害薬および浸潤阻害薬として用いる医薬の製造における、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨転移阻害薬および浸潤阻害薬として使用するための、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨転移阻害薬として用いる医薬の製造における、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨転移阻害薬として使用するための、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨転移の予防に用いる医薬の製造における、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨転移の予防に使用するための、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨転移の治療に用いる医薬の製造における、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨転移の治療に使用するための、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物においてエンドセリン産生上昇に関連する痛みを予防または治療する際の化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において痛みの予防または治療に用いる医薬の製造における、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物においてETA受容体の刺激に関連する痛みを予防または治療する際の化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
本発明の1観点において、痛みと述べた場合、これはエンドセリン-1レベルの上昇に関連する痛みである。本発明の他の観点において、これは、ETBのダウンレギュレーションが起きて異常なETA刺激および/またはエンドセリン-1レベル上昇が生じた状況の結果としての、ETA受容体の刺激に関連する痛みである。特にこれは癌に関連する痛みである。殊にこれは前立腺癌に関連する痛みである。
実験
本発明を以下の限定ではない実施例により説明する。
保護された化合物(I)の溶液の製造
オーバーヘッド撹拌機および還流冷却器を備えた1 Lの容器を設置し、窒素で不活性化した。これに水(340 ml)、[(2-クロロピリジン-3-イル)スルホニル](3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)カルバミン酸イソブチル(106 mmol; 48.5 g)、[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸(中間体2; 164 mmol; 31.8 g)、Pd(OAc)2 (5.85 mmol; 1.31 g)、TPPTS [3,3',3"-ホスピニジントリス(ベンゼンスルホン酸)三ナトリウム塩]の水中30%溶液(17.6 mmol; 28.4 ml; 33.3 g)、およびイソプロピルアルコール(146 ml)を装入した。反応混合物を20℃で12分間撹拌し、次いでN-メチルモルホリン(293 mmol; 32.3 ml; 29.6 g)を添加した。次いで反応混合物を83℃に90分間かけて加温した。83℃に5時間保持した後、トルエン(340 ml)を添加し、反応混合物を60℃に冷却し、45分間保持した。次いで反応混合物を1μmのフィルターで濾過し、固体をトルエン(48.5 ml)で洗浄した。濾液を分離し、目的外の水相を廃棄した。トルエン層は保護された化合物(I)の溶液を含有する。
エタノールアミンを用いた化合物(I)の製造
前記の実施例1からの有機層を42℃に調整し、イソプロピルアルコール(114 ml)、水(170ml)およびエタノールアミン(28.2 ml)を添加し、42℃で90分間撹拌した。反応混合物を20℃に冷却させ、下側の水相を分離し、1μmのフィルターで濾過した。次いで水相を40分間かけて、酢酸(141 g)および水(33.5 g)の撹拌溶液(50℃)に装入し、次いで20℃に60分間かけて冷却した。生成物を濾過により単離し、イソプロピルアルコール(48.5 ml)と水(48.5 ml)の混合物、次いでイソプロピルアルコール(48.5 ml)で洗浄した。生成物を55℃の真空オーブン内で一夜乾燥させた。重量43.08g、濃度 = 100%、収率86.7%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.87 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.81 (1H,d), 8.52 (1H, d), 7.98 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.62 (1H, dd), 7.41 (1H, bs), 3.80 (3H, s), 2.23 (3H, s)。質量スペクトル MH+ 425.1036 (C19H17N6O4S 計算値425.1032)。
アンモニアを用いた化合物(I)の製造
オーバーヘッド撹拌機を備えた150mlのフラスコを設置し、窒素で不活性化した。これに保護された化合物(I)の溶液(実施例1; 15.3 mmol; 8.00 g)、水(20.0 ml)および工業用変性アルコール(9.20 ml)を装入し、この二相溶液を60℃に加温した。33%アンモニア水溶液(137 mmol; 8.05 ml)を添加し、反応混合物を60℃に3時間保持した。この溶液を20℃に冷却し、予め混合した酢酸(14.0 ml)と水(4.56 ml)の溶液を17分間かけて添加した。生成物を1:1 工業用変性アルコール:水(17ml)、続いて工業用変性アルコール(9.60 ml)で洗浄した。生成物を55℃の真空オーブン内で一夜乾燥させた。重量5.38g、濃度 = 96.7%、収率 = 81.2%。
化合物(I)エタノールアミン塩
化合物(I) (13.5 g, 100% w/w, 30.6 mmol, 1.00モル当量)、水(4 ml)および工業用変性アルコール(60 ml)を25℃で撹拌した。エタノールアミン(2.0 ml, 2.03 g, 33.2 mmol, 1.09モル当量)を添加した。混合物を加熱還流し(79℃)、水(0.1 ml)を添加し、混合物を15分間還流状態に保持して溶液を得た。撹拌溶液を3時間かけて20℃に冷却させると、この間に白色固体が晶出した。撹拌混合物を10分間かけて0〜1℃に冷却し、この温度に30分間保持した。固体をガラスフィルターで吸引下に濾過し、結晶化フラスコおよび撹拌機を工業用変性アルコールで連続3回(3×20 ml)洗浄した。固体をガラスフィルター上で3時間乾燥させた。収量 = 12.00 g, 81.6%。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) 9.36 (1H, s), 8.60-8.61 (1H, dd), 8.36-8.38 (1H, dd), 7.73 (3H, bs), 7.83-7.93 (4H q), 7.42-7.46 (1H, dd), 7.08 (1H, s), 5.07 (1H, bs), 3.64 (3H, s), 3.57 (2H, bt), 2.84 (2H, t), 2.09 (3H, s)。
化合物(I)ナトリウム塩
すべての操作を不活性な窒素雰囲気下で実施した。酢酸パラジウム(0.4061 g, 100% w/w, 1.08 mmol, 0.05モル当量)、および3,3',3"-ホスピニジントリス(ベンゼンスルホン酸)三ナトリウム塩(3.26 g, 5.56 mmol, 0.15モル当量)を、撹拌しながら水(35 ml)に溶解した。得られた黄色溶液を、[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸(中間体2; 10 g, 52.63 mmol, 1.40モル当量)および[(2-クロロピリジン-3-イル)スルホニル](3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)カルバミン酸イソブチル(15.65 g, 37.71 mmol, 1.00モル当量)の、キシレン(100 ml)、工業用変性アルコール(50 ml)およびトリエチルアミン(17 ml, 121.96 mmol, 3.23モル当量)混合物中における撹拌スラリーに添加した。触媒仕上げ処理容器を水(5 ml)ですすぎ、この溶液を反応混合物に添加した。撹拌混合物を24時間、加熱還流した(80℃)。反応混合物を30℃に冷却し、1μmのガラス繊維濾紙で吸引下に濾過した。二相濾液を沈降させ、下側の水相を分離した。反応フラスコおよびフィルターをキシレン(20 ml)で洗浄し、これらの濾液を用いて下側の水相を再抽出した。二相濾液を沈降させ、下側の水相を分離して廃棄した。有機相を合わせたものに工業用変性アルコール(20 ml)を添加し、混合物を撹拌しながら16℃に冷却した。メタノール中のナトリウムメトキシド溶液(11 ml, 25% w/w溶液, 48.13 mmol, 1.28モル当量)を、温度を16〜19℃に維持しながら混合物に添加した。反応混合物を17〜19℃で2時間撹拌した。氷酢酸(4.5 ml, 78.54 mmol, 2.08モル当量)を撹拌混合物に添加することによりpHを5〜6に調整し、続いて水(38 ml)を18〜26℃で添加した。撹拌混合物を40℃に加熱し、次いで3時間かけて20℃に冷却させた。得られた白色固体をガラスフィルター上で吸引下に濾過した。フラスコおよびフィルターを工業用変性アルコールで連続2回(2×25 ml)洗浄し、濾液を合わせて廃棄した。生成物をフィルター上で15時間乾燥させた。収量 = 16.23 g (理論値78.2%, 濃度について補正)。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) 9.35 (1H, s), 8.59-8.60 (1H, dd), 8.36-8.38 (1H, dd), 7.86-7.92 (4H q), 7.41-7.45 (1H, dd), 7.08 (1H, s), 3.63 (3H, s), 2.09 (3H, s)。
化合物(I)アンモニウム塩
化合物(I) (9.62 g, 100% w/w, 22.67 mmol, 1.00モル当量)、工業用変性アルコール(26 ml)およびアンモニア水溶液(13 ml, 35% w/w溶液, 235.53 mmol, 10.39モル当量)を、25℃で撹拌した。混合物を50〜52℃に加熱し、この温度に15時間保持した。その間に白色固体が晶出した。温度が50〜52℃に維持されるようにキシレンおよび水を撹拌混合物に添加し、この温度を1時間維持した。二相混合物を1μmのガラス繊維濾紙により吸引下に50℃で濾過した。溶解フラスコおよびフィルターを工業用変性アルコール(5 ml)および水(5ml)の溶液(50℃)により洗浄した。濾液を合わせて50〜52℃で15分間撹拌した。二相溶液を18時間かけて22℃に冷却させた。その間に白色固体が晶出した。白色固体をガラスフィルターで濾過し、結晶化フラスコおよびフィルターを工業用変性アルコール(13 ml)、次いで水(13 ml)、最後に工業用変性アルコール(13 ml)で洗浄し、濾液を廃棄した。白色固体をフィルター上で2時間乾燥させた。収量 = 7.47g (理論値69%, 濃度について補正)。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) 9.36 (1H, s), 8.60-8.61 (1H, dd), 8.37-8.39 (1H, dd), 7.82-7.93 (4H q), 7.43-7.46 (1H, dd), 7.13 (4H, bs), 7.08 (1H, s), 3.63 (3H, s), 2.09 (3H, s)。
化合物(I)アンモニウム塩N-メチルピロリジノン溶媒和物
化合物(I)アンモニウム塩(参考例2; 15.96 g, 100% w/w, 36.16 mmol, 1.00モル当量)を、アンモニア水溶液(19 ml, 35% w/w溶液, 344.24 mmol, 9.52モル当量)、水(190 ml)およびN-メチルピロリジノン(70 ml)と共に、25℃で撹拌した。混合物を65℃に加熱し、この温度に15分間保持して溶液を得た。次いでこの溶液を15時間かけて徐々に12℃に冷却させ、生成物を結晶化させた。撹拌スラリーを19時間かけて徐々に1℃に冷却させた。固体を濾別し、工業用変性アルコールで連続3回(3×50 ml)洗浄し、濾液を廃棄した。固体をフィルター上で3時間風乾した。収量 = 16.66 g, 83.3%。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) 9.35 (1H, s), 8.59-8.60 (1H, dd), 8.36-8.38 (1H, dd), 7.84-7.93 (4H q), 7.42-7.45 (1H, dd), 7.07 (1H, s), 7.06 (4H, bs), 3.63 (3H, s), 2.09 (3H, s)。
比較のため、前記で製造した4種類の塩の固有溶解速度をpH 6.5緩衝液中で化合物(I)と比較して測定した。
化合物(I)エタノールアミン塩、化合物(I)1形、化合物(I)3形、化合物(I)ナトリウム塩、化合物(I)アンモニウム塩、および化合物(I)アンモニウム塩NMP溶媒和物のX線粉末回折パターンを、結晶性材料の試料をSiemensシリコン単結晶(SSC)ウェハーマウントに乗せて顕微鏡スライドで試料を薄層状に分散させることにより測定した。試料を30 rpmで回転させ(計数の統計学的精度を改善するために)、40 kVおよび40 mAで作動する銅ロングファインフォーカスチューブ(long-fine focus tube)により発生するX線で照射した;波長1.5406Å、Bruker D5000粉末X線回折計(Bruker AXS, Banner Lane Coventry CV4 9GH)を使用。コリメートしたX線源をV20に設定した自動可変開度スリットに通し、反射光線を2 mmの散乱防止スリット(antiscatter slit)および0.2 mmの検出器スリットにより指向させた。試料を0.02°の2-θ増分につき1秒間(連続走査モード)、2〜40°の2-θにわたってθ-θモードで露光した。この計測器は検出器としてシンチレーションカウンターを備えていた。制御とデータ取得は、Diffract+ ソフトウェアで作動するDell Optiplex 686 NT 4.0 Workstationにより行った。2〜40°の2-θにわたって2-θ増分0.02°で、増分につき4秒間、データを収集した。
中間体1
2-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール
4-ブロモ安息香酸ヒドラジド(200 g)の、工業用変性アルコール(700 ml)中における懸濁液に、オルトギ酸トリエチル(309 ml)、工業用変性アルコール(100 ml)および硫酸(0.8 ml)を添加した。反応混合物を1時間、加熱還流した。反応混合物を0〜5℃に冷却すると、生成物が結晶化した。生成物を単離し、洗浄および乾燥させて、2-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(186.1 g, 89.9%)を単離した。400MHz NMRスペクトル: (DMSOd6) 9.35 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.81 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 224.9663 (79-Brを用いて計算), 実測値224.9701。
[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸
メチルリチウム(8% w/w, ジエトキシメタン中) (65 ml)を、2-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(中間体1; 40 g)の、テトラヒドロフラン(THF) (415 ml)中における懸濁液に、-65℃で添加した。1時間後、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M) (78 ml)を次いで-65℃で添加した。1時間後、反応混合物を-65℃に保持しながら、次いでホウ酸トリイソプロピル(90 ml)を添加した。反応混合物を-65℃に1時間保持し、次いで-20℃に高め、酢酸(28 ml)の、水(222 ml)中における混合物に注いだ。生成した固体を単離し、THFおよび水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(28.96 g, 95.1% w/w, 82%)を得た。400MHz NMRスペクトル: (DMSOd6) 8.00 (s, 4H), 8.31 (s, 2H), 9.35 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 191.0628 (11-Bを用いて計算), 実測値191.0633。
Claims (31)
- N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドエタノールアミン塩。
- さらに、化合物が結晶の形であることを特徴とする、請求項1に記載の塩。
- さらに、化合物がCuKa線により測定して少なくとも8.9°、10.9°および18°に2θ値をもつピークを含むX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項2に記載の塩。
- さらに、化合物がCuKa線により測定して少なくとも8.9°、10.9°、18°、25.5°、15.5°および21.7°に2θ値をもつピークを含むX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項3に記載の塩。
- さらに、化合物がCuKa線により測定して少なくとも8.9°、10.9°、18°、25.5°、15.5°、21.7°、21.2°、24.1°および25.9°に2θ値をもつピークを含むX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項4に記載の塩。
- 表3および/または図3に定めるX線回折パターンを特徴とする、請求項5に記載の塩。
- Pgがイソブトキシカルボニルである、請求項7に記載の方法。
- Pgがイソブトキシカルボニルである、請求項9に記載の方法。
- 酸が酢酸である、請求項9または請求項10に記載の方法。
- N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドの製造における、請求項1に記載の塩の使用。
- 1形の形態のN-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドの製造における、請求項1に記載の塩の使用。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
- 医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の塩の使用。
- ヒトなどの温血動物の癌の処置に用いる医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の塩の使用。
- 癌が食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング腫、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌および小細胞性肺癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫ならびに白血病である、請求項16に記載の使用。
- 癌が前立腺癌である、請求項16に記載の使用。
- 癌が転移性状態である、請求項16〜18のいずれか1項に記載の塩の使用。
- 癌が非転移性状態である、請求項16〜18のいずれか1項に記載の塩の使用。
- 癌が、骨転移を生じている腎癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌または前立腺癌である、請求項16に記載の使用。
- 有効量の請求項1に記載の塩を含む、癌を処置するための医薬組成物。
- 癌が食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング腫、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌および小細胞性肺癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫ならびに白血病である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 癌が前立腺癌である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 癌が転移性状態である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 癌が転移性状態である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 癌が転移性状態である、請求項24に記載の医薬組成物。
- 癌が非転移性状態である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 癌が非転移性状態である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 癌が非転移性状態である、請求項24に記載の医薬組成物。
- 癌が骨転移を生じている腎癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌または前立腺癌である、請求項22に記載の医薬組成物。
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