MX2007013330A - Compuestos agonistas de trpv1 y metodos para hacer y usar los mismos. - Google Patents

Compuestos agonistas de trpv1 y metodos para hacer y usar los mismos.

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agonist
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Keith R Bley
Gene C Jamieson
Naweed Muhammad
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Neurogesx Inc
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Abstract

Se describen compuestos agonistas TRPV1 y sus metodos de sintesis y uso. Ademas de compuestos especificamente identificados, se describen tambien profarmacos de capsaicina, dimeros gemelos, y profarmacos mutuos. Las formulaciones de los compuestos agonistas TRPV1 pueden estar en la forma de un liquido, tabletas, capsulas, geles, cremas, emulsiones, un parche, o los similares. Tambien se proporcionan metodos para tratar condiciones medicas usando los compuestos, composiciones, o profarmacos descritos.

Description

COMPUESTOS AGONISTAS DE TRPVl Y MÉTODOS PARA B3ACER Y USAR LOS MISMOS Campo de la Invención Los compuestos y métodos descritos en la presente se refieren a capsaicinoides y sus esteres relacionados (por ejemplo, esteres alifáticos, esteres hidrofílicos, y los similares) , dímeros gemelos, y profármacos (por ejemplo, profármacos PEGilados, profármacos mutuos con o sin una porción ligadora, y los similares) y a métodos para su síntesis y uso. Antecedentes de la Invención La capsaicina es el ingrediente picoso en los pimientos picantes. Es un agonista altamente selectivo para el receptor vaniloide 1 potencial del receptor transitorio (TRPVl; antiguamente conocido como receptor vaniloide 1 (VRl) ) , un canal de catión no selectivo, de acceso al ligando, expresado preferiblemente en neuronas sensoriales de diámetro pequeño, especialmente aquellas fibras C que se especializan en la detección de sensaciones dolorosas o nocivas. El TRPVl responde a estímulos nocivos incluyendo capsaicina, calor, y acidificación extracelular, y exposiciones simultáneas integradas a estos estímulos. (Ver: Caterina MJ, Julius D. The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway. Annu Rev Neurosci. 2001. 24:487-517). El efecto REFo S187281 inicial de la activación de nocireceptores (sensibles a la capsaicina) que expresan TRPVl son sensaciones de quemadura, hiperalgesia, alodinia, y eritema. Sin embargo, después de una exposición prolongada a capsaicina de baja concentración o exposiciones sencillas a capsaicina de alta concentración u otro agonista TRPVl, los axiones sensoriales de diámetro pequeño se vuelven menos sensibles a una variedad de estímulos, incluyendo capsaicina o estímulos térmicos. Esta exposición prolongada también se caracteriza por respuestas al dolor reducidas. Estos efectos de etapa tardía de capsaicina se refieren frecuentemente como "desensibilización" y se racionalizan para el desarrollo de formulaciones de capsaicina para el tratamiento de varios síndromes de dolor y otras condiciones. (Ver: Bley KR. Recent developments in transient receptor potential vanilloid receptor 1 agonist-based therapies. Expert Opin Investig Drugs. 2004. 13 (11) : 1445-1456) . La capsaicina, capsaicinoides y agonistas de TRPVl pueden ser útiles para aliviar una pluralidad de enfermedades. Por ejemplo, pueden usarse para tratar dolor neuropático (incluyendo dolor asociado con neuropatía diabética, neuralgia postherpética, VIH/SIDA, lesión traumática, síndrome de dolor regional complejo, neuralgia trigeminal, eritromelalgia y dolor simulado), dolor producido por etiologías mezclas nociceptivas y/o neuropáticas mezcladas (por ejemplo, cáncer) , osteoartritis, fibromialgia, dolor de la espalda inferior, hiperalgesia inflamatoria, vestibulitis vulvar o vulvodinia, cistitis intersticial de pólipos de senos, vejiga neurogénica o sobrereactiva, hiperplasia prostática, rinitis, cirugía, trauma, hipersensibilidad rectal, síndrome de ardor bucal, mucositis oral, herpes (u otras infecciones virales) , hipertrofia prostática, dermatitis, pruritos, comezón, zumbido de oídos, psoriasis, verrugas, cánceres (especialmente cánceres de piel), dolores de cabeza, y arrugas. Numerosos dispositivos de administración y formulaciones están disponibles o se han desarrollado para administrar capsaicina. Sin embargo, uno de los problemas con muchos de estos dispositivos y formulaciones es el dolor concomitante (una sensación de quemadura debido al picor del fármaco) asociado con la administración de la capsaicina u otro agonista TRPVl. Además, muchas de estas formulaciones y dispositivos no son apropiados para administración prolongada o sostenida. En consecuencia, sería deseable proporcionar dispositivos y formulaciones de administración mejorados, que tengan el potencial para reducir el picor asociado con la administración de un agonista TRPVl. Además, sería deseable proporcionar dispositivos y formulaciones de administración mejorados que tengan farmacocinética dérmica mejorada y capacidad de administración prolongada o sostenida al sitio pretendido de acción. Finalmente, en algunos casos sería deseable administrar otro compuesto farmacológicamente activo junto con capsaicina, un capsaicinoide, u otro agonista TRPVl . Breve Descripción de la Invención Una vía para minimizar o eliminar el picor inherente de la capsaicina, sus análogos y otros agonistas de TRPVl, es modificar la estructura química de la molécula precursora de tal manera que el fármaco precursor se libera después de que su derivado estructural se ha administración al cuerpo y/o después de que alcanza su sitio de acción. Los cinéticos de liberación de químico de un fármaco precursor pueden mejorar dos propiedades importantes: (a) reducir y/o retardar el picor y (b) prolongar y hacer más lenta la liberación para la duración extendida de actividad farmacológica. Tales modificaciones estructurales eliminan la confianza en requerimientos especiales para formulaciones o dispositivos de administración con objeto de reducir el picor agudo asociados con la administración de agonistas TRPVl. Sin embargo, tales formulaciones y técnicas de dispositivo de administración pueden usarse para mejorar además las características del fármaco administrado y/o confort del paciente. De esta manera, la capsaicina, capsaicinoides u otros compuestos agonistas de TRPVl descritos en la presente se modifican químicamente para controlar la relación a la cual la capsaicina, capsaicinoide, u otro agonista TRPVl está biodisponible a través de la conversión enzimática y/o hidrolítica. Además, el picor y/o la eficacia de la capsaicina, capsaicinoide, u otro agonista TRPVl puede controlarse por la selección de un derivado que podría exhibir ya sea una relación particular de hidrólisis y/o acceso restringido al sitio de enlace del agonista en TRPVl y/o la capacidad para activar TRPVl si el compuesto se enlaza al receptor. Por ejemplo, un éster u otro grupo ligador hidrolizable puede enlazarse covalentemente a la posición fenol de la capsaicina, un capsaicinoide, o agonistas TRPVl similares tal como durante la administración, las enzimas y/o agua pueden inducir la hidrólisis del ligado para liberar el fármaco precursor (capsaicina, un capsaicinoide, u otro agonista TRPVl, como puede ser el caso) . Los grupos ligadores pueden constituirse por esteres sencillos o grupos funcionales más complejos que son sensibles a sistemas enzimáticos y/o hidrólisis acuosa sencilla. Con los profármacos de éster, el picor podría retardarse substancialmente más allá de la fase de tratamiento o podría reducirse hasta niveles que pueden no requerir medicamentos de rescate o anestésicos tópicos pre-tratamiento. Las formulaciones que contienen profármacos de capsaicina u otros vaniloides deberán ser bien tolerados mientras producen los efectos terapéuticos benéficos necesarios similares al fármaco precursor. Además, las propiedades fisicoquímicas del capsaicinoide modificado pueden mejorar la absorción dérmica al incrementar el enlace de hidrógeno e incrementar la división en lípidos con relación al agua. Mejoras similares se han notado para aplicaciones dérmicas de otros profármacos. Ver Sloan, K.B. 1992. Topical and Ocular Drug Delivery, Marcel De er, New York. Los profármacos de varios fármacos y productos de salud se han comercializados o están sujetos a investigación clínica. Los ejemplos incluyen naltrexona, cetoprofen, éster C, éster E y propranolol. Las ventajas citadas por estos productos incluyen tolerancia mejorada, biodisponibilidad incrementada, y eficacia. Los profármacos de capsaicina pueden exhibir muchos de las mismas características mejoradas. El grupo hidroxilo fenólico en la posición 4 en el anillo aromático de la molécula de capsaicina es un objetivo altamente accesible para modificaciones químicas que llevan a mejoras fisicoquímicas y farmacológicas. Por ejemplo, algunos atributos que gobiernan la administración de fármaco direccionada y respuesta farmacológica son: (1) : enlace al sitio receptor, (2) microfarmacocinéticos (localización dentro de un compartimiento celular o de tejido), (3) tiempo de residencia en el sitio de acción u otros tejidos, (4) relaciones de liberación metabólica y renal, y (5) respuesta a la dosis. Con la capsaicina, capsaicinoide u otro agonista TRPVl descrito aquí, el agente activo se administra ya sea al sitio de acción después de la bioconversión del profármaco, o la bioconversión toma lugar después de que se ha alcanzado el sitio de acción, o es una combinación de estos dos patrones de bioconversión. De esta manera la capsaicina, capsaicinoides, u otos angonistas TRPVl descritos aquí pueden administrarse lentamente sobre el tiempo para mitigar la quemadura del picor asociado con una exposición rápida a la capsaicina u otros capsaicinoides y agonistas TRPVl. el derivado de profármaco puede sintetizarse de manera que no se enlaza con el receptor TRPVl (por ejemplo, debido a la accesabilidad limitada al sitio de enlace) y/o de manera que el enlace no produce una activación TRPVl importante. Los requerimientos estructurales para enlazarse a TRPVl se han evaluado (Ver: Walpole CS, Bevan S, Bloomfield G, Breckenridge R, James IF, Ritchie T, Szallasi A, Winter J, Wrigglesworth R. Similarities and differences in the structure-activity relationships of capsaicin and resiniferatoxin analogues. J Med Chem. 1996. 39(15) :2939-2952) . En la porción aromática de los ligandos TRPVl, las variaciones estructurales deliberadas han demostrado la necesidad de la yuxtaposición de grupos 4-hidroxi y 3-metoxi para mantener el enlace TRPVl y el agonismo receptor resultante. La substitución del hidroxilo libre (incluyendo la alquilación sencilla) resulta en un enlace disminuido. En algunas de las variaciones descritas en la presente, se deriva intencionalmente la posición 4-hidroxi con un éster inestable u otro grupo hidrolizable para bloquear el enlace TRPVl, por ello mitigando la respuesta picante inmediata. En estas variaciones, el grupo ligador derivado se hidroliza para liberar la capsaicina libre de manera controlada gobernada por la naturaleza inherente y específica de tal ligador. Además del tiempo de modificación del inicio del enlace al sitio del receptor de la capsaicina o capsaicinoides, puede administrarse substancialmente más fármaco para hacer más lenta y sostenida la liberación sobre una duración más larga. Tal perfil de liberación sería difícil de confeccionar sin alterar las propiedades fisicoquímicas del fármaco precursor a través de las modificaciones químicas. Con este enfoque, el picor y la inflamación neurogénica concomitante deberán ser manejables. Esto es, los compuestos descritos en la presente pueden resultar en que no son substanciales al dolor relacionado con el tratamiento. Similarmente, el picor podría retardarse o reducirse, o aún incluso en una duración mayor con intensidad bajo o insignificante. Además, el uso de los compuestos y formulaciones descritas en la presente puede obviar la necesidad de pretratamiento con anestésicos locales cuando los agonistas TRPVl se administran. Similarmente, el uso de los compuestos y formulaciones descritos pueden obviar o reducir la necesidad para un medicamento de rescate fuerte para controlar el dolor relacionado con el tratamiento. En consecuencia, se describen compuestos capsaicinoides y sus métodos de síntesis y uso. En algunas variaciones, el compuestos tiene la siguiente fórmula: donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo C2-C2o lineal o ramificado, saturado o no saturado, substituido o no substituido. En algunas variaciones, R se selecciona específicamente del grupo que consiste de hidrógeno, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, e isobutilo. Aún en otras variaciones, R es -(CH2)nCH3 y n es un entero desde 1-19, un entero desde 2-5, un entero desde 6-10, o un entero desde 11-19. Las formulaciones de estos compuestos are también se describen, donde la formulación es un líquido, tableta, cápsula, gel, crema, emulsión, parche o los similares. Otros compuestos se describen que tienen la fórmula: donde Rl se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo C?-C20 lineal o ramificado, saturado o no saturado, substituido o no substituido y R2 se selecciona del grupo que consiste de un alquilo C?-C20 lineal o ramificado, saturado o no saturado, substituido o no substituido. Tanto en Rl como R2 , cuando el grupo alquilo está insaturado, cada enlace insaturado puede tener ya sea la configuración cis o trans, independiente de la configuración de los otros enlaces insaturados . Similarmente, otros compuestos se describen que tienen la fórmula : donde Rl es por sí mismo un agente activo. En algunas variaciones, Rl es un modulador/anticonvulsivo del canal de calcio tal como gabapentina o pregabalina y los similares. En algunas otras variaciones, la porción profármaco Rl es un analgésico/anti-inflamatorio tal como ibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, dilflunisal, fenoprofeno, etodolac, indometacina, ácido mefenámico, naproxeno, sulindac o los similares. R2 se selecciona del grupo que consiste de un alquilo C?-C20, línea o ramificado, substituido o no substituido. Cuando R2 es un grupo alquilo insaturado, cada enlace insaturado puede estar en la configuración ya sea cis o trans, independiente de otros enlaces insaturados. En algunas variaciones, R2 es (3E) -2-metiloct-3-eno o (3Z)-2-metiloct-3-eno o n-octano. Similarmente, los compuestos pueden tener la siguiente fórmula: donde Rl es una porción de profármaco y es un agente activo ligado a capsaicina a través de un ligador tal como ácido hidroxifórmico . En una variación, Rl es un agonista o antagonista del receptor opioide tal como nalbufina, pentazocina, butorfanol, dezocina, bupernorfina, naltrexona, levorfanol, morfina, ciclorfan, levalorfan, cilazocina, naloxona, nalmefeno, nalorfina, oxilorfan, fenazocina, loperamida, codeína, hidromorfona, epomorfina, normorfina, etorfina y tramadol. R2 se selecciona del grupo que consiste de un alquilo C?-C20 lineal o ramificado, saturado o no saturado, substituido o no substituido. Cuando R2 es un grupo alquilo insaturado, cada enlace insaturado puede estar en la configuración ya sea cis o trans, independiente de otros enlaces insaturados . En algunas variaciones, R2 es (3E) -2-metiloct-3-eno or (3Z)-2- metiloct-3-eno o n-octano. En algunas variaciones, la porción de profármaco es un opioide. Este puede prepararse al hacer reaccionar cantidades equimolares de un agonista TRPVl y un opioide con cloroformiato de triclorometilo en diclorometano anhidro a cero grados centígrados mientras se agrega por goteo un exceso de trietilamina a temperatura ambiente. La relación molar puede cambiar para facilitar un rendimiento más alto Y70 purificación del producto final. La estructura de la capsaicina unida con morfina se muestra enseguida como un ejemplo y sin limitación. Otros opioides pueden ligarse de manera similar.
La capsaicina se ha reportado para ya sea aumentar el vaciado gástrico (Debreceni A, Abdel-Salam OM, Figler M, Juricskay I, Szolcsanyi J, Mozsik G. Capsaicin increases gastric emptying rate in healthy human subjects measured by 13C-labeled octanoic acid breath test. J Physiol Paris. 1999. 93 ( 5 ): 455-460 ) o incrementar el tránsito intestinal general (González R, Dunkel R, Koletzko B, Schusdziarra V, Allescher HD. González R, Dunkel R, Koletzko B, Schusdziarra V, Allescher HD . Effect of capsaicin-containing red pepper sauce suspensión on upper gastrointestinal motility in healthy volunteers. Dig Dis Sci 1998. 43(6): 1165-1171). Estos efectos son opuestos a la tendencia ampliamente apreciada de fármacos agonistas opioides para reducir los tiempos de transito intestinal y causar el estreñimiento. Como niveles de dosis oral de hasta 2 mg/kg de capsaicina se han administrado a humanos sin reportar efectos adversos (Nelson AG, Glickman-Weiss E, Day R. The effect of capsaicin on the thermal and metabolic responses of men exposed to 38°C for 120 minutes. Wilderness Environ Med. 2000. 11 ( 3 ): 152-156 ) , es verdaderamente plausible que el profármaco mutuo capsaicinoide-opioide del tipo descrito aquí proporcionaría ventajas terapéuticas distintas. Primero, las tendencias gastropropulsivas del agonista TRPVl puede contrabalancear las consecuencias gastroinhibidoras del agonista opioide, por ello aliviando uno de los efectos colaterales más improtantes (y que limitan la dosis) de analgésicos opioides. Segundo, el profármaco mutuo agonista capsaicinoide-opioide puede tener ventajas con respecto a la disuasión del abuso, se ha predicho para co-administración de capsaicina con analgésicos opioides (Ver, por ejemplo, Publicación de Patente E.U.A. 20030064122. M Goldberg et al. 3 Abril 2003; Publicación de Patente E.U.A. 20060034872. CJ Woolf. 16 febrero 2006). La hidrólisis ya sea química o metabólica del ligador de ácido hidroxifórmico (u otro) descrito arriba podría liberar rápidamente el capsaicinoide si el profármaco mutuo del agonista capsaicina-opioide se abusaron por masticado o resoplido. En consecuencia, la alta picazón del capsaicinoide liberado en la cavidad oral o senos nasalesimpedirían fuertemente el abuso de sustancia. En otra variación, Rl es un antidepresivo tal como venlafaxina, como se muestra abajo: En otra variación , Rl es un agente anti-inflamatorio no esteroidal tal como acetaminofen, salicilato de etilo , salicilato de metilo o piroxicam . En aún otra variación, Rl es cetamina . Los dímeros gemelos y profá macos mutuos que contienen agonistas TRPVL también pueden ser útiles para el tratamiento de psoriasis . La eficacia de la capsaicina tópica para el tratamiento de psoriasis está bien establecido (ver, por ejemplo, Ellis CN, Berberian B, Sulica VI, Dodd WA, Jarratt MT, Katz Hl, Prawer S, Krueger G, Rex IH Jr, Wolf JE. A double-blind evaluation of topical capsaicin in pruritic psoriasis . J Am Acad Dermatol . 1993. 29 (3 ) : 438-442 ) . Otros agentes tópicos también se conocen y usan para tratar psoriasis (Del Rosso Do JQ. Combination topical therapy for the treatment of psoriasis . J Drugs Dermatol . 2006. 5 (3) : 232-234) . En consecuencia, la capsaicina o un agonista TRPVl en combinación con otras terapias de psoriasis tópicas pueden exhibir eficacia aumentada. A modo de ejemplo, un profármaco mutuo que contiene capsaicina y calcipotrieno se muestra aquí : Los profármacos mutuos de agonistas TRPVl y otros agentes antipsoriáticos, tales como otros corticosteroides (efectivos en psoriasis) y antralina también se describen. Las formulaciones que comprenden estos compuestos también se describen en la presente. Los profármacos agonistas TRPVl para usar en formulaciones y métodos descritos en la presente también se proporcionan. En una variación, el profármaco agonista TRPVl comprende un agonista TRPVl modificado por enlace covalente de una porción profármaco, en donde la porción profármaco prohibe temporalmente el enlace efectivo de capsaicina al receptor TRPVl . En otras variaciones, el profármaco agonista TRPVl comprende un agonista TRPVl modificado por enlace covalente de una porción de profármaco, en donde la porción de profármaco facilita la liberación sostenida del agonista TRPVl. En algunas variaciones, la porción de profármaco se enlaza al agonista TRPVl por substitución del hidrógeno fenólico del agonista TRPVl con la porción de profármaco. La porción de profármaco puede, por ejemplo, ser un acilo o un alcoxi. En algunas variaciones, es un acilo. En aún otras variaciones, la porción de profármaco es m-PEG. Las formulaciones de estos profármacos también se describen, y pueden estar en la forma de un líquido, tableta, cápsula, gel, crema, emulsión, parche o los similares. Esto es, los profármaco pueden formularse para uso tópico, parenteral y oral.
Similarmente, los dímeros gemelos de capsaicina se describen en la presente. Para respaldo en dímeros gemelos, ver: Hammell DC, Hamad M, Vaddi HK, Crooks PA, Stinchcomb AL. A dúplex "Gemini" prodrug of naltrexone for transdermal delivery. J Control Reléase. 2004. 97 (2) :283-90. Las formulaciones que comprenden el dímero gemelo pueden formularse como un líquido, tabletas, cápsulas, geles, cremas, emulsión, parches y los similares. Los profármacos mutuos que contienen agonistas TRPVl también se describen en la presente. (Para una descripción general de profármacos mutuos, ver: Otagiri M, Imai T, Fukuhara A. Improving the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a drug by chemical conversión to a chimera drug. J Control Reléase. 1999. 62 (1-2) : 223-229) . Por ejemplo, los profármacos mutuos que contienen capsaicina y 1-mentol se describen en la presente. Las formulaciones que comprenden el profármaco mutuo pueden formularse como líquidos, tabletas, cápsulas, geles, cremas, emulsiones, parches y los similares.
Los métodos para tratar diversas condiciones médicas o síndromes usando los compuestos, composiciones y formulaciones también se proporcionan. En general, estos métodos comprenden la etapa de liberar el compuesto o composición tópicamente, parenteralmente, transmucosalmente u oralmente. En algunas variaciones, la condición medica a tratar es dolor, el cual incluye pero no se limita a dolor asociado con neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, neuropatía HVI asociada, síndrome de dolor regional complejo, cáncer, lesiones nerviosas, vulvodinia, trauma, cirugía, dolor músculo-esqueletal crónico, dolor lumbar, osteoartritis o artritis reumatoide. Breve Descripción de las figuras La FIG. 1 proporciona un 1H-RMN de formiato de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenilo . La FIG. 2 proporciona un 13C-RMN de formiato de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2- metioxifenilo. La FIG. 3 proporciona un 13C-RM? de formiato de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino) metil ] -2-metioxifenilo (expandido) . La FIG. 4 es un espectro de masa de formiato de 4-[ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenilo . La FIG. 5 es un análisis CLAR de formiato de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenilo. La FIG. 6 proporciona un análisis elemental de formiato de 4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenilo . La FIG. 7 proporciona un XH-RM? de acetato de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoi1amino) meti1] -2-metioxifenilo . La FIG. 8 proporciona un 13C-RM? de acetato de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenilo . La FIG. 9 es un espectro de masa de acetato de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino) etil] -2-metioxifeniló. La FIG. 10 es un análisis CLAR de acetato de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino) metil] -2-metioxifenilo. La FIG. 11 proporciona un análisis elemental de acetato de 4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino) etil] -2-metioxifenilo. La FIG. 12 proporciona un 1H-RMN de propanoato de 4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenilo. La FIG. 13 proporciona un 13C-RMN de propanoato de 4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2 metioxifenilo. La FIG. 14 es un espectro de masas de propanoato de 4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino) metil] -2-metioxifenilo . La FIG. 15 es un análisis CLAR de propanoato de 4- [ ( ( 6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenilo . La FIG. 16 proporciona un análisis elemental de propanoato de 4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenilo . La FIG. 17 proporciona un """H-RMN de butanoato de 4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenilo . La FIG. 18 proporciona un 13C-RMN de butanoato de 4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino) metil] -2- metioxifenilo . La FIG. 19 es un espectro de masa de butanoato de 4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenilo. La FIG. 20 es un análisis CLAR de butanoato de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino) metil] -2-metioxifenilo. La FIG. 21 proporciona un análisis elemental de butanoato de 4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenilo.
La FIG. 22 proporciona un hí-RM de 2,2-dimetilpropanoato de 4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metoxifenilo. La FIG. 23 proporciona un 13C-RMN de 2,2-dimetilpropanoato de 4- [ ( ( 6E) -8-metilnon-6-enoi lamino) metil ] -2 -metoxi fenilo . La FIG. 24 es un espectro de masas de 4-[((6E)-8-metilnon- 6 -enoilamino) metil]-2-metoxifenilo 2,2-dimetilpropanoato . La FIG. 25 es un análisis CLAR de 4-[((6E)-8-metilnon-6 -enoilamino ) metil ] -2 -metoxifenilo 2,2-dimetilpropanoato . La FIG. 26 proporciona un análisis elemental de 2 , 2-dimetilpropanoato de 4- [ ( ( 6E) -8-metilnon- 6-enoilamino ) metil] -2 -metoxi fenilo. La FÍG. 27 proporciona un 1H-RMN de octadecanoato de 4- [ ( ( 6E) -8-metilnon-6-enoilamino) metil ] -2 -metioxi fenilo . La FIG. 28 proporciona un 13C-RMN de octadecanoato de 4- [ ( ( 6E) -8-metilnon-6-enoilamino) etil] -2-metioxi fenilo . La FIG. 29 es un espectro de masas de octadecanoato de 4- [ ( ( 6E) -8-metilnon-6-enoi lamino) metil ] -2 -metioxifenilo. La FIG. 30 proporciona un Análisis CLAR de octadecanoato de 4- [ ( ( 6E) -8-metilnon-6-enoilamino) metil ] 2 -metioxifenilo . La FIG. 31 es un análisis elemental de octadecanoato de 4- [ ( ( 6E) -8-metilnon-6-enoilamino) metil ] -2-metioxi fenilo . La FIG. 32 proporciona un XH-RMN de {4-[((6E)-8-metilnon- 6 -enoilamino) metil ] -2 -metoxi fenoxi } formiato de 4- [ ( ( 6E) -8-metilnon- 6 -enoi 1amino ) metil ] -2-metioxi feni lo . La F?G. 33 proporciona un 13C-RMN de {4-[((6E)-8-metilnon- 6 -enoilamino ) metil ] -2 -metoxifenoxi } formiato de 4- [ ( ( 6E) -8-metilnon-6-enoilamino) metil ]-2-metioxifenilo . La FIG. 34 proporciona un XH-RMN de {4-[((6E)-8-metilnon- 6-enoilamino) metil ] -2-metioxifenilo formiato de (ÍS, 2S1, 5R) -5 -meti 1-2- (metiletil) ciciohexilo . La FÍG. 35 proporciona un 13C-RMN de {4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil ] -2-metioxifenilo formiato de (lS,2S,5R)-5-metil-2- (metiletil) ciciohexilo . La FIG. 36 es un espectro de masas de {4-[((6E)~ 8-metilnon- 6-enoilamino ) etil ] -2 -metioxifenilo formiato de (ÍS, 2S, 5R) -5-metil-2- (metiletil) ciciohexilo . La FIG. 37 proporciona un ^-RMN de 2-[(2-metoxietoxi ) ] netil butano-1 , 4-dioato de 4-[((6E)-8-metilnon- 6-enoilamino ) metil ] -2 -metoxifenilo Descripción Detallada de la Invención I. COMPUESTOS TRPVl Esteres alifáticos Descrito aquí hay compuestos, formulaciones y métodos útiles en el tratamiento de dolor y otras condiciones médicas. Algunos compuestos tienen la fórmula: donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo C1-C20 recto o ramificado, saturado o no saturado, substituido o no substituido y R2 se selecciona del grupo que consiste de un alquilo C?-C20 recto o ramificado', saturado o no saturado, substituido o no substituido. En ambos Rl y R2 , cuando el grupo alquilo no es saturado, cada enlace no saturado puede ser en la configuración cis o trans independiente de otros enlace no saturados. En algunas variaciones, Rl se selecciona específicamente del grupo que consiste de hidrógeno, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, e isobutilo. Todavía en otras variaciones, Rl es -(CHa)nCH3 y n es un entero desde 1-19, un entero desde 2-5, un entero desde 6-10, o un entero desde 11-19. En algunas variaciones, R2 es (3E) -2-metiloct-3-eno o (3Z) -2-metiloct-3-ene-octano. Las formulaciones de estos compuestos también se describen, en donde la formulación es un líquido, tableta, cápsula, crema, emulsión, parche o similares. Los profármacos de capsaicina, capsaicinoides y otros profármacos agonistas TRPVl también se describen. En una variación, el profármaco comprende un agonista TRPVl modificado por enlace covalente de una porción del profármaco, en donde la porción del profármaco temporalmente prohibe el enlace efectivo a o activación de TRPVl por el agonista. En otras variaciones, el profármaco comprende capsaicina, un capsaicinoide, u otro Agonista TRPVl modificado por el enlace covalente de una porción del profármaco, en donde la porción del profármaco facilita la liberación sostenida de la capsaicina. En algunas variaciones, el profármaco comprende capsaicina o un capsaicinoide tal como olvanil (Hughes SR, Buckley TL, Brain SD. Olvanil: more potent than capsaicina at stimulating the efferent function of sensory nerves. Eur J Pharmacol. 1992. 219 (3) :481-484. ) En otras variaciones, el profármaco comprende un agonista TRPVl, tal como resiniferatoxina. En algunas variaciones, la porción del profármaco se enlaza al agonista TRPVl por la substitución del hidrógeno fenólico del agonista TRPVl con la porción del profármaco. La porción del profármaco puede ser, por ejemplo, un acilo o un alcoxi. En algunas variaciones, esto es un acilo. Otros profármacos pueden describirse por la siguiente fórmula: donde Rl se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo C?-C20 recto o ramificado, saturado o no saturado, substituido o no substituido y R2 se selecciona del grupo que consiste de un alquilo C1-C20 recto o ramificado, saturado o no saturado, substituido o no substituido. En ambos Rl y R2 , cuando el grupo alquilo no es saturado, cada enlace no saturado puede ser ya sea configuración cis o trans, independiente de otros enlaces no saturados . El enlace covalente del agonista TRPVl con la porción del profármaco es independiente de la estructura de Rl y R2. En algunas variaciones, Rl es un acilo o un alcoxi. Las formulaciones comprenden estos compuestos también descritos. En otra variación, Rl es m-PEG. Todavía en otra variación, Rl es capsaicina así formando un dímero de "gemelo" de capsaicina. R2 se selecciona del grupo que consiste de un alquilo C?-C2o recto o ramificado, saturado o no saturado, substituido o no substituido. En ambos Rl y R2 , cuando el grupo alquilo no es saturado, cada enlace no saturado puede ya sea ser en la configuración cis o trans, independiente de otros enlaces no saturados. En algunas variaciones, R2 es (3E) -2-metiloct-3-eno o (3Z) -2-metiloct-3-eno o n-octano. Cualquiera de estas moléculas pueden incluirse en una variedad de formulaciones farmacéuticamente aceptables, incluyendo líquidos, tabletas, cápsulas, geles, cremas, emulsiones,, parches y similares. En algunas variaciones, el hidrógeno fenólico de resiniferatoxina es substituido por una porción del profármaco. La porción del profármaco puede ser, por ejemplo, un acilo o un alcoxi. En algunas variaciones, esto es un acilo. Otros profármacos pueden describirse por la siguiente fórmula: donde Rl se selecciona del grupo que consiste de un alquilo C?-C20 recto o ramificado, saturado o no saturado, substituido o no substituido. En algunas variaciones, Rl es un acilo 01 un alcoxi. En otra variación, Rl es m-PEG. Todavía en otra variación, Rl es capsaicina. Las formulaciones comprenden estos compuestos también descritos. Cualquiera de estas moléculas pueden incluirse en una variedad de formulaciones farmacéuticamente aceptables, incluyendo líquidos, tabletas, cápsulas, geles, cremas, emulsiones, parches y similares. Esteres hidrófilicos El hidroxilo fenólico de capsaicina, un capsaicinoide, u otro agonista TRPVl, puede esterificarse con un grupo funcional polihidroxilado para impartir la solubilidad acuosa importante mientras se deteriora su habilidad para interactuar con un receptor TRPVl. El grupo éster puede ser un alcohol de cadena corta o poliol o alternativamente puede ser un derivado de cadena grande con suficiente inestabilidad hidrolítica o metabólica para permitir la liberación de la capsaicina in vivo. Un ejemplo de un derivado de éster de cadena grande es un conjugado de polietilen glicol de capsaicina el cual puede formarse por el ligado covalente de un grupo ligador hidrolizable. Uno de tal polietilen glicol funcionalizado es PEG terminado en succinado o PEG que tiene un grupo carboxilo de terminal activada. Estos derivados pueden formar un éster activado con el hidroxilo fenólico de capsaicina. Otros derivados PEG terminalmente carboxilados incluyen carboximetilación directa de PEG que contiene uno o más grupos de metileno y glutarato.
La capsaicina PEGilada, capsaicinoide, u otro agonista TRPVl, pueden tener alta solubilidad acuosa y proporciona una liberación controlada de capsaicina al tejido local por administración directa al sitio de acción. El éster conjugado PEG se hidroliza durante la administración de liberación de capsaicina directamente al sitio de acción. Estos resultados en la liberación localizada de capsaicina, a capsaicinoide, u otro agonista TRPVl a los tejidos circundantes, minimizan la exposición sistémica potencial. Las propiedades físicas y químicas de los esteres hidrofílicos descritos pueden también modificarse para controlar el rango de hidrólisis, farmacocinéticos y farmacodinámicos. Las mejoras en las formulaciones, por ejemplo, por usar liposomas, pueden ser posibles con capsaicina conjugada con polietilen glicol. La PEGilación de la capsaicina puede reducir el enlace de capsaicina al receptor TRPVl debido a la obstrucción estérica de la cadena PEG por ocupar el hidroxilo fenólico de capsaicina el cual muestra un elemento requerido del enlace del sitio receptor. Con objeto de que la capsaicina induzca una acción farmacológica, la porción PEG deberá primero hidrolizarse para liberar la capsaicina libre. Por lo tanto, el picor y toxicidad asociado con la capsaicina libre no se efectúa previo a la activación metabólica.
Dímeros gemelos La liberación y administración de la capsaicina, un capsaicinoide, u otro agonista TRPVl a un tejido objetivo puede ser importantemente modificada por conversión a un profármaco novedoso por ligar covalentemente los grupos hidroxilo fenólico a través de un puente de carbonilo y es independiente de la estructura de R2 y R3. La estructura a continuación muestra los dímeros representantes de esta tipo: donde R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un alquilo C1-C20 recto o ramificado, saturado o no saturado, substituido o no substituido. En ambos R2 y R3 , cuando el grupo alquilo no es saturado, cada enlace no saturado puede ya sea ser en la configuración cis o trans, independiente de otros enlaces no saturados. En algunas variaciones, ya sea R2 solo o ambos R2 y R3 son (3E)-2-metiloct-3-eno o (3Z)-2- metiloct-3-eno o n-octano. Un dímero gemelo dúplex de naltrexona mostró hidrólisis rápida en un estudio in vitro, liberando solamente el monómero al fluido receptor (Ver: Hammell DC, Hamad M, Vaddi HK, Crooks PA, Stinchcomb AL. A dúplex "Gemini" prodrug of naltrexona for transdermal delivery. J Control Reléase. 2004. 97 (2) :283-90) . Los datos de permeación in vitro sugieren que la aplicación externa del dímero a la piel humana proporciona un nivel 2 veces más alto de la naltrexona en el fluido receptor. Un dímero gemelo de capsaicina se hace siguiendo el mismo procedimiento sintético de hacer reaccionar dos moléculas de capsaicina a través de los hidroxilos fenólicos con fosgeno para producir el dímero gemelo dúplex de capsaicina. Esta molécula puede también demostrar mejoría en la reabsorción dérmica e hidrólisis subsecuente en la piel para liberar la capsaicina libre. Como se anota arriba, los dímeros gemelos de los agonistas TRPVl pueden también resultar en el picor reducido o retardado. Como el acceso libre del grupo hidroxilo se requiere para el enlace TRPVl, tales compuestos se espera que sean farmacológicamente inactivos al receptor TRPVl aun tiempo tal que el ligado dímero se hidroliza. Profármacos Mutuos Otro aspecto de esta invención es la posibilidad del profármaco dual de liberar simultáneamente dos agentes activos tales como 1-mentol (o cualquier otro agente activo) y capsaicina (o cualquier otro agonista TRPVl adecuado) . Por ejemplo, 1-Mentol se usa como un agente tópico o analgésico local y es un agonista selectivo del receptor frío, también conocido como TRPM8. Ver: Jordt SE, McKemy DD, Julius D. Lessons from peppers and peppermint : the molecular logic of thermosensation. Curr Opin Neurobiol. 2003. 13 (4) : 487-492. En muchos síndromes de dolor crónico, la activación simultánea de las fibras C con un agonista TRPVl y fibras Ad con un agonista TRPM8 se predice para producir menos dolor durante el proceso de desensibilización del nociceptor. Ver: Anand P. Capsaicina y mentol en el tratamiento de comezón y dolor: los receptores recientemente clonados proporcionan la clave. Gut. 2003. 52(9): 1233-5. El profármaco de capsaicina y 1-mentol se muestra a continuación: Junto con la infección por Helicojacter Pyl ori , la secreción de ácido excesiva en el estómago, reducción en el flujo sanguíneo mucosal gástrico, etanol, tabaquismo y estrés, uso excesivo de inhibidores COX para tratar dolor e inflamación se piensa que responden por la erosión gástrica y formación de úlceras. Esto también algunas veces percibe que el consumo de capsaicina excesiva puede promover úlceras gástricas en vista de irritación potencial producida por los agonistas TRPVl. De hecho, los pacientes con úlceras son a menudo aconsejados ya sea para limitar o evitar el consumo de capsaicina. Sin embargo, las investigaciones que se han llevado a cabo en años recientes revelan que la capsaicina no estimula pero inhibe actualmente la secreción de ácidos, estimula las secreciones de moco alcalinas y estimula el flujo sanguíneo mucosal gástrico. La capsaicina actúa por estimular las neuronas aferentes en el estómago y señales para la protección contra agentes que causan lesiones. Las encuestas epidemiológicas sugieren que las úlceras gástricas son más comunes en poblaciones las cuales reportan bajo consumo de chile picante. Todos de estos factores soportan la noción de que la capsaicina u otro agonista TRPVl deberá actualmente ayudar para prevenir y sanar úlceras. Ver, Satyanarayana MN. Capsaicina and gastric ulcers. Crit Rev Food Sci Nutr. 2006. 46(4) :275-328. En consecuencia, los profármacos mutuos de capsaicina y un inhibidor COX pueden exhibir rangos inferiores de erosión gástrica que los inhibidores COX solos. A manera de ejemplo y sin limitación, un profármaco mutuo de capsaicina y naproxeno se muestra a continuación: Los profármacos mutuos de capsaicina y los inhibidores COX pueden exhibir la reducción de la irritación y daño gastrointestinal, particularmente con dosis crónica. Las observaciones similares se hacen con profármacos mutuos de inhibidores COX combinados con antagonistas del receptor de histamina (Fukuhara A, Imai T, Otagiri M. Stereoselective disposition of flurbiprofen from a mutual prodrug with a histamine H2-antagonist to reduce gastrointestinal lesions in the rat. Chirality. 1996. 8(7) :494-502) . Además, la evidencia existe de que la administración local o tópica de gabapentina puede ser útil para manejar el dolor (Carlton SM, Zhou S. Attenuation of formalin-induced nociceptive behaviors following local peripheral injection of gabapentin. Pain. 1998. 76 (1-2 ): 201-207. ) En consecuencia, la gabapentina tópica está disponible en una variedad de composiciones de farmacia en el E.U.A. (por ejemplo, http : //www. drugsandthings . com/Pain Management .html#Shingles%20Formula) . Así, la combinación de gabapentina o pregabalina con capsaicina (o cualquier otro agonista TRPVl) puede exhibir utilidad única en el tratamiento de síndrome de dolor crónico. A manera de ejemplo y sin limitación, una capsaicina y profármaco de gabapentina mutua se muestra a continuación: l,, FORMU?ACIONES Los agonistas TRPVl descritos en la presente pueden administrarse por administración oral, parenteral (intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o inyección subcutánea) , tópica (ya sea pasivamente o usando iontoforesis, o sonoforesis o electroporación), transmucosal (por ejemplo, nasal, vaginal, rectal o sublingual), pulmonar (por ejemplo, por medio de inhalación de polvo seco) o rutas orales de administración o usando insertos biodegradables y pueden formularse en formas de dosis apropiadas para cada vía de administración. Tópica Los agonistas TRPVl descritos arriba pueden usarse por administración donde el sitio objetivo de acción es el nociceptor cutáneo encontrado en la dermis y/o epidermis. Así, las cremas, geles, parches o ungüentos pueden prepararse con excipientes farmacéuticos que incluyen agentes espesantes y aumentadores de penetración intentados por administración tópica. Las composiciones pueden ser, por ejemplo, en el rango desde alrededor de 0.01 hasta 20% por peso del agonista TRPVl. Los aumentadores de penetración ejemplares que pueden ser útiles para uso con lae formulaciones descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a: d-pipertona y ácido oleico; 1-mentona y ácido oleico; 1-mentona y oleato de etilo; 1-mentona y alcohol bencílico; etilen glicol y 1-mentona; alcohol bencílico y alcohol oleico; 1-mentona y alcohol cetílico; 1, 3-butanodiol y ácido oleico; dietilen glicol monoetil éter y 1-mentona; etilen glicol y ácido oleico; isopropil miristato; alcohol de oleílo y 1-3, butanodiol; 1-mentona y isopropil butirato; 1-mentona y 1,3-butanodiol; n-hexano y ácido oleico; mentona y metanol; ácido metilnonenoico y n-hexano; alcohol oleíco y propilen glicol; alcohol metilnonenoico y dimetilacetamida, alcohol estearilo, alcohol oleilo, alcohol linoleilo, alcohol linolenilo, alcohol caprílico, alcohol decilo, alcohol laurilo, propilen glicol, polietilen glicol, etilen glicol, dietilen glicol, trietilen glicol, etoxi digcicol, dipropilen glicol, glicerol, propanediol, butanodiol, pentanediol, alcohol de hexanotriol 2-laurilo, alcohol de miristilo, alcohol de cetilo, ácido cáprico, ácido laurico, ácido mirístico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido caprílico, ácido valérico, ácido heptanoico, ácido pelagonico, ácido caproico, ácido isovalerico, ácido neopentanoico, ácido trimetil hexanoico, ácido neodecanoico, ácido isostearico, ácido neoheptanoico, ácido neononanoico, isopropil n-decanoato, isopropil palmitato,1 octildodecil miristato, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de metilo, isopropil n-butirato, etilvalerato, metilpropionato, dietil sebacato, oleato de etilo, isopropil n-hexanoato, isopropil miristato, urea, dimetilacetamida, dietiltoluamida, dimetilformamida, dimetiloctamida, dimetildecamida, l-hexil-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, l-lauril-4-carboxi-2-pirrolidona, l-metil-4-carboxi-2-pirrolidona, l-alquil-4-imidazolin-2-ona, 1-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, l-lauril-2-pirrolidona, 1-hexil-4-carboxi-2-pirrolidona, l-metil-metoxicarbonil-2-pirrolidona, l-lauril-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, dimetiisulfóxido, decilmetilsulfóxido, N-cocoalquilpirrolidona, N-dimetilaminopropilpirrolidona, N-tallowalquilpirrolidona, N-ciclohexilpirrolidona, 1-farnesilazacicloheptan-2-ona, 1-geranilgeranilazacicloheptan-2-one, esteres de ácido graso de (2-hidroxietil) -2-pirrolidona, l-geranilazacicloheptan-2-ona, 1-dodecilazacicloheptane-2-ona (Azone®) , l-(3,7-dimetiloctil) azacicloheptan-2-ona, l-geranilazaciclohexano-2-ona, 1- (3 , 7 , 11-trimetildodecil) azaciclohaptan-2-ona, 1-geranilazaciclopentan-2 , 5-diona, l-farnesilazaciclopentan-2-ona, alcohol bencílico, butanol, pentanol, hexanol, octanol, nonanol, decanol, etanol, 2-butanol, 2-pentanol, propanol, dietanolamina, trietanolamina; hexametilenlauramida y sus derivados, cloruro de benzalconio, laurato de sodio, lauril sulfato de sodio; cloruro de cetilpiridinio, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, bromuro de silicato de cetiltrimetil amonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio; cloruro de octadeciltrimetilamonio; cloruro de dodeciltrimetilamonio, cloruro de hexadeciltrimetilamonio, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, Span 85, Poloxamer231, Poloxamerl 82, Poloxamerl 84), Brij 30, Brij 35, Brij 93, Brij 96, Span 99, Myrj 45, Myrj 51, Myrj 52, Miglyol 840, glicolico, sales de sodio de taurocólico, lecitina, colato de sodio, ácido desoxicolicos, D-limoneno, a-pinena, ß-carena, a-terpineol, terpinen-4-ol , carvol, carvona, pulegona, piperitona, Ylang ylang, mentona, anise, chenopodio, eucaliptus, óxido de limoneno, óxido de a-pineno, óxido de ciclopenteno, 1,8-cineol, óxido de ciciohexeno, N-heptano, N-octano, N-nonano, N-decano, N-undecano, N-dodecano, N-tridecano, N-tetradecano, N-hexadecano, aceites esenciales (por ejemplo, aceites de árbol de te) y mezclas de cualquiera de los de arriba. Los ungüentos típicamente contienen una base de ungüento convencional seleccionada de cuatros clases reconocidas: bases oleaginosas; bases emulsificables; bases de emulsión; y bases solubles en agua. Las lociones son preparaciones aplicada a la piel o superficie mucosal sin fricción y son preparaciones semilíquidas y típicamente líquidas en las cuales las partículas sólidas incluyen el agente activo, se presentan en una base de agua o alcohol. Las lociones son usualmente suspensiones de sólidos y preferiblemente, para el presente propósito que comprende una emulsión líquida del tipo aceite en agua. Las cremas como se conocen en el arte, son emulsiones líquidas viscosas o semisólidas, ya sea en aceite en agua o agua en aceite. Las formulaciones tópicas pueden también ser en la forma de un gel, por ejemplo, un semisólido, sistema tipo suspensión, o en la forma de una solución. Todavía otra forma de aplicación tópica puede ser un parche. Los parches son de diversos tipos tales como microdepósitos , depósitos monolíticos o depósitos líquidos. Todos de estos tipos de parches pueden prepararse con las moléculas de esta invención como uno de los ingredientes activos. Parenteral La capsaicina, capsaicinoides y la mayoría de los agonistas TRPVl son pobremente solubles en soluciones acuosas. Lo descrito en la presente son profármacos de estas moléculas, las cuales se preparan para impartir mejor solubilidad acuosa, en adición a otras propiedades ventajosas. Estos compuestos pueden formularse en suspensiones acuosas adecuadas o soluciones destinadas por inyección intravenosa o intramuscular, o por instalación directa en sitios de dolor, inflamación y/o enfermedad (por ejemplo, uniones artríticas). Las formulaciones pueden incluir soluciones amortiguadoras adecuadas y excipientes estabilizadores opcionalmente con agua, salina u otro medio estéril por inyección. Las preparaciones de conformidad a esta invención para administración parenteral incluyen soluciones acuosas estériles y no acuosas, suspensiones, o emulsiones. Los ejemplos de solventes no acuosas o vehículos son propilen glicol polietilen glicol, aceite vegetales tales como aceite de olivo y aceite de maíz, e esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Tales formas de dosis pueden también contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes y dispersantes. Estos pueden ser esterilizados, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene la bacteria por incorporar agentes esterilizantes en las composiciones, por irradiación o por calentamiento. Parches Los agonistas TRPVl descritos arriba pueden formularse en parches. El parche designado puede incluir fármaco en matriz adhesiva, deposito de micro-líquido o deposito de líquido multicapa. Los profármacos alifáticos pueden existir en la forma de aceite como un estado preferido. Estas substancias pueden formularse directamente en parches en donde están en la formas de microdepositos . Otras composiciones pueden incluir suspensiones de nano- o micropartículas en una matriz adhesiva.
Oral La capsaicina, capsaincinoides y compuestos del agonista TRPVl descritos en la presente pueden también liberarse oralmente, y las formulaciones orales pueden incluir recubrimiento entérico. La alteración de propiedades fisicoquímicas tales como lipofilicidad o Balance Lipofílico Hidrofílico ("HLB") pueden confeccionarse para optimizar la reabsorción del tejido mejorando la biodisponibilidad de las formas derivadas. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosis sólidas, el compuesto activo se examina típicamente con al menos un portador farmacéuticamente aceptable tal como sucrosa, lactosa, o almidón. Tales formas de dosis pueden también comprender, como es práctica normal, substancias adicionales diferentes a diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes, agentes tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis pueden también comprender agentes amortiguadores . Como se anota arriba, las tabletas y pildoras pueden adicionalmente prepararse con recubrimientos entéricos. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, opcionalmente con elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en el arte, además tales diluyentes inertes, las formas de dosis líquidas descritas en la presenten pueden también incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsificadores y agentes de suspensión, y agentes edulcorantes, saborizantes y perfumes. En la Mucosa Similar a la biodisponibilidad oral, los métodos de liberación en la mucosa pueden demostrar mejoría para llevar a cabo administraciones tales como instilación en la vejiga o mucositis oral. Estas formulaciones pueden incluir cremas, geles, ungüentos o emulsiones de aceite/agua. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios, los cuales contienen, además de la sustancia activa, los excipientes tales como manteca de cacao o un supositorio de cera. Las composiciones para la administración nasal o sublingual pueden también prepararse con excipientes estándar bien conocidos en el arte. III. MÉTODOS DE USO Los métodos para tratar dolor y otras condiciones médicas también se describen. En general, estos métodos comprende la etapa de administrar dérmicamente, transdérmicamente, localmente o sistémicamente compuestos y profármacos (esto es, el agonista TRPVl) previamente descritos para tratar cualquiera de una variedad de condiciones medicas o malestares. En algunas variaciones, la condición no buscada es dolor. Por ejemplo, el dolor puede asociadse con neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, neuropatía asociada con VIH, síndrome del dolor regional complejo, cáncer, lesión de nervio, quimioterapia de cáncer, vulvodinia, trauma, cirugía, dolor crónico músculo-esqueletal, dolor de la espalda baja, osteoartritis o artritis reumatoide. En otras variaciones, las condiciones a tratarse incluyen, pero no se limitan a soriasis, pruritos, comezón, cáncer, hipertrofia prostática, arrugas, sinusitis, rinitis, alopecia o hirsutismo. La dosis del ingrediente activo en las composiciones de esta invención puede variar dependiendo en la forma de dosis usada. Sin embargo, en todas las instancias, la cantidad del ingrediente activo deberá ser tal que una forma de dosis adecuada se obtiene. La dosis seleccionada depende durante el efecto terapéutico deseado, en la vía de administración, y en la duración del tratamiento deseado. Generalmente, los niveles de dosis de entre 0.001 hasta 30 mg/kg del peso corporal diariamente se administran a los mamíferos. Los siguientes ejemplos son para propósitos solamente ilustrativos y no se intentan para limitar el alcance de las reivindicaciones anexas. I o EJEMPLOS Ejemplo 1: Síntesis de formiato de (4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino) metil] -2-metioxifenilo Preparación de formiato de (4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenilo: capsaicma formiato de 4-[((6E)-8-metilnon-6- enoilamino)metil]-2-metiox¡fenilo compuesto 1 El ácido fórmico (0.53 mL, 13.8 mmol; Aldrich) y clorohidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) (2.26 g, 11.8 mmol; BACHEM), seguido con DMAP (180 mg; Aldrich) se agregó a una solución de capsaicina (1.2 g, 3.93 mmol; Torean Chemical LTD) en diclorometano anhidro (20 mL; Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 4 horas, y se diluyó con más diclorometano (Fisher Scientific) , se lavó con salmuera (Fisher Scientific) , se secó sobre MgS04 (Spectro) , y se concentró hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a una columna de gel de sílice (Sorbent) . La columna se eluyó con acetato de etilo al 30% (Fisher Scientific) en hexano (Fisher Scientific). 1.3 g de producto se obtuvo como aceite claro, sin embargo, la RMN de este producto indicó alrededor de 5-6% porciento de capsaicina que se presentó. Por lo tanto, este producto se volvió a someter a la condición de reacción anterior. Posteriormente, 1.05 g de formiato de 4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino) metil] -2-metioxifenil se obtuvo como aceite claro en 80.2% de rendimiento. XH-RMN y 13C-RMN fueron consistentes con la estructura deseada (ver FIGS. 1, 2 y 3). El análisis de espectro de masas del producto fue consistente con la estructura deseada (ver FIG. 4) . El análisis CLAR del producto muestra 96.7% (AUC) pureza (ver FIG. 5). El análisis elemental (FIG. 6) del producto indica que una cantidad pequeña de agua se adsorbió probablemente en el producto. Calculado para C?9H27N04 : C, 68.44; H, 8.16; N, 4.20. Encontrado: C, 67.93; H, 8.21; N, 4.20.
R = Me, compuesto 2 R = Et, compuesto 3 R = p-Pr, compuesto 4 R = /-Bu, compuesto 5 R = C? H35, compuesto 6 Ejemplo 2 % Síntesis de (4- [ ( (6E) ~8-me ilnon=6= enoilamino) etil] -2-metioxifenil acetato) Preparación de (4- [ ( ( ( 6E) -8-metilnon-6-enoilamino) metil] -2-metioxifenil acetato) Una solución de capsaicina (1 equivalente) en 15 mL de diclorometano se enfrió por baño de hielo. A este cloruro ácido (1.5 equivalente; Aldrich), seguido con trietilamina (2 equivalentes; Aldrich) se le agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con más diclorometano, se lavó con salmuera, seguido por solución HCl acuosa diluida (Fisher Scientific) , salmuera, solución NaHC03 acuosa saturada (Aldrich) , y salmuera sucesivamente, se secó sobre MgS04, y se concentró hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a una cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo al 30% en hexano como el eluyente) . Después de la cromatografía, 1.0 g del producto se obtuvo como sólido blanco. El producto obtenido se trituró además con hexano para dar 0.94 g de acetato de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenilo en 86.0% de rendimiento como sólido blanco. ""?-RMN y 13C-RMN fueron consistentes con la estructura deseada (FIGS. 7 y 8) . El análisis espectral de masa del producto fue consistente con la estructura deseada (FIG. 9) . El análisis CLAR del producto muestra 98.0% (AUC) pureza (FIG. 10). El análisis elemental (FIG. 11) del producto fue también consistente con la estructura deseada: Calculado para C2oH29N0 : C, 69.14; H, 8.41; N, 4.03. Encontrado: C, 69.06; H, 8.39; N, 4.06. Ejemplo 3s Síntesis de (4- [ ( (6E)-8-metilnon-6- enoilamino)metil] -2-metioxifenil propanoato) Preparación de (4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenil propanoato) : Una solución de capsaicina (1 equivalente) en 15 mL de diclorometano se enfrió por baño de hielo. El cloruro ácido (1.5 equivalente; Aldrich), seguido con trietilamina (2 equivalentes; Aldrich) se agregó a esta solución. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con más diclorometano, se lavó con salmuera, seguido por solución de HCl acuosa diluida (Fisher Scientific) , salmuera, solución NaHC03 acuosa saturada (Aldrich) , y salmuera sucesivamente, se secó sobre MgS0 , y se concentró hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a una cromatografía de columna de gel de sílice (30% acetato de etilo en hexano como el eluyente) . Después de la cromatografía, 1.09 g de propanoato de 4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino) metil] -2-metioxifenilo se obtuvo en 94.0% de rendimiento como aceite amarillo pálido. 1H-RMN y 13C-RMN fueron consistentes con la estructura deseada (FIGS. 12 y 13). El análisis espectral de masas del producto fue consistente con la estructura deseada (FIG. 14) . El análisis CLAR del producto muestra 99.6% (AUC) pureza (FIG.
) . El análisis elemental (FIG. 16) del producto fue también consistente con la estructura deseada: Calculado para C2?H3?N04: C, 69.78; H, 8.64; N, 3.87. Encontrado: C, 69.56; H3 8.74; N, 3.92. Ejemplo 4s Síntesis de (4- [ ( (SE) -8-me ilnon-6- enoilamino)metil] -2-metioxifenil butanoato) Preparación de (4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenil butanoato) : Una solución de capsaicina (1 equivalente) en 15 mL de diclorometano se enfrió por baño de hielo. A este cloruro ácido (1.5 equivalente; Aldrich), seguido con trietilamina (2 eguivalentes; Aldrich) se le agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con más diclorometano, se lavó con salmuera, seguido por solución HCl acuosa diluida (Fisher Scientific) , salmuera, solución NaHC0 acuosa saturada (Aldrich) , y salmuera sucesivamente, se secó sobre MgS04, y se concentró hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a una cromatografía de columna de gel de sílice (30% acetato de etilo en hexano como el eluyente) . Una solución de capsaicina (1 equivalente) en 15 mL de diclorometano se enfrió por baño de hielo. A esto se le agregó el cloruro ácido (1.5 equivalente), seguido con trietilamina (2 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con más diclorometano, se lavó con salmuera, seguido por solución HCl acuosa diluida, salmuera, solución NaHC03 acuosa saturada, y salmuera sucesivamente, se secó sobre MgS04, y se concentró hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a una cromatografía de columna de gel de sílice (30% acetato de etilo en hexano como el eluyente) . Después de la cromatografía, 1.18 g de butanoato de 4-[ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenilo se obtuvo en 96.0% de rendimiento como sólido blanco. 1H-RMN y 13C-RMN fueron consistentes con la estructura deseada (FIGS. 17 y 18) . El análisis espectral de masa del producto fue consistente con la estructura deseada (FIG. 19) . El análisis CLAR del producto muestra 98.9% (AUC) pureza (FIG. 20). El análisis elemental (FIG. 21) del producto fue también consistente con la estructura deseada: Calculado para C22H33N04: C, 70.37; H, 8.86; N, 3.73. Encontrado: C, 70.29; H, 8.90; N, 3.75. Ejemplo 5s Síntesis de (4- [ ( (6E)-8-metilnon-S- enoilamino)metil] -2-metoaeif nil 2, 2-dimetilpropanoato) Preparación de (4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metoxifenil 2 , 2-dimetilpropanoato) : Una solución de capsaicina (1 equivalente) en 15 mL de diclorometano se enfrió por baño de hielo. A este cloruro ácido (1.5 equivalente; Aldrich), seguido con trietilamina (2 equivalentes; Aldrich) se le agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con más diclorometano, se lavó con salmuera, seguido por solución HCl acuosa diluida (Fisher Scientific) , salmuera, solución NaHC03 acuosa saturada (Aldrich) , y salmuera sucesivamente, se secó sobre MgS0 , y se concentró hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a una cromatografía de columna de gel de sílice (30% acetato de etilo en hexano como el eluyente) . Una solución de capsaicina (1 equivalente) en 15 mL de diclorometano se enfrió por baño de hielo. A esto se le agregó el cloruro ácido (1.5 equivalente), seguido con trietilamina (2 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con más diclorometano, se lavó con salmuera, seguido por solución HCl acuosa diluida, salmuera, solución NaHC03 acuosa saturada, y salmuera sucesivamente, se secó sobre MgS04, y se concentró hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a una cromatografía de columna de gel de sílice (30% acetato de etilo en hexano como el eluyente) . Después de la cromatografía, 1.18 g de 4-[((6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metoxifenil 2 , 2-dimetilpropanoato se obtuvo en 92.5% de rendimiento como aceite claro. 1H-RMN y 13C-RMN fueron consistentes con la estructura deseada (FIGS. 22 y 23). El análisis espectral de masa del producto fue consistente con la estructura deseada (FIG. 24). El análisis CLAR del producto muestra 99.6% (AUC) pureza (FIG. 25) . El análisis elemental (FIG. 26) del producto fue también consistente con la estructura deseada: Calculado para C23H35N0 : C, 70.92; H, 9.06; N, 3.60.
Encontrado: C, 70.63; H, 9.22; N, 3.65. Ejemplo Sg Síntesis de (4- [ ( (6E) -8-metilnon-6- enoilamino)metil] -2-metioxifenil octadecanoato) Preparación de (4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil] 2-metioxifenil octadecanoato) : Una solución de capsaicina (1 equivalente) en 15 mL de diclorometano se enfrió por baño de hielo. El cloruro ácido (1.5 equivalente; Aldrich), seguido con trietilamina (2 equivalentes; Aldrich) se agregó a esta solución. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con más diclorometano, se lavó con salmuera, seguido por solución HCl acuosa diluida (Fisher Scientific) , salmuera, solución NaHC03 acuosa saturada (Aldrich) , y salmuera sucesivamente, se secó sobre MgS04, y se concentró hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a una cromatografía de columna de gel de sílice (30% acetato de etilo en hexano como el eluyente) . Una solución de capsaicina (1 equivalente) en 15 mL de diclorometano se enfrió por baño de hielo. A esto se le agregó el cloruro ácido (1.5 equivalente), seguido con trietilamina (2 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y luego se entibió hasta temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con más diclorometano, se lavó con salmuera, seguido por solución HCl acuosa diluida, salmuera, solución NaHC03 acuosa saturada, y salmuera sucesivamente, se secó sobre MgS04, y se concentró hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a una cromatografía de columna de gel de sílice (30% acetato de etilo en hexano como el eluyente) . Después de la cromatografía, 1.27 g de octadecanoato de 4- [ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil] -2-metioxifenilo se obtuvo en 97.0% de rendimiento como sólido blanco. 1H-RMN y 13C-RMN fueron consistentes con la estructura deseada (FIG. 27 y 28) . El análisis espectral de masas del producto fue consistente con la estructura deseada (FIG. 29). El análisis CLAR del producto muestra 100.0% (AUC) pureza (FIG. 30). El análisis elemental (FIG. 31) del producto fue también consistente con la estructura deseada: Calculado para C36H6?N04: C, 75.61; H, 10.75; N, 2.45. Encontrado: C, 75.60; H, 10.79; N, 2.44. Ejemplo 1 % Síntesis de tin Conjugado Macromolecular Tal como Capsaicina MonoPEGilada Un conjugado de éster hidrolizable polietilen glicol de capsaicina o capsaicinoides se puede preparar por una reacción del grupo hidroxilo aromático con el derivado polietilen glicol activado apropiado. Un ejemplo es la esterificación de mPEG succinamida con capsaicina como se muestra abajo.
A una solución de capsaicina (160 mg, 0.5 mmol) y poli (etilen glicol ) (n) monometil éter mono (succinimidil succinato) éster (PM Promedio = 1900, 1.0 g, 0.5 mmol) en 10 mL de diclorometano anhidro se le agregó amina de trietilo (100 mg, 1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El análisis CCD de la mezcla de reacción indica el no completado de la reacción (condición CCD: 10% metanol en DCM) . 148 mg De diisopropil etil amina (1.1 mmol) se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis CCD de la mezcla de reacción no muestra el progreso de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró hasta secarse. El producto crudo obtenido se trituró con metil tertbutil éter hasta remover sin reaccionar la capsaicina. El sólido blanco colectado de la filtración se disolvió en una cantidad pequeña de DCM y se cargó sobre una columna de gel de sílice. La columna se eluyó con 5-10% de metanol en DCM. Las fracciones que contienen producto puro (como una mancha sencilla indicada por TLC) se combinaron y concentraron hasta secarse para dar 395 mg de capsaicina PEGilada (40% de rendimiento) como un sólido blanco. Hubo más fracciones que contienen el producto como el componente mayor a lo largo de algunas impurezas . 1H-RMN de la capsaicina PEGilada obtenida fue consistente con la estructura deseada (ver FIG. 37) Los derivados de polietilen glicol están disponibles de Nektar Transforming Therapeutics, San Carlos, CA en diversas longitudes y dispersiones de cadena.
Ejepplo 8: Síntesis de un 4-[ ( (6E)-8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metioxifenil {4-[ ( (6E) -8-metilnon-6-enoilamino)metil]-2-metoxifenoxi}formiato (Dímero Gemelo de Capsaicina) La síntesis de moléculas de capsaicina ligadas al carbonato se puede hacer como sigue.
Cloroformiato de triclorometilo TEA, DCM Una solución de capsaicina (1.0 g, 3.3 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL ) se enfrió a 0°C por baño de hielo. Un cloroformiato de tis triclorometilo (162 mg , 0.82 mmol) a 0°C se le agregó, seguido por la adición gota a gota de trietilamina (1.98g, 19.6 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C bajo nitrógeno durante 1 hora, luego se entibió hasta temperatura ambiente durante otras 2 horas . La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (DCM) , se lavó con solución K2C03 acuosa al 5%, salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró hasta secarse. El producto crudo obtenido se purificó por medio de cromatografía de columna de gel de sílice (40% - 80% acetato de etilo en hexano como el eluyente) para dar 0.9 g de dímero gemelo de capsaicina (86.5% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN y 13C-RMN del dímero gemelo de capsaicina obtenido fueron consistentes con la estructura deseada (ver FIGS. 32, 33) .
Ejemplo 9 s Síntesis de un (18, 3, 5R)-5-mßtil-2- (metiletil)ciciohexil {4- [ ( (6E) -8-metilnon-ß- enoilamino)metil] -2-metioxifenil formiato (Profármaco de Capsaicina y 1-Mentol Mutuo) A una solución de capsaicina (0.7 g, 2.3mmol) y cloroformiato de (-) -mentilo (0.5 g, 2.3 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) se le agregó trietilamina (0.45g, 4.5 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (DCM), se lavó con solución K2C03 acuosa al 5%, salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró hasta secarse. El producto crudo obtenido se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice (30% - 50% acetato de etilo en hexano como el eluyente) para dar 0.98 g de profármaco de capsaicina 1-mentol mutuo (87% de rendimiento) como aceite viscoso claro. 1H-RMN y 13C-RMN del profármaco de capsaicina 1-mentol mutuo obtenido fueron consistentes con la estructura deseada (ver FIGS. 34, 35). El análisis espectral de masas del producto fue consistente con la estructura deseada (FIG. 36) . o M3ALISIS Las figuras anexas muestran diversos espectros 1H- y 13C- RMN, espectro de masas, análisis CLAR, y análisis elemental de diversos compuestos descritos en la presente. Método CLAR: Altima C?8, 5 mieras, columna 250 x 4.6 mm. Fase móvil A: agua que contiene TFA 0.1%. Fase móvil B: TFA 0.1% en acetonitrilo. Volumen de inyección: 20 µL.
Concentración muestra: 5 mg en 10 mL de acetonitrilo.
Relación de flujo: 1 ml/minuto. Columna CLAR se usó a temperatura ambiente. Análisis XH- y 13C-RMN: espectro XH- y 13C-RMN se obtuvieron usando un espectrómetro 500 MHz FT-RMN (Varian Instruments Anova) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (59)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque Rl se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo C?-C20 substituido o no substituido, saturado o no saturado, lineal o ramificado, y R2 se selecciona del grupo que consiste de un alquilo C?-C20 substituido o no substituido, saturado o no saturado, lineal o ramificado.
  2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo C?-C?o substituido o no substituido, saturado o no saturado, lineal o ramificado.
  3. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Rl se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, e isobutilo.
  4. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es -(CH2)nCH3 y n es un entero de 1-19. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque n es un entero de 2-
  5. 5.
  6. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque n es un entero de 6-10.
  7. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque n es un entero de 11-19.
  8. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de (3E) -2-metiloct-3-eno, (3Z) -2-metiloct-3-eno, y n-octano.
  9. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es -(CH2)nCH3 y n es un entero de 1-19.
  10. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque n es un entero de 2-5.
  11. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque n es un entero de 6-10.
  12. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque n es un entero de 11-19.
  13. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2 es (3E) -2-metiloct-3-eno.
  14. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2 es (3Z) -2-metiloct-3-eno.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2 es n-octano.
  16. 16. Una formulación caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la formulación es un líquido, tableta, cápsula, gel, crema, emulsión o parche.
  17. 17.- Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo C2-C20 substituido o no substituido , saturado o no saturado , lineal o ramificado .
  18. 18 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17 , caracterizado porque R es un acilo .
  19. 19 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17 , caracterizado porque R es un alcoxi .
  20. 20. - Una formulación caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 17 , en donde la formulación es un líquido, tableta, cápsula, gel, crema, emulsión o parche.
  21. 21 . - Un compuesto de la fórmula : caracterizado porque R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo C2-C2o substituido o no substituido, saturado o no saturado, lineal o ramificado.
  22. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R es un acilo.
  23. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R es un alcoxi.
  24. 24.- Una formulación caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 21, en donde la formulación es un líquido, tableta, cápsula, gel, crema, emulsión o parche.
  25. 25.- Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo C2-C2o substituido o no substituido, saturado o no saturado, lineal o ramificado.
  26. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R es un acilo .
  27. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R es un alcoxi .
  28. 28.- Una formulación caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en donde la formulación es un líquido, tableta, cápsula, gel, crema, emulsión o parche .
  29. 29.- Un profármaco agonista TRPVl caracterizado porque comprende : un agonista TRPVl modificado por enlace covalente de una porción de profármaco, en donde la porción del profármaco restringe el enlace a o la activación del receptor TRPVl .
  30. 30.- El profármaco agonista TRPVl de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el agonista TRPVl es un capsaicinoide.
  31. 31.- El profármaco agonista TRPVl de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el agonista TRPVl es capsaicina.
  32. 32.- El profármaco agonista TRPVl de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el agonista TRPVl es una nonivamida.
  33. 33.- El profármaco agonista TRPVl de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el agonista TRPVl es una civamida.
  34. 34.- El profármaco agonista TRPVl de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el agonista TRPVl es olvanil.
  35. 35. El profármaco agonista TRPVl de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la porción del profármaco se enlaza al agonista TRPVl por substitución del hidrógeno fenólico del agonista TRPVl con la porción del profármaco.
  36. 36.- El profármaco agonista TRPVl de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la porción del profármaco es un acilo o un alcoxi.
  37. 37.- El profármaco agonista TRPVl de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la porción del profármaco es un acilo.
  38. 38.- Una formulación caracterizada porque comprende el profármaco agonista TRPVl de conformidad con la reivindicación 29, en donde la formulación es un líquido, tableta, cápsula, gel, crema, emulsión o parche .
  39. 39.- Un parche caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  40. 40.- Un parche caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 17.
  41. 41.- Un parche caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 21.
  42. 42.- Un parche caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 25.
  43. 43.- Un parche caracterizado porque comprende el profármaco agonista TRPVl de conformidad con la reivindicación 29.
  44. 44.- Un profármaco de capsaicina caracterizado porque comprende: capsaicina modificada por enlace covalente de una porción de profármaco, en donde la porción del profármaco facilita la liberación sostenida de capsaicina.
  45. 45.- El profármaco de capsaicina de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la porción del profármaco se enlaza a la capsaicina por substitución del hidrógeno fenólico de capsaicina con la porción del profármaco.
  46. 46. Un profármaco de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la porción del profármaco es m-PEG.
  47. 47.- Un profármaco mutuo caracterizado porque comprende capsaicina ligada covalentemente a al menos algún otro compuesto en donde al menos algún otro compuesto es capaz de tratar el dolor.
  48. 48.- El profármaco mutuo de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque al menos algún otro compuesto es 1-mentol.
  49. 49.- El profármaco mutuo de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque al menos algún otro compuesto es un inhibidor COX.
  50. 50.- El profármaco mutuo de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque al menos algún otro compuesto es un analgésico opiáceo.
  51. 51.- Una formulación caracterizada porque comprende el profármaco mutuo de conformidad con la reivindicación 47, en donde la formulación es un líquido, tableta, cápsula, gel, crema, emulsión o parche ,
  52. 52.- Una composición caracterizada porque comprende un dímero gemelo de un agonista TRPVl.
  53. 53.- La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el agonista TRPVl es un capsaicinoide.
  54. 54.- La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el agonista TRPVl es capsaicina.
  55. 55.- La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el dimero gemelo se compone de dos diferentes agonistas TRPVl.
  56. 56.- Una formulación caracterizada porque comprende la composición de conformidad con la reivindicación 52, en donde la formulación es un líquido, tableta, cápsula, gel, crema, emulsión o parche .
  57. 57.- Un método para tratar el dolor caracterizado porque comprende la etapa de administrar localmente, dérmicamente, transdérmicamente o sistémicamente el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, el compuesto de conformidad con la reivindicación 17, el compuesto de conformidad con la reivindicación 21, el compuesto de conformidad con la reivindicación 25, el profármaco de conformidad con la reivindicación 29, el profármaco de conformidad con la reivindicación 44, el profármaco mutuo de conformidad con la reivindicación 47, o la composición de conformidad con la reivindicación 52.
  58. 58. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la condición médica a ser tratada en dolor, especialmente dolor asociado con neuralgia post-herpética , neuropatía diabética, neuropatía asociada con VIH, síndrome de dolor regional en complejo, cáncer, lesión nerviosa, quimioterapia de cáncer, vulvodinia, trauma, cirugía, dolor musculoesqueletal crónico, dolor lumbar, osteoartritis o artritis reumatoide.
  59. 59.- El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la condición medica a ser tratada se selecciona de psoriasis, prurito, comezón, cáncer, pólipos de colon, hipertrofia prostática, arrugas, sinusitis, rinitis, alopecia e hirsutismo.
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