DK164852B

DK164852B - N-phenylmethylenalkanamider med analgetisk virkning samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme

Info

Publication number: DK164852B
Application number: DK345984A
Authority: DK
Inventors: John Michael Janusz; Brian Lee Buckwalter; Thomas Robert Lahann
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1983-07-14
Filing date: 1984-07-13
Publication date: 1992-08-31
Also published as: US4544668A; DK164852C; EP0132115A1; CA1244048A; IE57568B1; SG40390G; EP0132115B1; DE3460821D1; DK345984A; AU560396B2; NZ208900A; MY101483A; JPS60136545A; GB8417626D0; AU3058884A; JPH0472821B2; HK58590A; DK345984D0; GB2144416A; PH20373A

Description

i

DK 164852 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte methylensubstituerede N-phenyl-methylenalkanamider med analgetisk virkning og farmaceutiske præparater indeholdende samme.

5 Skønt man ikke er i stand til at give en præcis definition af begrebet "smerte" på grund af smertens basalt subjektive natur, kan det almindeligvis siges, at udtrykket refererer til en følelse af ubehag og lidelse fremkaldt ved stimulering af specialiserede nerveender. Der er blevet udviklet et stort antal lægemidler til at 10 dæmpe smerter hos mennesker og andre dyr; nogle er rettet mod eliminering af smerten, hvor den opstår, og andre er rettet mod at blokere hjernens assimilering af smerten. Til den sidstnævnte gruppe af lægemidler, som er beregnet til at blokere følelsen af smerte, hører analgetisk virkende midler, som alment mildner smerten uden at 15 fremkalde bevidstløshed. Analgetiske midler kan ydermere kl assifi -seres i to hovedgrupper: opioide analgetiske midler indbefattende morfin, codein, levorphanol og de morfinlignende analgetiske midler meperidin og metadon, samt antipyretiske analgetiske midler, såsom aspirin, phenacetin, acetaminophen, phenylbutazon og indomethacin.

20

Skønt disse analgetiske midlers præcise farmakologiske virkning ikke er kendt, er der visse virkninger, som gør, at opioide analgetiske midler let skelnes fra de antipyretiske midler. Navnlig er de antipyretiske midler svage analgetiske midler, hvor en stor del af 25 deres virkning ligger i det perifere nervesystem, således at adfærdsændringer sædvanligvis ikke finder sted. Disse analgetiske midler mildner almindeligvis kun somatisk smerte hidrørende fra muskler, led, sener og muskelhinder og er ikke effektive mod smerter i de indre organer. De opioide analgetiske midler er derimod ganske 30 effektive mod alle typer smerter med en bred virkning i centralnervesystemet. Foruden at være potent analgetiske midler er opioiderne også kendt som narkotiske midler, der ofte frembringer indvirkninger på sindsstemning og andre adfærdsændringer. Den vigtigste bivirkning hos de opioide analgetiske midler er måske det 35 forhold, at gentagen brug er forbundet med tolerance såvel som med psykisk og fysisk afhængighed.

Det har for nylig vist sig, at capsaicin, et naturprodukt fra visse arter af slægten Capsicum, inducerer analgesi hos dyr. Capsaicin 2

DK 164852 B

(8-methyl-N-vaninyl-6E-nonenamid) og "syntetisk" capsaicin (N-vanillylnonanamid) omtales som analgetiske midler i beskrivelsen til US patent nr. 4.313.958. Capsaicins analgetiske virkning er også blevet omtalt i den kemiske og medicinske litteratur, herunder Yaksh 5 et al., Science 206, 481-483 (1979). Anvendelsen af capsaicin til at forebygge depilatorisk irritation, d.v.s. irritation forårsaget af hårfjernelse, omtales endvidere i beskrivelsen til US patent nr. 4.546.112.

10 Capsaicin forhindrer specifikt udviklingen af kutan hyperalgesi og tilvejebringer også en mildning af smerter i de indre organer samt en mildning af stærke smerter. Ved visse forsøg frembringer capsaicin et analgesiniveau, som er sammenligneligt med morfin, men det modvirkes ikke af sådanne narkotiske antagonister som nalorphin 15 og naloxon. Capsaicin synes således ikke at tilhøre nogen af de ovenfor beskrevne hovedkategorier af analgetiske midler.

Forbindelser, hvis struktur ligner capsaicin, er blevet beskrevet i den kemiske litteratur. I disse referencer omtales dog ikke nogen 20 analgetisk virkning af disse forbindelser. For eksempel angiver Newman, "Natural and Synthetic Pepper-Flavored Substances (6)", Chemical Products, 102-106 (1954) den relative bitterhed af ca. 164 stoffer, herunder N-vanillyloleamid og andre alkenamidderivater af capsaicin. Ott og Zimmermann, Liebias Ann.. 425. 314-337 (1921) 25 omtaler en syntese af N-vanillyloleamid. En syntese af N-vanillyl-1 i nol amid omtales af Ferris i Australian Commonwealth. Pep.

Supply. Def. Stand. Lab., nr .89 (1966) (Chem. Abs. 67:22919).

I beskrivelsen til US patent nr. 4.238.505 omtales 3-hydroxy-30 acetanilid til anvendelse ved frembringelse af analgesi hos dyr. I beskrivelsen til US patent nr. 4.424.205 omtales hydroxyphenyl-acetamider med analgetisk og antiirritationsvirkning. På lignede måde er en analgetisk og antiirritationsvirkning af N-vanillyl-sulfonamider omtalt i beskrivelsen til US patent nr. 4.401.663, af 35 N-vaniHyl uri nstoffer i beskrivelsen til US patent nr. 4.460.602 og af N-vanillylcarbamater i US patent nr. 4.443.473.

Det har nu vist sig, at også visse hidtil ukendte methylensubsti-tuerede N-phenylmethylenalkanamider har analgetisk virkning på 3

DK 164852 B

mennesker og lavere dyr. Disse alkanamider har navnlig en potent analgetisk virkning i lighed med capsaicin, men er væsentlig mindre toxiske.

5 Disse hidtil ukendte methylensubstituerede N-phenylmethylenalkana-mider har ifølge opfindelsen den almene formel:

O

^ Il

ιλ CH-NHC—R

ϋτ *2 R1 15 hvor R betegner en uforgrenet eller forgrenet methylensubstitueret al kan med fra 11 til 23 carbonatomer, Rj betegner H, OH eller OCH^,

Rg betegner OH eller en kortkædet estergruppe med ialt 1-6 carbonatomer, idet dog mindst én af Rj og R2 betegner OH eller OCH3, samt 20 farmaceutisk acceptable salte heraf.

De methylensubstituerede N-[(sub$titueret phenyl)methylen]-al kanamider ifølge opfindelsen er f.eks methylensubstituerede N-vanillyl-alkanamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf (i 25 det følgende kaldet "methylenalkanamider") og har den almene formel: o i!

CH.NHC—R

„J?

Ri 35 hvor R, Rj og R^ har de ovenfor angivne betydninger. Fortrinsvis omfatter R fra 16 til 21 carbonatomer, og methylensubstitutionen findes fortrinsvis i position seks eller derover, dvs. hvor R betegner en (methylenalkan), hvor alkanen indeholder mindst seks 4

DK 164852 B

C-atomer. Ligeledes foretrækkes methylenalkanamider, hvor Rj betegner 0CH3, og R£ betegner OH, samt methylenalkanamider, hvor Rg betegner en kortkædet C^-Cg estergruppe, f.eks acetoxy.

5 Et specielt foretrukkent methylenalkanamid er 9-methylen-N-va-nillyl-octadecanamid. Foretrukne farmaceutisk acceptable salte indbefatter natrium-, kalium-, calcium-, magnesium- og ammoniumsaltene.

10 Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes endvidere præparater til frembringelse af analgesi hos mennesker og dyr, hvilke præparater er ejendommelige ved, at de omfatter: (a) en sikker og effektiv mængde af en methyl enal kanamid- 15 forbindelse eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller blandinger deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, og (b) en farmaceutisk acceptabel bærer.

20 En sikker og effektiv mængde methyl enalkanamid er den mængde, som tilvejebringer analgesi, hvorved man lindrer eller forhindrer den smerte, som behandles, med et rimeligt forhold mellem fordele og risici, som generelt er formålet med en medicinsk behandling. Mængden af methylenalkanamid vil selvfølgelig variere med sådanne 25 faktorer som den specielle tilstand, der behandles, tilstandens alvorlighed, behandlingens varighed, patientens fysiske tilstand, arten af samtidig terapi (om nogen), den specifikke formulering og den anvendte bærer samt af opløseligheden og koncentrationen af methylenalkanamidet heri.

30

Afhængig af den specielle indgivelsesvej kan der anvendes en række farmaceutisk acceptable, velkendte bærere. Disse indbefatter faste eller flydende fyldstoffer, fortyndere, hydrotrope forbindelser, overfladeaktive midler samt indkapslingsstoffer. Den mængde bærer, 35 som anvendes sammen med methylenalkanamidet, er tilstrækkelig til at tilvejebringe en praktisk materialeenhed per enhedsdosis af det analgetiske middel.

Farmaceutisk acceptable bærere til systemisk indgivelse, og som kan 5

DK 164852 B

inkorporeres i præparater ifølge den foreliggende opfindelse, indbefatter sukkerforbindelser, stivelser, cellulose og derivater deraf, malt, gelatine, talkum, calciumsulfat, vegetabilske olier, syntetiske olier, polyoler, alginsyre, phosphatpufferopløsninger, 5 emulgeringsmidler, isotonisk sal in og pyrogenfrit vand. Specifikke, farmaceutisk acceptable bærere omtales i beskrivelsen til følgende US patenter: nr. 4.424.205, nr. 4.401.663, nr. 4.460.602 og nr. 4.443.473. Foretrukne bærere til parenteral indgivelse indbefatter propylenglykol, ethyloleat, pyrrol idon, ethanol og sesamolie. Den 10 farmaceutisk acceptable bærer i præparater til parenteral indgivelse udgør fortrinsvis mindst 90 vægtprocent af det totale præparat.

Der kan anvendes forskellige dosisformer til oral indgivelse, herunder sådanne faste former som tabletter, kapsler, granula og 15 bulkpulver. Disse former til oral indgivelse omfatter en sikker og effektiv mængde, sædvanligvis mindst 5% og fortrinsvis fra 25 til 50% af methylenalkanamidet. Tabletterne kan være sammenpressede tabletter, tablettriturater, enterisk-belagte, sukker-belagte, film-belagte eller multiple sammentrykkede tabletter indeholdende 20 egnede bindematerialer, smøremidler, fortyndere, disintegrerings midler, farvemidler, smagsstoffer, flowinducerende midler og smeltemidler. Flydende oraldosisformer indbefatter vandige opløsninger, emulsioner, suspensioner, opløsninger og/eller suspensioner rekonstrueret ud fra ikke-brusende granula samt brusende præpara-25 ti oner rekonstrueret ud fra brusende granula indeholdende egnede opløsningsmidler, konserveringsmidler, emulgeringsmidler, suspensionsmidler, fortyndingsmidler, sødemidler, smeltemidler, farvemidler og smagsgivende midler. De foretrukne bærere til oral indgivelse indbefatter gelatine, propylenglykol, bomuldsfrøolie og 30 sesamolie. Specifikke eksempler på farmaceutisk acceptable bærere og tilsætningsmidler, der kan anvendes til formulering af orale dosisformer indeholdende methylenalkanamider ifølge opfindelsen, er omtalt i beskrivelsen til US patent nr. 3.903.297. Metoder samt sammensætninger til fremstilling af faste dosi sformer til oral 35 indgivelse omtales af Marshall i "Solid Oral Dosage Forms",

Modern Farmaceutics. bind 7. (Banker and Rhodes, editors), 359-427 (1979).

Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan også anvendes 6

DK 164852 B

topisk til et individ, dvs. ved direkte påføring på eller fordeling af præparatet på epidermal væv eller epithel væv. Sådanne præparater indbefatter lotionsopløsninger, cremer, opløsninger, geler og faste materialer. Disse topiske præparater omfatter en sikker og effektiv 5 mængde, sædvanligvis mindst 0,5% og fortrinsvis fra 1% til 2% af methylenalkanamidet. Egnede bærere til topisk tilførelse af methy-lenalkanamidet forbliver fortrinsvis på stedet på huden som en kontinuert film og er bestandig mod afvaskning ved perspiration eller ved neddykning i vand. Bæreren er almindeligvis af organisk art og 10 er i stand til at have methylenalkanamidet dispergeret eller opløst deri. Bæreren kan indbefatte farmaceutisk acceptable blødgørings-midler, emulgeringsmidler, fortykningsmidler og opløsningsmidler.

Specifikke, systemiske og topiske formulationer, der er brugbare i 15 forbindelse med den foreliggende opfindelse, er omtalt i beskri velsen til følgende US patenter: nr. 4.424.205, nr. 4.401.663, nr. 4.460.602 og nr. 4.443.473. Topiske bærere, som kan anvendes i forbindelse med den foreliggende opfindelse, er omtalt i beskrivelsen til US patent nr. 4.557.934 og nr. 4.537.776. Yderligere 20 formulationer, der er anvendelige til parenteral, oral og topisk indgivelse af methylenalkanamider er omtalt i følgende US patenter: nr. 4.544.669, nr. 4.532.139 og nr. 4.493.848 (hertil svarende danske patentansøgninger er nr. 3456/84, 3457/84 henholdsvis 3458/84).

25

Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til at frembringe analgesi hos mennesker og lavere dyr ved at indgive en sikker og effektiv mængde, sædvanligvis fra 1 mg til 3600 mg af et methyl enalkanami d per dag, fortrinsvis fra 200 mg til 2000 mg per 30 dag. Omend doser, der er højere end de ovennævnte, er effektive til frembringelse af analgesi, bør man være opmærksom på at undgå ugunstige bivirkninger hos nogle individer. Methylenalkanamiderne og præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til at behandle og forebygge smerte og til at fremkalde analgesi ved 35 forskellige sygdomme i de indre strukturer, muskler, sener, slimsække og led i forbindelse med sygdom og trauma, og ved forskellige andre tilstande, hvor forbindelser, såsom aspirin, codein og morfin, tidligere er blevet anvendt til at lindre smerte og ubehag.

DK 164852B

7

Methylenalkanamiderne og præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan administreres topisk eller systemisk. Systemisk tilførsel indbefatter en hvilken som helst metode, der indfører methylenalkanamidet i vævet i kroppen, f.eks som intrathecal, 5 epidural, intramuskulær, transdermal, intravenøs, intraperitoneal, subkutan, sublingual eller oral indgivelse.

En foretrukken fremgangsmåde til parenteral indgivelse er intramuskulær injektion. Som det er kendt og udøves inden for området, skal 10 alle formulationer til parenteral indgivelse være sterile. Til pattedyr, navnlig mennesker (under antagelse af en omtrentlig legemsvægt på 70 kg), er individuelle doser på fra 2 mg til 400 mg methylenalkanamid acceptable. Individuelle doser på fra 50 mg til 200 mg foretrækkes.

15

En foretrukken fremgangsmåde til systemisk til føring af methylen-alkanamider er ved oral indgivelse. For pattedyr, navnlig mennesker (under antagelse af en omtrentlig legemsvægt på 70 kg), er individuelle doser på fra 1 mg til 900 mg methyl enalkanamid acceptable.

20 Individuelle doser på fra 50 mg til 600 mg er navnlig foretrukket.

Topikal administration kan anvendes til at fremkalde lokal eller systemisk analgesi ved at lægge eller sprede en sikker og effektiv mængde af methylenalkanamidet eller præparatet indeholdende et 25 methylenalkanamid direkte på det epidermale væv eller epithelvævet, herunder den ydre hud, det orale, gi ngi vale og nasale væv.

Den mængde methylenalkanamid, der skal indgives topisk, afhænger af sådanne faktorer som følsomhed, type samt lokalisering af det væv, 30 der skal behandles, præparatetssammensætningen og bæreren (om nogen), som skal indgives, og navnlig det specielle methylenalkanamid, der indgives, såvel som den specielle sygdom, der skal behandles, samt den udstrækning af systemisk (til forskel fra lokal) analgetisk virkning man ønsker. Omfanget af den systemiske analgesi 35 afhænger også af sådanne faktorer som mængden af methylenalkanamidet, det vævsareal, der skal dækkes, og methylenalkanamidpræpa-ratets evne til at trænge igennem huden.

De efterfølgende eksempler illustrerer forbindelserne og

DK 164852B

8 præparaterne ifølge opfindelsen samt anvendelsen heraf.

Eksempel I

5 9-Methylen-N-vanillyl-octadecanamid syntetiseredes på følgende måde:

Br CH2(CH2)6CH3 i CH30C0(CH2)7C0C1 15 * CN C8H17CH2C0(CH2)7C00CH3 » “· /V\ i i

η / I \ CnH17CH,CCH,(CH,)cC00H

/N och3 \ 8 17 2 2 2 6 ' ", /Τ'””' Z 0CH3 / ch3noc2h5 30 * (II) 0 CH_ II II 2 CH2NHC(CH2)7C(CH2)8CH2 HO T 0CH3 35 9

DK 164852 B

Specifikt blev 63 ml di ethyl mal onat sat til 150 ml natriumethoxid (fremstillet under anvendelse af ethanol og 8 g natrium), der var opvarmet til 60°C, og blandingen blev omrørt. Der tilsattes dråbevis bromoctan (71 ml), blandingen opvarmedes til 75-80°C og omrørtes 5 natten over. Ethanol en blev dampet af, blandingen blev taget op i ethyl ether og vand, lagene blev separeret, etherlaget blev vasket med vand og saltvand, derefter tørret til frembringelse af 105 g CgH^CHiCOgC^HgJg. Dette produkt blev destilleret under opsamling af 56,8 g og derefter sat dråbevis til 200 ml af en opløsning af 10 kaliumhydroxid (75 g) i ethanol, som blev til bagesval et natten over. Opløsningen blev afkølet, og ethanol en afdampet. Resten blev opløst i 500 ml HgO og blev gjort sur med HC1. Produktet blev ekstraheret med ether, og etherfasen blev vasket med vand og saltvand og derefter tørret og filtreret under frembringelse af 43 g 15 CqH17CH(C02H)2.

Ved en separat fremgangsmåde blev 23,9 g azelainsyremonomethylester opløst i 30 ml chloroform. Der tilsattes oxalylchlorid (15 ml), alt på én gang, og blandingen til bagesval edes i 2 timer ved 50°C.

20 Blandingen blev afkølet, og overskydende opløsningsmiddel og oxalylchlorid afdampedes. Efter destillering opnåedes 25,8 g ch3oco(ch2)7coci.

3 g Af det ovenfor opnåede produkt CgHj7CH(C02H)2 sattes i små 25 portioner til en blanding af 3,3 ml dihydropyran i 25 ml benzen og 20 ml svovlsyre, og blandingen omrørtes ved 25°C i 1 time. Der tilsattes kaliumhydroxid til neutralisering af svovlsyren, og blandingen omrøres i yderligere 30 minutter. Opløsningsmidlet blev derefter afdampet, og blandingen blev med 25 ml benzen sat dråbevis 30 til NaH i 30 ml benzen og omrørt i 1 time. 3 g Af det ovenfor fremstillede produkt, CH3OCO(CH2)7COCl, tilsattes dråbevis, og blandingen omrørtes natten over. Der tilsattes eddikesyre (0,3 ml), og blandingen til bagesval edes i 4 timer. Resten blev taget op i ether, vasket med IN NaOH, vand og saltvand og tørret. Kromatografi 35 på silicagel med 15% ethyl acetat og hexan gav 1,5 g c8h17ch2co(ch2)7cooch3.

En kolbe med rund bund blev renset, tørret og påfyldt 3,6 ml 50% NaH og udtømt med pentanvask. Kolben blev behandlet med argon, og der 10

DK 164852 B

tilsattes 75 ml destilleret dimethyl sul foxid (DMSO) via en sprøjte, og indholdet opvarmedes til 70°C i 45 minutter. Efter at hydrogenudviklingen var ophørt, afkøledes opløsningen i et vandbad, og der sattes på én gang 26,8 g methyl tri phenyl phosphoniumbromid i 5 100 ml DMSO til reaktionsblandingen, og der omrørtes i 20 minutter ved stuetemperatur. 18 g Af det ovenfor fremstillede

CgH 17CH2CO(CHg}7COOCH3 opløstes i 50 ml DMSO og sattes alt på én gang til reaktionsblandingen, og der omrørtes natten over. Blandingen blev derefter hældt i 250 ml vand og ekstraheret 2 gange med 10 50/50 toluen og pentan. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes og inddampedes. Resten blev filtreret gennem silicagel til frembringelse af 16,7 g CgH17CH2C(CH2)CH2(CH2)6C00CH3. Dette produkt opløstes i 150 ml ethanol, og der tilsattes gradvis 3 g kaliumhydroxid i 15 ml vand under omrøring. Blandingen tilbagesval edes i 3 15 timer. Opløsningsmidlet afdampedes, og resten blev taget op i 150 ml 0,1 N NaOH, overført til en skilletragt med 100 ml vand og ekstraheret med ether, idet kraftig rystning blev undgået. Den vandige fase blev gjort sur med HC1 og ekstraheret med ether. De kombinerede ekstrakter blev vasket med vand og saltvand og derefter tørret under 20 frembringelse af 14,3 g cgHj?CH2C(CH2)CH2(CH2)gC00H.

Ved en separat fremgangsmåde blandedes 20 g 4-hydroxy-3-methoxy-benzonitril med 50,7 ml ethyl vinyl ether, og blandingen omrørtes og afkøledes i et isbad. Der tilsattes tilstrækkelig tetrahydrofuran 25 (THF) til at opløse nitri let. Der tilsattes dråbevis tri fluoreddikesyre (2 ml), og blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Der tilsattes 7,5 ml tri ethyl amin, og der blev omrørt kort tid. Opløsningsmidlet blev derefter afdampet, og resten blev taget op i ethyl ether og vasket med NaOH, vand og saltvand og tørret 30 til frembringelse af 31 g beskyttet produkt. 3,5 g Af dette produkt, opløst i THF, sattes dråbevis ved 0°C til en kolbe indeholdende 50 ml THF og 3 g LiAlH^. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer, bratkølet med våd Na2S0^, filtreret, og opløsningsmidlet blev afdampet under frembringelse af 3 g af det i foranstående skema 35 angivne produkt (I).

2,2 g Af produkt (I ) og 3,1 g C8H17CH2C(CH2)CH2(CH2)gC00H, fremstillet som ovenfor beskrevet, opløstes sammen i 25 ml tør methylenchlorid og afkøledes til 0°C i et isbad.

DK 164852 B

π N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (2,1 g) opløstes i methylenchlorid og sattes til reaktionsblandingen. Blandingen anbragtes under argon og omrørtes natten over. Det fremkomne faste materiale filtreredes og skylledes med methylenchl orid. Filtratet overførtes til en skille-5 tragt, vaskedes med HC1, Na2C03 og vand, tørredes derefter, og der opnåedes 6,3 g af foranstående produkt (II). Dette produkt opløstes i 50 ml THF, 10,4 ml 1 N HC1 tilsattes på én gang, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 45 minutter. THF afdampedes, resten fordeltes mellem vand og ethyl ether, og den vandige fase ekstra-10 heredes med ether. Etherfasen ekstraheredes med 1 N NaOH, lagene separeredes, og den vandige fase blev gjort sur med HC1. Produktet ekstraheredes over i ether, og ekstrakterne vaskedes med vand og saltvand og tørredes under frembringelse af 4 g 9-methylen-N-vanil-lyl-octadecanamid. Oprensning ved sil icagelkromatografi med 50% 15 ethyl acetat og hexan gav 3,4 g analytisk rent produkt. Strukturen blev bekræftet med nuklearmagnetisk resonans og infrarød spektroskop! .

På samme måde som ovenfor fremstilledes andre methyl enal kanamider 20 ved at udskifte azelainsyremonomethylesteren og bromoctan, således at placeringen af methylensubstituenten samt antallet af carbon-atomer i R-gruppen af methylenalkanamidet varieredes. F.eks. fremstilledes 9-methylen-N-vanillyl-hexadecanamid og 9-methylen-N-vanillyl-eicosenamid ved at erstatte bromoctan med bromhexan 25 henholdsvis bromdecan i ovennævnte syntese. Ligeledes fremstilledes f.eks. 8-methylen-N-vanillyl-heptadecanamid og 4-methylen-N-vanillyl-tridecanamid ved at erstatte azelainsyremonomethylesteren med suberinsyremonomethylester henholdsvis ravsyremonomethylester i ovennævnte syntese.

30

Eksempel II.

Der fremstilledes et analgetisk præparat ifølge opfindelsen og omfattende: 9-methylen-N-vanillyl-octadecanamid 132,4 mg ethanol 0,75 ml pyrrol idon 0,75 ml 35 12

DK 164852 B

Præparatet fremstilledes ved simpel opløsning af methylenalkanamidet i de flydende opløsningsmidler. En mus, der vejede 30 g, blev injiceret subkutant med 0,1 ml af præparatet under frembringelse af analgesi.

5

Den analgetiske virkning af præparatet blev bestemt ved den såkaldte "mus på varm plade afprøvning" (MVP-afprøvning). Ved denne afprøvning anbringes en mus på en overflade, der er opvarmet til 55eC, og derefter observeres dens adfærd. Det tidspunkt, ved hvilket musen 10 enten hurtigt vifter med en af poterne eller slikker den, noteres, og den totale tid, der går fra musens første kontakt med den opvarmede overflade, bestemmes (i det følgende betegnet "responstiden").

Hvis responstiden for en bestemt mus når 60 sekunder, fjernes musen fra den varme plade for at forhindre organiske skader, og respons-15 tiden angives som 60 sekunder. Således bliver den maksimalt målelige responstid for et bestemt præparat 60 sekunder.

For hver mus bestemmes responstiden før indgivelsen af testforbindelsen. Der tages et gennemsnit af responstiderne før indgivelsen af 20 et præparat for hver mus, og denne ligger generelt mellem 4,7 og 5,3 sekunder.

"Mus på varm plade afprøvning" er beregnet til at påvise og vurdere virkningen af analgetiske midler, der hæver tærsklen for opfattelsen 25 af smerte.

Metoden er traditionelt blevet anvendt til primært at vurdere den smertestillende virkning af opioide analgetiske midler (narkotika), såsom morfin. Antipyretiske analgetiske midler, såsom aspirin eller 30 acetaminophen, udviser liden eller ingen aktivitet ved MVP-afprøvning, medmindre de indgives i toxiske mængder.

I ovennævnte eksempel erstattedes 9-methylen-N-vanillyl-octa-decanamid med 9-methylen-N-vanillyl-hexadecanamid, 9-methylen-N-35 vanillyleicosanamid, 8-methylen-N-vanillyl-heptadecanamid hen holdsvis 4-methylen-N-vanillyl-tridecanamid under opnåelse af stort set samme resultater.

5 13

DK 164852 B

Eksempel III.

Et præparat ifølge opfindelsen til parenteral indgivelse fremstilledes med følgende bestanddele: 9-methylen-N-vanillyl-octadecanamid 100 mg/ml bærer Bærer (vægtprocent): propylenglycol 72% polyethylenglycol 17% 10 vand 10% benzyl al kohol 1%

Methylenalkanamidet opløstes i bæreren, og en person, der vejede 70 kg, blev injiceret subkutant med 1,0 ml af det fremstillede 15 præparat, hvorved der frembragtes analgesi som bekræftet af personen. Med 8 timers intervaller blev der indgivet endnu 2 subkutane injektioner af 1,0 ml af sammensætningen per indgivelse, totalt 300 mg 9-methylen-N-vanillyl-octadecanamid i løbet af en 24 timers periode.

20

Eksempel IV.

Et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til parenteral indgivelse fremstilledes ud fra følgende bestanddele: 25 8-methylen-N-vaniHylheptadecanamid 100 mg/ml bærer Bærer (vægtprocent): sesamolie 98% benzyl al kohol 2% 30

En person, som vejede 70 kg, blev ved en dyb intramuskulær injektion injiceret 1,0 ml af det ovenfor angivne præparat under frembringelse af analgesi som bekræftet af personen.

35 Eksempel V.

Et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til parentarel indgivelse fremstilledes ved at blande følgende bestanddele:

DK 164852B

14 9-methylen-N-[(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)methylen]-octadecan-amid 100 mg/ml bærer Bærer: (vægtprocent): 5 ethyloleat 98,0% benzyl al kohol 2,0%

En person, som vejede 70 kg, blev intramuskulært injiceret 2,0 ml af det ovenfor angivne præparat under frembringelse af analgesi som 10 bekræftet af personen.

Eksempel VI.

Der fremstilledes et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til 15 oral indgivelse med følgende bestanddele: 9-methylen-N-vanillyl-octadecanamid 100 mg/ml bærer Bærer (vægt%): propylenglycol 100% 20 5,0 ml Af den ovenfor angivne sirup blev indgivet oralt til en person under frembringelse af analgesi som bekræftet af personen.

I det ovennævnte eksempel tilsattes smagsstoffer, sødemidler, såsom sucrose, lactose, mannitol og saccharin, samt konserveringsmidler, 25 såsom glycerol, methyl paraben, propylparaben, benzoesyre, natriumbenzoat og alkohol, enkeltvis eller i kombination til det ovenfor angivne præparat under opnåelse af stort set lignende resultater.

30 Eksempel VII.

Der fremstilledes et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til oral indgivelse og med følgende bestanddele: 35 Bestanddel Hovedmænode Individuel tablet 9-methylen-N-vanillyl-octadecanamid 70 g 350 mg stivelse 6 30 magnesiumstearat 1 5 mikrokrystallinsk cellulose 20 100 15

DK 164852 B

Kolloidal siliciumdioxid 0,5 2,5

Povidon 2,5 12,5

Ovennævnte bestanddele sammenblandedes til en hovedblanding på ialt 5 100 g. Der fremstilledes sammenpressede tabletter under anvendelse af i sig selv kendte tabletteringsmetoder, og hver tablet indeholdt 0,5 g af hovedblandingen. En person, der vejede ca. 70 kg, indtog oralt 2 tabletter med en dosis på ialt 700 mg methylenalkanamid under frembringelse af analgesi som bekræftet af personen.

10

Eksempel VIII.

Der fremstilledes et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til oral indgivelse med følgende bestanddele: 15 4-methylen-N-vanillyl-tridecanamid 1000 mg stivelse 10,2 magnesiumstearat 5,1 20 Der fremstilledes en kapsel ved påfyldning af ovennævnte bestanddele, og den blev indtaget af en person, der vejede ca. 70 kg, under frembringelse af analgesi som bekræftet af personen.

Eksempel IX.

25

Der fremstilledes et salvepræparat ifølge den foreliggende opfindelse til topisk anvendelse med følgende bestanddele (vægt%): 9-methylen-N-vani1lyl-octadecanamid 2,0 % 30 oleylal kohol 30,0 % cetyl al kohol 40,0 % propylenglycol 28,0 %

Bestanddelene sammenblandedes, og ca. 6 ml af salven påførtes et 35 hudområde på 100 cm2 hos en person under frembringelse af analgesi som bekræftet af personen.

Claims

1. N-Phenylmethylenalkanamidforbindel ser og farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at de har den almene 5 formel: o CH-NHC—R *1 15 hvor R betegner en uforgrenet eller forgrenet, methylensubstitueret al kan indeholdende fra 11 til 23 carbonatomer, Rj betegner H, OH eller OCHg, Rg betegner OH eller en kortkædet estergruppe med ialt 1-6 carbonatomer, idet dog mindst én af Rj og Rg betegner OH eller och3. 20

2. Methylenalkanamidforbindel ser og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rj betegner OCH^, og Rg betegner OH.

3. Methylenalkanamidforbindel ser og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ betegner en kortkædet estergruppe med ialt 1-6 carbonatomer.

4. Methylenalkanamidforbindel ser og farmaceutisk acceptable salte 30 deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R betegner en uforgrenet' eller forgrenet, methylensubsti tueret al kan med fra 16 til 21 carbonatomer.

5. Methylenalkanamidforbindel ser og farmaceutisk acceptable salte 35 deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 1, 2 og 4, kendetegnet ved, at methylenalkanamidet er 9-methylen-N-vanillyl-octadecanamid.

6. Methylenalkanamidforbindel ser og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at methylenalkanamidet er 9-methylen-N-[(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)methylen]-octadecanamid.

7. Præparat til frembringelse af analgesi hos mennesker og lavere dyr, kendetegnet ved, at det omfatter: (a) en sikker og effektiv mængde af en methylenalkanamid-forbindel se eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller 10 blandinger deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, og (b) en farmaceutisk acceptabel bærer.

8. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det 15 omfatter et farmaceutisk acceptabelt salt af methylenalkanamid- forbindel sen udvalgt blandt natrium-, kalium-, calcium-, magnesium-og ammoniumsaltene.

9. Præparat ifølge krav 7 eller 8 til parenteral indgivelse, 20 k e n d e t e g n e t ved, at det omfatter mindst 90 vægt% af den farmaceutisk acceptabel bærer.

10. Præparat ifølge krav 7 eller 8 til oral indgivelse, k ende t e g n e t ved, at det omfatter fra 25 til 50 vægt% af methy- 25 lenalkanamidet. 30 35