ES2353399T3 - Aceites de capsaicinoides y métodos para obtenerlos y usarlos. - Google Patents

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Abstract

Aceite de capsaicinoide que comprende el capsaicinoide y un disolvente capaz de solubilizar el capsaicinoide, caracterizado por que comprende: el capsaicinoide a al menos el 40% p/p; y además comprende un inhibidor de cristalización de capsaicinoides, o en el que el disolvente es un inhibidor de la cristalización de capsaicinoides; en el que el aceite de capsaicinoide está esencialmente libre de cristales del capsaicinoide o de precipitados del capsaicinoide.

Description

CAMPO
Los aceites de capsaicinoides descritos en la presente memoria y los métodos para fabricarlos y usarlos se encuentran en el campo de la administración tópica de fármacos para el tratamiento del dolor.
ANTECEDENTES
En las moléculas de capsaicinoides, un anillo aromático se encuentra unido, por lo general a través de un grupo funcional amida, a una cadena alifática larga. Estas moléculas se encuentran en forma de sólido. Como el estado físico sólido no es el óptimo para que penetre con eficacia a través de la piel, las formulaciones tópicas de capsaicinoides son o bien líquidos, o bien geles, o bien parches, en los que los capsaicinoides se han solubilizado y la disolución resultante se ha adaptado adecuadamente a la naturaleza de la forma farmacéutica. En las formas farmacéuticas tópicas, los potenciadores de la penetración se utilizan normalmente para facilitar o potenciar la penetración de un capsaicinoide en la piel. La presencia de una cadena alifática en las moléculas de capsaicinoides les confiere una capacidad intrínseca para penetrar en los tejidos, tales como la piel o las membranas mucosas. Sin embargo, la capacidad intrínseca que tienen los capsaicinoides para penetrar en la piel se ve limitada por la falta de actividad termodinámica cuando se encuentra en la forma sólida. Un cambio de estado desde sólido a líquido potencia enormemente la actividad termodinámica. Algunos de los ingredientes de la formulación, tales como los adhesivos, también limitan la capacidad de los capsaicinoides para salir de la formulación por difusión y así penetrar en la piel. La invención elimina la necesidad de incluir tales ingredientes (por ejemplo, potenciadores de la penetración o adhesivos) y utiliza la capacidad intrínseca que tienen los capsaicinoides para penetrar en la piel de una forma mucho más eficaz, cuando se compara con su estado sólido.
Con la adición de cada nuevo ingrediente a cualquier formulación aumenta el nivel de inquietud con respecto a las propiedades físico-químicas, farmacológicas y toxicológicas de la formulación. Estas inquietudes hacen que se pretenda mantener el sistema lo más simple posible. Sin embargo, no siempre se puede conseguir que sea lo más simple posible debido a que hay que satisfacer la necesidad de cumplir con otros requisitos terapeúticos. La formulación del aceite de capsaicinoide eliminaría la necesidad de emplear potenciadores de la penetración, puesto que permitiría confiar en la propiedad intrínseca del capsaicinoide que le permite penetrar en la piel simplemente al cambiar su estado físico.
La patente francesa FR-A-2721213 describe la preparación de un extracto de guindilla (Capsicum) mediante un procedimiento que produce un 5% p/p de capsaicina en alcohol cetílico.
Por consiguiente, sería deseable contar con nuevas formas farmacéuticas para el tratamiento del dolor que incluyan aceites de capsaicinoides. COMPENDIO
En la presente memoria se describe el sorprendente hallazgo de que los capsaicinoides muy puros, que suelen existir en forma sólida, se pueden estabilizar como un aceite. Los aceites de capsaicinoides incluyen el capsaicinoide a al menos el 40% p/p y un disolvente para solubilizar el capsaicinoide. El aceite de capsaicinoide se forma de tal manera que está esencialmente libre de cristales del capsaicinoide o de precipitados del capsaicinoide. En una variación, la cristalización del capsaicinoide se ve obstaculizada por la inclusión de un inhibidor de la cristalización en el aceite. En algunos casos, el propio disolvente es un inhibidor de la cristalización de capsaicinoides.
También se describen los métodos para producir aceites de capsaicinoides, así como para caracterizar el producto resultante. La formulación de la sustancia como un aceite tiene la posible ventaja de mejorar la administración cuando se utiliza como una medicina, en especial cuando se aplica por vía tópica. Los capsaicinoides tienen ciertas propiedades intrínsecas de penetración, pero se suelen formular con otros potenciadores de la penetración y la formulación ayuda a garantizar que se encuentren en forma soluble o de líquido. En la memoria se describe adicionalmente cómo las propiedades intrínsecas de penetración de los capsaicinoides, cuando están presentes como un aceite, eliminarían la necesidad de coformular el capsaicinoide con otros potenciadores de la penetración.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Los aceites de capsaicinoides descritos en la presente memoria se formulan de forma general para que incluyan el capsaicinoide a al menos el 40% p/p y un disolvente para solubilizar el capsaicinoide. Inmediatamente después de la formulación, los aceites están esencialmente libres de cristales de capsaicinoides o de precipitados de capsaicinoides. Se pueden examinar los aceites, por ejemplo observándolos al microscopio, para determinar si aparecen cristales o precipitados.
Métodos para hacer aceites de capsaicinoides. A modo de ejemplo, y no como limitación, los autores han producido aceites de capsaicina sintética pura por diferentes métodos, que producen un líquido transparente, esencialmente libre de cristales o precipitados de capsaicina (por ejemplo, más del 90% libre de cristales y de precipitados de capsaicina, más del 95% libre de cristales y de precipitados de capsaicina, etc.) y que tienen una concentración de capsaicina que oscila de >40% al 95% p/p. Estas composiciones líquidas transparentes permanecen estables durante al menos dos semanas desde su preparación a temperaturas que incluyen los –20°C, de 2 a 8°C, y los 25°C. Los métodos utilizados para producir aceites de capsaicina muy concentrados son similares a las técnicas utilizadas para hacer disoluciones simples, disoluciones de codisolventes, disoluciones con inhibidores de la cristalización y mezclas eutécticas, que se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, la adición de inhibidores de la cristalización a disoluciones simples proporciona una manera de aumentar la concentración de capsaicina por encima del límite de saturación cuando solo hay disolvente. Tal combinación da lugar a un líquido que no se cristalizará ni producirá precipitados de la forma que ocurren en las disoluciones simples cuando está solo.
Los métodos utilizados para mostrar la formación de un aceite incluyen el examen visual y al microscopio, y la estabilidad física a corto plazo mediante estrés térmico para inducir la precipitación y/o la cristalización. Otros métodos que se han utilizado para valorar la estabilidad y la formación de aceites incluyen: medición de la transparencia mediante métodos visuales o la turbidez, inmiscibilidad en agua, viscosidad, densidad y características de flujo y reológicas.
En otro aspecto, un aceite de un capsaicinoide se forma in situ al administrarlo. Por ejemplo, la capsaicina sintética pura se disuelve en un sistema de disolvente volátil tal como etanol. Se añaden los inhibidores de la cristalización y la formulación resultante es un líquido transparente sin capsaicinoides precipitados ni cristalizados. Al administrarlo, el disolvente más volátil se evaporaría y dejaría un residuo muy concentrado de capsaicinoide. Típicamente, la pérdida del disolvente dejaría un residuo sólido, lo que hará que la penetración del residuo sólido en la piel sea mínima. Sin embargo, al añadirle un inhibidor de la cristalización, en la superficie queda una película oleosa residual de capsaicina. La combinación del efecto derivador del sistema disolvente volátil y el aceite generado in situ daría lugar a que penetre mucho mejor y más rápido que una formulación similar a la que no se le hayan añadido uno o más inhibidores de la cristalización.
En algunas variaciones, el aceite de un capsaicinoide comprende al menos un 40% p/p del capsaicinoide. En otras variaciones, el aceite de capsaicinoide comprende al menos un 60% p/p del capsaicinoide, al menos un 70% p/p del capsaicinoide, al menos un 80% p/p del capsaicinoide, o al menos un 95% p/p del capsaicinoide o al menos el 99,5% p/p del capsaicinoide.
En otras variaciones más, los aceites de capsaicinoides descritos en la presente memoria consisten esencialmente en al menos el 40% p/p del capsaicinoide y un disolvente capaz de solubilizar el capsaicinoide. Estos aceites podrían incluir adicionalmente un inhibidor de la cristalización de los capsaicinoides, por ejemplo polivinilpirrolidona. En otras variaciones, el disolvente es un inhibidor de la cristalización de los capsaicinoides.
Aceites de capsaicinoides. Los aceites de capsaicinoides producidos mediante los métodos descritos anteriormente son líquidos transparentes con un color que varía entre blanco acuoso y pardo ambarino. Los aceites no se mezclan con el agua y tienen una viscosidad similar a la de los alcanoles de cadena larga, tal como el alcohol oleílico, según se determina por comparación a simple vista.
Los aceites se formarán típicamente para que el capsaicinoide incluido sea la capsaicina, pero se pueden utilizar otros capsaicinoides adecuados. Se ha utilizado la capsaicina como potenciador de la penetración para la administración transdérmica de ingredientes farmacéuticos activos (véase Kansa Büyükasar et tal, Kocatepe Tip Dergisi (2003), 1, 29-37). La capsaicina es el principio químico de los aceites esenciales denominados oleorresinas que se extraen de los pimientos del género Capsicum. El extracto botánico natural contiene una mezcla de capsaicinoides. Típicamente, del 80% al 90% de los capsaicinoides están formados por capsaicina (69%) y dihidrocapsaicina (22%). Las propiedades físicas de la capsaicina (número de registro del CAS: 404-86-4) son: fórmula empírica = C18H27O3H, masa molecular = 305,4 Da, partículas cristalinas blancas, bastante soluble en agua fría pero insoluble en benceno, alcohol, cetona, éter o aceites de parafina (Monsereenusorn et al, 1982, Rumsfield y West, 1991). La sustancia farmacéutica pura y el extracto botánico natural son sólidos que se muestran como un polvo blanco microcristalino.
La propia capsaicina también es farmacológicamente activa y se ha utilizado para tratar neuralgias periféricas, cistitis intersticial y artrosis, así como otras afecciones dolorosas. Las propiedades intrínsecas de penetración de la capsaicina no se muestran en las formulaciones tópicas (por ejemplo, cremas, geles, ungüentos o bálsamos) y, típicamente, la presencia de otros ingredientes inactivos en estas formulaciones afecta a las propiedades de penetración de la capsaicina. Un hallazgo sorprendente es que la capsaicina se puede convertir, y permanecer estable, en forma de líquido muy concentrado mediante la adición de inhibidores o retardantes de la cristalización, de tal forma que la capsaicina de gran pureza pueda existir como un líquido adecuado para la administración tópica directa (por ejemplo, un aceite muy concentrado). La ventaja es que cuando se presenta en forma de líquido, las propiedades intrínsecas de penetración de la capsaicina serían suficientes para alcanzar la concentración deseada del fármaco por administración dérmica y para tener un efecto farmacológico. Se describen una nueva forma física del extracto enriquecido en capsaicina, o con capsaicina sintética, y los métodos para producirlos.
Otros capsaicinoides adecuados que se pueden utilizar para formular un aceite incluyen cis-capsaicina, nonivamida, dihidrocapsaicina, homocapsaicina, nordihidrocapsaicina, homodihidrocapsaicina, olvanilo, aravanilo y análogos de la capsaicina, tales como éster de capsaicina y derivados de la cadena lateral de la amida.
Hemos hallado que se podrían utilizar para impedir que cristalice la capsaicina los inhibidores de la cristalización que se utilizan típicamente para impedir que los aceites estables cristalicen o que se utilizan para impedir que precipiten los ingredientes farmacéuticos activos solubilizados en las formas farmacéuticas. Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a ellos, Luvitol® BD 10 P (BASF), povidona y sus derivados; derivados de las dextrinas, polietilenglicol, polipropilenglicol, manitol y glicerina, y mono-y diglicéridos de aceites esenciales, ésteres de ácidos grasos poliglicerínicos, palmitato de sacarosa, éster pentaeritriólico de la colofonia de la madera (Pentalyn A®), y Eudagrits®. Los inhibidores de la cristalización pueden oscilar desde el 0,1 al 10% p/p. Más preferentemente el 2% o al menos el 1% y se pueden formular como una disolución tal como una adición del 10% de Kollidon® al 10% en PEG 400.
Los aceites de capsaicinoides descritos en la presente memoria incluyen un disolvente capaz de solubilizar el capsaicinoide. Los ejemplos de disolventes que se pueden utilizar incluyen disolventes volátiles, disolventes semivolátiles y disolventes no volátiles.
A. Disolventes volátiles
Los disolventes volátiles orgánicos adecuados para utilizarlos en los aceites de capsaicinoides son compuestos de bajo peso molecular en los que la capsaicina es especialmente soluble. Los ejemplos incluyen metanol, etanol, acetona, isopropanol, n-propanol, ciclohexano y alcanos cuya masa molecular es menor que la del dodecano (C-12). En la preparación, el capsaicinoide se disuelve hasta que la disolución está saturada. Se pueden añadir inhibidores de la cristalización, tal como Kollidon® 17 PF (también conocido como povidona, comercializado por BASF), y codisolventes. La disolución saturada se filtra para retirar cualquier residuo del capsaicinoide que no se haya disuelto. Se retira prácticamente todo el disolvente volátil (por ejemplo, más del 60%, más del 70%, más del 80%, más del 90%, más del 95%, etc.), lo que da lugar a un líquido subenfriado, que es un estado líquido de un compuesto orgánico puro en el que el estado más estable en las condiciones estándares es sólido. Sin estar ligado a ninguna teoría en particular, se piensa que la presencia del inhibidor de la cristalización impide la nucleación homogénea al alterar la energía de red para la cristalización de la capsaicina. Se consigue un aceite de capsaicinoide.
B. Disolventes semivolátiles
Los disolventes semivolátiles que se pueden utilizar para formular los aceites de capsaicinoides incluyen muchos aceites esenciales volátiles, tales como aceite de clavo, aceite del árbol del té, aceite de ajonjolí y cineol. En una variación, el aceite esencial es un aceite líquido (no volátil), que también se puede conocer como aceite vehículo. Se pueden utilizar otros a modo de disolvente semivolátil adecuado. Los ejemplos incluyen Transcutol® (Gattefossé, Francia), Glycofurol®, alcohol oleílico, propilenglicol, monoterpenos, cineol (Sigma-Aldrich Chemical Co, Reino Unido), mentol, oleato de etilo, miristato de isopropilo, alcohol bencílico, y alcanos o alcanoles, alquenoles, ácidos alcanoicos y alquenoicos de C12 a C28. Los disolventes semivolátiles tienen típicamente un punto de ebullición más alto que el punto de fusión del capsaicinoide. El capsaicinoide y los inhibidores de la cristalización se añaden como una suspensión al medio. Se eleva la temperatura por encima del punto de fusión del capsaicinoide y por debajo del punto de ebullición del disolvente. Se retira prácticamente todo el disolvente semivolátil (por ejemplo más del 60%, más del 70%, más del 80%, más del 90%, más del 95%, etc.). A medida que se enfría la disolución, se impide la cristalización o la precipitación del capsaicinoide debido a la presencia de los inhibidores, lo que da lugar a una composición líquida (esto es, un aceite). El propio medio puede actuar como un inhibidor de la cristalización.
C. Disolventes no volátiles
Los sistemas de disolventes no volátiles que se pueden utilizar en los aceites de capsaicinoides incluyen una elevada concentración del capsaicinoide solubilizado en polietilenglicol 400, Lutrol® (copolímero en bloque de polietileno-polioxipropileno, comercializado por BASF), monooleato de glicerilo, glicerina, lanolina, ceras de bajo punto de fusión, sesquiterpenos, y alcanos, alquenos, ácidos alcanoicos y alquenoicos > C-28. Al igual que las preparaciones semivolátiles, el capsaicinoide y los inhibidores de la cristalización se añaden al medio como una suspensión. La temperatura se eleva por encima del punto de fusión del capsaicinoide. A medida que se enfría la disolución, se impide la cristalización o precipitación del capsaicinoide por la presencia de los inhibidores, lo que da lugar a un líquido (esto es, un aceite). El propio medio puede actuar como un inhibidor de la cristalización.
Formas farmacéuticas y aplicaciones. Los aceites de capsaicinoides descritos en la presente memoria se pueden administrar directamente como un aceite, o se pueden formular como un parche, gel, ungüento, crema o loción para la aplicación tópica en tejidos tales como la piel y las membranas mucosas. Los aceites de capsaicinoides se pueden aplicar por vía tópica en cualquiera de las formas farmacéuticas antes mencionadas durante al menos unos 10 minutos, al menos unos 30 minutos, o al menos aproximadamente una hora, pero no se limita a ellos. La duración de la aplicación variará según factores tales como la forma farmacéutica utilizada, el tipo y la cantidad de capsaicinoide incluido, y similares. Después de esto, se puede retirar el aceite de capsaicinoide, por ejemplo mediante la aplicación de un gel de limpieza. En la patente de los Estados Unidos US-A-2004/0126430 se describen geles de limpieza ejemplares que se pueden utilizar.
Para su uso en un parche, la forma líquida de un capsaicinoide más los inhibidores de cristalización se pueden mezclar directamente en una masa adhesiva en la que la gota de capsaicinoide líquido sea inmiscible con el adhesivo. Un ejemplo es un adhesivo a base de sílice. Tal sistema se denomina un parche con microrreservorio, en el que el fármaco de la masa adhesiva es un líquido. Alternativamente, el capsaicinoide licuado se puede adsorber en una partícula inerte, tal como bentonita o tierra de diatomeas, y se puede formular en un fármaco en un diseño de parche con matriz adhesiva. También se puede diseñar un tradicional parche multicapas con reservorio de líquido.
También se pueden preparar emulsiones, microemulsiones u otras cremas tópicas bifásicas, ungüentos o geles. La emulsificación directa del aceite de capsaicinoide se puede realizar, por ejemplo, en una emulsión de aceite en agua, en la que el núcleo hidrófobo está compuesto en su mayor parte por el aceite del capsaicinoide. Para estabilizar físicamente la emulsión se pueden añadir otros tensioactivos o excipientes farmacéuticos.
Los aceites de capsaicinoides se pueden incluir en las formas farmacéuticas utilizadas para tratar cualquier afección que responda a las capsaicinas, tales como, pero sin limitarse a ellas, síndromes de dolor neuropático periférico, neuralgia posherpética, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia del trigémino, dolor neuropático por traumatismo, eritromelalgia, artrosis, artritis reumatoide, fibromialgia, dolor lumbar, psoriasis, picores, prurito, cáncer, verrugas, hipertrofia de la próstata, hiperpigmentación, arrugas e infecciones víricas.
Además, los aceites de capsaicinoides podrían tener numerosas aplicaciones en las actividades comerciales o de agricultura (por ejemplo, en el desarrollo o cultivo de diferentes productos comerciales o de la agricultura) debido a su capacidad intrínseca para mantener a raya o repeler roedores o insectos u otros animales ambulatorios, o para impedir que las bacterias o criaturas marítimas se peguen a los muelles o los cascos de los barcos. Esto se debe, en parte, a la acritud de la capsaicina mediada por el receptor TRPV1, lo que se puede explotar. Más específicamente, el desarrollo de técnicas que reduzcan la contaminación del alimento animal con roedores y el control de las poblaciones de roedores son críticos para los esfuerzos que buscan reducir la incidencia de las infecciones bacterianas en las granjas avícolas. Los capsaicinoides producen sensaciones de quemadura en la boca de los mamíferos y se usan con eficacia como elemento disuasorio para ciertas especies que constituyen plagas. Aplicado a la alimentación de las aves de corral, los aceites de capsaicinoides pueden resultar eficaces como repelentes para impedir la alimentación de los roedores, pero no mantienen a raya a las aves porque el receptor TPRV1 de las aves es mucho menos sensible a las capsaicinas (Jordt SE, Julius D. Molecular basis for species-specific sensitivity to “hot” chili peppers. Cell 2002, 108(3): 421-430). La utilización de alimentos tratados con capsaicinoides en las granjas avícolas podría reducir sustancialmente la contaminación de los alimentos mediante roedores y, en última instancia, la incidencia de las infecciones bacterianas en las aves de corral (Jensen PG, Curtis PD, Dunn JA, Austic RE, Richmond ME. Fiel evaluation of capsaicin as a rodent aversion agent for poultry feed. Pest Manag. Sci. 2003, 59(9): 1007-15).
En otra variación, los aceites de capsaicinoides se pueden usar como antiincrustantes. Los antiincrustantes impiden que se peguen organismos marinos (incluidas las bacterias) a las superficies sumergidas, tales como pilares, muelles y cascos de los barcos. El antiincrustante utilizado con más frecuencia ha sido la tributiltina (TBT). Los sistemas con TBT resultan muy eficaces, pero también resultan tóxicos en los organismos a los que no está destinado; la utilización de recubrimientos a base de TBT quedaron completamente prohibidos en los EE.UU. desde el 1 de enero de 2008. Por lo tanto, urge encontrar alternativas adecuadas que no sean tóxicas. Los capsaicinoides son alternativas atractivas a los antiincrustantes a base de metales que se usan en la actualidad porque son mucho menos tóxicos (Xu Q, Barrios CA, Cutright T, Zhang Newby BM. Evaluation of toxicity of capsaicin and zosteric acid and their potential application as antifoulants. Environ. Toxicol. 2005, 20(5): 467-474) a la vez que son bastante eficaces (Xu Q, Barrios CA, Cutright T, Newby BM. Assessment of antifouling effectiveness of two natural product antifoulants by attachment study with freshwater bacteria. Environ Sci Pollut Res Int 2005, 12(5): 278284). Los aceites de capsaicinoides constituyen un modo particularmente conveniente de aplicar un antiincrustante a las estructuras marítimas.
En otra variación más, los productos a base de capsaicina se pueden utilizar para repeler insectos (incluidos áfidos, arañeja roja, pulgones, minadores, moscas blancas, chinches de encaje y tragahojas) de las plantas, en especial de frutas y verduras; por ejemplo, cítricos, tubérculos y raíces que sean verduras, bulbos que sean verdura, verduras verdes, coles, legumbres, verduras fructificantes y cucurbitáceas que sean verduras. Con el tiempo y los procedimientos de limpieza estándares, la administración tópica de capsaicina no afecta al sabor del producto. Los repelentes a base de capsaicinas también se pueden utilizar en las plantas ornamentales de interior y de exterior. Por consiguiente, los aceites de capsaicinoides constituyen una manera particularmente cómoda de aplicar un repelente de insectos a las plantas, frutas y verduras.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos sirven para describir con más detalle la forma de fabricar y utilizar los aceites de capsaicinoides descritos anteriormente. Se entiende que estos ejemplos de ninguna manera limitan el alcance de esta invención, sino que se presentan para ilustrarla.
Además, los siguientes ejemplos emplearán, a menos que se diga otra cosa, técnicas convencionales de la formulación farmacéutica, la química medicinal, y similares, que se encuentran en el conocimiento de la técnica. Tales técnicas se explican con detalle en la bibliografía. Se han realizado esfuerzos para garantizar la exactitud con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, proporciones, etc.), pero cabe esperar algo de error experimental y de desviación. A menos que se indique otra cosa, las proporciones son en peso. Todos los componentes se pueden comprar a menos que se indique otra cosa.
Ejemplo 1: solubilización con un disolvente volátil más inhibidor
Las disoluciones de capsaicina a la concentración mínima requerida (40%) se preparan disolviendo el fármaco en un disolvente adecuado con o sin la adición de un inhibidor de la cristalización de la siguiente manera: se pesa la capsaicina en un vial de silicato de boro y después el resto de excipientes (tamaño habitual para la muestra: 1 g). Se cierra el vial, los ingredientes se mezclan vorticialmente y se examina a simple vista. Se deja que la formulación repose una noche a temperatura ambiente. Se considera que el experimento ha tenido éxito si se obtiene un líquido transparente.
La solubilidad máxima de la capsaicina en los disolventes seleccionados se determinó de la siguiente manera: a una cantidad fija de cada disolvente (100 mg) se le añadió una cantidad conocida de capsaicina (100 mg). La muestra se agitó vorticialmente hasta que toda la capsaicina se hubo disuelto (evaluado a simple vista).
Se añadieron otras alícuotas de capsaicina (100 mg) a la muestra y se agitó vorticialmente hasta que se alcanzó la solubilidad máxima. Se determinó a simple vista la máxima solubilidad cinética posible de la capsaicina en cada disolvente.
Las disoluciones de capsaicina muy concentradas se prepararon disolviendo la
5 capsaicina en el disolvente correspondiente a concentraciones marginalmente por debajo (aproximadamente del 5% al 10% p/p) de la solubilidad máxima que se determinó tal y como se acaba de describir. La capsaicina se pesó en un vial de silicato de boro y luego se puso el disolvente seleccionado. Los ingredientes se mezclaron vorticialmente y se inspeccionaron a simple vista hasta que se hubo
10 solubilizado toda la capsaicina. La formulación se dejó reposar sin cubrir durante una noche a temperatura ambiente. Para preparar disoluciones muy concentradas de capsaicina, se identificó que una calidad específica de PVP era un inhibidor de cristalización adecuado. Kollidon® 17 PF satisface los requisitos de las monografías unificadas actuales para la povidona
15 en la Ph. Eur., la USP/NF y la JPE. Sus aplicaciones principales comprenden el uso como un solubilizante, dispersante e inhibidor de la cristalización, en particular para las inyecciones.
Se prepararon varias composiciones comparando la máxima concentración posible antes y después de retirar el disolvente. Tal y como se muestra en la tabla 1 20 que sigue, se obtuvieron con éxito composiciones muy concentradas.
Tabla 1
Código de formulación
NG26
NG27 NG28 NG29 NG30
Ingrediente
Inicial Final Inicial Final Inicial Final Inicial Final Inicial Final
Capsaicina
44 61 44 61 44 68 44 75 44 73
Alcohol isopropílico
44 23 44 23 44 11 NA NA NA NA
PEG 400 (Polietilenglicol)
11 15 NA NA NA NA 11 17 NA NA
Propilenglicol
NA NA 11 15 NA NA NA NA 11 18
Etanol
NA NA NA NA NA NA 44 7 44 8
Alcohol bencílico
NA NA NA NA 11 19 NA NA NA NA
Kollidon®
1 1 1 1 1 2 1 1 1 1
NA = No aplicable
Los resultados demostraron que se pueden preparar disoluciones de capsaicina muy concentradas mediante disolución en un disolvente volátil en
5 presencia de un inhibidor de cristalización, lo que se podría obtener simplemente gracias a la capacidad del disolvente. La evaporación del componente más volátil de la mezcla dio lugar a un líquido (esto es, un aceite) estabilizado por la presencia de inhibidor(es).
Ejemplo 2: solubilización con un disolvente no volátil
10 Se prepararon disoluciones de este tipo al solubilizar la capsaicina en el disolvente elegido con la adición del inhibidor de cristalización de la siguiente forma: se pesó la capsaicina (Torcan Chemicals LTD, Canadá) y Kollidon® (BASF, Alemania) en un vial de silicato de boro al que luego se añadieron los excipientes restantes (tamaño habitual de la muestra: 1 g). Los ingredientes se mezclaron por agitación vorticial y se
15 inspeccionaron a simple vista. Se pesó el vial y se colocó la formulación en un baño de agua a 70ºC durante 1 hora, dejando el vial abierto. El vial se enfrió, se cerró y se pesó de nuevo al finalizar la hora. Se dejó reposar la formulación durante una noche a temperatura ambiente. Se consideró que el experimento había tenido éxito cuando se obtenía un líquido transparente. Los componentes de las diferentes composiciones se
20 prepararon como se muestra en la tabla 2.
Tabla 2
Ingrediente
Código de formulación
NG34
NG35 NG36 NG37 NG38 NG39 NG45 NG48 NG50 NG52
Capsaicina
80 80 80 80 80 80 85 50 50 50
Mentol
10 NA NA 10 NA NA 10 NA NA NA
Aceite de clavo
NA 10 NA NA 10 NA NA NA NA NA
Cineol
NA NA 10 NA NA 10 NA NA NA NA
Glycofurol®
NA NA NA NA NA NA NA 50 50 NA
Transcutol®
NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA
Alcohol bencílico
NA NA NA NA NA NA NA NA NA 50
Kollidon® al 10% en PEG 400
10 10 10 NA NA NA 5 NA NA NA
PEG 400 (Polietilenglic ol)
NA NA NA 10 10 10 NA NA NA NA
NA = No aplicable.
Los resultados demostraron que, al añadir capsaicina a un disolvente semivolátil y al calentarlo por encima del punto de fusión de la capsaicina, se 5 producían composiciones estables, en unos casos con inhibidores de cristalización y
en otros casos cuando el sistema del disolvente actuaba como un inhibidor.
Ejemplo 3: fusiones calientes
Se formularon aceites de capsaicinas muy concentrados. Se prepararon tres formulaciones de capsaicina al 95%, al 99% y al 100%. Se pesó la capsaicina en un 10 vial de silicato de boro y luego se le añadió Kollidon® al 10% p/p en PEG 400. Se cerró el vial y se colocó en un baño de agua a 70ºC y se inspeccionó visualmente hasta que se había fundido toda la capsaicina y se había formado el líquido transparente. Para el aceite de capsaicina al 100%, se pesó capsaicina pura en un vial de silicato de boro, se selló y se coloco en un baño de agua a 70ºC, hasta que se
15 fundió toda la capsaicina. Se enfrió el vial y se dejó reposar la formulación a temperatura ambiente. Se observó el comportamiento después de enfriarla para determinar a qué temperaturas y durante qué margen de tiempo se podían obtener aceites transparentes.
Los resultados demostraron que sólo la capsaicina al 95% más el 5% de 20 Kollidon® al 10% p/p era suficientemente estable. Las composiciones de capsaicina al 99% y al 100% cristalizaron al poco tiempo de enfriarlas a temperatura ambiente.
Ejemplo 4: estudio de la estabilidad física a corto plazo
Se analizó en tres condiciones de temperatura diferentes la estabilidad a corto plazo de 14 formulaciones de las categorías anteriores. Se seleccionaron las 25 formulaciones que incluían ejemplos de tantos tipos diferentes como fuera posible,
incluida la capsaicina al 100% como comparador. Para el estudio de estabilidad física a corto plazo, se prepararon las formulaciones a un tamaño de muestra de 3 a 6 g en frascos Duran de 25 ml (vidrio de silicato de boro) tal y como se describió anteriormente. A continuación se transfirieron tres alícuotas de cada muestra a viales pequeños de silicato de boro, se sellaron y se colocaron en condiciones de las tres temperaturas seleccionadas: 25ºC, 2-8ºC y – 20ºC. Los puntos de tiempo en los que se investigó la estabilidad a estas tres condiciones de temperatura fueron: t = 0, t = 12 h, t = 36 h, t = 1 semana y t = 2 semanas. Después de cada punto temporal, se valoró cualquier cambio de las formulaciones a simple vista, en particular la presencia de algún cristal o partícula, del siguiente modo: las muestras colocadas en incubación a 25ºC, 2-8ºC y –20ºC se retiraron de la armario de estabilidad y se colocaron en la poyata. Se realizó la valoración visual inmediatamente después de retirarlas del incubador y pasadas 1, 2 y 4 horas de reposo en la poyata a temperatura ambiente. Después se devolvieron las muestras a los incubadores correspondientes.
Se prepararon una serie de formulaciones adicionales a modo de copia de seguridad y se observaron para detectar algún cambio visible durante dos semanas, pero sólo a temperatura ambiente.
Ejemplo 5: análisis rápido de detección de la estabilidad: evaluación al microscopio
Se investigó la estabilidad acelerada de las formulaciones mediante un análisis rápido de detección de la cristalización. El análisis implicó la observación al microscopio del comportamiento de las películas delgadas de las formulaciones cuando se devolvieron a la temperatura ambiental después de haberlas congelado. Con este propósito, se hizo la extensión de una muestra de cada formulación en un portaobjetos de microscopio con cavidad dual y se cubrió con un cubreobjetos. Se selló el cubreobjetos con una laca para impedir la evaporación de los disolventes de la formulación. A continuación se colocaron los portaobjetos de microscopio en un congelador a –20ºC durante 1 hora, se retiraron y se observaron al microscopio durante 5 minutos con un aumento de 200X. Se anotó la presencia, la formación o la desaparición de cualquier cristal y/o precipitado durante el tiempo que duró la observación. Las 14 formulaciones seleccionadas para el estudio de estabilidad a corto plazo descrito anteriormente se evaluaron adicionalmente mediante este método con el microscopio.
Ejemplo 6: calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Se puede utilizar la DSC para obtener alguna información básica sobre las propiedades físicas de la capsaicina para que se puedan formar aceites muy concentrados. Por lo tanto, cuando se utilizaron, se llevó a cabo un análisis de DSC estándar utilizando un DSC 2020 (TA Instruments). Se purgaron las celdas con nitrógeno seco (60 cm3/min) y se purgó el sistema de enfriado del frigorífico con nitrógeno (150 cm3/min). Se realizaron todos los análisis de DSC en bandejitas de aluminio que se sellaron herméticamente mediante plegamiento con un crimper.A
5 continuación se siguieron tres protocolos diferentes para llevar a cabo el análisis de DSC:
a.
Aumento de la temperatura de 20ºC a 80ºC a una velocidad de 10ºC/min.
b.
Aumento de la temperatura de 20ºC a 100ºC a una velocidad de 10ºC/min
seguido de una etapa de enfriamiento a –20ºC a una velocidad de 10ºC/min y una 10 segunda etapa de calentamiento a 150ºC.
c. Aumento de la temperatura de 20ºC a 70ºC a una velocidad de 10ºC/min seguido de una etapa de enfriamiento a –20ºC a una velocidad de 10ºC/min y una segunda etapa de calentamiento a 100ºC.
Se determinaron las temperaturas de transición tomando las endotermas
15 máximas de los picos observados en las curvas de calentamiento. Se construyeron las curvas de calentamiento representando en una gráfica los valores del flujo del calor, que se habían normalizado por el peso de la muestra (como W/g), frente a la temperatura.

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Aceite de capsaicinoide que comprende el capsaicinoide y un disolvente capaz de solubilizar el capsaicinoide, caracterizado por que comprende:
    el capsaicinoide a al menos el 40% p/p;
    y además comprende un inhibidor de cristalización de capsaicinoides, o en el
    que el disolvente es un inhibidor de la cristalización de capsaicinoides; en el que el aceite de capsaicinoide está esencialmente libre de cristales del capsaicinoide o de precipitados del capsaicinoide.
  2. 2. Aceite de capsaicinoide que consiste esencialmente en: la capsaicina a al menos el 40% p/p; un disolvente capaz de solubilizar la capsaicina; y un inhibidor de cristalización de la capsaicina, o en el que el disolvente es un
    inhibidor de la cristalización de la capsaicina.
  3. 3.
    Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 1 o 2, que comprende un inhibidor de la cristalización de la capsaicina o del capsaicinoide.
  4. 4.
    Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 3, en el que el inhibidor de la cristalización es la polivinilpirrolidona.
  5. 5.
    Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 1 o 2, en el que el disolvente es un inhibidor de la cristalización de la capsaicina o del capsaicinoide.
  6. 6.
    Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 1 o 2, en el que el disolvente tiene una masa molecular de 100 a 300 Da y un punto de ebullición por encima de 69ºC.
  7. 7.
    Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 1 o 2, en el que el disolvente es un disolvente semivolátil.
  8. 8.
    Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 7, en el que el disolvente se selecciona entre terpenos, aceites del árbol del té, aceites esenciales y mezclas de los mismos.
  9. 9.
    Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 1 o 2, en el que el disolvente es un disolvente no volátil.
  10. 10.
    Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 9, en el que el disolvente no volátil se selecciona entre polietilenglicol, propilenglicol, éter de alcohol tetrahidrofurfurílico y polietilenglicol, dietilenglicolmonoetiléter, alcohol bencílico y mezclas de los mismos.
  11. 11.
    Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 1 o 2, en el que el disolvente es un disolvente volátil.
  12. 12. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 11, en el que el disolvente volátil se selecciona entre metanol, etanol, isopropanol y mezclas de los mismos.
  13. 13. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 1, que comprende al menos a) capsaicina al 50% (p/p); b) capsaicina al 60% (p/p); c) capsaicina al 70% (p/p); d) capsaicina al 80% (p/p); e) capsaicina al 90% (p/p); o f) capsaicina al 95% (p/p).
  14. 14. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 1, en el que el capsaicinoide es la capsaicina.
  15. 15. Método para fabricar un aceite de capsaicina que comprende las etapas de: solubilizar capsaicina a al menos el 40% (p/p) en un disolvente volátil o
    semivolátil; añadir un inhibidor de la cristalización de la capsaicina; y retirar esencialmente todo el disolvente volátil o semivolátil.
  16. 16. Método según la reivindicación 15, en el que el disolvente es: a) un disolvente volátil seleccionado entre etanol, isopropanol y mezclas de los mismos; o
    b) un disolvente semivolátil seleccionado entre el grupo que consiste en terpenos, aceites del árbol del té, aceites esenciales y mezclas de los mismos.
  17. 17. Método para fabricar un aceite de capsaicinoide, que comprende las etapas
    de: mezclar el capsaicinoide a al menos el 40% (p/p) con un disolvente no volátil; y calentar la mezcla de disolvente no volátil y el capsaicinoide por encima del
    punto de fusión del capsaicinoide, pero por debajo del punto de ebullición del disolvente no volátil,
    en el que el aceite comprende además un inhibidor de a cristalización de capsaicinoides, o en el que el disolvente es un inhibidor de la cristalización de capsaicinoides.
  18. 18.
    Método según la reivindicación 17, en el que el disolvente no volátil se selecciona entre polietilenglicol, propilenglicol, éter de alcohol tetrahidrofurfurílico y polietilenglicol, dietilenglicolmonoetiléter, alcohol bencílico y mezclas de los mismos.
  19. 19.
    Método para fabricar un aceite de capsaicinoide que comprende las etapas de:
    calentar capsaicina a al menos el 40% (p/p) por encima de su punto de ebullición; y añadir un inhibidor de la cristalización de la capsaicina.
  20. 20.
    Método según una cualquiera de las reivindicaciones 15, 16, 17 y 19, en el que el inhibidor de la cristalización es la polivinilpirrolidona.
  21. 21.
    Aceite de capsaicinoide de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para utilizarlo en un método para tratar una afección que responde a los capsaicinoides en un sujeto.
  22. 22.
    Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 21, que se administra mediante aplicación tópica en la piel o en una membrana mucosa del sujeto.
  23. 23. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 22, que se aplica durante: a) al menos 10 minutos; b) al menos 30 minutos; o c) al menos una hora.
  24. 24.
    Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 22 o 23, en el que el método comprende además retirar el aceite de capsaicinoide con un gel limpiador.
  25. 25.
    Método para evitar que un organismo contamine una sustancia o se adhiera a una superficie, que comprende tratar la sustancia o aplicar a la superficie el aceite de capsaicinoide de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
  26. 26.
    Método según la reivindicación 25, en la que la sustancia es un producto de agricultura o comercial.
  27. 27. Método según la reivindicación 25 o 26, en el que: a) el organismo es un organismo marino y la superficie es un pilar, muelle o
    casco de barco; b) el organismo es un roedor y la sustancia es alimento de aves de corral; o c) el organismo es un insecto y la sustancia es una planta, fruta o verdura.
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