EA013056B1 - Масла капсаициноидов и способы их получения и применения - Google Patents

Масла капсаициноидов и способы их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
EA013056B1
EA013056B1 EA200702139A EA200702139A EA013056B1 EA 013056 B1 EA013056 B1 EA 013056B1 EA 200702139 A EA200702139 A EA 200702139A EA 200702139 A EA200702139 A EA 200702139A EA 013056 B1 EA013056 B1 EA 013056B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
capsaicinoid
solvent
capsaicin
oil according
oil
Prior art date
Application number
EA200702139A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702139A1 (ru
Inventor
Джин К. Джэмисон
Навид Мухаммад
Кейт Р. Блей
Original Assignee
Ньюроджесэкс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ньюроджесэкс, Инк. filed Critical Ньюроджесэкс, Инк.
Publication of EA200702139A1 publication Critical patent/EA200702139A1/ru
Publication of EA013056B1 publication Critical patent/EA013056B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D5/00—Coating compositions, e.g. paints, varnishes or lacquers, characterised by their physical nature or the effects produced; Filling pastes
    • C09D5/16—Antifouling paints; Underwater paints
    • C09D5/1606—Antifouling paints; Underwater paints characterised by the anti-fouling agent
    • C09D5/1612—Non-macromolecular compounds
    • C09D5/1625—Non-macromolecular compounds organic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N65/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing material from algae, lichens, bryophyta, multi-cellular fungi or plants, or extracts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N65/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing material from algae, lichens, bryophyta, multi-cellular fungi or plants, or extracts thereof
    • A01N65/08—Magnoliopsida [dicotyledons]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/111—Aromatic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/70—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for birds
    • A23K50/75—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for birds for poultry
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/81—Solanaceae (Potato family), e.g. tobacco, nightshade, tomato, belladonna, capsicum or jimsonweed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)

Abstract

Описаны масла капсаициноидов и способы их получения и применения. В некоторых вариантах осуществления изобретения масла капсаициноидов включают по меньшей мере 40% (мас./мас.) капсаициноида и растворитель, способный растворять капсаициноид, где масло капсаициноида по существу свободно от кристаллов капсаициноида или осадков капсаициноидов. В других вариантах осуществления масла капсаициноидов, по существу, состоят по меньшей мере из 40% (мас./мас.) капсаициноида и растворителя, способного растворять капсаициноид. Растворитель может представлять собой полулетучий растворитель, нелетучий растворитель или летучий растворитель, и масло может включать по меньшей мере 50% (мас./мас.) капсаициноида, 60% (мас./мас.) капсаициноида, 70% (мас./мас.) капсаициноида, 80% (мас./мас.) капсаициноида, 90% (мас./мас.) капсаициноида или 95% (мас./мас.) капсаициноида. Масло капсаициноида может также включать ингибитор кристаллизации.

Description

Настоящее изобретение устраняет необходимость включать такие ингредиенты (например, пенертанты или адгезивы) и использовать присущую капсаициноидам способность проникать в кожу гораздо более эффективно по сравнению с твердым состоянием.
При добавлении каждого отдельного ингредиента в любой препарат возрастает уровень риска изменения физико-химических, фармакологических и токсикологических свойств препарата. Эти риски обусловливают тенденцию сохранять систему простой, насколько это возможно. Однако такой высокий уровень простоты не всегда достижим вследствие необходимости соответствия другим характеристическим требованиям. Препарат капсаициноидного масла устранил бы необходимость применять добавки, повышающие проникновение в кожу, поскольку он позволяет полагаться на присущее капсаициноиду свойство проникать в кожу просто изменением его физического состояния.
Соответственно, существует потребность в новых фармацевтических лекарственных формах для лечения боли, включающих масла капсаициноидов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к неожиданному открытию того, что высокочистые капсаициноиды, которые обычно существуют в виде твердого вещества, могут быть стабилизированы в виде масла. Масла капсаициноиднов обычно включают по меньшей мере примерно 40% (мас./мас.) капсаициноида и растворитель для солюбилизации капсаициноида. Капсаициноидное масло получают таким образом, что оно, по существу, свободно от кристаллов капсаициноида или осадков капсаициноидов. В одном варианте осуществления изобретения кристаллизация капсаицинода предотвращается включением в масло ингибитора кристаллизации. В некоторых случаях сам растворитель представляет собой ингибитор кристаллизации капсаициноида.
Изобретение также относится к способам получения капсаициноидных масел, а также определению характеристических свойств полученного продукта. Препарат вещества в виде масла обладает потенциальным преимуществом повышения доставки лекарственного средства при применении в медицине, в особенности при местном применении. Капсаициноиды обладают некоторой присущей им проникающей способностью, но обычно водятся в препарат с добавками, повышающими проницаемость, и другими вспомогательными добавками для обеспечения их присутствия в растворенной или жидкой форме. Кроме того, в изобретении описано, каким образом присущая капсаициноидам проницаемость, когда они представлены в виде масла, могла бы устранить необходимость введения в препарат капсаициноида других добавок, повышающих проницаемость.
Подробное описание
Масла капсаициноидов, описанные в изобретении, обычно приготавливаются таким образом, что они включают по меньшей мере примерно 40% (мас./мас.) капсаициноида и растворитель для растворения капсаициноида. Сразу после получения препарата масла, по существу, свободны от кристаллов капсаициноида или осадков капсаициноида. Масла могут быть обследованы, например визуально обследованы с использованием микроскопа, для определения присутствия кристаллов или осадков.
Способы получения масел капсаициноидов
В качестве примера, но без ограничения, авторы изобретения получили масла чистого синтетического капсаицина различными способами, которые привели к получению прозрачной жидкости, по существу свободной от кристаллов или осадков капсаицина (например, более чем на 90% свободной от кристаллов или осадков капсаицина, более чем на 95% свободной от кристаллов или осадков капсаицина и т.д.) с концентрацией капсаицина в интервале от 40 до 95% (мас./мас.). Эти прозрачные жидкие композиции остаются стабильными в течение по меньшей мере двух недель с момента их получения при температуре в интервале от -20 до 2°С, 8 и 25°С. Способы, используемые для получения высоко концентрированных масел капсаицина, аналогичны способам, используемым для получения простых растворов,
- 1 013056 растворов в смесевых растворителях, растворов с ингибиторами кристаллизации и эвтектических смесей, которые хорошо известны в данной области техники. Например, добавление ингибиторов кристаллизации к простым растворам обеспечивает способ повышения концентрации капсаицина выше предела насыщения системы одного растворителя. Такое сочетание приводит к получению жидкости, которая не будет кристаллизоваться или не будет давать осадков, как это наблюдается в способе с применением только простых растворов.
Способы, используемые для демонстрации получения масла, включали обследование - визуальное или с помощью микроскопа, и проверку краткосрочной физической стабильности с использованием температурного напряжения для стимулирования осаждения и/или кристаллизации. Другие способы, которые использовались для оценки стабильности и образования масел, включают количественную оценку прозрачности или мутности визуальными средствами, определение несмешиваемости с водой, плотности и реологических характеристик текучести.
В соответствии с другим аспектом, масло капсаициноидов получают ίη кйи в процессе введения. Например, чистый синтетический капсаицин растворяется в системе летучего растворителя, такого как этанол. Добавляются ингибиторы кристаллизации, и полученный препарат представляет собой прозрачную жидкость, свободную от осажденного или кристаллизованного капсаициноида. В процессе введения более летучий растворитель должен испаряться, оставляя остаток высококонцентрированного капсаициноида. Обычно потеря растворителя будет приводить к получению твердого остатка, и в результате этого проникновение в кожу твердого остатка будет минимальным. Однако при добавлении ингибитора кристаллизации остаточная маслянистая пленка капсаицина остается на поверхности. Сочетание шунтэффекта, обеспечиваемого системой летучего растворителя, и получение масла ίη кйи может приводить к гораздо большему коэффициенту проницаемости, чем при применении аналогичного препарата без добавления одного или нескольких ингибиторов кристаллизации.
В некоторых вариантах осуществления изобретения масло капсаициноида включает по меньшей мере 40% (мас./мас.) капсаициноида. В других вариантах осуществления масло капсаициноида включает по меньшей мере 60% (мас./мас.) капсаициноида, по меньшей мере 70% (мас./мас.) капсаициноида, по меньшей мере 80% (мас./мас.) капсаициноида, по меньшей мере 95% (мас./мас. ) капсаициноида или по меньшей мере 99,5% (мас./мас.) капсаициноида.
В других вариантах осуществления изобретения масла капсаициноидов, описанные в настоящем изобретении, состоят, по существу, из по меньшей мере 40% (мас./мас.) капсаициноида и растворителя, способного растворять капсаициноид. Эти масла могут дополнительно включать ингибитор кристаллизации капсаициноида, например, поливинилпирролидон. В других вариантах осуществления изобретения растворитель представляет собой ингибитор кристаллизации капсаициноида.
Масла капсаициноидов
Масла капсаициноидов, полученные с использованием способов, описанных выше, представляют собой прозрачные масла от прозрачно-белого до янтарно-коричневого цвета. Масла не смешиваются с водой и имеют вязкость, аналогичную вязкости спиртов с длинной цепью, таких как олеиловый спирт, как определено визуальным сравнением.
Обычно масла получают для включения в качестве капсаициноида капсаицина, но могут использоваться и другие подходящие капсаициноиды. Капсаицин использовался в качестве вещества, повышающего пенетрацию при чрескожной доставке активных фармацевтических ингредиентов (см. Капка Виуикакаг с1 а1. Коса1ере Τίρ ΌβΓ^ίκί (2003), 1, 29-37). Капсаицин представляет собой основное химическое вещество эфирных масел, называемых олеосмолами, которые экстрагируют из растений перца семейства Сармеит. Природный растительный экстракт содержит смесь капсаициноидов. Обычно капсаициноиды на от 80 до 90% состоят из капсаицина (69%) и дигидрокапсаицина (22%). Физические свойства капсаицина (регистрационный номер СА8: 404-86-4); эмпирическая формула С18Н27О3Ы, молекулярная масса 305,4 Да, белое кристаллическое вещество, плохо растворимо в холодной воде, но растворимо в бензоле, спирте, кетоне, простом эфире и парафиновых маслах (Мопкегеепикогп с1 а1., 1982, ВиткйеИ апб ХУеЧ, 1991). Чистое лекарственное средство и природный растительный экстракт являются твердыми веществами в виде белого микрокристаллического порошка.
Сам капсаицин также является фармакологически активным веществом и используется для лечения периферических невралгий, интерстициального цистита, остеоартрита, а также других состояний с выраженным болевым синдромом. Характеристические свойства проницаемости капсаицина не были показаны в составах для топического нанесения (например, кремах, гелях, мазях или бальзамах), и обычно присутствие других инактивных ингредиентов в этих препаратах оказывает неблагоприятное воздействие на проницаемость капсаицина. Неожиданное открытие заключается в том, что капсаицин может быть превращен в высококонцентрированную жидкую форму и стабилизирован добавлением ингибиторов или замедлителей кристаллизации таким образом, что капсаицин высокой чистоты может существовать в виде жидкости, подходящей для непосредственного местного применения (например, в виде высококонцентрированного масла). Преимущество такой формы заключается в том, что важные свойства проницаемости капсаицина достаточны для достижения желательного уровня кожной доставки лекарственного средства и желательного фармакологического действия. Новая физическая форма синтетического или
- 2 013056 обогащенного экстракта капсаицина и способы их получения описаны в настоящем изобретении.
Другие подходящие капсаициноиды, которые могут быть использованы для получения состава в виде масла, включают цис-капсаицин, нонивамид, дигидрокапсаицин, гомокапсаицин, нордигидрокапсаицин, гомодигидрокапсаицин, олванил, араванил и аналоги капсаицина, такие как сложный эфир капсаицина и производное с боковой цепью, содержащей амидогруппу.
Авторы установили, что ингибиторы кристаллизации, обычно используемые для предотвращения кристаллизации жирных масел или для предотвращения осаждения солюбилизированных активных фармацевтических ингредиентов в лекарственных формах, могут использоваться для предотвращения кристаллизации капсаицина. Примеры включают, но без ограничения, Ьиуйо1® ΒΌ 10 Р (ВА8Е), повидон и их производные; производные декстрина, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, маннит, глицерин и моно- и диглицериды эфирных масел, сложные эфиры полиглицериновых жирных кислот, сложный эфир сахарозы и пальмитиновой кислоты, сложный пентаэритритоловый эфир древесной смолы (Реп1а1уп А®) и Еибадпй®. Ингибиторы кристаллизации могут составлять от 0,1 до 10% (мас./мас.), более предпочтительно 2% или по меньшей мере 1%, и могут вводиться в препарат в виде раствора, такого как 10% добавка 10% КоШбоп® в ПЭГ 400.
Капсаициноидные масла согласно изобретению обычно включают растворитель, способный растворять капсаициноид. Примеры растворителей, которые могут применяться, включают летучие растворители, полулетучие растворители и нелетучие растворители.
А. Летучие растворители.
Летучие органические растворители, подходящие для применения в маслах капсаициноидов, представляют собой низкомолекулярные соединения, в которых капсаицин является особенно растворимым. Примеры включают метанол, этанол, ацетон, изопропанол, н-пропанол, циклогексан и алканы с молекулярной массой меньшей, чем молекулярная масса додекана (С-12). При получении масла капсаициноид растворяется до получения насыщенного раствора. Могут добавляться ингибиторы кристаллизации, такие как КоШбоп® 17 РЕ (известный также как повидон, доступный от ВА8Е), и дополнительные растворители. Насыщенный раствор фильтруется для удаления любого остаточного нерастворенного капсаициноида. По существу, весь летучий растворитель удаляется (например, более 60, более 70, более 80, более 90, более 95% и т.д.) с получением недогретой жидкости, то есть такого жидкого состояния чистого органического соединения, при котором наиболее стабильным состоянием в стандартных условиях является твердое состояние. Без теоретического обоснования считается, что присутствие ингибитора кристаллизации предотвращает гомогенное зародышеобразование воздействием на энергию кристаллической решетки кристаллизации капсаицина. В результате образуется масло капсаициноида.
Β. Полулетучие растворители.
Полулетучие растворители, которые могут быть использованы для получения составов масел капсаициноидов, включают множество летучих эфирных масел, таких как гвоздичное масло, масло чайного дерева, кунжутное масло и цинеол. В одном варианте осуществления изобретения эфирное масло представляет собой нелетучее масло, которое также может быть известно как масляный носитель. В другом варианте осуществления может использоваться подходящий полулетучий растворитель. Примеры таких растворителей включают Тгап8си1о1® (Са11еГо55С. Франция), С1усоГиго1®, олеиловый спирт, пропиленгликоль, монотерпены, цинеол (81дша-А1бг1ей Сйеш1еа1 Со., Великобритания), ментол, этилолеат, изопропилмиристат, бензиловый спирт и от С-12 до С-28 алканы или алканолы, алкенолы, алкановые и алкеновые кислоты. Обычно температура кипения полулетучих растворителей выше температуры плавления капсаициноида. Капсаициноид и ингибиторы кристаллизации добавляются в среду в виде суспензии. Температуру повышают до температуры выше температуры плавления капсаициноида и ниже температуры кипения растворителя. По существу, весь полулетучий растворитель удаляется (например, более 60, более 70, более 80, более 90, более 95% и т.д.). При охлаждении растворителя кристаллизация или осаждение капсаициноида предотвращается присутствием ингибиторов, что приводит к получению жидкой композиции (т. е. масла). Сама среда может выступать в качестве ингибитора кристаллизации.
С. Нелетучие растворители.
Системы нелетучих растворителей, которые могут использоваться в капсаициноидных маслах, включают высококонцентрированный капсаициноид, растворенный в полиэтиленгликоле 400, Еи1го1® (блок-сополимер полиэтилена и полиоксипропилена, доступный от ВА8Е), глицерилмоноолеат, глицерин, ланолин, низкоплавкие воски, сесквитерпены и >С-28 алканы, алкены, алкановые и алкеновые кислоты. Так же как и при получении препаратов с полулетучими растворителями, в среду в виде суспензии добавляются капсаициноид и ингибиторы кристаллизации. Температуру поднимают до температуры выше температуры плавления капсаициноида. При охлаждении раствора кристаллизация или осаждение капсаициноида предотвращается присутствием ингибиторов, что приводит к получению жидкости (т.е. масла). Сама среда может выступать в качестве ингибитора кристаллизации.
Лекарственные формы и способы применения
Масла капсаициноидов согласно изобретению могут применяться как таковые в виде масла или могут применяться в виде пластыря, геля, мази, крема или лосьона для местного нанесения на ткани, такие
- 3 013056 как кожа и слизистая мембрана. Масла капсаициноидов могут наноситься местно в любой из перечисленных выше лекарственных форм по меньшей мере примерно на 10 мин, по меньшей мере примерно на 30 мин, по меньшей мере примерно на 1 ч, но без ограничения указанными временными отрезками. Продолжительность нанесения будет изменяться в зависимости от таких факторов, как тип лекарственной формы, тип и количество включенного в препарат капсаициноида и т.п. После этого капсаициноидное масло может удаляться, например, с помощью очищающего геля. Примеры очищающих гелей, которые могут быть использованы, описаны в одновременно рассматриваемой заявке 10/655911, которая введена в настоящее изобретение путем ссылки.
Для применения в продукте в форме пластыря капсаицин в виде жидкости плюс ингибиторы кристаллизации могут непосредственно смешиваться в клейкой массе, где жидкое вкрапление капсаициноида не смешивается с адгезивом. Примером такого адгезива является адгезив на силиконовой основе. Такая система называется микрорезервуарной заплатой, где лекарственное средство в адгезивной массе представляет собой жидкость. Альтернативно, сжиженный капсаициноид может абсорбироваться в инертную частицу, такую как бентонит или диатомовая земля, и вводиться в препарат лекарственного средства в клейкую матрицу, изготовленную в виде заплаты. Препарат может изготавливаться в форме резервуара для жидкости в виде многослойного пластыря традиционного дизайна.
Могут быть также получены эмульсии, микроэмульсии или другие двухфазные кремы, мази или гели для местного применения. Возможно применение прямого эмульгирования масла капсаициноида с получением, например, эмульсии типа «масло-в-воде», где гидрофобное ядро состоит, главным образом, из капсаициноидного масла. Другие поверхностно-активные вещества или вспомогательные добавки в препарат могут добавляться для физической стабилизации эмульсии.
Капсаициноидные масла могут включаться в лекарственные формы, используемые для лечения любого состояния, восприимчивого к введению капсаицина, такого как, но без ограничения, синдромы периферической невропатической боли, постгерпетическая невралгия, диабетическая невропатия с выраженным болевым синдромом, тригеминальная невралгия, травматическая невропатическая боль, эритромелалгия, остеоартрит, ревматоидный артрит, фибромиалгия, поясничная боль, псориаз, зуд, почесуха, рак, бородавки, гепертрофия предстательной железы, гиперпигментация, морщинистость и вирусные инфекции.
Кроме того, капсаициноидные масла могли бы найти широкое применение в сельскохозяйственных или коммерческих добавках (например, при производстве или выращивании различных сельскохозяйственных или коммерческих продуктов) вследствие присущей им способности отпугивать или отгонять насекомых или грызунов, или других мигрирующих животных, или для отпугивания бактерий или морских организмов с целью предотвращения присоединения к докам или корпусам кораблей. Это в некоторой степени обусловлено жгучестью капсаицина, проводимой ТВРУ1 рецептором, которая может использоваться. Точнее, развитие способов снижения загрязнения кормов животных грызунами и контроля популяций грызунов является основным направлением снижения распространения бактериального заражения на птицеводческих фермах. Капсаициноиды вызывают ощущение жжения в ротовой полости млекопитающих и эффективно применяются в качестве ингибитора некоторых видов насекомых. При нанесении на птичьи корма капсаициноидные масла могут быть эффективными в качестве аверсионного средства для предотвращения заражения корма грызунами, но они не отпугивают птиц, поскольку ТРВУ1 рецептор птиц является гораздо менее чувствительным (1огб1 8.Е., 1и1шк Ό. Мо1еси1аг Ьак1к Гог крещек-крещНс кеикШуйу Ю 1ю1 сЫН реррегк. Се11. 2002. 108(3): 421-30). Применение на птицефермах кормов для птиц, обработанных капсаициноидами, может существенно снижать загрязнение кормов грызунами и, в конечном счете, процент бактериального заражения птицы (1еикеи Р.С.. Сигбк Ρ.Ό., Эипп
1.А., Ликбс В.Е., Шсйтоиб М.Е. Ие1б еуа1иа1юи оГ саркакш ак агобеи! ауегкюи адеи! Гог роиНгу Гееб. Рек!. Маиад. 8οΐ. 2003. 50 (9): 1007-15).
В другом варианте осуществления изобретения капсаициноидные масла могут применяться в качестве средств против обрастания. Средства против обрастания препятствуют прилипанию морских организмов (включая бактерии) к подводным поверхностям, таким как пирсы, доки или корпуса лодок. Наиболее широко применяемым средством против обрастания являлось трибутилолово ((пЬиНИт - ТВТ) . Системы ТВТ являются высокоэффективными, но они токсичны и в отношении нецелевых организмов; применение покрытий на основе ТВТ будет полностью запрещено в США с 1 января 2008 г. Следовательно, существует настоятельная потребность в изыскании подходящих нетоксичных альтернатив этому средству. Капсаициноиды являются привлекательными альтернативами используемым в настоящее время токсичным средствам против обрастания на основе соединений металлов, поскольку являются гораздо менее токсичными (Хи О., Ваток С.А., Си(г1дШ Т., ΖΗηη§ ЫегЬу В.М. Еуа1иа!юи оГ 1охкбу оГ саркаЕ сш аиб хок1епс ас1б аиб 1Не1г ро!еиба1 аррйсабои ак аиИГои1аи1к. Еиупои Тохко1. 2005, 20 (5): 467-74) и достаточно эффективными (Хи О., Ваток С.А., Си(г1дШ Т., ЫегЬу В.М. Аккекктеи! оГ аиДГоийид еГГесбуеиекк оГ Его иа!ига1 ргобис! аиИГои1аи1к Ьу айасйтеи! к!ибу \\Й11 Ггекйгакг Ьаскпа. Еиуйои 8а Ро11и! Век 1и!. 2005. 12 (5): 278-84). Капсаициноидные масла особенно подходят для применения в качестве средства против обрастания морских структур.
В еще одном варианте осуществления изобретения препараты на основе капсаицина могут приме
- 4 013056 няться для отпугивания насекомых (включая тлю, паукообразные клещи, трипсы, моли-минеры, белокрылки, клопы-кружевницы и цикадки) от растений, в особенности плодов и овощей; например, цитрусовых плодов, корнеплодов и клубневых овощей, луковичных овощей, лиственных овощных культур, листовых капустных (кочанных) культур, бобовых, ягодных и тыквенных культур. По истечении времени и при использовании стандартных методик очистки местное применение капсаицина не влияет на вкус продукта. Репелленты на основе капсаицина могут также применяться на всех комнатных декоративных растениях и декоративных растениях открытого грунта. Соответственно, капсаициноидные масла особенно подходят для применения в качестве репеллента на растениях, плодовых и овощных культурах.
Примеры
Приведенные далее примеры используются для более полного описания получения и применения описанных выше капсаициноидных масел. Следует представлять, что данные примеры не являются ограничением области настоящего изобретения, но представлены скорее для иллюстративных целей.
Кроме того, за исключением особо оговоренных случаев, в приведенных далее примерах использованы стандартные методики приготовления фармацевтических препаратов, фармакологии и т.д., которые известны специалистам в данной области техники. Такие методики подробно описаны в литературе. Основные усилия были направлены на получение гарантированно точных данных (например, количеств, соотношений и т.д.), но некоторые экспериментальные ошибки и отклонения следует пояснить. За исключением особо оговоренных случаев части приведены из расчета на массу. Все компоненты являются коммерчески доступными, если не указано иного.
Пример 1. Растворение в летучем растворителе с добавлением ингибитора.
Растворы капсаицина минимальной желательной концентрации (40%) получают растворением лекарственного средства в подходящем растворителе с добавлением или без добавления ингибитора кристаллизации следующим образом: капсаицин взвешивают в емкости из боросиликатного стекла с последующим добавлением остальных наполнителей (обычно навеска 1 г). Емкость закрывают, ингредиенты энергично перемешивают и визуально обследуют. Препарат оставляют на ночь при комнатной температуре. Эксперимент считают успешным, если получают прозрачную жидкость.
Максимальную растворимость капсаицина в выбранных растворителях определяют следующим образом: к заданному количеству каждого растворителя (100 мг) добавляют известное количество капсаицина (100 мг). Образец энергично перемешивают до полного растворения капсаицина (визуальная оценка). В образец добавляют дополнительные аликвоты капсаицина (100 мг) и энергично перемешивают до достижения максимальной растворимости. Максимальную возможную кинетическую растворимость капсаицина в каждом растворителе определяют визуально.
Высококонцентрированные растворы капсаицина получают растворением капсаицина в соответствующем растворителе с получением растворов концентраций, которые немного ниже (примерно от 5 до 10% мас./мас.) максимальной растворимости, которая определена как описано выше. Капсаицин взвешивают в боросиликатной емкости с последующим добавлением выбранного растворителя. Ингредиенты энергично перемешивают до полного растворения капсаицина, которое определяют визуально. Препарат оставляют на ночь при комнатной температуре, не закрывая крышкой.
Для приготовления высококонцентрированных растворов капсаицина РУР определенного качества был идентифицирован в качестве подходящего ингибитора кристаллизации. Κοίίΐάοπ® 17 РР удовлетворяет требованиям фармакопеи, описанным в современных публикациях Рй. Еиг., υ8Ρ/ΝΕ и 1РЕ. Основное его применение включает применение в качестве солюбилизирующего средства, дисперсанта и ингибитора кристаллизации, в частности, в препаратах для инъекций.
Приготавливают несколько образцов композиций, сравнивая максимально возможную концентрацию до и после удаления растворителя. Как показано в табл. 1 ниже, получены высококонцентрированные композиции.
Ν.Α. = не применим.
- 5 013056
Результаты показывают, что более высококонцентрированные растворы капсаицина могут быть получены растворением его в летучем растворителе в присутствии ингибитора кристаллизации, чем могли бы быть получены с использованием одного растворителя. Испарение более летучего компонента смеси приводит к получению жидкости (т.е. масла), стабилизированного присутствием ингибитора (ов).
Пример 2. Растворение с использованием нелетучего растворителя.
Растворы согласно изобретению получают растворением капсаицина в выбранном растворителе с добавлением ингибитора кристаллизации следующим образом: капсаицин (Тогсап Сйеш1са18 ЬТЭ, Канада) и КоШбоп® (ВА8Г, Германия) взвешивают в боросиликатной емкости с последующим добавлением наполнителей (обычно масса образца составляет 1 г). Ингредиенты энергично перемешивают, визуально контролируя смесь. Емкость взвешивают, помещают на водяную баню и выдерживают при температуре 70°С в течение 1 ч, оставляя открытой. Емкость охлаждают, закрывают и снова взвешивают по истечении часа. Препарат оставляют на ночь при комнатной температуре. Эксперимент считают успешным, если получают прозрачную жидкость. Компоненты полученных композиций представлены в табл. 2.
Таблица 2
Результаты показывают, что добавление капсаицина к полулетучему растворителю и нагрев до температуры выше температуры плавления капсаицина приводит к получению стабильных композиций в некоторых случаях с добавлением ингибиторов кристаллизации и в некоторых случаях с использованием в качестве ингибитора кристаллизации системы растворителей.
Пример 3. Теплые расплавы.
Приготавливают масла с высокими концентрациями капсаицина. Получают три препарата с 95%, 99% и 100% капсаицина. Капсаицин взвешивают в боросиликатной емкости с последующим добавлением 10% (мас./мас.) КоШбоп® в ПЭГ 400. Емкость закрывают, помещают на водяную баню при 70°С и визуально контролируют, пока весь капсаицин не расплавится и не образуется прозрачная жидкость. Емкость охлаждают и препарат оставляют при комнатной температуре. Свойство смеси при охлаждении контролируют для определения, при каких температурах и в течение какого времени могут быть получены структуры прозрачных масел.
Результаты показывают, что достаточно стабильной является только композиция, содержащая 95% капсаицина и 5%, 10% (мас./мас.) КоШбоп®. Композиции, содержащие 99 и 100% капсаицина, кристаллизуются в течение непродолжительного периода после охлаждения до комнатной температуры.
Пример 4. Исследование краткосрочной физической стабильности.
Краткосрочную физическую стабильность 14 препаратов описанных выше композиций определяют в различных температурных условиях. Выбранные препараты включают примеры препаратов самых различных типов, насколько это возможно, в том числе 100% капсаицин в качестве сравнительного образца.
Для исследования краткосрочной физической стабильности получают образцы препаратов массой 3-6 г в емкостях Дурана (боросиликатное стекло), как описано выше. Три аликвоты каждого образца затем переносят в небольшие боросиликатные ампулы, герметично закрывают и помещают каждую в одну из трех выбранных температурных условий: 25°С, 2-8°С и -20°С. Временные отрезки, в течение которых определяют стабильность в указанных трех температурных условиях, составляют ΐ = 0, ΐ = 12 ч, ΐ =36 ч, ΐ = 1 неделя и ΐ = 2 недели. По истечении каждого временного отрезка препараты визуально обследуют для определения любых изменений, в частности, наличия любых кристаллов или частиц, следующим образом: образцы, которые хранились при 25°С, 2-8°С и -20°С, удаляют из инкубационной камеры и помещают на лабораторный стол. Визуальную оценку проводят сразу после удаления из инкубационной камеры и через 1, 2 и 4 ч хранения на лабораторном столе при комнатной температуре.
Для сравнения приготавливают несколько дополнительных препаратов и исследуют их на появление визуальных изменений в течение периода продолжительностью 2 недели, но при хранении их только при комнатной температуре.
Пример 5. Тест скрининга быстрой стабильности - оценка с использованием микроскопа.
- 6 013056
Быструю стабильность препаратов определяют с использованием теста скрининга быстрой кристаллизации. Тест включает наблюдение поведения тонких пленок препаратов под микроскопом при нагревании препарата до комнатной температуры после заморозки. Для этой цели образец каждого препарата распределяют на дуальном полостном слайде микроскопа и закрывают скользящей полоской. Закрывающую полоску герметизируют с использованием лака для предотвращения любого испарения растворителей из препарата. Полученные слайды для микроскопа затем помещают в холодильник и выдерживают в течение 1 ч при -20°С, затем вынимают из холодильника и изучают под микроскопом с 200кратным увеличением в течение 5 мин. Наличие, появление или исчезновение каких-либо кристаллов и/или остатков отмечают в течение периода наблюдения. Все 14 препаратов, выбранных для изучения краткосрочной стабильности и описанных выше, оценивают с использованием данного метода.
Пример 6. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК).
ДСК может применяться для получения основной информации о физических свойствах капсаицина для получения высококонцентрированных масел. Таким образом, стандартный ДСК анализ проводится с использованием установки Ό8Κ 2920 (ТА 1п51гишсп15). ДСК-установку продувают сухим азотом (60 см3/мин) и охлаждающую систему рефрижератора продувают азотом (150 см3/мин). Все ДСК анализы проводят в герметично закрытых алюминиевых поддонах. ДСК анализ проводят в трех режимах.
a. Повышение температуры от 20 до 80°С со скоростью 10°С/мин.
b. Повышение температуры от 20 до 100°С со скоростью 10°С/мин с последующей стадией охлаждения до -20°С со скоростью 10°С /мин и второй стадией нагрева до 150°С.
c. Повышение температуры от 20 до 70°С со скоростью 10°С/мин с последующей стадией охлаждения до -20°С со скоростью 10°С/мин и второй стадией нагрева до 100°С.
Температуры фазового перехода определяют исходя из максимальных эндотермов пиков, наблюдаемых на кривых нагрева. Кривые нагрева получают построением графика значений теплового тока, нормализованных с использованием массы образца (\У/г). от температуры.
Все публикации, патенты и заявки на патенты, приведенные в описании, полностью введены в настоящую заявку в виде ссылки для всевозможных целей в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент были конкретно и индивидуально указаны как введенные в описание путем ссылки. Хотя представленное выше изобретение описано более подробно с помощью иллюстративных примеров, специалисту в данной области техники будет понятно, что способы настоящего изобретения могут видоизменяться и модифицироваться без выделения из области настоящего определения, которая определена в приведенной далее формуле изобретения.

Claims (46)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Масло капсаициноида, включающее по меньшей мере 40% (мас./мас.) капсаициноида и растворитель, способный растворять капсаициноид, который может являться ингибитором кристаллизации капсаициноида, причем масло капсаициноида, по существу, свободно от кристаллов капсаициноида или осадков капсаициноида.
  2. 2. Масло капсаициноида по п.1, дополнительно включающее ингибитор кристаллизации капсаициноида.
  3. 3. Масло капсаициноида по п.2, где ингибитор кристаллизации капсаициноида представляет собой поливинилпирролидон.
  4. 4. Масло капсаициноида по п.1, где растворитель представляет собой ингибитор кристаллизации капсаициноида.
  5. 5. Масло капсаициноида по п.1, где молекулярная масса растворителя находится в интервале от примерно 100 до примерно 300 Да и температура кипения растворителя выше примерно 69°С.
  6. 6. Масло капсаициноида по п.1, где растворитель представляет собой полулетучий растворитель.
  7. 7. Масло капсаициноида по п.6, где растворитель выбран из группы, включающей терпены, масла чайного дерева, эфирные масла и их смеси.
  8. 8. Масло капсаициноида по п.1, где растворитель представляет собой нелетучий растворитель.
  9. 9. Масло капсаициноида по п.8, где нелетучий растворитель выбран из группы, включающей полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, простой эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля, диэтиленгликольмоноэтилэфир, бензиловый спирт и их смеси.
  10. 10. Масло капсаициноида по п.1, где растворитель представляет собой летучий растворитель.
  11. 11. Масло капсаициноида по п.10, где летучий растворитель выбран из группы, включающей метанол, этанол, изопропиловый спирт и их смеси.
  12. 12. Масло капсаициноида по п.1, где капсаициноид представляет собой капсаицин.
  13. 13. Масло капсаициноида по п.12, включающее по меньшей мере 50% (мас./мас.) капсаицина.
  14. 14. Масло капсаициноида по п.12, включающее по меньшей мере 60% (мас./мас.) капсаицина.
  15. 15. Масло капсаициноида по п.12, включающее по меньшей мере 70% (мас./мас.) капсаицина.
  16. 16. Масло капсаициноида по п.12, включающее по меньшей мере 80% (мас./мас.) капсаицина.
  17. 17. Масло капсаициноида по п.12, включающее по меньшей мере 90% (мас./мас.) капсаицина.
  18. 18. Масло капсаициноида по п.12, включающее по меньшей мере 95% (мас./мас.) капсаицина.
    - 7 013056
  19. 19. Масло капсаициноида, включающее по меньшей мере 40% (мас./мас.) капсаицина и растворитель, способный растворять капсаицин, который может являться ингибитором кристаллизации капсаицина, причем масло капсаициноида, по существу, свободно от кристаллов капсаицина или осадков капсаицина.
  20. 20. Масло капсаициноида по п.19, дополнительно включающее ингибитор кристаллизации капсаицина.
  21. 21. Масло капсаициноида по п.20, где ингибитор кристаллизации представляет собой поливинилпирролидон.
  22. 22. Масло капсаициноида по п.19, где растворитель представляет собой ингибитор кристаллизации капсаицина.
  23. 23. Масло капсаициноида по п.19, где молекулярная масса растворителя находится в интервале от примерно 100 до примерно 300 Да и температура кипения растворителя выше примерно 69°С.
  24. 24. Масло капсаициноида по п.19, где растворитель представляет собой полулетучий растворитель.
  25. 25. Масло капсаициноида по п.24, где растворитель выбран из группы, включающей терпены, масла чайного дерева, эфирные масла и их смеси.
  26. 26. Масло капсаициноида по п.19, где растворитель представляет собой нелетучий растворитель.
  27. 27. Масло капсаициноида по п.26, где нелетучий растворитель выбран из группы, включающей полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, простой эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля, диэтиленгликольмоноэтилэфир, бензиловый спирт и их смеси.
  28. 28. Масло капсаициноида по п.19, где растворитель представляет собой летучий растворитель.
  29. 29. Масло капсаициноида по п.28, где летучий растворитель выбран из группы, включающей этанол, изопропиловый спирт и их смеси.
  30. 30. Способ получения масла капсаициноида по п.20, включающий следующие стадии: растворение капсаицина в летучем или полулетучем растворителе; добавление ингибитора кристаллизации капсаицина и удаление, по существу, всего летучего или нелетучего растворителя.
  31. 31. Способ по п.30, где ингибитор кристаллизации капсаицина представляет собой поливинилпирролидон.
  32. 32. Способ по п.30, где растворитель представляет собой летучий растворитель, выбранный из группы, включающей этанол, изопропиловый спирт и их смеси.
  33. 33. Способ по п.30, где растворитель представляет собой полулетучий растворитель, выбранный из группы, включающей терпены, масла чайного дерева, эфирные масла и их смеси.
  34. 34. Способ получения масла капсаициноида по п.2, включающий следующие стадии: растворение капсаициноида в нелетучем растворителе, добавление ингибитора кристаллизации капсаициноида и нагрев смеси капсаициноида, нелетучего растворителя и ингибитора кристаллизации капсаициноида до температуры выше температуры плавления капсаициноида, но ниже температуры кипения нелетучего растворителя.
  35. 35. Способ по п.34, где нелетучий растворитель выбран из группы, включающей полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, простой эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля, диэтиленгликольмоноэтилэфир, бензиловый спирт и их смеси.
  36. 36. Способ лечения у пациента состояния, при котором требуется применение капсаициноида, который включает введение пациенту масла капсаициноида по п.1.
  37. 37. Способ по п.36, где масло капсаициноида вводят местным нанесением на кожу или слизистую оболочку.
  38. 38. Способ по п.37, где масло капсаициноида наносят по меньшей мере примерно на 10 мин.
  39. 39. Способ по п.37, где масло капсаициноида наносят по меньшей мере примерно на 30 мин.
  40. 40. Способ по п.37, где масло капсаициноида наносят по меньшей мере примерно на 1 ч.
  41. 41. Способ по п.37, дополнительно включающий удаление масла капсаициноида с помощью очищающего геля.
  42. 42. Способ профилактики загрязнения поверхности объекта нежелательным организмом или профилактики прилипания организма к поверхности объекта, включающий нанесение на поверхность масла капсаициноида по п.1.
  43. 43. Способ по п.42, где объект представляет собой коммерческий, в частности сельскохозяйственный, продукт.
  44. 44. Способ по п.43, где организм представляет собой морской организм, а поверхность представляет собой пирс, док или корпус лодки.
  45. 45. Способ по п.43, где организмом является грызун, а объект представляет собой корм для птиц.
  46. 46. Способ по п.43, где организмом является насекомое, а объект представляет собой растение, фрукт или овощ.
    4^8)
EA200702139A 2005-04-01 2006-03-31 Масла капсаициноидов и способы их получения и применения EA013056B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66754605P 2005-04-01 2005-04-01
PCT/US2006/011767 WO2006107723A1 (en) 2005-04-01 2006-03-31 Oils of capsaicinoids and methods of making and using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702139A1 EA200702139A1 (ru) 2008-04-28
EA013056B1 true EA013056B1 (ru) 2010-02-26

Family

ID=36794876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702139A EA013056B1 (ru) 2005-04-01 2006-03-31 Масла капсаициноидов и способы их получения и применения

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7771760B2 (ru)
EP (1) EP1865941B8 (ru)
JP (1) JP5042989B2 (ru)
AT (1) ATE483457T1 (ru)
CA (1) CA2602796A1 (ru)
DE (1) DE602006017345D1 (ru)
EA (1) EA013056B1 (ru)
ES (1) ES2353399T3 (ru)
PT (1) PT1865941E (ru)
WO (1) WO2006107723A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7943666B2 (en) * 2006-07-24 2011-05-17 Trinity Laboratories, Inc. Esters of capsaicin for treating pain
US7645767B2 (en) * 2006-08-31 2010-01-12 Trinity Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy
EP2166840B1 (en) * 2007-06-20 2017-01-11 The Trustees of Columbia University in the City of New York Bio-film resistant surfaces
US20090035228A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Shanta Modak Skin and surface disinfectant compositions containing botanicals
US9981069B2 (en) 2007-06-20 2018-05-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Bio-film resistant surfaces
US9687429B2 (en) 2007-06-20 2017-06-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antimicrobial compositions containing low concentrations of botanicals
US9511040B2 (en) * 2007-06-20 2016-12-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Skin and surface disinfectant compositions containing botanicals
JP2011121866A (ja) * 2008-03-31 2011-06-23 Rohto Pharmaceutical Co Ltd 皮膚外用組成物
PT2455066T (pt) * 2010-11-08 2018-12-06 Epitech Group S P A Preparação farmacológica para utilização tópica contendo n-palmitoil-vanilamida
WO2013036961A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Api Genesis Llc A pain relief composition, comprising a trpv1 selective agonist, and manufacture and uses thereof
US9968101B2 (en) 2011-11-03 2018-05-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Botanical antimicrobial compositions
WO2013067150A2 (en) 2011-11-03 2013-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Composition with sustained antimicrobial activity
CN104039338A (zh) * 2011-11-03 2014-09-10 纽约市哥伦比亚大学理事会 植物性抗微生物组合物
TW201330856A (zh) 2011-12-06 2013-08-01 Univ Columbia 廣效性的天然防腐組成物
AU2015247649B2 (en) 2014-04-15 2019-01-17 Propella Therapeutics, Inc. Topical compositions for pain relief, manufacture and use
HUE047185T2 (hu) 2015-10-09 2020-04-28 Axichem Ab Madár eledel és különösképpen baromfi eledel, amely magába foglal szintetikus capsaicinoid származékokat és ezen eledel profilaktikus használatra vagy kezelésre salmonella fertõzéskor
DE102017004720A1 (de) * 2017-05-17 2018-11-22 Viverno UG (haftungsbeschränkt) Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Hochreinen Aquatischen Scovillinen Compositionen (HASC) mit definierbarer Schärfe und damit herstellbare Produkte
KR20220070246A (ko) * 2019-09-23 2022-05-30 디디에스 리서치 인크. 침투 증진제를 갖는 지질 소포 조성물
US20230157977A1 (en) 2020-03-17 2023-05-25 Gruenenthal Gmbh Repeated topical application of capsaicin patch for treating initial non-responders
EP4125841A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Grünenthal GmbH Regimen for repeated topical application of capsaicin patch
CN111826033A (zh) * 2020-08-05 2020-10-27 广西镀宝环保科技有限公司 一种水性船舶生物防污工业涂料及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2721213A1 (fr) * 1994-06-15 1995-12-22 Pf Medicament Procédé de préparation d'un extrait de Capsicum, riche en capsaïcine et autres capsinoïdes.
US5698191A (en) * 1996-01-30 1997-12-16 Nouveau Technologies, Inc. Non-lethal bio-repellent compositions
WO2002102398A1 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 New Mexico Technical Research Foundation Method of providing an essential oil extract of capsicum, and the extract
WO2004021990A2 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Neurogesx, Inc. Compositions and kits for the removal of irritating compounds from bodily surfaces
WO2005027642A1 (en) * 2003-09-25 2005-03-31 Darren Wayne Eade Repellent preparations

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4387107A (en) 1979-07-25 1983-06-07 Dermik Laboratories, Inc. Stable benzoyl peroxide composition
US4424205A (en) 1982-03-18 1984-01-03 The Procter & Gamble Company Hydroxyphenylacetamides having analgesic and anti-irritant activity
US4493848A (en) 1983-07-14 1985-01-15 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for producing analgesia
US4681897A (en) 1984-01-16 1987-07-21 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
GB8401206D0 (en) 1984-01-17 1984-02-22 Allied Colloids Ltd Polymers and aqueous solutions
GB8414950D0 (en) 1984-06-12 1984-07-18 Allied Colloids Ltd Cationic polyelectrolytes
CA1263606A (en) 1985-05-29 1989-12-05 Jeffrey P. Gilbard Non-toxic opthalmic preparations
GB8531118D0 (en) 1985-12-18 1986-01-29 Allied Colloids Ltd Copolymers
GB8622797D0 (en) 1986-09-22 1986-10-29 Allied Colloids Ltd Polymeric particles
ES2061508T3 (es) 1986-10-01 1994-12-16 Allied Colloids Ltd Composiciones polimericas solubles en agua.
US4939149A (en) 1988-10-24 1990-07-03 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Resiniferatoxin and analogues thereof to cause sensory afferent C-fiber and thermoregulatory desensitization
JPH0660087B2 (ja) * 1989-02-03 1994-08-10 志津男 佐川 水中生物付着防止用物質及びその組成物
GB8909095D0 (en) 1989-04-21 1989-06-07 Allied Colloids Ltd Thickened aqueous compositions
JPH0778037B2 (ja) * 1991-06-13 1995-08-23 ナショナル サイエンス カウンシル カプサイシン誘導体又はその酸エステルを有効成分とする鎮痛剤、血管拡張剤
CA2120708A1 (en) 1991-10-07 1993-04-08 Thomas F. Moran A solid cleansing bar
EP0644749B1 (en) 1992-06-17 1997-08-20 The Procter & Gamble Company Coolant compositions with reduced stinging
US5288814A (en) 1992-08-26 1994-02-22 The B. F. Goodrich Company Easy to disperse polycarboxylic acid thickeners
US5376732A (en) 1992-10-30 1994-12-27 Research Corporation Technologies, Inc. Polymers having oxidic functionality and derivatives thereof
US5910512A (en) 1994-04-18 1999-06-08 Healthline Laboratories, Inc. Topical analgesic using water soluble capsaicin
US6133212A (en) 1995-05-27 2000-10-17 The Procter & Gamble Company Cleansing compositions
US5747052A (en) 1995-06-09 1998-05-05 Anthony Rizzo Aqueous composition to neutralize the irritating effect of capsaicin on eyes, skin and mucous membranes
US6248788B1 (en) 1996-11-06 2001-06-19 The Regents Of The University Of California Therapeutic method with capsaicin and capasicin analogs
US6239180B1 (en) 1995-11-08 2001-05-29 The Regents Of The University Of California Transdermal therapeutic device and method with capsaicin and capsaicin analogs
US5856361A (en) 1996-04-23 1999-01-05 Medical Merchandising, Inc. Pain reliever and method of use
EP1201241B8 (en) 1997-03-13 2010-10-27 James N. Campbell Compositions containing capsaicin or capsaicin analogues and an anesthetic
US5922331A (en) 1997-03-26 1999-07-13 Chanel, Inc. Skin cream composition
US5827886A (en) 1997-05-07 1998-10-27 Thione International, Inc. Composition for relief of arthritis-induced symptoms
EP0999840B1 (en) 1997-06-16 2003-05-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of a draflazine analogue for treating pain
JP3133708B2 (ja) * 1997-07-18 2001-02-13 アルプス薬品工業株式会社 カプサイシンの工業的精製方法
TW460293B (en) 1997-10-28 2001-10-21 Kao Corp External skin-care composition
US6113892A (en) 1997-12-23 2000-09-05 Helene Curtis, Inc. Compositions for cleansing, conditioning and moisturizing hair and skin
US6015763A (en) 1998-02-17 2000-01-18 Dotolo Research Corp. Cleaner impregnated towel
US6013270A (en) 1998-04-20 2000-01-11 The Procter & Gamble Company Skin care kit
GB9812426D0 (en) * 1998-06-10 1998-08-05 Reckitt & Colmann Prod Ltd Improvements in or relating to organic compositions
JP4122111B2 (ja) * 1998-08-07 2008-07-23 豊田合成株式会社 開口穴を有する樹脂成形品及びその製造方法
JP3211027B2 (ja) 1998-11-13 2001-09-25 丸石製薬株式会社 カプサイシン含有外用剤
US6390291B1 (en) 1998-12-18 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US5994407A (en) 1999-06-16 1999-11-30 Cuilty-Siller; Carlos Procedure to prepare a solution with capsaicin
DE10009252A1 (de) 2000-03-01 2001-09-06 Henkel Kgaa Wärmendes Hautreinigungsgel
US6428772B1 (en) 2001-06-25 2002-08-06 Blistex Inc. Acne treatment composition with cooling effect

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2721213A1 (fr) * 1994-06-15 1995-12-22 Pf Medicament Procédé de préparation d'un extrait de Capsicum, riche en capsaïcine et autres capsinoïdes.
US5698191A (en) * 1996-01-30 1997-12-16 Nouveau Technologies, Inc. Non-lethal bio-repellent compositions
WO2002102398A1 (en) * 2001-06-19 2002-12-27 New Mexico Technical Research Foundation Method of providing an essential oil extract of capsicum, and the extract
WO2004021990A2 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Neurogesx, Inc. Compositions and kits for the removal of irritating compounds from bodily surfaces
WO2005027642A1 (en) * 2003-09-25 2005-03-31 Darren Wayne Eade Repellent preparations

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008537550A (ja) 2008-09-18
PT1865941E (pt) 2011-01-05
ES2353399T3 (es) 2011-03-01
EP1865941B8 (en) 2010-12-22
DE602006017345D1 (de) 2010-11-18
EP1865941A1 (en) 2007-12-19
ATE483457T1 (de) 2010-10-15
JP5042989B2 (ja) 2012-10-03
US20060233901A1 (en) 2006-10-19
EA200702139A1 (ru) 2008-04-28
CA2602796A1 (en) 2006-10-12
US7771760B2 (en) 2010-08-10
EP1865941B1 (en) 2010-10-06
WO2006107723A1 (en) 2006-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013056B1 (ru) Масла капсаициноидов и способы их получения и применения
Rausch et al. Hydatid disease (echinococcosis) in Alaska and the importance of rodent intermediate hosts
Dettner Chemical ecology and biochemistry of Dytiscidae
US7807717B2 (en) Pesticide for insect control
Ianora et al. Are diatoms good or toxic for copepods? Reply to comment by Jónasdóttir et al.
Tan Sex pheromone components in defense of melon fly, Bactrocera cucurbitae against Asian house gecko, Hemidactylus frenatus
BR112021015093A2 (pt) Métodos para o controle de sigatoka negra em bananeiras utilizando óleo de pongâmia e formulações do mesmo
Inyang et al. Efficacy of human chorionic gonadotropin (hCG) and crude pituitary extract of fish and frog in oocyte maturation and ovulation in African catfish, Clarias gariepinus Burchell, 1822 and Clarias anguillaris L., 1762
KR20120080304A (ko) 조류 퇴치용 장치
RU2526911C2 (ru) Эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля
US3152953A (en) Method of killing fish with antimycin
CN107286021B (zh) 一种用于防治八字地老虎的卤代类信息素类似物
EP2906234A1 (de) Kompositionen auf basis von hormonen der hypophyse, zur zugabe in infusionsflüssigkeiten
Tungadi et al. The effect of penetrant enhancer combination towards the diffusion rate of snakehead fish (Ophiocephalus striatus) cream in vitro and vivo
ES2689562T3 (es) Composición antiséptica líquida y método para producir la misma
JP2006219478A (ja) サケ・マス類用寄生虫防除剤
JP2013234143A (ja) 繊毛虫類駆除剤、飼料、繊毛虫類の駆除方法及び水質浄化剤
Barry et al. Inhibitory action of dialkyl succinic acid derivatives on the growth in vitro of acid-fast bacteria
CN1537430A (zh) 一种高效三氟氯氰菊酯(功夫)微乳剂及其生产方法
AU2021106869A4 (en) Pesticide formulation comprising emamectin
US2168550A (en) Solution for propagation of plants
CN109315398A (zh) 一种提高八字地老虎性诱剂引诱效果的信息素结构类似物
CN115553293B (zh) 一种桔小实蝇驱避剂及其制备方法
KR101827442B1 (ko) 알킬아민 및 지방산을 함유하는 선충류 방제용 조성물.
CN117044734A (zh) 一种天然植物源复合缓释型乳剂除草剂