KR20220070246A - 침투 증진제를 갖는 지질 소포 조성물 - Google Patents

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KR20220070246A
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lipid
biphasic lipid
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메리애나 폴드바리
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디디에스 리서치 인크.
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Abstract

본 출원은 소포 형성 지질을 포함하는 지질 이중층을 포함하는 2상 지질 소포; 하나 이상의 계면활성제에 의해 안정화된 수중유 에멀젼; 하나 이상의 화합물; 및 하나 이상의 침투 증진제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 하나 이상의 침투 증진제는 약 10 이하의 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 단독으로 또는 테르펜, 알칼로이드, 살리실레이트 유도체, 및 다가양이온성 계면활성제 및 이들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택되는 하나 이상의 침투 증진제와 조합하여 포함한다. 본 출원은 또한 소포 형성 지질을 포함하는 지질 이중층을 포함하는 2상 지질 소포; 하나 이상의 다가양이온성 계면활성제에 의해 안정화된 수중유 에멀젼; 및 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

침투 증진제를 갖는 지질 소포 조성물
관련 출원
본 출원은 2019년 9월 23일에 출원된 동시 계류 중인 미국 가특허 출원 번호 62/904,606 및 2019년 9월 23일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/904,584의 우선권의 이익을 주장하며, 둘 다의 내용은 전체가 참조로 본원에 포함된다.
분야
본 기술은 일반적으로 약 10 이하의 HLB를 갖는 하나 이상의 계면활성제와 같은 하나 이상의 침투 증진제를 포함하는, 치료 화합물의 국소 전달을 위한 지질 소포 제형에 관한 것이다.
피부의 장벽 특성은 대부분의 외부 물질이 체내로 침투하는 것을 방지한다. 대부분의 약물의 특성은 최적의 투과성 범위를 벗어나므로 치료적으로 유용하기 위해서는 일부 유형의 증강제가 필요하다. 진피 단백질 전달을 제어하는 주요 장벽은 피부의 가장 바깥쪽 층인 각질층(SC)이다. 포유동물 피부에서, SC(두께 10 내지 20 μm)는 가교된 케라틴 및 이중층으로 구성된 세포간 지질로 구성된 죽은 각질세포로 이루어진다. SC 아래에는 생존 가능한 표피(50 내지 100 μm)가 있고 더 깊은 곳에는 진피-표피 접합부 바로 아래에 약물 흡수를 위한 풍부한 모세관 층을 함유하는 진피(1-2 mm)가 있다. 피부를 통한 수동 전달에 대해 일반적으로 허용되는 분자 크기 제한은 500 Da 미만이다. 이 분자량을 초과하는 분자가 도움 없이 손상되지 않은 피부를 통해 침투하는 것은 극히 낮다.
피부로 또는 피부를 통한 약물의 확산을 용이하게 하기 위해 상이한 전달 접근법이 개발되어 왔다. 피부를 통한 향상된 침투는 물리적 방법(예컨대, 미세바늘, 열 절제), 전기적 방법(예컨대, 전기천공, 이온이동법) 또는 화학적 방법(예컨대, 화학적 증강제)에 의해 달성될 수 있었다. 피부를 통한 약물 침투를 향상시키기 위해 물리적 및 전기적 방법을 이용하는 것이 작은 분자 및 큰 분자 모두의 전달을 향상시키는 데 어느 정도 성공을 보였지만, 승인 전에 극복해야 할 중요한 장애물이 여전히 있다. 리포솜, 트랜스퍼솜, 니오솜 및 고체 지질 나노입자와 같은, 대부분 지질 기반인, 여러 비침습적 전달 비히클이 단백질 전달을 위해 개발되었다. 그러나, 이러한 전달 시스템은 다른 침습적 기술에 비해 단지 제한된 양의 단백질을 상이한 피부층으로 전달할 수 있었다.
미국 특허 번호 5,853,755 및 미국 특허 번호 5,993,851은 2상 지질 소포 조성물 및 이의 제조 방법을 기재하고 있다. 미국 특허 번호 5,993,852는 면역원의 경피 투여를 위한 2상 지질 소포 조성물을 기재하고 있다.
본 개시내용은
a) 각각 소포 형성 지질을 포함하는 지질 이중층을 포함하는 지질 소포,
b) 2상 지질 소포에 포획되고 하나 이상의 계면활성제에 의해 안정화된 수중유 에멀젼;
c) 지질 이중층 및/또는 수중유 에멀젼에 포획된 하나 이상의 화합물;
d) 지질 이중층 및/또는 수중유 에멀젼에 포획된 하나 이상의 침투 증진제
를 포함하고;
하나 이상의 침투 증진제는 약 10 이하의 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제인, 2상 지질 소포 조성물을 포함한다.
본 출원은 또한
a) 소포 형성 지질을 포함하는 지질 이중층을 포함하는 지질 소포,
b) 2상 지질 소포에 포획되고 하나 이상의 다가양이온성 계면활성제를 포함하는 수중유 에멀젼; 및
c) 지질 이중층 및/또는 수중유 에멀젼에 포획된 하나 이상의 화합물
을 포함하는 2상 지질 소포 조성물을 포함한다.
본 출원은 또한
a) 수중유 에멀젼의 오일 성분을 수중유 에멀젼의 수성 성분과 혼합함으로써 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 수중유 에멀젼을 제조하는 단계로서, 수중유 에멀젼의 오일 성분 및/또는 수성 성분은 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 단계;
b) 물 이외의 허용 가능한 용매에 소포 형성 지질을 가용화시키는 단계;
c) 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 침투 증진제를 단계 a)의 오일 성분 및/또는 수성 성분, 및/또는 단계 b)의 가용화된 소포 형성 지질에 첨가하는 단계;
d) 수중유 에멀젼을 가용화된 소포 형성 지질에 첨가하는 단계; 및
e) 수중유 에멀젼 및 가용화된 소포 형성 지질을 소포 형성 지질을 포함하는 지질 이중층을 포함하는 2상 지질 소포, 및 2상 지질 소포에 포획된 수중유 에멀젼을 형성하기에 효과적인 혼합 조건 하에 혼합하는 단계
를 포함하는, 본 개시내용의 2상 지질 소포를 제조하는 방법을 포함한다.
본 출원은 또한 본 개시내용의 2상 지질 소포 조성물을 대상체의 피부 또는 점막에 국소적으로 투여함으로써 하나 이상의 화합물을 전달하는 방법을 추가로 포함한다.
본 출원은 또한 본 개시내용의 2상 지질 소포 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체의 피부 또는 점막에 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 화합물의 국소 전달을 개선하는 방법을 포함한다.
본 출원은 또한 본 개시내용의 지질 소포 화장료 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 과도하거나 결함이 있는 콜라겐 생성과 관련된 피부 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 출원은 또한 본 개시내용의 2상 지질 소포 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체의 피부 또는 점막에 국소적으로 투여하여 하나 이상의 치료 화합물을 전달함으로써 치료 가능한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 포함한다.
본 출원의 다른 특색 및 이점은 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 예는 본 개시내용의 실시양태를 나타내면서 단지 예시로 제공되며 청구범위의 범위는 이러한 실시양태에 의해 제한되어서는 안되고 전체적으로 설명과 일치하는 가장 광범위한 해석이 제공되어야 한다는 것을 이해해야 한다.
도 1a 및 b는 처리된 인간 피부의 공초점 현미경 이미지를 나타내고, 도 1a)는 로다민 레드 표지된 12량체 펩티드(펩티드의 분자량 약 1200), FITC-인슐린(인슐린의 분자량 약 6,000) 및 FITC-IgG(IgG의 분자량 약 150,000)을 함유하는 예시적인 펩티드 지질 소포 제형 1-4를 나타내고; 및 도 1b)는 2상 소포(비교 제형)에 혼입된 Alexa 647 표지된 IgG(적색 형광)를 사용한 별도의 대조군 연구를 나타내고; 피부 절편은 적색 채널, 즉 제1 패널(3개의 패널: 제1 패널: Alexa IgG에 대한 적색 채널; 제2 패널: 일반적 조직 염색(청색 핵 염색 Syto 60); 제3 패널: 병합된 이미지)에서 표피 및 진피 전체에 걸쳐 최소 형광을 나타내었고; 마지막 패널: 위약 제형 처리된 피부(적색 채널 및 일반적 조직 염색 병합된 이미지)은 단백질 전달 분석에 사용된 설정에서 어떠한 형광 배경도 나타내지 않았다.
도 2는 제형 핵산 지질 소포 제형 F-TOM-1-5로 처리된 마우스 피부의 공초점 현미경 이미지를 나타낸다. 각각의 제형에 대해 3개의 패널이 표시된다: 제1 패널: RFP 발현을 위한 적색 채널(표피 및 진피에서 밝은색 영역으로 표시됨); 제2 패널: 일반적 조직 염색(청색 핵 염색 Syto 60); 제3 패널: 병합된 이미지).
I. 정의
달리 표시되지 않는 한, 이 섹션 및 다른 섹션에 설명된 정의 및 실시양태는 당업자가 이해하는 바와 같이 적합한 본원에 기재된 본 출원의 모든 실시양태 및 측면에 적용할 수 있도록 의도된다.
본원에 예시적으로 기재된 실시양태는 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예컨대 용어 "포함하는", "함유하는" 등은 제한 없이 광범위하게 읽혀야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어 및 표현은 제한이 아니라 설명을 위해 사용되었으며, 이러한 용어 및 표현의 사용은 도시되고 설명된 특색 또는 이의 일부의 임의의 등가물을 배제하려는 의도는 없으며, 청구된 기술의 범위 내에서 다양한 수정이 가능하다는 것이 인정된다. 또한, 어구 "본질적으로 ~로 이루어지는"은 구체적으로 인용된 요소 및 청구된 기술의 기본 및 신규 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 어구 "~로 이루어진"은 지정되지 않은 임의의 요소를 배제한다.
예컨대, 본 출원 및 청구범위(들)에 사용된 단어 "포함하는" (및 "포함하다"와 같은 포함하는 것의 임의의 형태), "갖는" (및 "가지다"와 같은 갖는 것의 임의의 형태), 또는 "함유하는" (및 "함유하다"와 같은 함유하는 것의 임의의 형태)은, 포괄적이거나 개방형이며, 추가의 인용되지 않은 요소 또는 공정 단계를 배제하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "이루어진" 및 이의 파생어는 언급된 특색, 요소, 성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 지정하고 또한 다른 언급되지 않은 특색, 요소, 성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 배제하는 폐쇄된 용어로 의도된다.
어구 "본질적으로 ~로 이루어진"은 구체적으로 인용된 요소 및 청구된 기술의 기본 및 신규 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 어구 "~로 이루어진"은 지정되지 않은 임의의 요소를 배제한다.
본원에 사용된 용어 "및/또는"은 열거된 항목이 개별적으로 또는 조합되어 존재하거나 사용된다는 것을 의미한다. 사실상, 이 용어는 열거된 항목 중 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"이 사용되거나 존재한다는 것을 의미한다. 거울상이성질체, 전구약물, 염 및/또는 이의 용매화물과 관련된 용어 "및/또는"은 본 개시내용의 화합물이 개별 거울상이성질체, 전구약물, 염 및 수화물 뿐만 아니라, 예컨대 본 개시내용의 화합물의 용매화물의 염의 조합으로서 존재한다는 것을 의미한다.
추가 또는 제2 화합물과 같은 "추가" 또는 "제2" 성분 또는 효과를 포함하는 실시양태에서, 본원에 사용된 제2 화합물은 다른 화합물 또는 제1 화합물과 상이하다. "제3" 화합물은 다른 제1 및 제2 화합물과 상이하고, 추가로 열거된 또는 "추가" 화합물은 유사하게 상이하다.
본원에 사용된 "약"은 당업자에 의해 이해될 것이고, 이것이 사용되는 맥락에 따라 어느 정도 변할 것이다. 당업자에게 명확하지 않은 용어의 사용이 있는 경우, 용어가 사용되는 맥락에서 "약"은 특정 용어의 최대 + 또는 - 10%를 의미할 것이다.
요소를 설명하는 맥락에서(특히 하기 청구범위의 맥락에서) 단수 형태의 용어 및 유사한 지시 대상의 사용은 본원에서 달리 지시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위에 대한 언급은 단지 본원에서 달리 지시되지 않는 한 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 약식 방법으로서 역할을 하도록 의도되며, 각각의 개별 값은 마치 본원에서 개별적으로 인용되는 것과 같이 본 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 언어(예컨대, "~와 같은")의 사용은 단지 실시양태를 더 잘 설명하기 위한 것이며, 달리 언급되지 않는 한 청구범위의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 언어도 임의의 청구되지 않은 요소를 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 사용된 용어 "친수성"은 실질적으로 수용성, 수분산성, 또는 일반적으로 물을 흡수 및/또는 전달할 수 있는 화합물 또는 첨가제를 지칭한다.
사용된 용어 "소수성"은 물에 실질적으로 불용성이거나 분산가능한 화합물 또는 첨가제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "핵산" 또는 "올리고뉴클레오티드"는 2개 이상의 공유적으로 연결된 뉴클레오티드를 의미한다. 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한, 용어는 일반적으로 단일 가닥(ss) 또는 이중 가닥(ds)일 수 있는 데옥시리보핵산(DNA) 및 리보핵산(RNA)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 본 개시내용의 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드는 단일 가닥 및 이중 가닥 DNA, 단일 가닥 및 이중 가닥 영역의 혼합물인 DNA, 단일 가닥 및 이중 가닥 RNA, 및 단일 가닥 및 이중 가닥 영역의 혼합물인 RNA, 단일 가닥 또는 더 전형적으로 이중 가닥일 수 있는 DNA 및 RNA를 포함하는 하이브리드 분자 또는 단일 및 이중 가닥 영역의 혼합물로 구성될 수 있다. 또한, 핵산 분자는 RNA 또는 DNA 또는 RNA 및 DNA 모두를 포함하는 삼중 가닥 영역으로 구성될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "올리고뉴클레오티드"는 일반적으로 최대 200개 염기쌍 길이의 핵산을 지칭하고, 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 본원에 제공된 서열은 DNA 서열 또는 RNA 서열 또는 하이브리드 서열일 수 있지만, 제공된 서열은 문맥에서 명백하게 달리 나타내지 않는 한 DNA 및 RNA 뿐만 아니라 상보적 RNA 및 DNA 서열을 모두 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 예컨대, 서열 5'-GAATCC-3'은 5'-GAAUCC-3', 5'-GGATTC-3', 및 5'GGAUUC-3'을 포함하는 것으로 이해된다. 핵산 또는 올리고뉴클레오티드는 아데닌, 구아닌, 시토신, 티미딘 및 우라실을 포함하는 자연 발생 염기를 포함할 수 있다. 서열은 또한 변형된 염기를 함유할 수 있다. 이러한 변형된 염기의 예는 아자 및 데아자 아데닌, 구아닌, 시토신, 티미딘 및 우라실; 및 잔틴 및 히포잔틴 뿐만 아니라 기타의 것을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "단리된 핵산 서열"은 재조합 DNA 기술에 의해 생성되는 경우 세포 물질 또는 배양 배지, 또는 화학적으로 합성되는 경우 화학적 전구체, 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없는 핵산을 지칭한다. 단리된 핵산은 또한 핵산이 유래된 핵산의 양 옆에 자연적으로 배치된 서열(즉, 핵산의 5' 및 3' 말단에 위치된 서열)이 실질적으로 없다. 핵산은, 예컨대 플라스미드 DNA, 바이러스 벡터, 네이키드 DNA, RNA, DNA/RNA 하이브리드 및 합성 핵산 등일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 번역후 변형(예컨대, 글리코실화 또는 포스포릴화)에 관계없이 2개 이상의 천연 또는 비천연 아미노산 잔기의 임의의 쇄를 지칭한다. 본 개시내용의 2상 소포에 혼입된 폴리펩티드는, 예컨대 3 내지 3500개의 천연 또는 비천연 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 단일 폴리펩티드 쇄인 단백질 및 다중 서브유닛 단백질(예컨대, 2개 이상의 폴리펩티드로 구성됨)이 포함된다.
용어 "아미노산"은 자연 발생 아미노산 뿐만 아니라 변형된 L-아미노산 모두를 포함한다. 아미노산의 원자는, 예컨대 상이한 동위원소를 포함할 수 있다. 예컨대, 아미노산은 수소 대신 치환된 중수소, 질소-14 대신 치환된 질소-15, 탄소-12 대신 치환된 탄소-13 및 다른 유사한 변화를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "면역원"은 대상체에게 투여될 때 면역 반응을 유발하고 항체 생성을 유발하고, 면역원의 항원 부분에 대해 지시된 림프구 또는 다른 반응성 면역 세포를 활성화시키는 물질을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 단일쇄, 인간화 및 다른 키메라 항체 뿐만 아니라 이의 결합 단편을 포함하는 것으로 의도된다. 항체는 재조합 공급원으로부터 및/또는 트랜스제닉 동물에서 생성될 수 있다. 또한, 생화학적 기술을 이용하여 생성되거나 라이브러리로부터 분리될 수 있는 인간 항체가 포함된다. 인간화 또는 키메라 항체는 하나 이상의 이소타입 또는 클래스로부터의 서열을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "결합 단편"은 온전한 또는 완전한 항체 또는 항체 쇄보다 적은 수의 아미노산 잔기를 포함하고 항원에 결합하거나 온전한 항체와 경쟁하는 항체 또는 항체 쇄의 일부 또는 부분에 대한 것이다. 예시적인 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, scFv, dsFv, ds-scFv, 이량체, 나노바디, 미니바디, 디아바디, 및 이의 다량체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 단편은 온전하거나 완전한 항체 또는 항체 쇄의 화학적 또는 효소적 처리를 통해 수득될 수 있다. 단편은 또한 재조합 수단으로 수득될 수 있다. 예컨대, F(ab')2 단편은 항체를 펩신으로 처리하여 생성될 수 있다. 생성된 F(ab')2 단편을 처리하여 디술파이드 브릿지를 환원시켜 Fab' 단편을 생성할 수 있다. 파파인 분해는 Fab 단편의 형성으로 이어질 수 있다. Fab, Fab' 및 F(ab')2, scFv, dsFv, ds-scFv, 이량체, 미니바디, 디아바디, 이중특이적 항체 단편 및 다른 단편은 또한 재조합 발현 기술에 의해 구축될 수 있다.
또한, 특정 섹션에 설명된 정의 및 실시양태는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 이들이 적합한 본원에 기재된 다른 실시양태에 적용 가능하도록 의도된다. 예컨대, 하기 구절에서 상이한 측면이 더 자세히 정의된다. 이와 같이 정의된 각각의 측면은 달리 명확하게 지시되지 않는 한 임의의 다른 측면 또는 측면들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 특색은 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 다른 특색 또는 특색들과 조합될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "본 개시내용의 조성물(들)"은 본원에 기재된 2상 지질 소포를 포함하는 조성물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "침투 증진제"는 약 10 이하의 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제 또는 다가양이온성 계면활성제를 지칭한다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 침투 증진제는 하나 이상의 테르펜, 알칼로이드, 살리실레이트 유도체, 및 다가양이온성 계면활성제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 침투 증진제와 조합된 약 10 이하의 HLB를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제이다.
본원에 사용된 용어 "포획된"은 언급된 작용제와 2상 지질 소포의 지질 이중층 또는 이중층들, 2상 지질 소포의 중심 코어, 및/또는 2상 지질 소포의 인접한 이중층 사이의 공간 또는 공간들과의 비공유적 회합을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "2상 지질 소포"는 중심 코어 구획이 수성 연속상 및 분산된 소수성, 친수성 또는 오일상으로 구성된 수중유 에멀젼에 의해 점유되는 소포를 지칭한다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포의 인접한 이중층 사이의 공간은 또한 에멀젼에 의해 점유될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "에멀젼"은 2개의 비혼화성 물질의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "이중층"은 내부에 소수성 테일을 갖고 외부 표면에 극성 헤드 그룹을 갖는 2개의 분자 층으로 배열된 양친매성 지질 분자로 구성된 구조를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "국소 투여" 또는 "국소 전달"은 화합물 또는 화합물들을 포함하는 조성물을 피부 및/또는 점막에 투여함으로써 화합물을 진피내, 경피 및/또는 경점막 전달하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "제미니 계면활성제"는 하나 이상의 소수성 테일을 함유하고, 각각의 소수성 테일이 친수성 헤드를 갖고 소수성 테일 또는 친수성 헤드가 스페이서 모이어티에 의해 함께 연결된 계면활성제 분자를 지칭한다. 소수성 테일은 동일하거나 상이할 수 있다. 유사하게, 친수성 헤드는 동일하거나 상이할 수 있다. 친수성 헤드는 음이온성, 양이온성 또는 중성일 수 있다.
용어 "HLB" 또는 "친수성-친유성 밸런스" 값은 계면활성제의 친수성 및 친유성의 정도를 나타내는 문헌(Griffin, J. Soc. Cosm. Chem., vol. 5, 249 (1954))에 따른 표준 HLB를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물을 포함한 동물계의 모든 구성원을 포함하며, 적절하게는 인간을 지칭한다. 따라서, 본 출원의 방법 및 용도는 인간 치료 및 화장 적용 및 수의학 적용 모두에 적용 가능하다.
본원 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 당업계에서 잘 이해되는 바와 같이, 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 의미한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는, 검출 가능 여부에 관계없이, 하나 이상의 증상 또는 병태의 완화 또는 개선, 질환 범위의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환의 확산 방지, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 질환 재발의 감소, 및 관해(부분적이든 전체적이든)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "치료하는" 및 "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다. 본원에 사용된 "치료하는" 및 "치료"는 또한 예방적 처치를 포함한다. 예컨대, 피부 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체는 진행을 방지하기 위해 치료될 수 있다. 치료 방법은 치료학적 유효량의 하나 이상의 본 개시내용의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 임의적으로 단일 투여로 이루어지거나 대안적으로 일련의 투여를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여에서 기간 동안 효과적인 양을 의미한다. 본원에 사용되고 당업계에서 잘 이해되는 용어 "치료하기 위해", "치료하는" 및 "치료"는 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 수득하 위한 접근법을 의미한다. "치료하기 위해", "치료하는" 및 "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다. 본원에 사용된 "치료하기 위해", "치료하는" 및 "치료"는 또한 예방적 처치를 포함한다.
본 개시내용의 특색 또는 측면이 마쿠시 그룹으로 기재되는 경우, 당업자는 본 개시내용이 마쿠시 그룹의 임의의 개별 구성원 또는 하위그룹 구성원으로도 기재된다는 것을 인식할 것이다.
또한, 특정 섹션에 설명된 정의 및 실시양태는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 이들이 적합한 본원에 기재된 다른 실시양태에 적용 가능하도록 의도된다. 예컨대, 하기 구절에서 상이한 측면이 더 자세히 정의된다. 이와 같이 정의된 각각의 측면은 달리 명확하게 지시되지 않는 한 임의의 다른 측면 또는 측면들과 조합될 수 있다. 예컨대, 임의의 그룹의 구성원의 임의의 조합은 조합될 수 있고, 임의적으로 임의의 다른 하위그룹의 구성원과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 특색은 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 다른 특색 또는 특색들과 조합될 수 있다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 모든 목적을 위해, 특히 서면 설명을 제공하는 측면에서, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 모든 가능한 하위범위 및 이의 하위범위의 조합을 포함한다. 임의의 열거된 범위는 동일한 범위를 적어도 동일한 반, 3분의 1, 4분의 1, 5분의 1, 10분의 1 등으로 나누는 것을 충분히 설명하고 이를 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 쉽게 나뉠 수 있다. 또한, "최대", "적어도", "보다 큰", "미만" 등과 같은 모든 언어는 인용된 수를 포함하고 상기에서 논의한 바와 같이 후속적으로 하위범위로 나눌 수 있는 범위를 지칭한다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다.
II. 본 개시내용의 조성물
본 출원인은 안정화된 수중유 에멀젼 및 전달 시스템(예컨대, 본원에 기재된 2상 소포를 포함하는 조성물 및/또는 다른 생성물)의 인지질 이중층 또는 안정화된 수중유 에멀젼 또는 두 부분 모두에 첨가된 하나 이상의 침투 증진제를 포함하는 화합물을 격리하는 인지질 이중층을 갖는 2상 인지질 소포가 화합물의 향상된 피부 침투를 제공한다는 것을 입증하였다.
본 출원인은 특정 침투 증진제 및 다른 조합에 비해 침투 증진제 및 화합물의 조합을 사용하여 더 많은 양의 화합물(예컨대, 밀리그램)을 소정량의 피부(예컨대, 그램)에 더 효과적으로 전달할 수 있다는 것을 입증하였다.
침투 증진제 화합물은 일반적으로 그 자체로 침투 증강제로 알려진 매우 다양한 화합물로부터 선택될 수 있다. 일 실시양태에서, 본 출원인은, 약 10 이하의 친수성-친유성 밸런스("HLB")을 갖는 비이온성 계면활성제와 같은 침투 증진제가, 단독으로 또는 테르펜, 알칼로이드, 살리실레이트 유도체, 다가양이온성(예컨대, 이가양이온성, 삼가양이온성 등) 계면활성제, 예컨대 제미니 양이온성 계면활성제 또는 다가양이온성 아미노산, 또는 이들의 조합과 같은 하나 이상의 침투 증진제와 조합하여, 하나 이상의 침투 증진제의 부재를 제외하고는 동일하거나 상이한 조성물과 비교하여 화합물의 향상된 피부 침투를 제공한다는 것을 입증하였다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원인은 제미니 이가양이온성 계면활성제 또는 다가양이온성 아미노산과 같은 다가양이온성 계면활성제가 다가양이온성 계면활성제 대신에 일가양이온성 계면활성제를 사용하는 것을 제외하고는 동일하거나 유사한 조성물에 비해 화합물의 피부 침투를 향상시킨다는 것을 입증하였다.
따라서, 본 출원은
a) 각각 소포 형성 지질을 포함하는 지질 이중층을 포함하는 지질 소포,
b) 2상 지질 소포에 포획되고 하나 이상의 계면활성제에 의해 안정화된 수중유 에멀젼;
c) 2상 소포의 지질 이중층 또는 수중유 에멀젼에 포획된 하나 이상의 화합물; 및
d) 2상 소포의 지질 이중층 또는 수중유 에멀젼에 포획된 하나 이상의 침투 증진제
를 포함하고,
하나 이상의 침투 증진제는 약 10 이하의 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제인 2상 지질 소포 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 2상 지질 소포 조성물은 화장료 조성물이다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포 조성물은 약제학적 조성물이다.
일 실시양태에서, (본원에서 지질 소포 조성물로 기재되는) 약제학적 조성물은 치료 화합물의 국소 투여를 위해 제공되어 국소 전달을 달성하며, 조성물은 지질 소포; 수중유 에멀젼; 치료 화합물; 및 하나 이상의 침투 증진제를 포함하고; 지질 소포는 외부 지질 이중층을 포함하고; 수중유 에멀젼은 외부 지질 이중층에 의해 코팅되고; 치료 화합물은, 예컨대 소분자 펩티드 또는 단백질이고; 하나 이상의 침투 증진제는 하나 이상의 침투 증진제의 부재 하의 조성물에 비해 소정량의 피부로 흡수되는 치료 화합물의 양을 증가시킨다.
본 출원인은 지질 소포가 화합물, 및/또는 2상 지질 소포의 상이한 생성 단계에서 지질 이중층 및/또는 수중유 에멀젼에 선택적으로 혼입되는 침투 증진제를 갖도록 제형화될 수 있다는 것을 입증하였다. 화합물은, 예컨대 2상 지질 소포의 생성 동안 수중유 에멀젼에만, 지질 이중층의 성분에만, 또는 수중유 에멀젼 및 지질 이중층 둘 다에 첨가될 수 있다. 유사하게, 하나 이상의 침투 증진제는 2상 지질의 생성 동안 수중유 에멀젼에만, 지질 이중층에만, 또는 수중유 에멀젼 및 지질 이중층 둘 다에 첨가될 수 있다.
일 실시양태에서, 2상 지질 소포 조성물은 하나 이상의 화합물의 국소 전달을 위한 것이다. 일 실시양태에서, 국소 전달은 진피내, 경피, 점막 또는 경점막 전달을 위한 것이다.
일 실시양태에서, 2상 지질 소포 조성물은 2상 지질 소포의 현탁액을 포함한다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 침투 증진제는 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼에 포획된다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼은 약 0.01 wt% 내지 약 20 wt%의 하나 이상의 침투 증진제를 포함한다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼은 약 0.1 wt% 내지 약 10 wt%의 하나 이상의 침투 증진제를 포함한다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼은 약 0.5 wt% 내지 약 9 wt%, 약 0.5 wt% 내지 약 8 wt%, 약 0.5 wt% 내지 약 7 wt%, 약 1 wt% 내지 약 6 wt%, 약 1 wt% 내지 약 5 wt%, 약 1 wt% 내지 약 4 wt%, 약 1 wt% 내지 약 3 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 2 wt%의 하나 이상의 침투 증진제를 포함한다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 침투 증진제는 지질 소포의 지질 이중층에 포획된다. 일 실시양태에서, 지질 소포 조성물의 지질 이중층은 0.1 wt% 내지 20 wt%의 하나 이상의 침투 증진제를 포함한다. 일 실시양태에서, 지질 이중층은 0.1 wt% 내지 10 wt%의 하나 이상의 피부 침투 증진제를 포함한다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포의 지질 이중층은 약 7 wt%의 하나 이상의 피부 침투 증진제를 포함한다. 일 실시양태에서, 지질 소포의 지질 이중층은 약 10 wt%, 약 9 wt%, 약 8 wt%, 약 7 wt%, 약 6 wt%, 약 5 wt%, 약 4 wt%, 약 3 wt%, 약 2 wt%, 약 1 wt%, 약 0.5 wt% 또는 약 0.1 wt%의 하나 이상의 피부 침투 증진제를 포함한다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 침투 증진제는 2상 지질 소포의 지질 이중층 및 수중유 에멀젼 둘 다에 포획된다.
일 실시양태에서, 침투 증진제는 지방 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 및 이들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택되는 약 10 이하의 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제이다.
일 실시양태에서, 지방 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르는 Ceteth-2®, Steareth-2®, Oleth 2®, Oleth-3®, 및 Oleth-5® 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 지방 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르는 Oleth 2®, Oleth-3®, 및 Oleth-5®로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 지방 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르는 Oleth 2®이다.
일 실시양태에서, 소르비탄 에스테르는 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 및 소르비탄 이소스테아레이트, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 소르비탄 에스테르는 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 및 소르비탄 모노스테아레이트, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 소르비탄 에스테르는 소르비탄 모노팔미테이트이다.
일 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르는 하나 이상의 PEG-8 디라우레이트, PEG-4 디라우레이트, PEG-4 라우레이트, PEG-8 디올레에이트, PEG-8 디스테아레이트, PEG-8 디스테아레이트, PEG-7 글리세릴 코코에이트, 및 PEG-20 아몬드 글리세라이드 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르는 PEG-4 디라우레이트, 및 PEG-4 라우레이트 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르는 PEG-4 디라우레이트이다.
일 실시양태에서, 약 10 이하의 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제는 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트 SE, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 카프릴레이트, PEG-30 디폴리히드록시-스테아레이트, 글리콜 디스테아레이트 및 이들의 조합으로부터 추가로 선택된다.
일 실시양태에서, 약 10 이하의 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제는 표 1의 계면활성제로부터 선택된다:
Figure pct00001
Figure pct00002
일 실시양태에서, 하나 이상의 침투 증진제는 하나 이상의 테르펜, 알칼로이드, 살리실레이트 유도체, 및 이가- 또는 다가양이온성 계면활성제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 침투 증진제와 조합된 약 10 이하의 HLB를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제이다.
일 실시양태에서, 약 10 이하의 HLB를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제는 상기 기재된 바와 같다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 테르펜은 하나 이상의 유게놀, d-리모넨, 멘톨, 멘톤, 파르네솔, 네리돌, 캄포르, 네롤 및 티몰, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 테르펜은 멘톨, 캄포르, 네롤 및 티몰, 및 이들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 살리실레이트 유도체는 에틸 살리실레이트, 살리실산, 아세틸살리실산 및 트롤아민 살리실레이트로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 살리실레이트 유도체는 메틸 살리실레이트이다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 알칼로이드는 피페리딘 유도체(예컨대, 피페린 및 로벨린), 퓨린 유도체(예컨대, 카페인, 테오브로민 및 테오필린), 피리딘 유도체(예컨대, 니코틴), 콜히친, 피롤리딘 유도체(예컨대, N-메틸 피롤리돈 및 히그린), 벤질아민(예컨대, 캅사이신), 이소퀴놀린 유도체(예컨대, 베르베린 및 상귀나린) 또는 이미다졸 유도체(예컨대, 히스타민 및 필로카르핀)로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 알칼로이드는 피페리딘 유도체이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 알칼로이드는 피페린 또는 로벨린, 또는 이들의 조합이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 알칼로이드는 피페린이다.
일 실시양태에서, 다가양이온성 계면활성제는 하나 이상의 제미니 계면활성제이다.
제미니 계면활성제는 하나 초과의 소수성 테일을 함유하는 계면활성제 분자이다. 각각의 소수성 테일은 친수성 헤드를 갖는다(Menger and Keiper, 2000; Kirby et al., 2003). 소수성 테일 또는 친수성 헤드는 스페이서에 의해 함께 연결된다. 소수성 테일은 동일하거나 상이할 수 있다. 유사하게, 친수성 헤드는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 친수성 헤드는 음이온성(예컨대, 포스페이트, 술페이트 또는 카르복실레이트 유형), 양이온성(예컨대, 4차 암모늄 유형) 또는 중성(예컨대, 폴리에테르, 펩티드 또는 슈가 유형)일 수 있다(Menger and Keiper, 2000). 수용액에서, 제미니 계면활성제는 모양 및 크기가 스페이서의 길이 및 소수성 또는 친수성 특성에 특히 민감한 미셀로 자발적으로 응집된다. 스페이서는 가변적일 수 있으며, 즉 짧거나(예컨대, 2개의 메틸렌 기) 길고(예컨대, 12개 초과의 메틸렌 기); 강성이거나(예컨대, 스틸벤) 유연하고(예컨대, 메틸렌 쇄); 극성이거나(예컨대, 폴리에테르, 에톡실 또는 폴리에톡실) 비극성이다(예컨대, 지방족, 방향족)(Menger and Keiper, 2000). 소수성 테일, 친수성 헤드 및 스페이서는 상기 측면과 관련하여 다양할 수 있으므로 많은 상이한 분자가 설계될 수 있다.
일 실시양태에서, 소수성 테일의 유형은 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화된 C3-C30 알킬 기이다. 일 실시양태에서, 친수성 헤드는 음이온성, 양이온성 또는 중성일 수 있다. 일 실시양태에서, 친수성 헤드는 양이온성이다.
일 실시양태에서, 제미니 계면활성제는 음이온성, 양이온성 또는 중성이다. 일 실시양태에서, 다가양이온성 계면활성제는 하나 이상의 제미니 이가양이온성 계면활성제이다.
일 실시양태에서, 제미니 계면활성제는 선형 탄화수소 테일 그룹 및 4차 암모늄 헤드 그룹을 포함한다. 한 유형의 제미니 양이온성 계면활성제의 일반적인 구조는 3, 4, 6, 8, 10, 12 또는 16개의 탄소 원자로 구성된 스페이서(n)로 분리되고 각각 2개의 메틸 기를 함유하는 2개의 양으로 하전된 질소 원자로 구성된 헤드 그룹을 포함하고, 테일은 각각 2개의 포화된 12개 또는 16개의 탄소 원자 쇄(m = 10 또는 14)로 이루어진다.
일 실시형태에서, 하나 이상의 제미니 이가양이온성 계면활성제는 4차 암모늄 유형이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 제미니 이가양이온성 계면활성제는 12-7NH-12, 12-7NCH3-12, 16-3-16, 12-4(OH)2-12, 및 12-EO1-12로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 제미니 양이온성 계면활성제는 12-7NH-12, 12-7NCH3-12, 및 16-3-16으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 다가양이온성 계면활성제는 다가양이온성 아미노산이다. 일 실시양태에서, 다가양이온성 아미노산은 폴리리신, 폴리아르기닌 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 침투 증진제는 하나 이상의 테르펜, 알칼로이드 및 살리실레이트로부터 선택되는 하나 이상의 침투 증진제와 조합된 약 10 이하의 HLB를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제이다.
일 실시양태에서, 2상 지질 소포 조성물은 1 내지 6개의 침투 증진제를 포함한다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포 조성물은 1 내지 4개의 침투 증진제를 포함한다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포 조성물은 1 내지 3개의 침투 증진제를 포함한다.
일 실시양태에서, 침투 증진제는 약 9 이하, 약 8 이하, 약 7 이하, 또는 약 6 이하의 HLB를 갖고 임의적으로 1 이상, 2 이상, 3 이상 또는 4 이상 또는 이들의 임의의 조합의 HLB를 갖는, 예컨대 약 7 이하 및 약 3 이상의 HLB를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제이다. 일 실시양태에서, 침투 증진제는 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 9, 약 2 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 또는 약 4 내지 약 7의 HLB를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제이다. 일 실시양태에서, 침투 증진제는 약 3 내지 약 7, 또는 약 4 내지 약 7의 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제이다. 침투 증진제는 약 4 내지 약 7의 HLB를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제이다.
일 실시양태에서, 침투 증진제는 Oleth-2®(디에틸렌 글리콜 모노올레일 에테르)이다. 일 실시양태에서, 침투 증진제는 하나 이상의 테르펜과 조합된 Oleth-2®이다. 일 실시양태에서, 침투 증진제는 멘톨, 캄포르, 네롤 또는 티몰, 또는 이들의 조합 중 하나 이상과 조합된 Oleth-2®이다. 일 실시양태에서, 침투 증진제는 멘톨, 또는 캄포르 또는 이들의 조합과 조합된 Oleth-2®이다. 일 실시양태에서, 침투 증진제는 멘톨 및 캄포르와 조합된 Oleth-2®이다. 일 실시양태에서, 침투 증진제는 네롤과 조합된 Oleth-2®이다. 일 실시양태에서, 침투 증진제는 티몰과 조합된 Oleth-2®이다. 일 실시양태에서, 침투 증진제는 네롤과 조합된 Oleth-2®이다. 일 실시양태에서, 침투 증진제는 메틸 살리실레이트와 조합된 Oleth-2®이다. 일 실시양태에서, 침투 증진제는 하나 이상의 알칼로이드와 조합된 Oleth-2®이다. 일 실시양태에서, 침투 증진제는 피페리딘과 조합된 Oleth-2®이다.
일 실시양태에서, 약 10 이하의 HLB를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제는 지질 이중층에 포획되고, 하나 이상의 테르펜 또는 하나 이상의 알칼로이드는 지질 이중층, 수중유 에멀젼 또는 둘 다에 포획된다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 침투 증진제는 PEG-4 디라우레이트이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 침투 증진제는 하나 이상의 알칼로이드와 조합된 PEG-4 디라우레이트이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 침투 증진제는 피페리딘과 조합된 PEG-4 디라우레이트이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 침투 증진제는 메틸 살리실레이트와 조합된 PEG-4 디라우레이트이다.
일 실시양태에서, PEG-4 디라우레이트는 지질 이중층에 포획되고, 하나 이상의 알칼로이드 또는 메틸 살리실레이트는 지질 이중층, 수중유 에멀젼 또는 둘 다에 포획된다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 침투 증진제는 Oleth-2, PEG-4 디라우레이트 또는 소르비탄 모노팔미테이트, 또는 이들의 조합이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 침투 증진제는 조합된 Oleth-2 및 소르비탄 모노팔미테이트이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 침투 증진제는 조합된 PEG-4 디라우레이트 및 소르비탄 모노팔미테이트이다.
일 실시양태에서, Oleth-2®, PEG-4 디라우레이트 또는 소르비탄 모노팔미테이트, 또는 이들의 조합은 지질 이중층, 수중유 에멀젼 또는 둘 모두에 포획된다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 침투 증진제는 소정량의 피부에 흡수되는 화합물의 양을 하나 이상의 침투 증진제의 부재를 제외하고는 동일하거나 유사한 조성물에 비해 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 증가시킨다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 침투 증진제는 소정량의 피부에 흡수되는 화합물의 양을 하나 이상의 침투 증진제의 부재를 제외하고는 동일하거나 유사한 조성물에 비해 적어도 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45% 또는 약 50% 증가시킨다.
일 실시양태에서, 2상 지질 소포는 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%의 알칼로이드를 포함한다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포는 약 0.1 wt% 내지 약 4 wt%의 알칼로이드를 포함한다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포는 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%의 알칼로이드를 포함한다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포는 약 1 wt% 내지 약 3 wt%의 알칼로이드를 포함한다. 일 실시양태에서, 지질 소포의 지질 이중층은 1 wt% 내지 5 wt%의 알칼로이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알칼로이드는 2상 지질 소포의 지질 이중층에 포획된다.
일반적으로, 2상 지질 소포는 하나 이상의 내부 지질 이중층을 추가로 포함하는 다중층 지질 소포이다. 수중유 에멀젼을 캡슐화하는 다중 동심 지질 이중층 쉘을 갖는 다중층 2상 지질 소포.
일 실시양태에서, 수중유 에멀젼은 1 μm 미만의 평균 직경을 갖는 액적을 포함한다. 일 실시양태에서, 수중유 에멀젼 액적의 평균 직경은 0.5 μm, 0.25 μm, 0.1 μm 또는 0.01 μm 미만일 수 있다. 일 실시양태에서, 수중유 에멀젼 액적의 평균 직경은 약 0.5 μm 미만, 약 0.25 μm 미만, 약 0.1 μm 미만 또는 약 0.01 μm 미만일 수 있다. 수중유 에멀젼은 수성 및 비수성 영역을 포함하기 때문에, 이러한 서브마이크론 수중유 에멀젼 액적은 친수성 및 소수성 화합물 및 부형제를 혼입하도록 조정될 수 있다.
일 실시양태에서, 수중유 에멀젼은 40 wt% 내지 99.9 wt%의 물을 포함한다. 일 실시양태에서, 수중유 에멀젼은 10 wt% 내지 95 wt%의 물, 예컨대 10 wt% 내지 25 wt%, 25 wt% 내지 50 wt%, 50 wt% 내지 75 wt%, 75 wt% 내지 95 wt%의 물을 포함한다. 일 실시양태에서, 수중유 에멀젼은 약 10 wt% 내지 약 99.9 wt%의 물, 약 15 wt% 내지 약 99.9 wt%의 물, 약 25 wt% 내지 약 99.9 wt%의 물, 약 25 wt% 내지 약 50 wt%의 물, 약 40 wt% 내지 약 99 wt%의 물, 약 50 wt% 내지 약 95 wt%의 물, 약 50 wt% 내지 약 75 wt%의 물, 약 75 wt% 내지 약 95 wt%의 물을 포함한다.
일 실시양태에서, 수중유 에멀젼은 0.1 wt% 내지 60 wt%의 오일을 포함한다. 일 실시양태에서, 수중유 에멀젼은 약 0.1 wt% 내지 약 60 wt%의 오일, 약 0.5 wt% 내지 약 50 wt%의 오일, 약 1 wt% 내지 약 40 wt%의 오일 또는 약 1 wt% 내지 약 20 wt%의 오일을 포함한다.
일 실시양태에서, 수중유 에멀젼은 2상 지질 소포의 최대 약 95 wt%를 차지할 수 있다. 다시 말해서, 일 실시양태에서, 2상 지질 소포는 약 1 wt% 내지 약 95 wt%의 수중유 에멀젼을 포함한다. 구체예에서, 지질 소포 조성물은 1 wt% 내지 10 wt%, 20 wt% 내지 30 wt%, 30 wt% 내지 40 wt%, 40 wt% 내지 95 wt%의 수중유 에멀젼을 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 지질 소포는 약 1 wt% 내지 약 10 wt%, 약 20 wt% 내지 약 30 wt%, 약 30 wt% 내지 약 40 wt%, 약 40 wt% 내지 약 95 wt%, 약 50 wt% 내지 약 95 wt%, 약 60 wt% 내지 약 95 wt% 또는 약 70 wt% 내지 약 95 wt%의 수중유 에멀젼을 포함한다.
일 실시양태에서, 수중유 에멀젼 중 오일은 식물성 오일, 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 실리콘 유체 및 광유, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 수중유 에멀젼은 임의의 주어진 화합물, 화합물, 침투 증강제 화합물, 계면활성제 및/또는 유화제 등의 용해도를 최적화하기 위해 다양한 양의 물 및 오일을 갖도록 조정될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
2상 지질 소포의 수중유 에멀젼은 하나 이상의 계면활성제에 의해 안정화된다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼은 0.01 wt% 내지 40 wt%의 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 이론에 구애됨이 없이, 수중유 에멀젼의 안정성을 변경하기 위해 계면활성제를 수중유 에멀젼에 첨가할 수 있는 것으로 고려된다. 일 실시양태에서, 유중수 에멀젼은 0.01 wt% 내지 10 wt%, 10 wt% 내지 20 wt% 또는 20 wt% 내지 40 wt%의 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 일 실시양태에서, 유중수 에멀젼은 약 0.01 wt% 내지 약 40 wt%, 약 0.01 wt% 내지 약 10 wt%, 약 10 wt% 내지 약 20 wt%, 약 20 wt% 내지 약 30 wt% 약 20 wt% 내지 약 40 wt%, 또는 약 30 wt% 내지 약 40 wt%의 하나 이상의 계면활성제를 포함한다.
일 실시양태에서, 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼은 지방 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리소르베이트 및 소르비탄 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 계면활성제에 의해 안정화된다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 계면활성제는 10 이상보다 큰 평균 친수성-친유성 밸런스(HLB) 수를 갖는다. 일 실시양태에서, 수중유 에멀젼 중 하나 이상의 계면활성제는 10 이상, 약 11 이상, 약 12 이상, 약 13 이상, 약 14 이상, 약 15 이상, 약 16 이상, 약 17 이상, 약 18 이상, 약 19 이상 또는 약 20 이상 또는 이들의 조합보다 큰 HLB를 갖는다. 일 실시양태에서, 수중유 에멀젼 중 하나 이상의 계면활성제는 10 내지 약 20, 약 10 내지 약 18, 약 10 내지 약 16, 또는 약 10 내지 약 15보다 큰 HLB를 갖는다. 일 실시양태에서, 수중유 에멀젼 중 하나 이상의 계면활성제는 약 10 내지 약 16의 HLB를 갖는다. 일 실시양태에서, 수중유 에멀젼 중 하나 이상의 계면활성제는 10-20 또는 10-16의 HLB를 갖는다.
일 실시양태에서, 친수성-친유성 밸런스(HLB)가 10 이상보다 큰 하나 이상의 비이온성 계면활성제는 표 2의 계면활성제로부터 선택된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
일 실시양태에서, 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼은 Ceteth-10® 및 Tween 80®(폴리소르베이트 80 (글리콜)/폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트)로부터 선택되는 하나 이상의 계면활성제에 의해 안정화된다.
침투 증진제의 약 10 이하의 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제는 수중유 에멀젼의 안정화 및 유화를 위해 사용되지 않고, 오히려 침투 증진제의 약 10 이하의 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제는 침투 향상 효과를 제공하기 위해 안정화 계면활성제에 대한 추가의 계면활성제로서 사용된다.
또한, 지질 소포가 계면활성제를 수중유 에멀젼의 생성을 위한 안정화 구조 성분으로서 함유하는 공지된 2상 소포 조성물에 비해, 본 개시내용은 소포 구조(지질 이중층 또는 수중유 에멀젼)에 혼입될 때 다양한 화합물에 대한 향상된 전달 기능을 제공하는 하나 이상의 침투 증진제를 사용한다.
일 실시양태에서, 수중유 에멀젼은 10 wt% 내지 99 wt%의 물, 0.5 wt% 내지 60 wt%의 오일을 포함하고, 수중유 에멀젼의 안정화를 위해 0.01 wt% 내지 20 wt%의 하나 이상의 계면활성제를 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 소포 형성 지질은 물에서 이중층 소포로 자발적으로 형성될 수 있는 소수성 테일 및 헤드 그룹을 갖는 양친매성 지질이다. 일 실시양태에서, 소포 형성 지질은 아실 쇄과 같은 2개의 탄화수소 쇄을 포함하며, 헤드 그룹은 극성 또는 비극성이다. 일 실시양태에서, 소포 형성 지질은 인인지질, 당지질, 레시틴, 및 세라마이드, 예컨대 포스파티딜에탄올아민, 리소레시틴, 리소포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 스핑고마이엘린, 카르디올리핀, 포스파티드산, 및 세레브로사이드 중 하나 이상으로부터 선택된다. 이들 지질은 상업적으로 입수되거나 공개된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일 실시양태에서, 소포 형성 지질은 인지질이다. 일 실시양태에서, 인지질은 1개 또는 2개의 (동일하거나 상이한) 지방산 잔기 및 인산을 갖는 글리세롤의 하나 이상의 에스테르이며, 인산 잔기는 차례로, 예컨대 콜린(포스파티딜콜린s--PC), 세린(포스파티딜세린--PS), 글리세롤(포스파티딜글리세롤--PG), 에탄올아민(포스파티딜에탄올아민s--PE), 또는 이노시톨(포스파티딜이노시톨)과 같은 친수성 기에 결합된다. 단지 하나의 지방산 잔기를 갖는 인지질의 에스테르는 일반적으로 당업계에서 인지질의 "리소" 형태 또는 "리소인지질"로 지칭된다. 인지질에 존재하는 지방산 잔기는 일반적으로 통상 12 내지 24개의 탄소 원자, 또는 14 내지 22개의 탄소 원자를 함유하는 장쇄 지방족 산이고; 지방족 쇄는 하나 이상의 불포화를 함유할 수 있거나 완전히 포화된다. 인지질에 포함된 적합한 지방산의 예는, 예컨대 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 올레산, 리놀레산, 및 리놀렌산이다. 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 및 아라키드산과 같은 포화 지방산이 사용될 수 있다.
일 실시양태에서, 인지질은 포스파티드산, 즉 지방산을 갖는 글리세롤-인산의 디에스테르; 스핑고지질, 예컨대 스핑고마이엘린, 즉 지방산을 갖는 글리세롤 디에스테르의 잔기가 세라마이드 쇄로 대체된 포스파티딜콜린 유사체; 카르디올리핀, 즉 지방산을 갖는 1.3-디포스파티딜글리세롤의 에스테르; 당지질, 예컨대 강글리오사이드 GM1 (도는 GM2) 또는 세레브로사이드; 당지질; 술파타이드 및 글리코스핑고지질이다.
일 실시양태에서 인지질은 단독으로 또는 혼합물로서 사용될 수 있는 자연 발생, 반합성 또는 합성으로 제조된 생성물이다. 일 실시양태에서, 자연 발생 인지질은 천연 레시틴(포스파티딜콜린(PC) 유도체), 예컨대 전형적으로 대두 또는 난황 레시틴이다.
일 실시양태에서, 반합성 인지질은 자연 발생 레시틴의 부분적으로 또는 완전히 수소처리된 유도체이다. 일 실시양태에서, 인지질은 포스파티딜콜린, 에틸포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 또는 스핑고마이엘린의 지방산 디에스테르를 포함한다. 일 실시양태에서, 인지질은, 예컨대 디라우로일-포스파티딜콜린(DLPC), 디미리스토일-포스파티딜콜린(DMPC), 디팔미토일-포스파티딜콜린(DPPC), 디아라키도일-포스파티딜콜린(DAPC), 디스테아로일-포스파티딜콜린(DSPC), 디올레오일-포스파티딜콜린(DOPC), 1,2Di스테아로일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(에틸-DSPC), 디펜타데카노일-포스파티딜콜린(DPDPC), 1-미리스토일-2-팔미토일-포스파티딜콜린(MPPC), 1-팔미토일-2-미리스토일-포스파티딜콜린(PMPC), 1-팔미토일-2-스테아로일-포스파티딜콜린(PSPC), 1-스테아로일-2-팔미토일-포스파티딜콜린(SPPC), 1-팔미토일-2-올레일포스파티딜콜린(POPC), 1-올레일-2-팔미토일-포스파티딜콜린(OPPC), 디라우로일포스파티딜글리세롤(DLPG) 및 이의 알칼리 금속 염, 디아라키도일포스파티딜글리세롤(DAPG) 및 이의 알칼리 금속 염, 디미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG) 및 이의 알칼리 금속 염, 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG) 및 이의 알칼리 금속 염, 디스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG) 및 이의 알칼리 금속 염, 디올레오일-포스파티딜글리세롤(DOPG) 및 이의 알칼리 금속 염, 디미리스토일 포스파티드산(DMPA) 및 이의 알칼리 금속 염, 디팔미토일 포스파티드산(DPPA) 및 이의 알칼리 금속 염, 디스테아로일 포스파티드산(DSPA), 디아라키도일포스파티드산(DAPA) 및 이의 알칼리 금속 염, 디미리스토일포스파티딜에탄올아민(DMPE), 디팔미토일포스파티딜에탄올아민(DPPE), 디스테아로일 포스파티딜-에탄올아민(DSPE), 디올레일포스파티딜에탄올아민(DOPE), 디아라키도일포스파티딜에탄올아민(DAPE), 디리놀레일포스파티딜에탄올아민(DLPE), 디미리스토일 포스파티딜세린(DMPS), 디아라키도일 포스파티딜세린(DAPS), 디팔미토일 포스파티딜세린(DPPS), 디스테아로일포스파티딜세린(DSPS), 디올레오일포스파티딜세린(DOPS), 디팔미토일 스핑고마이엘린(DPSP), 및 디스테아로일스핑고마이엘린(DSSP), 디라우로일-포스파티딜이노시톨(DLPI), 디아라키도일포스파티딜이노시톨(DAPI), 디미리스토일포스파티딜이노시톨(DMPI), 디팔미토일포스파티딜이노시톨(DPPI), 디스테아로일포스파티딜이노시톨(DSPI), 디올레오일-포스파티딜이노시톨(DOPI)이다.
일 실시양태에서, 인지질은 디올레오일포스파티딜 에탄올아민(DOPE) 포스파티딜에탄올아민(세팔린) (PE), 포스파티드산(PA), 포스파티딜콜린(PC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DSPE) 또는 포스파티딜세린(PS)이다.
일 실시양태에서, 2상 지질 소포 조성물의 2상 지질 소포는 일반적으로 0.1 wt% 내지 30 wt%의 인지질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 지질 소포는 1 wt% 내지 10 wt%, 10 wt% 내지 20 wt%, 20 wt% 내지 30 wt%의 인지질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2상 지질 소포는 9 wt% 내지 13 wt%의 인지질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2상 지질 소포는 10 wt%의 인지질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2상 지질 소포는 12 wt%의 인지질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2상 지질 소포는 약 1 wt% 내지 약 10 wt%, 약 10 wt% 내지 약 20 wt%, 약 20 wt% 내지 약 30 wt%, 약 9 wt% 내지 약 13 wt% 인지질, 약 13 wt%, 약 12 wt%, 약 11 wt% %, 또는 약 10 wt%의 인지질을 포함한다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 화합물은 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼에 포획된다. 일 실시양태에서, 수중유 에멀젼은 1 ng/g 내지 1,000 ng/g의 화합물/수중유 에멀젼을 포함한다. 일 실시양태에서, 수중유 에멀젼은 1 ng/g 내지 10 ng/g, 10 ng/g 내지 100 ng/g 또는 100 ng/g 내지 1,000 ng/g의 화합물/수중유 에멀젼을 포함한다.
일 실시양태에서, 수중유 에멀젼 액적은 0.0000001 wt% 내지 0.0001 wt%, 0.0001 wt% 내지 0. 1 wt%, 0. 1 wt% 내지 1 wt%, 또는 1 wt% 내지 10 wt%의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 수중유 에멀젼은 약 0.0000001 wt% 내지 약 0.0001 wt%, 약 0.0001 wt% 내지 약 0. 1 wt%, 약 0. 1 wt% 내지 약 1 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 10 wt의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 수중유 에멀젼은 0.0000001 wt% 내지 10 wt%의 화합물을 포함한다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 화합물은 2상 지질 소포의 지질 이중층에 포획된다. 일 실시양태에서, 지질 소포 조성물의 지질 이중층은 하나 이상의 화합물을 갖도록 제형화될 수 있다. 일 실시양태에서, 지질 소포 조성물의 지질 이중층은 0.0000001 wt% 내지 10 wt%의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 지질 이중층은 약 0.0000001 wt% 내지 약 0.0001 wt%, 약 0.0001 wt% 내지 약 0. 1 wt%, 약 0. 1 wt% 내지 약 1 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 10 wt%의 화합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 지질 소포의 지질 이중층은 1 wt% 내지 3 wt%의 화합물을 포함한다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 화합물은 2상 지질 소포의 지질 이중층 및 수중유 에멀젼 둘 다에 포획된다. 일 실시양태에서, 지질 이중층에 포획된 하나 이상의 화합물은 2상 지질의 수중유 에멀젼에 포획된 하나 이상의 화합물과 동일하다. 일 실시양태에서, 지질 이중층에 포획된 하나 이상의 화합물은 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼에 포획된 하나 이상의 화합물과 상이하다.
예컨대, 수중유 에멀젼에 포획된 하나 이상의 화합물은 지질 이중층에 포획된 동일한 하나 이상의 화합물보다 더 빠른 방출 속도를 갖는다는 것이 이해될 것이다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 화합물은 소분자, 단백질, 펩티드, 탄수화물, 핵산, 백신 항원, 및/또는 식물 추출물로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 화합물은 치료 화합물이다. 따라서, 본 개시내용의 조성물은 약제학적 조성물이다.
일 실시양태에서, 소분자는 프로스타글란딘, 마취제, 예컨대 이부프로펜 및 디클로페낙, 오피오이드를 포함하는 진통제 또는 진정제, 예컨대, 부프레노르핀, 펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐 및 레미펜타닐, 심장기능 약물, 안드로겐성 스테로이드, 에스트로겐, 프로게스토겐, 항히스타민제 항바이러스제, 비타민, 항염증제, 항진균제, 코르티코스테로이드, 비타민, 항감염제, 피부과 작용제, 구역 및 병의 치료를 위한 약물 아미노산, 짧은 펩티드(최대 1000 Da), 탄수화물 또는 천연 화합물 및 이들의 조합이다.
일 실시양태에서, 심장기능 약물은 유기 니트레이트, 예컨대 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트 및/또는 이소소르비드 모노니트레이트, 퀴니딘 술페이트, 프로카인아미드, 티아지드, 예컨대 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드 및/또는 히드로클로로티아지드, 니페디핀, 니카르디핀, 아드레날린성 차단제, 예컨대 티몰롤 및/또는 프로프라놀롤, 베라파밀, 딜티아젬, 카프토프릴, 클로니딘 또는 프라조신이다.
일 실시양태에서, 안드로겐성 스테로이드는 테스토스테론, 메틸테스토스테론 또는 플루옥시메스테론이다.
일 실시양태에서, 에스트로겐은 에스트라디올 발레레이트, 에퀼린, 메스트라놀, 에스트론, 에스트리올, 17.베타.-에티닐에스트라디올 또는 디에틸스틸베스트롤이다.
일 실시양태에서, 항히스타민제는 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 페르페나진, 트리프롤리딘, 피릴아민, 클로르사이클리진, 프로메타진, 카르비녹사민, 트리펠렌아민, 브롬페니라민, 클로르프레날린, 테르페나딘 및/또는 클로르페니라민이다.
일 실시양태에서, 항감염제는 페니실린, 테트라사이클린, 클로람페니콜, 술파세타미드, 술파메타진, 술파디아진, 술파메라진, 술파메티졸 및/또는 술피속사졸을 포함하는 항생제; 항바이러스제; 항박테리아제, 예컨대 에리트로마이신 및/또는 클라리트로마이신, 및/또는 니트로푸라존 등을 포함하는 다른 항감염제이다.
일 실시양태에서, 피부과 작용제는 비타민 A 및/또는 비타민 E이다.
일 실시양태에서, 구역 및/또는 병의 치료를 위한 약물은 클로르프로마진, 그라니세트론, 페르페나진, 프로클로르페라진, 프로메타진, 티에틸페라진, 트리플루프로마진 및/또는 트리메프라진이다.
일 실시양태에서, 프로게스토겐은 프로게스테론, 19-노르프로게스테론, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 클로르마디논, 에티스테론, 에토노게스트렐, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 노르에티노드렐, 노렐게스트로민, 17.알파.-히드록시프로게스테론, 디드로게스테론, 디메티스테론, 에티닐에스트레놀, 노르게스트렐, 데메게스톤, 프로메게스톤 및/또는 메게스트롤아세테이트이다.
일 실시양태에서, 소분자는 아세메타신, 아세타미도카프로산, 벤다작, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, 부클록스산, 부티부펜, 신메타신, 클리다낙, 클로피락, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 페노프로펜, 펜티아작, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 이소페졸락, 이속세팍, 케토프로펜, 로나졸락, 록소프로펜, 메티아진산, 모페졸락, 나프록센, 옥사프로진, 피라졸락, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 술린닥, 수프로펜, 숙시부존, 티아프로펜산, 톨메틴, 및/또는 트로페신. 베르모프로펜, 부클록스산, 이속세팍, 케토프로펜, 록소프로펜, 잘토프로펜, 암피록시캄, 부콜로메, 셀레콕시브, 디펜피라미드, 모페부타존, 니메술리드, 파라닐린, 파레콕시브, 파르살미드, 피케토프로펜, 탈니플루메이트, 테니답, 테로페나메이트, 발데콕시브, 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 베타메타손, 알파-비사볼롤, 부데소니드, 클로베타손, 사이클로스포린, 데플라자코르트, 덱사메타손, 디플로라손, 데소니드, 데속시메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 디타졸, 에베롤리무스, 플루아자코르트, 플루드로코르티손, 플루메타손, 플루오시놀론, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴 아세테이트, 글루카메타신, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르티손, 이부프록삼, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메메타손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 프로에이트, 옥시펜부타존, 페리속살, 피메크롤리무스, 프레드니솔론, 프레드니손, 리멕솔론, 시롤리무스, 트리암시놀론 및/또는 타크롤리무스로 이루어진 군으로부터 선택되는 항염증제이다.
일 실시양태에서, 소분자는 이부프로펜 및/또는 디클로페낙이다.
Figure pct00006
Figure pct00007
일 실시양태에서, 소분자는 상처 치유 화합물이다. 일 실시양태에서, 상처 치유 화합물은 보센탄이다. 일 실시양태에서, 소분자는 항생제이다. 일 실시양태에서, 항생제는 반코마이신이다.
일 실시양태에서, 단백질은 시토카인 또는 펩티드이다. 일 실시양태에서, 약제학적 조성물의 펩티드는 2-900개의 아미노산을 갖는다.
일 실시양태에서, 아미노산, 펩티드 또는 단백질은 50 달톤 내지 300,000 달톤의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료 화합물은 50-5M 달톤의 분자량을 갖는 탄수화물 또는 핵산 분자이다.
일 실시양태에서, 펩티드는 인슐린, 시토카인, 백신 항원, 성장 호르몬 방출 인자, 또는 항체와 같은 폴리펩티드이다. 일 실시양태에서, 폴리펩티드는 1000 달톤 내지 300,000 달톤의 분자량을 갖는다.
상기 기재된 바와 같이, 때때로 지질 소포 또는 지질 조성물 또는 제형으로 지칭되는 본원에 기재된 약제학적 조성물은 소분자, 펩티드, 단백질, 탄수화물,핵산, 백신 항원, 및/또는 식물 추출물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치료 화합물을 전달하는 데 사용될 수 있다. 지질 소포 제형은 수중유 에멀젼을 함유하는 하나 이상의 지질(예컨대, 인지질) 이중층을 포함한다. 수중유 에멀젼은 일반적으로 다중 지질 이중층을 갖는 다중층인 지질 소포의 수성 내부 내에 일반적으로 1 μm 미만인 액적을 포함한다. 2상 지질 소포 제형은 또한 표적 피부와 관련된 물리화학적 특성에 적합하도록 지질 소포 제형을 적응시키기 위해 콜레스테롤과 같은 지방 물질, 침투 증강제, 계면활성제, 용매 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 다른 지질 소포 성분을 포함할 수 있다. 치료 화합물, 침투 증강제, 계면활성제 및/또는 다른 지질 소포 성분은 지질 이중층에 및/또는 수중유 에멀젼 내에 혼입될 수 있다.
일 실시양태에서, 지질 소포는 상이한 생성 단계에서 지질 이중층 및/또는 수중유 에멀젼에 선택적으로 혼입된 화합물, 침투 증진제, 계면활성제 및/또는 다른 지질 소포 성분을 갖도록 제형화될 수 있다. 따라서, 화합물, 침투 증진제, 및/또는 다른 지질 소포 성분이 혼입된 지질 소포 내의 위치에 대해 상당한 정도의 제어가 유지될 수 있다. 예컨대, 화합물은 지질 소포 생성 동안 수중유 에멀젼의 성분에만, 지질 이중층의 성분에만, 또는 수중유 에멀젼 및 지질 이중층 둘 다에 첨가될 수 있다.
이러한 지질 소포 제형의 구조 및 조성은 하나 이상의 화합물이 피부에 깊숙이 침투하도록 조정될 수 있다. 지질 소포 제형의 지질 이중층 및 수중유 에멀젼은 하나 이상의 화합물 및 다른 약제학적 부형제를 격리하여 화합물의 향상된 안정성 및 지속 방출을 제공한다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포 제형은 임의적으로 지방 물질, 예컨대 콜레스테롤, 침투 증강제, 계면활성제, 및 용매, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 다른 지질 소포 성분을 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 지질 소포의 지질 이중층은, 예컨대 지질 이중층의 강도를 향상시키기 위해 지방 물질을 추가로 포함한다. 일 실시양태에서, 지방 물질은 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 코프로스타놀, 콜레스타놀, 콜레스탄, 또는 장쇄 지방산 또는 이들의 조합이다. 일 실시양태에서, 지질 소포 조성물의 지질 이중층은 0.1 wt% 내지 10 wt%의 콜레스테롤 및/또는 콜레스테롤 유도체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 지질 이중층은 1 wt% 내지 5 wt%의 콜레스테롤 및/또는 콜레스테롤 유도체를 포함한다.
지질 소포 조성물의 지질 이중층은 0.1 wt% 내지 5 wt%의 콜레스테롤 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 지질 소포 조성물의 지질 이중층은 0.1 wt% 내지 3 wt%의 콜레스테롤 또는 이의 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지질 이중층은 2 wt%의 콜레스테롤 또는 이의 유도체를 포함한다.
일 실시양태에서, 지질 소포 조성물의 지질 이중층은 임의적으로 하나 이상의 침투 증진제 외에 하나 이상의 침투 증강제를 추가로 포함한다. 피부 침투 증강제는 문헌(Adrian C. Williams and Brian W. Barry Advanced Drug Delivery Reviews 64 (2012) 128-137; Majella E. Lane Int. J. Pharm. 447 (2013) 12-21)에 기재된 것과 같은 하나 이상의 침투 증진제를 포함하지 않는 임의의 공지된 피부 침투 증강제를 포함한다.
본원에 기재된 침투 증진제 외에 하나 이상의 추가 침투 증강제가 제형에 첨가될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 피부 침투 증강제는 알콜, 예컨대 에탄올 또는 이소프로필 알콜; 아미드, 예컨대 아존; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 파디메이트 O, 에틸 올레에이트, 글리세릴 모놀레에이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 또는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트; 에테르 알콜, 예컨대 Transcutol®(예컨대, 트란스쿠톨 P, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올); 지방산, 예컨대 라우르산, 리놀레산, 리놀렌산, 미리스트산, 올레산, 팔미트산, 스테아르산, 또는 이소스테아르산; 글리콜, 예컨대 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 또는 1,3- 부틸렌 글리콜; 피롤리돈, 예컨대 N-메틸-2-피롤리돈 또는 2-피롤리돈; 술폭사이드, 예컨대 데실메틸 술폭사이드 또는 디메틸 술폭사이드 증 하나 이상으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 침투 증강제는 모노라우로일리신 및/또는 디팔미토일리신과 같은 지방 아실화된 아미노산이다.
일 실시양태에서, 지질 이중층은 임의적으로, 예컨대 소포 형성 지질을 가용화하기 위해 친수성 용매를 추가로 포함한다. 일 실시양태에서, 친수성 용매는 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 분자량이 300 내지 8000 범위인 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시양태에서, 수중유 에멀젼은 물 및 임의적으로 하나 이상의 친유성 첨가제, 예컨대 보존제(파라벤, 페녹시 에탄올, 벤즈알코늄 염 등), 항산화제 (아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, BHA, BHT, a-토코페롤), 왁스 및 점도 증진제 (장쇄 지방 알콜 및 이들의 에스테르, 지방산, 밀랍, 올리브유, 글리세릴 스테아레이트, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 미리스틸 미리스테이트, 및 세틸 팔미테이트, 스테아릴 헵타노에이트, 및/또는 스테아릴 팔미테이트를 갖는 수성 매질을 포함한다.
일 실시양태에서, 수중유 에멀젼은 0.1 wt% 내지 25 wt%의 하나 이상의 친유성 첨가제를 포함한다.
본 출원인은 또한 다가양이온성 계면활성제와 같은 침투 증진제가 다가양이온성 계면활성제 대신에 일가양이온성 계면활성제를 사용하는 것을 제외하고는 동일하거나 유사한 조성물에 비해 화합물의 피부 침투를 향상시킨다는 것을 입증하였다.
따라서, 본 출원은 하기를 포함하는 2상 지질 소포 조성물을 추가로 포함한다:
a) 소포 형성 지질을 포함하는 지질 이중층을 포함하는 지질 소포,
b) 2상 지질 소포에 포획되고 하나 이상의 다가양이온성 계면활성제를 포함하는 수중유 에멀젼; 및
c) 지질 이중층 및/또는 수중유 에멀젼에 포획된 하나 이상의 화합물.
일 실시양태에서, 2상 지질 소포 조성물은 화장료 조성물이다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포 조성물은 약제학적 조성물이다.
일 실시양태에서, 2상 지질 소포 조성물은 하나 이상의 화합물의 국소 전달을 위한 것이다. 일 실시양태에서, 국소 전달은 진피내, 경피 및/또는 경점막 전달을 위한 것이다.
일 실시양태에서, 2상 지질 소포 조성물은 2상 지질 소포의 현탁액을 포함한다.
일 실시양태에서, 다가양이온성 계면활성제는 하나 이상의 제미니 계면활성제이다.
제미니 계면활성제는 하나 초과의 소수성 테일을 함유하는 계면활성제 분자이다. 각각의 소수성 테일은 친수성 헤드를 갖는다(Menger and Keiper, 2000; Kirby et al., 2003). 소수성 테일 또는 친수성 헤드는 스페이서에 의해 함께 연결된다. 소수성 테일은 동일하거나 상이할 수 있다. 유사하게, 친수성 헤드는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 친수성 헤드는 음이온성(예컨대, 포스페이트, 술페이트 또는 카르복실레이트 유형), 양이온성(예컨대, 4차 암모늄 유형) 또는 중성(예컨대, 폴리에테르, 펩티드 또는 슈가 유형)일 수 있다(Menger and Keiper, 2000). 수용액에서, 제미니 계면활성제는 모양 및 크기가 스페이서의 길이 및 소수성 또는 친수성 특성에 특히 민감한 미셀로 자발적으로 응집된다. 스페이서는 가변적일 수 있으며, 즉 짧거나(예컨대, 2개의 메틸렌 기) 길고(예컨대, 12개 초과의 메틸렌 기); 강성이거나(예컨대, 스틸벤) 유연하고(예컨대, 메틸렌 쇄); 극성이거나(예컨대, 폴리에테르, 에톡실 또는 폴리에톡실) 비극성이다(예컨대, 지방족, 방향족)(Menger and Keiper, 2000). 소수성 테일, 친수성 헤드 및 스페이서는 상기 측면과 관련하여 다양할 수 있으므로 많은 상이한 분자가 설계될 수 있다.
일 실시양태에서, 소수성 테일의 유형은 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화된 C3-C30 알킬 기이다. 일 실시양태에서, 친수성 헤드는 음이온성, 양이온성 또는 중성일 수 있다. 일 실시양태에서, 친수성 헤드는 양이온성이다.
일 실시양태에서, 다가양이온성 계면활성제는 하나 이상의 제미니 이가양이온성 계면활성제이다.
일 실시양태에서, 제미니 계면활성제는 선형 탄화수소 테일 그룹 및 4차 암모늄 헤드 그룹을 포함한다. 한 유형의 제미니 양이온성 계면활성제의 일반적인 구조는 3, 4, 6, 8, 10, 12 또는 16개의 탄소 원자의 스페이서(n)로 분리되고 각각 2개의 메틸 기를 함유하는 2개의 양으로 하전된 질소 원자로 구성된 헤드 그룹을 포함하고, 테일은 각각 2개의 포화된 12개 또는 16개의 탄소 원자 쇄(m = 10 또는 14)로 이루어진다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 제미니 이가양이온성 계면활성제는 4차 암모늄 유형이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 제미니 이가양이온성 계면활성제는 12-7NH-12, 12-7NCH3-12, 16-3-16, 12-4(OH)2-12, 및 12-EO1-12로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 제미니 양이온성 계면활성제는 12-7NH-12, 12-7NCH3-12, 및 16-3-16으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 다가양이온성 계면활성제는 다가양이온성 아미노산이다. 일 실시양태에서, 다가양이온성 아미노산은 폴리리신, 폴리아르기닌 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼은 약 0.01 내지 약 5%, 0.05 내지 약 5%, 0.1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 2% 내지 약 5%의 하나 이상의 다가양이온성 계면활성제를 포함한다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼은 약 0.01 내지 약 5%의 하나 이상의 다가양이온성 계면활성제를 포함한다.
일 실시양태에서, 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼은 임의적으로 하나 이상의 추가의 계면활성제(다가양이온성 계면활성제를 포함하지 않음)를 포함한다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 추가 계면활성제는 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가 안정화 계면활성제이다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼은 0.1% 내지 약 10%의 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼은 약 0.01 내지 약 10%, 0.05 내지 약 10%, 0.1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 10%, 0.01 내지 약 7%, 0.05 내지 약 7%, 0.1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 7%, 약 2% 내지 약 7%의 하나 이상의 계면활성제를 포함한다.
하나 이상의 추가 계면활성제와 함께 사용될 때, 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼은 약 0.1% 내지 약 10%의 하나 이상의 다가양이온성 계면활성제를 포함한다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼은 약 0.01 내지 약 10%, 0.05 내지 약 10%, 0.1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 10%, 0.01 내지 약 7%, 0.05 내지 약 7%, 0.1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 7%, 약 2% 내지 약 7%의 하나 이상의 다가양이온성 계면활성제를 포함한다.
일 실시양태에서, 2상 지질 소포 조성물은 하나 이상의 침투 증진제를 추가로 포함하며, 하나 이상의 침투 증진제는 단독으로, 또는 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 테르펜, 알칼로이드, 살리실레이트 유도체, 및 다가양이온성 계면활성제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 침투 증진제와 조합된 약 10 이하의 HLB를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제이다.
일 실시양태에서, 수중유 에멀젼 중 물 및 오일의 wt%는 상기 기재된 바와 같다.
일 실시양태에서, 소포 형성 지질은 상기 기재된 바와 같다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 화합물은 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼, 지질 이중층에 포획된다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 화합물은 상기 기재된 바와 같이 2상 지질 소포의 지질 이중층, 수중유 에멀젼 또는 둘 모두에 포획된다.
일 실시양태에서, 지질 이중층 및 수중유 에멀젼 중 하나 이상의 화합물의 양은 상기 기재된 바와 같다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 화합물은 음으로 하전된 소분자를 포함하는 소분자, 탄수화물, 핵산, 예컨대 RNA 또는 DNA 또는 이들의 하이브리드, 플라스미드 DNA, 합성 올리고뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드, 바이러스 DNA, DNA 백신 등, 단백질, 펩티드 항원을 포함하는 펩티드, 예컨대 백신 항원, 면역글로불린, 면역조절제, 호르몬, 독소, 및/또는 효소 뿐만 아니라 식물 추출물, 및/또는 비타민으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 화합물은 펩티드, 탄수화물, 핵산, 백신 항원, 플라스미드 DNA, DNA 백신, 펩티드 백신, 면역글로불린, 면역조절제, 올리고뉴클레오티드, 호르몬, 독소, 및 효소로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 화합물은 핵산, 플라스미드 DNA, DNA 백신, 및/또는 올리고뉴클레오티드로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 화합물은 핵산, 플라스미드 DNA, DNA 백신, 및/또는 올리고뉴클레오티드로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 2상 지질 소포 조성물은 임의적으로 상기 기재된 바와 같은 콜레스테롤과 같은 지방 물질, 침투 증강제, 계면활성제, 및/또는 용매, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 다른 지질 소포 성분을 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 본 개시내용의 2상 지질 소포 조성물은 하나 이상의 화합물의 국소 전달을 위한 것이다. 일 실시양태에서, 국소 전달은 진피내, 경피 또는 경점막 전달을 위한 것이다.
상기에서 언급한 바와 같이, 일 실시양태에서, 본원에 기재된 본 개시내용의 2상 지질 소포 조성물은 화장료 조성물일 수 있다.
일 실시양태에서, 본 개시내용의 2상 지질 소포 화장료 조성물은 적합하게는 임의적으로 본 조성물 및 시스템의 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 필요에 따라 화장품에 일반적으로 사용되는 성분, 예컨대 보습제, 항산화제, 오일 성분, UV 흡수제, 유화제, 증점제, 알콜, 분말 성분, 착색제, 수성 성분, 물, 및/또는 다양한 피부 영양소 등을 포함한다. 화장료 조성물은 항산화제, 안정화제, 가용화제, 비타민, 색소, 및/또는 방향제와 같은 통상적인 보조제 및 담체를 함유할 수 있다.
일 실시양태에서, 본원에 기재된 본 개시내용의 2상 지질 소포 조성물은 크림, 토닉, 연고, 페이스트, 로션, 겔, 오일, 액체 스프레이, 파운데이션 또는 분말로 제형화될 수 있다.
일 실시양태에서, 연고 또는 크림은 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 오일성 기재와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 기재는 물 및/또는 오일, 예컨대 액체 파라핀 또는 땅콩유 또는 피마자유와 같은 식물성 오일을 포함할 수 있다. 예시적인 기재는 물이다. 기재의 특성에 따라 사용할 수 있는 증점제는 알루미늄 스테아레이트, 수소처리된 라놀린 등을 포함한다. 또한, 로션은 수성 기재와 함께 제형화될 수 있으며, 일반적으로 안정화제, 유화제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 향수 등 중 하나 이상을 포함할 것이다. 연고 및 크림은 또한 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 카르보폴, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 비검(마그네슘 알루미늄 실리케이트), 규산, 활석 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기재로 제형화될 수 있고, 일반적으로 안정화제, 유화제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 향수 등 중 하나 이상을 포함할 것이다. 발포체는 공지된 발포제 또는 표면 활성제로 형성될 수 있다.
일 실시양태에서, 겔은 전달 시스템(예컨대, 본원에 기재된 2상 소포)을 콜라겐, 펙틴, 젤라틴, 아가로스, 키틴, 키토산 및 알기네이트와 같은 겔화제와 혼합함으로써 형성될 수 있다. 전달 시스템은 체강용 국소 용액, 에어로졸, 미스트, 스프레이, 방울 및 점적주입 용액으로 제형화되는 액체에 혼입될 수 있다. 예컨대, 점막으로의 전달 시스템의 투여는 국소 에어로졸 스프레이 펌프 또는 작동기에 의해 생성될 수 있는 에어로졸에 의해 또는 점적주입에 의해 수행될 수 있다.
본원에 기재된 조성물을 포함하는 용기가 또한 제공된다. 용기는 임의적으로 스프레이 용기, 임의적으로 에어로졸 스프레이 펌프 용기이다.
일 실시양태에서, 본원에 기재된 본 개시내용의 2상 지질 소포 조성물은 2상 지질 소포 조성물로 코팅될 수 있고 피부 또는 점막 상에 직접적으로 사용될 수 있는 코팅된 기질, 예컨대 드레싱, 패킹, 필름 또는 메쉬에 포함된다.
일 실시양태에서, 본원에 기재된 본 개시내용의 2상 지질 소포 조성물은 다양한 형태, 예컨대 패치 또는 마스크 시트 중 하나를 취하는 경피 전달 시스템에 포함될 수 있다.
일 실시양태에서, 경피 전달 시스템은
지지층; 및
지지층에 배치된, 본원에 기재된 2상 지질 소포 조성물을 포함하는 매트릭스층
을 포함하고, 매트릭스층은 피부와 접촉하도록 구성된다.
일 실시양태에서, 지지층은 폴리에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 뿐만 아니라 폴리카보네이트, 폴리올레핀, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 폴리부틸렌, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 공중합물, 예컨대 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌 삼원공중합체, 또는 에틸렌-비닐 아세테이트-공중합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체이거나 이를 포함한다. 지지층을 위한 바람직한 물질은 폴리에스테르, 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 테레프탈레이트로부터 선택된다. 이러한 유형의 지지층은, 예컨대 상표명 Scotchpak 1109로 3M(USA)에서 수득될 수 있다.
일 실시양태에서, 지지층은 폐쇄성 지지층이다.
지지층은, 예컨대 폴리에스테르로부터 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 지지층은 피부에 대한 경피 전달 시스템의 접착 또는 더 나은 접착을 허용하는 매트릭스층의 가장자리 너머로 측방향으로 돌출하는 오버테이프를 포함한다. 오버테이프는 활성 성분이 없는 접착제 층 및 오버테이프 필름을 포함할 수 있다. 오버테이프 필름은 폴리올레핀, 올레핀 공중합물, 폴리에스테르, 코폴리에스테르, 폴리아미드, 코폴리아미드, 폴리우레탄 등에 의해 형성된 군으로부터 선택되는 중합체일 수 있다. 인용될 수 있는 적합한 물질의 예는 폴리에스테르 및 이들 중 특히 폴리에틸렌 테레프탈레이트 뿐만 아니라 폴리카보네이트, 폴리올레핀, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 폴리부틸렌, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 공중합물, 예컨대 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌 삼원공중합체, 또는 에틸렌-비닐 아세테이트-공중합물이다.
일 실시양태에서, 접착제는, 예컨대 폴리이소부틸렌(PIB) 접착제일 수 있다.
일 실시양태에서, 지지층은 적어도 약 5 μm, 적어도 약 10 μm, 적어도 약 15 μm, 적어도 약 20 μm, 적어도 약 25 μm, 적어도 약 50 μm, 적어도 약 75 μm, 적어도 약 100 μm, 적어도 약 125 μm, 또는 최대 대략 250 μm, 최대 대략 200 μm, 최대 대략 150 μm, 최대 대략 100 μm 또는 최대 50 μm, 또는 전술한 것의 임의의 조합의 두께를 갖는다. 지지층은, 예컨대 5 μm 내지 200 μm 또는 5 μm와 200 μm 사이의 임의의 0.1 μm 증분을 포함하는 두께를 가질 수 있다.
경피 전달 시스템이 패치일 때, 지지층 두께는 적어도 약 75 μm 또는 적어도 약 100 μm 및, 예컨대 200 μm 미만 또는, 예컨대 150 μm 미만일 수 있다.
경피 전달 시스템이 마스크인 경우, 지지체 후면 두께는 적어도 10 μm 또는 적어도 20 μm 및, 예컨대 100 μm 미만 또는, 예컨대 75 μm 미만일 수 있다.
매트릭스층은 피부에 배치되도록 의도된 표면을 가지며, 이는 적용 측면으로 지칭될 수 있다. 적용 측면은 전체 표면에 걸쳐 감압 접착제, 예컨대 표면 자체 접착성 접착제를 포함하도록 구성될 수 있거나 표면의 일부에만 접착되도록 구성될 수 있다.
일 실시양태에서, 경피 전달 시스템은 매트릭스층을 포함하는 조성물에 적용되고 경피 전달 시스템의 적용 전에 제거되는 이형 라이너로도 공지된 보호층을 추가로 포함한다. 보호층의 제거를 용이하게 하기 위해, 일부 실시양태에서, 보호층은 지지층, 예컨대 나머지 패치의 가장자리를 넘어 돌출한다.
일 실시양태에서, 경피 전달 시스템은 패치이다.
실시양태에서, 하나 이상의 화합물은 치료 화합물이다. 따라서, 본원에 기재된 본 개시내용의 2상 지질 소포 조성물은 약제학적 조성물이다. 따라서, 본 개시내용의 2상 지질 소포는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 국소 투여에 적합한 생물학적으로 적합한 형태로 대상체에 투여하기 위한 약제학적 조성물로 적합하게 제형화된다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 화합물은 본원에 기재된 하나 이상의 치료 화합물로부터 선택되는 치료 화합물이다.
III. 본 개시내용의 조성물을 제조하는 방법
상기 기재된 바와 같은 본 개시내용의 조성물은 수중유 에멀젼의 오일 성분을 수중유 에멀젼의 수성 성분과 혼합함으로써 제조되며, 수중유 에멀젼의 오일 성분 또는 수성 성분은 오일 성분의 수중유 에멀젼의 수성 성분과의 유화를 위한 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 일 실시양태에서, 계면활성제는 수성 성분과 혼합되고 에멀젼 형성을 위해 오일에 첨가된다. 이어서, 수중유 에멀젼은 2상 지질 소포를 형성하기에 효과적인 혼합 조건 하에 가용화된 소포 형성 지질 및, 첨가되는 경우, 다른 지질 성분과 혼합된다.
하나 이상의 침투 증진제 및 하나 이상의 화합물은 수중유 에멀젼의 오일 성분, 수중유 에멀젼의 수성 성분 또는 둘 모두에 첨가된다. 대안적으로, 또는 이에 더하여, 하나 이상의 침투 증진제 및 하나 이상의 화합물이 지질 성분에 첨가될 수 있다.
따라서, 본 출원은 하기를 포함하는 2상 지질 소포의 제조 방법을 포함한다:
a) 수중유 에멀젼의 오일 성분을 수중유 에멀젼의 수성 성분과 혼합함으로써 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 수중유 에멀젼을 제조하는 단계로서, 수중유 에멀젼의 오일 성분 및/또는 수성 성분은 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 단계;
b) 물 이외의 허용 가능한 용매에 소포 형성 지질을 가용화시키는 단계;
c) 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 침투 증진제를 단계 a)의 오일 성분 및/또는 수성 성분, 및/또는 단계 b)의 가용화된 소포 형성 지질에 첨가하는 단계;
d) 수중유 에멀젼을 가용화된 소포 형성 지질에 첨가하는 단계; 및
e) 수중유 에멀젼 및 가용화된 소포 형성 지질을 소포 형성 지질을 포함하는 지질 이중층을 포함하는 2상 지질 소포, 및 2상 지질 소포에 포획된 수중유 에멀젼을 형성하기에 효과적인 혼합 조건 하에 혼합하는 단계.
일 실시양태에서, 약제학적 조성물, 즉 지질 소포 조성물은 화합물의 국소 투여를 위해 제공되며, 조성물은 외부 지질 이중층, 수중유 에멀젼 및 치료제를 포함하는 지질 소포를 포함하고, 조성물은 (a) 오일을 물과 혼합하여 수중유 에멀젼을 형성하는 단계; (b) (a)의 수중유 에멀젼을 적어도 하나의 소포 형성 지질과 혼합하여 수중유 에멀젼이 외부 지질 이중층에 의해 코팅되도록 하는 단계; 및 (c) (a) 및/또는 (b) 동안 치료 화합물 및 침투 증강제를 첨가하는 단계에 의해 형성되고; 화합물은 50-5 M 달톤의 분자량을 갖는 분자이고; 하나 이상의 침투 증진제는 하나 이상의 침투 증진제가 부재한 동일한 조성물에 비해 소정량의 피부에 흡수되는 화합물의 양을 증가시킨다.
일 실시양태에서, 단계 a)의 수중유 에멀젼의 오일 성분과 수중유 에멀젼 소포의 수성 성분의 혼합 및/또는 단계 e)의 혼합 조건은 교반, 예컨대 균질화 또는 유화, 또는 교반을 포함하지 않는 마이크로 에멀젼 기술을 포함한다. 일 실시양태에서, 혼합은 고압 균질화를 포함한다. 고압 균질화는 지질 소포의 조성을 비교적 정밀하게 제어한다. 고압 균질화는 전단에 저항하는 소분자 및 펩티드 또는 단백질에 적합하다. 일 실시양태에서, 형성된 조성물은 본원에 기재된 지질 소포 조성물 중 임의의 하나이다.
일 실시양태에서, 다른 지질 성분이 단계 a) 내지 e) 중 어느 하나에 첨가된다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 계면활성제는 본원에 기재된 하나 이상의 안정화 계면활성제 및/또는 하나 이상의 다가양이온성 계면활성제로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 침투 증진제, 하나 이상의 화합물, 수중유 에멀젼, 소포 형성 지질, 허용되는 용매 및/또는 다른 지질 성분은 상기 기재된 바와 같다.
본 개시내용의 지질 소포 조성물은 또한 당업계에 공지된 방법, 예컨대 미국 특허 번호 5,993,852, 미국 특허 번호 5,853,755 및 미국 특허 번호 5,993,851(본원에 참조로 포함됨)에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일 실시양태에서, 본원에 기재된 본 개시내용의 2상 지질 소포 조성물은 다양한 형태, 예컨대 패치 또는 마스크 시트 중 하나를 취하는 경피 전달 시스템에 포함될 수 있다. 일 실시양태에서, 2상 지질 소포 조성물은 경피 패치이다.
일 실시양태에서, 경피 패치는 경피 패치 분야에 공지된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 제조 방법은 일반적으로 2상을 포함하는 매트릭스층을 제형화하고(즉, 접착제 및 2상 지질 소포 및, 존재하는 경우, 첨가제를 혼합), 매트릭스층을 지지층 또는 이형 라이너층 상에 캐스팅하고, 매트릭스로부터 용매를 제거하는 것을 포함할 것이다.
IV. 본 개시내용의 방법 및 용도
2상 지질 소포는 리포좀, 즉 수중유 에멀젼을 둘러싸는 단일 인지질 이중층 또는 복수의 동심 인지질 이중층으로 구성된 미세한 소포이다. 이러한 지질 소포는 소수성 또는 친수성일 수 있는 화합물의 국소 전달을 위한 화합물 캐리어의 역할을 한다. 지질 소포는 일반적으로 약물 전달을 위한 생체적합성, 생분해성 및 무독성 비히클이다.
본 개시내용의 조성물은 하나 이상의 화합물의 국소 전달을 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 출원은 본 개시내용의 2상 지질 소포 조성물을 대상체의 피부 또는 점막에 국소적으로 투여함으로써 하나 이상의 화합물을 전달하는 방법을 포함한다.
본 출원은 또한 하나 이상의 화합물을 피부 또는 점막에 국소적으로 전달하기 위한 본 개시내용의 지질 소포 조성물의 용도 뿐만 아니라 하나 이상의 화합물을 피부 또는 점막에 국소적으로 전달하기 위한 약제의 제조를 위한 본 개시내용의 지질 소포 조성물의 용도를 포함한다. 본 출원은 하나 이상의 화합물을 피부 또는 점막에 국소적으로 전달하기 위한 본 개시내용의 지질 소포 조성물을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 하나 이상의 침투 증진제를 포함하는 본 개시내용의 2상 지질 소포 조성물은 하나 이상의 화합물의 부재를 제외하고는 동일하거나 유사한 조성물에 비해 하나 이상의 화합물의 피부 침투를 개선시키는 것으로 입증되었다. 본원에 기재된 하나 이상의 다가양이온성 계면활성제를 포함하는 본 개시내용의 2상 지질 소포 조성물 및 본 개시내용의 2상 지질 소포 화장료 조성물은 이가- 또는 다가양이온성 계면활성제 대신 일가양이온성 계면활성제를 갖는 것을 제외하고는 동일하거나 유사한 조성물에 비해 하나 이상의 화합물의 피부 침투를 개선하는 것으로 입증되었다.
따라서, 본 출원은 또한 본 개시내용의 2상 지질 소포 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체의 피부 또는 점막에 투여하는 단게를 포함하는, 하나 이상의 화합물의 국소 전달을 개선하는 방법을 포함한다.
본 출원은 또한 피부 또는 점막에 대한 하나 이상의 화합물의 국소 전달을 개선하기 위한 본 개시내용의 지질 소포 조성물 또는 본 개시내용의 지질 소포 화장료 조성물의 용도 뿐만 아니라 피부 또는 점막에 대한 하나 이상의 화합물의 국소 전달을 개선하기 위한 약제의 제조를 위한 본 개시내용의 지질 소포 조성물 또는 본 개시내용의 지질 소포 화장료 조성물의 용도를 포함한다. 본 출원은 피부 또는 점막에 대한 하나 이상의 화합물의 국소 전달을 개선하기 위한 본 개시내용의 지질 소포 조성물 또는 본 개시내용의 지질 소포 화장료 조성물을 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 본 출원은 본 개시내용의 지질 소포 화장료 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 과도하거나 결함이 있는 콜라겐 생성과 관련된 피부 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 출원은 또한 과도하거나 결함이 있는 콜라겐과 관련된 피부 병태를 치료 또는 예방하기 위한 본 개시내용의 지질 소포 화장료 조성물의 용도 뿐만 아니라 과도하거나 결함이 있는 콜라겐과 관련된 피부 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 본 개시내용의 지질 소포 화장료 조성물의 용도를 포함한다. 본 출원은 과도하거나 결함이 있는 콜라겐과 관련된 피부 병태를 치료 또는 예방하기 위한 본 개시내용의 지질 소포 화장료 조성물을 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 과다하거나 결함이 있는 콜라겐과 관련된 피부 병태는 피부 노화, 피부 탄력, 줄(striae), 튼살, 주름, 콜라겐 혈관 질환, 예컨대 피부 공피증, 국소피부경화증, 루푸스, 류마티스 관절염, 측두 동맥염, 유전성 콜라겐 질환, 예컨대 엘러스-단로스 증후군, 마르팡 증후군이다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 치료 화합물이다. 따라서, 2상 지질 소포 조성물은 2상 지질 소포 약제학적 조성물이다.
따라서, 본 출원은 또한 본 개시내용의 2상 지질 소포 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체의 피부 또는 점막에 국소적으로 투여하여 하나 이상의 치료 화합물을 전달함으로써 치료 가능한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용의 2상 지질 소포 조성물은 피부에 국소적으로 투여된다.
본 출원은 또한 본 개시내용의 하나 이상의 치료 화합물을 피부 또는 점막에 국소적으로 전달함으로써 치료 가능한 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 본 개시내용의 지질 소포 조성물의 용도 뿐만 아니라 하나 이상의 치료 화합물을 이를 필요로 하는 대상체의 피부 또는 점막에 국소적으로 전달함으로써 치료 가능한 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 본 개시내용의 지질 소포 조성물의 용도를 포함한다. 본 출원은 하나 이상의 치료 화합물을 피부 또는 점막에 국소적으로 전달함으로써 치료 가능한 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 지질 소포 조성물을 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 본 개시내용의 2상 지질 소포 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 피부 또는 점막에 국소적으로 투여하여 하나 이상의 치료 화합물을 전달함으로써 치료 가능한 질환, 장애 또는 병태는 과도하거나 결함이 있는 콜라겐 생성과 관련된 피부 병태, 염증, 통증, 진균 감염, 바이러스 감염, 피부/피부과 병태, 류마티스 병태, 관절 병태, 피부 노화 또는 암이다. 일 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 피부 노화이다. 일 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 과도하거나 결함이 있는 콜라겐 생성과 관련된 피부 병태이다.
일 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 피부 병태이다. 일 실시양태에서, 피부 병태는 경피증, 아토피성 피부염, 건선, 임의의 시토카인 결핍을 특징으로 하는 병태, IFNγ 결핍을 특징으로 하는 병태, 표피 취약성 장애를 포함하는 유전피부병(유전적 기원의 피부 질환), 각질화 장애, 모발 장애, 색소침착 장애, 포르피린증, 다기관 장애 및 암 장애이다. 일 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 유전된 수포성 표피박리증(예컨대, 접합부 EB 및 이영양성 EB), 층판 어린선 및/또는 X-연관 어린선 및 색소성 건조증의 형태이다.
일 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 감염이다. 일 실시양태에서, 감염은 바이러스 감염, 박테리아 감염 또는 진균 감염이다.
일 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 성기능 장애이다. 일 실시양태에서, 성기능 장애는 발기부전 또는 발기불능이다.
일 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 유전적 우췌이다.
일 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 통증 또는 염증이다. 일 실시양태에서, 통증은 급성 통증 또는 만성 통증이다.
일 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본 개시내용의 조성물의 용량은 화합물의 약력학적 특성, 투여 방식, 수용자의 연령, 건강 및 체중, 증상의 특성 및 정도, 치료 빈도 및, 존재하는 경우, 동시 치료의 유형 및 치료될 대상체에서 화합물의 제거율과 같은 많은 인자에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 상기 인자에 기초하여 적절한 용량을 결정할 수 있다. 본 개시내용의 조성물은 임상 반응에 따라 필요에 따라 조정될 수 있는 적합한 용량으로 초기에 투여될 수 있다. 용량은 일반적으로 본 개시내용의 화합물의 혈청 수준을 약 0.01 μg/mL 내지 약 1000 μg/mL, 또는 약 0.1 μg/mL 내지 약 100 μg/mL로 유지하도록 선택될 것이다. 대표적인 양은 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이다. 본 개시내용의 화합물은 단일 1일, 1주 또는 1개월 용량으로 투여될 수 있거나 총 1일 용량은 2, 3 또는 4회의 1일 용량으로 분할될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 적어도 주 1회 투여된다. 그러나, 또 다른 실시양태에서, 화합물은 2주, 3주 또는 1개월에 약 1회 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 약 1주일에 1회 내지 약 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 1일 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여된다. 치료 기간의 길이는 질환, 장애 또는 병태의 중증도, 대상체의 연령, 본 개시내용의 화합물의 농도 및/또는 활성, 및/또는 이들의 조합과 같은 다양한 인자에 의존한다. 또한, 치료에 사용되는 화합물의 유효 용량은 특정 치료 요법의 과정에 걸쳐 증가되거나 감소될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 용량의 변화는 당업계에 공지된 표준 진단 검정에 의해 야기될 수 있고 명백해질 수 있다. 일부 경우에서, 장기 투여가 필요하다. 예컨대, 화합물은 대상체를 치료하기에 충분한 양 및 기간 동안 대상체에게 투여된다.
실시예
하기 비제한적인 실시예는 본 출원을 예시한다.
실시예 1: 예시적인 지질 소포 조성물
A. 방법
방법 1: 시험관내 확산 셀 연구:
전체 두께의 인간 유방 피부를 서스캐처원 대학의 왕립 대학 병원(Saskatoon, SK, Canada)에서 선택적 유방 성형 수술을 받은 여성 공여자로부터 수득하였다. 피부 수집에 대한 승인은 서스캐처원 대학교의 인간 윤리 위원회에서 승인되었다. 수술 후 2시간 이내에 피부를 수집하여 피하지방을 잘라내고, 사용할 때까지 -20℃에 저장하였다. 9 mm 오리피스 직경(0.63 cm2)의 인-라인 브로노(Bronaugh) 플로우-스루 확산 셀을 방수 셀 가온기(PermeGear, Inc., Hellertown, PA)에 장착하고, 32℃의 일정한 온도로 설정하였다. 미리 자른 1 cm2 피부 절편을 각질층 면이 위로 향하게 하여 확산 셀에 배치하였다. 37℃에서 관류 버퍼(0.05% Na-아지드를 갖는 100 mM 포스페이트 버퍼)를 연동 펌프를 사용하여 1 mL/h의 속도로 확산 셀의 하반부를 통해 순환시켰다. 피부 표면에 0.1 mL의 제형을 투여하였다. 24시간 인큐베이션 후, 피부 샘플을 셀로부터 제거하고, 표면을 매번 10 mL의 물로 3회 세척하였다. 각각의 피부 샘플을 블롯 건조시키고, 투명한 고정 테이프를 사용하여 2회 테이프-스트리핑하여 표면 과잉 제형을 제거하였다. 피부 샘플을 피부 균질물의 UPLC에 의해 또는 냉동절편의 공초점 현미경에 의해 분석하였다.
방법 2: UPLC 분석을 위한 피부 균질물의 제조
피부 샘플을 gentleMACSTM 디소시에이터(Miltenyi Biotec, Inc., Auburn, CA)를 사용하여 개별적으로 균질화하였다. 각각의 피부 절편을 1 mL의 메탄올(디클로페낙 샘플용) 또는 1 mL 아세토니트릴(이부프로펜 샘플용)으로 재구성하고, gentleMACSTM M 튜브(Miltenyi Biotec, Inc.)에 첨가하고, 단백질 추출 프로그램(10 x 55초)을 사용하여 균질화하였다. 이어서, 샘플을 0.2 μm Acrodisc® GH 폴리프로 멤브레인 주사기 필터(Pall Corp., Ville St. Laurent, QC, Canada)를 사용하여 2 mL LC/GC 보증된 투명 유리 최대 회수 바이알(Waters Corp., Milford, MA)로 여과하였다.
바이오쿼터너리 솔벤트 매니저(bioQuaternary Solvent Manager), 자동 샘플러(바이오샘플 매니저-플로우 스루 니들), 가변 파장 UV 검출기(포토다이오드 어레이 eλ) 및 컬럼 매니저로 구성되고, 엠파워(Empower) 3 소프트웨어(Waters Corp.)로 제어되는, ACQUITY H-클래스 UPLC 크로마토그래피 시스템을 본 연구의 목적 상 분석 및 방법 검증에 사용하였다.
분석을 5 μL의 주입 부피로 30℃(디클로페낙 실행용) 및 35℃(이부프로펜 실행용)로 가열된 1.7 μm BEH300 C18 50mm x 2.1 mm i.d. 컬럼(Waters Corp.)에서 수행하였다. 이동상(용매 A - 0.65 메탄올: 디클로페낙 분석을 위해 인산을 사용하여 2.5로 pH 조정된 0.35 밀리큐(milliQ) 물 및 이부프로펜 분석을 위해 0.67 밀리큐 물: 0.34 아세토니트릴)을 등용매 모드로 0.45 mL/min(디클로페낙 분석용) 및 0.55 mL/min(이부프로펜 분석용)으로 펌핑하였다. 총 실행 시간은 디클로페낙 및 이부프로펜 분석에 대해 각각 5분 및 10분이었다. 이동상, 표준 및 샘플 용액을 0.2 μm Acrodisc® GH 폴리프로 멤브레인 주사기 필터(Pall Corp.)를 통해 여과하고 실온에서 사용하였다. UV 검출 범위는 디클로페낙에 대해 200-260 nm로 설정되었고, 수집된 데이터는 254 nm에서 그래프로 표시되었다. 이부프로펜의 경우, UV 검출 범위는 200-250 nm였으며, 수집된 데이터는 220 nm에서 그래프로 표시되었다. 보정 및 정량화(총 피크 면적)는 모두 엠파워 3 소프트웨어를 사용하여 계산되었다.
방법 3: 생체내 연구
동물 실험은 워털루 대학의 동물 관리 프로토콜 검토 위원회에 의해 승인되었다. 생체내 전달을 위해, CD1 마우스(Charles River)를 사용하였다. 모든 동물(대조군 포함)을 이소플루란으로 마취하고, 처리 하루 전에 밀착 면도하였다. 면도된 부위는 멸균 거즈를 사용하여 증류수로 세척하고 건조시켰다. 네이키드 플라스미드 DNA 용액 또는 플라스미드 DNA 제형(각각의 동물에 대해 25 μg tD-tomato 적색 형광 단백질(RFP) 코딩 플라스미드를 함유하는 50 μL)을 면도 부위에 적용하고, 파라필름/옵사이트 폐쇄 드레싱으로 덮고, 24시간 동안 플라스틱 테이프로 제자리에 고정하였다. 피부의 처리된 부위를 처리 24시간 후에 절제하였다.
방법 4: 공초점 현미경
마우스 또는 인간 피부 샘플을 자이스(Zeiss) LSM 710 공초점 현미경을 사용하는 공초점 현미경 검사를 이용하여 특성화하였다. 모든 샘플을 OCT 복합 매트릭스에 포매하고 냉동절편화를 위해 동결시켰다. 피부 샘플을 레이카(Leica) CM1850 저온 유지 장치를 사용하여 10 μm 절편으로 냉동절편화하였다. 피부 절편의 공초점 현미경 이미지를 tdTomato(546/579) 및 로다민(570/590)에 대해 HeNe-레이저(543 및 633nm) 라인, FITC 인슐린 및 FITC-IgG에 대해 488 nm 레이저 및 20x/0.80 건식 대물렌즈 또는 63x/1.40 유침 대물렌즈를 사용하는 자이스 LSM 710 CLSM을 이용하여 수득하였다. 광학 줌 선택은 선택된 경우에 적용되었다. 레이저 강도, 핀홀 및 게인 설정은 샘플 세트 간에 일관되게 유지되어 상이한 처리 간의 상대적 형광 강도 측정을 비교할 수 있었다. Zen 2009 소프트웨어를 사용하여 이미지를 캡처하고 처리하였다.
후속 처리 샘플에 대한 노이즈 및 자가형광 배경을 배제하기 위해 '무처리' 샘플을 사용하여 이득 및 핀홀 설정을 확인하였다.
B: 예시적인 지질 소포 제형 조성물
1. 예시적인 이부프로펜 지질 소포 제형
단계 1: 시스템 A(수중유 에멀젼)의 제조:
예시적인 이부프로펜 지질 소포 제형 IB1 - IB-6(수중유 서브-마이크론 에멀젼)에 대한 시스템 A는 하기와 같다:
Figure pct00008
단계 2: 시스템 A(수중유 서브마이크론 에멀젼) 제제의 제조 절차(모든 제형에 적용 가능):
1. 오일상 및 수상 성분을 별도의 비이커에서 칭량하였다.
2. 두 비이커를 ~70℃로 가열하여 모든 성분을 완전히 녹이고 혼입하였다.
3. 스패튤라로 격렬하게 교반하면서 수상을 한 번의 빠른 첨가로 오일상에 첨가하여 o/w 조 에멀젼을 형성하여 70℃ 수조에서 균질한 유백색 용액(~2분)을 효과적으로 생성하였다.
4. 제형을 LV1 마이크로플루이다이저 또는 Z5 모듈을 갖는 나노 디비(Nano DeBee) 호모게나이저를 사용하여 20,000 psi에서 3회 배치 처리하였다.
단계 3: 소포 제조:
예시적인 이부프로펜 제형 IB1:
Figure pct00009
소포 형성 절차(모든 제형에 적용 가능):
1. 지질상 성분을 20 mL 유리 바이알에서 칭량하였다.
2. 바이알을 수조에서 ~70℃로 가열하여 모든 성분을 완전히 녹이고 혼입하였다.
3. 수상(시스템 A)을 한 번의 빠른 첨가로 액상에 첨가하였다.
4. 혼합물을 간헐적으로 볼텍싱하고 균일한 크림상 로션이 형성될 때까지 8-10 주기 동안 5초/5초 동안 가열하였다.
하기 예시적인 지질 소포 제형을 이부프로펜 제형 IB1에 대해 상기 기재된 공정을 이용하여 제조하였다.
b. 이부프로펜 제형 IB2
Figure pct00010
참조: 멘톨 및 캄포르를 가열 없이 유리 바이알에서 스패튤라를 사용하여 미리 혼합하여 공융 혼합물을 형성하였다. 혼합물을 완전히 혼합하고 액체 상태가 된 후, 시스템 A를 첨가하고 잘 볼텍싱하였다. 이어서, 이 혼합물을 상기와 같이 지질상에 첨가하였다.
c) 예시적인 이부프로펜 제형 IB3A
Figure pct00011
d) 예시적인 이부프로펜 제형 IB3B
Figure pct00012
e) 예시적인 이부프로펜 제형 IB4A
Figure pct00013
f) 예시적인 이부프로펜 제형 IB4B
Figure pct00014
g) 예시적인 제형 IB5A
Figure pct00015
h) 예시적인 이부프로펜 제형 IB5B
Figure pct00016
i) 예시적인 이부프로펜 제형 IB6A
Figure pct00017
j): 예시적인 이부프로펜 제형 IB6B
Figure pct00018
2. 예시적인 디클로페낙 지질 소포 제형
단계 1: 시스템 A(수중유 서브-마이크론 에멀젼)의 제조
예시적인 디클로페낙 지질 소포 제형 DF1 및 DF2에 대한 시스템 A는 하기와 같다:
Figure pct00019
시스템 A는 이부프로펜 제형 IB1에 대해 상기 기재된 공정을 이용하여 제조되었다.
단계 2: 소포 제조
하기 예시적인 디클로페낙 지질 소포 제형을 이부프로펜 제형 IB1에 대해 상기 기재된 공정을 이용하여 제조하였다.
a) 예시적인 디클로페낙 제형 DF1
Figure pct00020
b) 예시적인 디클로페낙 제형 DF2
Figure pct00021
3. 예시적인 펩티드 및 단백질 지질 소포 제형
하기 예시적인 펩티드 및 단백질 지질 소포 제형을 예시적인 이부프로펜 제형 IB1에 대해 상기 기재된 공정을 이용하여 제조하였다.
a) 예시적인 12량체 펩티드(mwt 1200), 인슐린(mwt 6000) 및 IgG(150,000) 지질 소포 제형 1(펩티드 지질 소포 제형 1)
제형을 위한 시스템 A(수중유 서브-마이크론 에멀젼)의 제조:
Figure pct00022
소포 제조:
Figure pct00023
b) 예시적인 12량체 펩티드(mwt 1200), 인슐린(mwt 6000) 및 IgG(150,000) 지질 소포 제형 2(펩티드 지질 소포 제형 2)
시스템 A(수중유 서브-마이크론 에멀젼)의 제조:
Figure pct00024
소포 제조:
Figure pct00025
c) 예시적인 12량체 펩티드(mwt 1200), 인슐린(mwt 6000) 및 IgG(150,000) 지질 소포 제형 3(펩티드 지질 소포 제형 3)
시스템 A(수중유 서브-마이크론 에멀젼)의 제조:
Figure pct00026
소포 제조:
Figure pct00027
d) 예시적인 12량체 펩티드(mwt 1200), 인슐린(mwt 6000) 및 IgG(150,000) 지질 소포 제형 4(펩티드 지질 소포 제형 4)
제형을 위한 시스템 A(수중유 서브-마이크론 에멀젼)의 제조:
Figure pct00028
소포 제조:
Figure pct00029
4) 핵산 지질 소포 제형
하기 예시적인 핵산 지질 소포 지질 소포 제형을 예시적인 이부프로펜 제형 IB1에 대해 상기 기재된 공정을 이용하여 제조하였다.
a) 비교 플라스미드 지질 소포 제형 F-TOM-1
F-TOM-1을 위한 시스템 A(수중유 서브-마이크론 에멀젼)의 제조
Figure pct00030
소포 제조:
Figure pct00031
b) 예시적인 플라스미드 제형 지질 소포 F-TOM-2
F-TOM-2를 위한 시스템 A(수중유 서브-마이크론 에멀젼)의 제조
Figure pct00032
소포 제조:
Figure pct00033
c) 예시적인 플라스미드 지질 소포 제형 F-TOM-3
F-TOM-3을 위한 시스템 A(수중유 서브-마이크론 에멀젼)의 제조
Figure pct00034
소포 제조:
Figure pct00035
d) 예시적인 플라스미드 지질 소포 제형 F-TOM-4
F-TOM-4를 위한 시스템 A(수중유 서브-마이크론 에멀젼)의 제조
Figure pct00036
소포 제조:
Figure pct00037
e) 예시적인 플라스미드 지질 소포 제형 F-TOM-5
F-TOM-5를 위한 시스템 A(수중유 서브-마이크론 에멀젼)의 제조
Figure pct00038
소포 제조:
Figure pct00039
다. 결과 및 논의
이부프로펜 및 디클로페낙의 피부 전달
시험관내 셀 확산 및 피부 균질물 검정의 결과(하기 표 3 및 표 4 참조)는 침투 증강제 성분을 예시적인 2상 지질 소포 제형에 혼입함으로써 IB 및 DF의 전달이 개선된다는 것을 보여준다. HLB <10를 갖는 소수성의 비이온성 계면활성제, 예컨대 Oleth-2와 같은 HLB 4-7을 갖는 계면활성제의 첨가는 생존 가능한 표피로의 전달을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 테르펜(예컨대, 멘톨, 캄포르, 메틸살리실레이트) 또는 알칼로이드(예컨대, 피페린)와 같은 추가의 침투 증강제가 첨가되면 추가의 향상이 달성될 수 있었다(표 3). Oleth-2와 같은 소수성의 비이온성 계면활성제의 향상된 침투 효과는 제형에서 이의 농도를 (예컨대, 1%에서 2%로) 증가시킴으로써 더욱 향상될 수 있었다(표 3).
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
펩티드 및 단백질 치료제의 피부 전달
형광 표지된 펩티드 및 단백질을 함유하는 국소 제형으로 확산 셀에서 시험관내 처리된 인간 피부 샘플의 냉동절편을 형광 단백질의 존재에 대해 평가하였다. 단백질 및 펩티드 화합물의 전달 향상은 증가하는 분자량의 3가지 화합물로 표시된다(도 1). HLB<10을 갖는 침투 증강제인 소수성의 비이온성 계면활성제(예컨대, Oleth-2, 소르비탄 모노팔미테이트[스판 40], 또는 PEG-4 디라우레이트)의 혼입은 이러한 단백질 및 펩티드의 전달을 증가시키는 것으로 나타났다(도 1 ). 표 5는 생존 가능한 표피층에서 측정된 상대적 형광 강도를 나타낸다. HLB<10을 갖는 이러한 모든 소수성의 비이온성 계면활성제가 2상 소포에서 전달 향상에 효과적이었지만 향상 수준은 다음과 같았다(최고에서 최저로): PEFA/Oleth-2 > 트윈 80/스판 40/Oleth-2 > 트윈 80/스판 40/PEG-4-디라우레이트 > PEFA/PEG-4-디라우레이트. (이탤릭체의 계면활성제는 유화 기능을 위한 비교 2상 소포의 오일 및 물 에멀젼 성분에 존재하고; 굵은 글씨의 계면활성제는 침투 증강제 기능을 위한 추가의 침투 증강제를 나타낸다).
Figure pct00043
핵산의 피부 전달
적색 tdTomato 리포터 유전자를 코딩하는 플라스미드 DNA를 함유하는 국소 제형으로 처리된 마우스 피부 샘플을 tdTomato 적색 형광 단백질의 발현에 대해 평가하였다. 비교 2상 소포(일가양이온성 계면활성제 PEFA를 함유하는 F-TOM-1)와 비교하여, PEFA의 대체물, 즉 음으로 하전된 플라스미드 DNA에 대한 착화제로서 이가양이온성 제미니 계면활성제를 함유하는 다른 제형은 플라스미드 DNA의 전달 및 마우스에서 생체내에서 피부 유전자 발현을 증가시켰다. 사용된 모든 이가양이온성 제미니 계면활성제는 2상 소포 구조에 혼입되는 경우 플라스미드 DNA의 전달에 효과적이었다. 향상은 하기와 같다(최고에서 최저로): F-TOM-5 이가양이온성 제미니 계면활성제 12-7NH-12/ 인지질 유화제 > F-TOM- 4 이가양이온성 제미니 계면활성제 12-7CH3-12/ 인지질 유화제 > F-TOM-3 이가양이온성 제미니 계면활성제 12-3-12 / 인지질 유화제 > F-TOM-2* 트윈 80 /이가양이온성 제미니 계면활성제 16-3-16(이탤릭체의 계면활성제는 고도로 음으로 하전된 핵산의 캡슐화를 개선하기 위해 2상 소포를 위한 개선된 기능적 계면활성제이고; 굵은 글씨의 계면활성제는 추가된 HLB <10 상승적 침투 증강제 기능을 나타낸다)(표 6). *F-TOM-2는 트윈 80/PEFA로 제조된 원래의 2상 소포가 트윈 80/제미니 계면활성제로 변형된 대조군 제형의 변형이다.
모든 블랭크 샘플은 배경 형광을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않았다(도 2). 진피내 네이키드 pDNA로 처리된 샘플은 상당한 양의 tdTomato 발현을 나타낸다(이미지는 표시되지 않음). 각각의 제형에 대해 3개의 패널이 표시된다: 제1 패널: RFP 발현에 대한 적색 채널(표피 및 진피에서 밝은색 영역으로 표시됨); 제2 패널: 일반적 조직 염색(청색 핵 염색 Syto 60); 제3 패널: 병합된 이미지).
Figure pct00044
본 개시내용은 본 출원에서 설명된 특정 실시양태로 제한되어서는 안된다. 당업자에게 자명한 바와 같이, 이의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서, 많은 수정 및 변형이 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 것들에 더하여, 본 개시내용의 범위 내에서 기능적으로 동등한 방법 및 조성물은 전술된 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정 및 변형은 첨부된 청구범위에 속하는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 청구범위에 의해 부여되는 등가물의 전체 범위와 함께 첨부된 청구범위에 의해서만 제한된다. 본 개시내용은 물론 변할 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물 조성 또는 생물학적 시스템에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
본 명세서에서 언급되는 모든 공개문, 특허 출원, 허여된 특허 및 다른 문서는 각각의 개별 공개문, 특허 출원, 허여된 특허 또는 다른 문서가 전체로서 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 텍스트에 함유된 정의는 본 개시내용의 정의와 모순되는 범위 내에서 제외된다.
특정 실시양태가 예시되고 설명되었지만, 하기에서 제공되는 청구범위에서 정의되는 바와 같이 더 넓은 측면에서 기술을 벗어나지 않으면서 당해 분야의 통상의 기술에 따라 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (61)

  1. a) 각각 소포 형성 지질을 포함하는 지질 이중층을 포함하는 지질 소포,
    b) 2상 지질 소포에 포획되고 하나 이상의 계면활성제에 의해 안정화된 수중유 에멀젼;
    c) 지질 이중층 및/또는 수중유 에멀젼에 포획된 하나 이상의 화합물;
    d) 지질 이중층 및/또는 수중유 에멀젼에 포획된 하나 이상의 침투 증진제
    를 포함하고;
    하나 이상의 침투 증진제는 약 10 이하의 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제인, 2상 지질 소포 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 화장료 조성물인 2상 지질 소포 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물인 2상 지질 소포 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2상 지질 소포 조성물이 하나 이상의 화합물의 국소 전달을 위한 것인 2상 지질 소포 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 2상 지질 소포의 현탁액을 포함하는 2상 지질 소포 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 침투 증진제가 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼에 포획되는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 수중유 에멀젼이 약 0.5 wt% 내지 약 9 wt%, 약 0.5 wt% 내지 약 8 wt%, 약 0.5 wt% 내지 약 7 wt%, 약 1 wt% 내지 약 6 wt%, 약 1 wt% 내지 약 5 wt%, 약 1 wt% 내지 약 4 wt%, 약 1 wt% 내지 약 3 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 2 wt%의 하나 이상의 침투 증진제를 포함하는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 침투 증진제가 지질 이중층에 포획되는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 지질 이중층이 약 10 wt%, 약 9 wt%, 약 8 wt%, 약 7 wt%, 약 6 wt%, 약 5 wt%, 약 4 wt%, 약 3 wt%, 약 2 wt%, 약 1 wt%, 약 0.5 wt% 또는 약 0.1 wt%의 하나 이상의 피부 침투 증진제를 포함하는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 침투 증진제가 2상 지질 소포의 지질 이중층 및 수중유 에멀젼 둘 다에 포획되는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 침투 증진제가 지방 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 및 이들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택되는 약 10 이하의 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제인 2상 지질 소포 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 지방 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르가 Ceteth-2®(디에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르), Steareth-2®(2-(2-옥타데콕시에톡시)에탄올), Oleth 2®(디에틸렌 글리콜 모노올레일 에테르), Oleth-3®(폴리옥시에틸렌 (3) 올레일 에테르), 및 Oleth-5®(폴리옥시에틸렌 (5) 올레일 에테르), 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 에테르가 Oleth 2®(디에틸렌 글리콜 모노올레일 에테르)인 2상 지질 소포 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르가 PEG-8 디라우레이트, PEG-4 디라우레이트, PEG-4 라우레이트, PEG-8 디올레에이트, PEG-8 디스테아레이트, PEG-8 디스테아레이트, PEG-7 글리세릴 코코에이트, 및 PEG-20 아몬드 글리세라이드 및 이들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르가 PEG-4 디라우레이트인 2상 지질 소포 조성물.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 침투 증진제가 하나 이상의 테르펜, 알칼로이드, 살리실레이트 유도체, 및 다가양이온성 계면활성제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 침투 증진제와 조합된 약 10 이하의 HLB를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제인 2상 지질 소포 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 하나 이상의 침투 증진제가 약 10의 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제인 2상 지질 소포 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 하나 이상의 테르펜이 유게놀, d-리모넨, 멘톨, 멘톤, 파르네솔, 네리돌, 캄포르, 네롤 및 티몰, 및 이들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 하나 이상의 테르펜이 멘톨, 캄포르, 네롤 및 티몰, 및 이들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  20. 제16항 또는 제17항에 있어서, 하나 이상의 살리실레이트 유도체가 에틸 살리실레이트, 살리실산, 아세틸살리실산 및 트롤아민 살리실레이트 및 이들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 살리실레이트 유도체가 메틸 살리실레이트인 2상 지질 소포 조성물.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 알칼로이드가 피페린, 로벨린, 카페인, 테오브로민 테오필린, 니코틴, 콜히친, N-메틸 피롤리돈, 히그린, 캅사이신, 베르베린, 상귀나린, 히스타민 및/또는 필로카르핀으로부터 선택되는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 하나 이상의 알칼로이드가 피페린인 2상 지질 소포 조성물.
  24. 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 다가양이온성 계면활성제가 하나 이상의 제미니 양이온성 계면활성제이고, 하나 이상의 제미니 양이온성 계면활성제가 4차 암모늄 유형인 2상 지질 소포 조성물.
  25. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 다가양이온성 계면활성제가 다가양이온성 아미노산인 2상 지질 소포 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 침투 증진제가 약 9 이하, 약 8 이하, 약 7 이하, 또는 약 6 이하의 HLB를 갖고, 임의적으로 1 이상, 2 이상, 3 이상 또는 4 이상 또는 이들의 임의의 조합의 HLB를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제인 2상 지질 소포 조성물.
  27. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 침투 증진제가 Oleth-2®인 2상 지질 소포 조성물.
  28. 제16항에 있어서, 침투 증진제가 멘톨, 캄포르, 네롤 또는 티몰, 또는 이들의 조합 중 하나 이상과 조합된 Oleth-2®인 2상 지질 소포 조성물.
  29. 제16항에 있어서, 침투 증진제가 메틸 살리실레이트와 조합된 Oleth-2®인 2상 지질 소포 조성물.
  30. 제16항에 있어서, 침투 증진제가 피페리딘과 조합된 Oleth-2®인 2상 지질 소포 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 약 10 이하의 HLB를 갖는 하나 이상의 비이온성 계면활성제가 지질 이중층에 포획되고, 하나 이상의 테르펜 또는 하나 이상의 알칼로이드가 지질 이중층, 수중유 에멀젼 또는 둘 다에 포획되는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  32. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 침투 증진제가 PEG-4 디라우레이트인 2상 지질 소포 조성물.
  33. 제16항에 있어서, 하나 이상의 침투 증진제가 피페리딘과 조합된 PEG-4 디라우레이트인 2상 지질 소포 조성물.
  34. 제16항에 있어서, 하나 이상의 침투 증진제가 메틸 살리실레이트와 조합된 PEG-4 디라우레이트인 2상 지질 소포 조성물.
  35. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 침투 증진제가 Oleth-2, PEG-4 디라우레이트 또는 소르비탄 모노팔미테이트, 또는 이들의 조합인 2상 지질 소포 조성물.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼이 Ceteth-10®(폴리옥시에틸렌 (10) 세틸 에테르) 및 트윈 80(폴리소르베이트 80)으로부터 선택되는 하나 이상의 계면활성제로 안정화되는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 소포 형성 지질이 인지질, 당지질, 레시틴, 및/또는 세라마이드, 예컨대 포스파티딜에탄올아민, 리소레시틴, 리소포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 스핑고마이엘린, 카르디올리핀, 포스파티드산, 및/또는 세레브로사이드 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  38. 제36항에 있어서, 소포 형성 지질이 인지질인 2상 지질 소포 조성물.
  39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물이 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼, 2상 지질 소포의 지질 이중층 또는 수중유 에멀젼 및 지질 이중층 둘 다에 포획되는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물이 소분자, 단백질, 펩티드, 탄수화물, 핵산, 백신 항원, 및/또는 식물 추출물로부터 선택되는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  41. 제36항에 있어서, 소분자가 프로스타글란딘, 마취제, 예컨대 이부프로펜 및/또는 디클로페낙; 오피오이드를 포함하는 진통제 및/또는 진정제, 예컨대 부프레노르핀, 펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐 및/또는 레미펜타닐; 심장기능 약물, 예컨대 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트 및/또는 이소소르비드 모노니트레이트를 포함하는 유기 니트레이트, 퀴니딘 술페이트, 프로카인아미드, 티아지드, 예컨대 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드 및/또는 히드로클로로티아지드, 니페디핀, 니카르디핀; 아드레날린성 차단제, 예컨대 티몰롤 및/또는 프로프라놀롤, 베라파밀, 딜티아젬, 카프토프릴, 클로니딘 또는 프라조신, 안드로겐성 스테로이드, 예컨대 테스토스테론, 메틸테스토스테론 및/또는 플루옥시메스테론; 에스트로겐, 예컨대 에스트라디올 발레레이트, 에퀼린, 메스트라놀, 에스트론, 에스트리올, 17.베타.-에티닐에스트라디올 및/또는 디에틸스틸베스트롤; 프로게스토겐, 예컨대 프로게스테론, 19-노르프로게스테론, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 클로르마디논, 에티스테론, 에토노게스트렐, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 노르에티노드렐, 노렐게스트로민, 17.알파.-히드록시프로게스테론, 디드로게스테론, 디메티스테론, 에티닐에스트레놀, 노르게스트렐, 데메게스톤, 프로메게스톤 및/또는 메게스트롤아세테이트; 항히스타민제, 예컨대 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 페르페나진, 트리프롤리딘, 피릴아민, 클로르사이클리진, 프로메타진, 카르비녹사민, 트리펠렌아민, 브롬페니라민, 클로르프레날린, 테르페나딘 및/또는 클로르페니라민; 항바이러스제, 비타민, 항염증제, 예컨대 아세메타신, 아세타미도카프로산, 벤다작, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, 부클록스산, 부티부펜, 신메타신, 클리다낙, 클로피락, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 페노프로펜, 펜티아작, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 이소페졸락, 이속세팍, 케토프로펜, 로나졸락, 록소프로펜, 메티아진산, 모페졸락, 나프록센, 옥사프로진, 피라졸락, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 술린닥, 수프로펜, 숙시부존, 티아프로펜산, 톨메틴, 및/또는 트로페신. 베르모프로펜, 부클록스산, 이속세팍, 케토프로펜, 록소프로펜, 잘토프로펜, 암피록시캄, 부콜로메, 셀레콕시브, 디펜피라미드, 모페부타존, 니메술리드, 파라닐린, 파레콕시브, 파르살미드, 피케토프로펜, 탈니플루메이트, 테니답, 테로페나메이트, 발데콕시브, 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 베타메타손, 알파-비사볼롤, 부데소니드, 클로베타손, 사이클로스포린, 데플라자코르트, 덱사메타손, 디플로라손, 데소니드, 데속시메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 디타졸, 에베롤리무스, 플루아자코르트, 플루드로코르티손, 플루메타손, 플루오시놀론, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴 아세테이트, 글루카메타신, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르티손, 이부프록삼, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메메타손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 프로에이트, 옥시펜부타존, 페리속살, 피메크롤리무스, 프레드니솔론, 프레드니손, 리멕솔론, 시롤리무스, 트리암시놀론 및 타크롤리무스; 항진균제, 코르티코스테로이드, 비타민, 항감염제, 예컨대 페니실린, 테트라사이클린, 클로람페니콜, 술파세타미드, 술파메타진, 술파디아진, 술파메라진, 술파메티졸 및/또는 술피속사졸을 포함하는 항생제; 항바이러스제; 항박테리아제, 예컨대 에리트로마이신 및/또는 클라리트로마이신, 및/또는 니트로푸라존 등을 포함하는 다른 항감염제; 피부과 작용제, 예컨대 비타민 A 및/또는 비타민 E; 구역 및 병의 치료를 위한 약물, 예컨대 클로르프로마진, 그라니세트론, 페르페나진, 프로클로르페라진, 프로메타진, 티에틸페라진, 트리플루프로마진 및/또는 트리메프라진; 아미노산, 짧은 펩티드(최대 1000 Da), 탄수화물 및/또는 천연 화합물인 2상 지질 소포 조성물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 2상 지질 소포 제형이 임의적으로 지방 물질, 침투 증강제, 계면활성제, 및/또는 용매, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 다른 지질 소포 성분을 추가로 포함하는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  43. a) 소포 형성 지질을 포함하는 지질 이중층을 포함하는 지질 소포,
    b) 2상 지질 소포에 포획되고 하나 이상의 다가양이온성 계면활성제를 포함하는 수중유 에멀젼; 및
    c) 지질 이중층 및/또는 수중유 에멀젼에 포획된 하나 이상의 화합물
    을 포함하는 2상 지질 소포 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 화장료 조성물인 2상 지질 소포 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 약제학적 조성물인 2상 지질 소포 조성물.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 2상 지질 소포 조성물이 하나 이상의 화합물의 국소 전달을 위한 것인 2상 지질 소포 조성물.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 2상 지질 소포의 현탁액을 포함하는 2상 지질 소포 조성물.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다가양이온성 계면활성제가 4차 암모늄 유형의 하나 이상의 제미니 양이온성 계면활성제인 2상 지질 소포 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 하나 이상의 제미니 양이온성 계면활성제가 12-7NH-12, 12-7NCH3-12, 16-3-16, 12-4(OH)2-12, 및 12-EO1-12로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 2상 지질 소포 조성물.
  50. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다가양이온성 계면활성제가 다가양이온성 아미노산인 2상 지질 소포 조성물.
  51. 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 2상 지질 소포의 수중유 에멀젼이 약 0.01 내지 약 5%, 0.05 내지 약 5%, 0.1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 2% 내지 약 5%의 하나 이상의 다가양이온성 계면활성제를 포함하는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  52. 제43항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물이 음으로 하전된 소분자를 포함하는 소분자, 탄수화물, 핵산, 예컨대 RNA 또는 DNA 또는 이들의 하이브리드, 플라스미드 DNA, 합성 올리고뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드, 바이러스 DNA, DNA 백신 등, 단백질, 펩티드 항원을 포함하는 펩티드, 예컨대 백신 항원, 면역글로불린, 면역조절제, 호르몬, 독소, 및/또는 효소, 및 식물 추출물, 및 비타민으로부터 선택되는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 2상 지질 소포를 제조하는 방법으로서,
    a) 수중유 에멀젼의 오일 성분을 수중유 에멀젼의 수성 성분과 혼합함으로써 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 수중유 에멀젼을 제조하는 단계로서, 수중유 에멀젼의 오일 성분 및/또는 수성 성분은 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 단계;
    b) 물 이외의 허용 가능한 용매에 소포 형성 지질을 가용화시키는 단계;
    c) 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 침투 증진제를 단계 a)의 오일 성분 및/또는 수성 성분, 및/또는 단계 b)의 가용화된 소포 형성 지질에 첨가하는 단계;
    d) 수중유 에멀젼을 가용화된 소포 형성 지질에 첨가하는 단계; 및
    e) 수중유 에멀젼 및 가용화된 소포 형성 지질을 소포 형성 지질을 포함하는 지질 이중층을 포함하는 2상 지질 소포, 및 2상 지질 소포에 포획된 수중유 에멀젼을 형성하기에 효과적인 혼합 조건 하에 혼합하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  54. 제43항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 경피 전달 시스템에 포함되는 것인 2상 지질 소포 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 경피 전달 시스템이 패치 또는 마스크 시트인 2상 지질 소포 조성물.
  56. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 2상 지질 소포 조성물을 대상체의 피부 또는 점막에 국소적으로 투여함으로써 하나 이상의 화합물을 전달하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 하나 이상의 화합물의 국소 전달의 개선을 필요로 하는 대상체의 피부 또는 점막에 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 2상 지질 소포 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 화합물의 국소 전달을 개선하기 위한 방법.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 지질 소포 화장료 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 과도하거나 결함이 있는 콜라겐 생성과 관련된 피부 병태를 치료 또는 예방하기 위한 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 과도하거나 결함이 있는 콜라겐과 관련된 피부 병태가 피부 노화, 피부 탄력, 줄, 튼살, 주름, 콜라겐 혈관 질환, 예컨대 피부 공피증, 국소피부경화증, 루푸스, 류마티스 관절염, 측두 동맥염, 또는 유전성 콜라겐 질환, 예컨대 엘러스-단로스 증후군 또는 마르팡 증후군인 방법.
  60. 제56항에 있어서, 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 2상 지질 소포 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체의 피부 또는 점막에 국소적으로 투여하여 하나 이상의 치료 화합물을 전달함으로써 치료 가능한 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 2상 지질 소포 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 피부 또는 점막에 국소적으로 투여하여 하나 이상의 치료 화합물을 전달함으로써 치료 가능한 질환, 장애 또는 병태가 과도하거나 결함이 있는 콜라겐 생성과 관련된 피부 병태, 염증, 통증, 진균 감염, 바이러스 감염, 피부/피부과 병태, 류마티스 병태, 관절 병태, 피부 노화 또는 암인 방법.
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