CN115175667B - 具有渗透促进剂的脂质囊泡组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种包含两相脂质囊泡的药物组合物，该两相脂质囊泡包含含有囊泡形成脂质的脂质双层；由一种或多种表面活性剂稳定的水包油乳液；一种或多种化合物；以及一种或多种渗透促进剂。所述一种或多种渗透促进剂包括一种或多种亲水亲油平衡(HLB)为约10或更小的非离子表面活性剂，其单独或与一种或多种渗透促进剂组合，所述渗透促进剂选自萜类、生物碱、水杨酸衍生物和聚阳离子表面活性剂及其组合中的一种或多种。本申请还涉及一种药物组合物，其包含两相脂质囊泡，该两相脂质囊泡包含含有囊泡形成脂质的脂质双层；由一种或多种聚阳离子表面活性剂稳定的水包油乳液；以及一种或多种化合物。

Description

具有渗透促进剂的脂质囊泡组合物
相关申请
本申请要求共同未决的于2019年9月23日提交的美国临时专利申请号62/904,606和于2019年9月23日提交的美国临时专利申请号62/904,584的优先权权益，其内容均通过引用全文并入本文。
技术领域
本技术通常涉及用于局部递送治疗性化合物的脂质囊泡制剂，其中脂质囊泡制剂包含一种或多种渗透促进剂，例如一种或多种具有10或更小的HLB的表面活性剂。
背景技术
皮肤的屏障性能阻止大多数外部物质渗透到身体中。大多数药物的性质都超出了最佳渗透率范围，因此需要某种类型的促进物才能在治疗上有用。控制皮肤蛋白质递送的主要屏障是皮肤的最外层角质层(SC)。在哺乳动物皮肤中，SC(10至20μm厚)由死角化细胞组成，死角化细胞由交联的角蛋白和在双层中有组织的细胞间脂质组成。SC下方是活性表皮(50至100μm)，更深层是真皮(1-2mm)，真皮-表皮交界处下方含有丰富的毛细血管床，用于药物吸收。通过皮肤被动递送的分子的一般公认尺寸限值低于500Da。高于该分子量的分子通过完整的皮肤的无辅助渗透极低。
为了促进药物扩散到皮肤中或扩散通过皮肤，已经开发了不同的递送方法。可通过物理方法(例如微针、热烧蚀)、电方法(例如电穿孔、离子导入)或化学方法(例如化学促进物)来实现通过皮肤的增强的渗透。尽管使用物理和电方法来增强通过皮肤的药物渗透已证实在增强小分子和大分子的递送方面取得一些成功，但在获得批准之前仍有重大障碍需要克服。已开发出用于蛋白质递送的几种非侵入性递送溶媒，主要是基于脂质的，如脂质体、传递体、类脂囊泡和固体脂质纳米颗粒。然而，与其他侵入性技术相比，这些递送系统只能将有限数量的蛋白质递送到不同的皮肤层。
美国专利号5,853,755和美国专利号5,993,851描述了两相脂质囊泡组合物及其制备方法。美国专利号5,993,852描述了用于经皮施用免疫原的两相脂质囊泡组合物。
发明内容
本公开内容包括一种两相脂质囊泡组合物，其包含：
a)脂质囊泡，其各自包含脂质双层，脂质双层包含囊泡形成脂质，
b)水包油乳液，其包埋在两相脂质囊泡中，并由一种或多种表面活性剂稳定；
c)一种或多种化合物，其包埋在脂质双层和/或水包油乳液中；
d)一种或多种渗透促进剂，其包埋在脂质双层和/或水包油乳液中；其中，所述一种或多种渗透促进剂是一种或多种亲水亲油平衡(HLB)为约10或更小的非离子表面活性剂。
本申请还包括一种两相脂质囊泡组合物，其包含：
a)脂质囊泡，其包含脂质双层，脂质双层包含囊泡形成脂质，
b)水包油乳液，其包埋在两相脂质囊泡中，并包含一种或多种聚阳离子表面活性剂；和
c)一种或多种化合物，其包埋在脂质双层和/或水包油乳液中。
本申请还进一步包括制备本公开内容的两相脂质囊泡的方法，其包括：
a)通过将水包油乳液的油组分与水包油乳液的水性组分混合，制备包含一种或多种表面活性剂的水包油乳液，其中水包油乳液的油组分和/或水性组分包含一种或多种表面活性剂；
b)在除水以外的可接受的溶剂中溶解囊泡形成脂质；
c)将一种或多种化合物和一种或多种渗透促进剂添加到步骤a)的油组分和/或水性组分，和/或步骤b)的溶解的囊泡形成脂质中；
d)将水包油乳液添加到溶解的囊泡形成脂质中；以及
e)在有效地形成两相脂质囊泡的混合条件下混合水包油乳液和溶解的囊泡形成脂质，所述两相脂质囊泡包含含有囊泡形成脂质的脂质双层和包埋在所述两相脂质囊泡中的水包油乳液。
本申请还进一步包括通过向对象的皮肤或粘膜局部施用本公开内容的两相脂质囊泡组合物来递送一种或多种化合物的方法。
本申请还包括一种改善一种或多种化合物的局部递送的方法，包括向有需要的对象的皮肤或粘膜施用有效量的本公开内容的两相脂质囊泡组合物。
本申请还进一步包括一种治疗或预防与对象的过度或缺陷胶原蛋白生成有关的皮肤病况的方法，包括向有需要的对象施用有效量的本公开内容的脂质囊泡化妆品组合物。
本申请还进一步包括治疗通过向有需要的对象的皮肤或粘膜局部施用治疗有效量的本公开内容的两相脂质囊泡药物组合物来递送一种或多种治疗性化合物可治疗的疾病、病症或病况的方法。
从以下详细描述中，本申请的其他特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，在指示本公开内容的实施方案的同时，详细描述和具体实例仅以说明的方式给出，且权利要求的范围不应受到这些实施方案的限制，而应给出与作为整体的描述一致的最广泛解释。
附图说明
图1A和B显示了用图1A)处理的人类皮肤的共聚焦显微镜图像，图1A)显示了含有罗丹明红标记的12聚体肽(肽的分子量为约1200)、FITC胰岛素(胰岛素的分子量为约6,000)和FITC-IgG(IgG的分子量为约150,000)的示例性肽脂质囊泡制剂1-4；且图1B)显示了将Alexa647标记的IgG(红色荧光)掺入两相囊泡(对比性制剂)的单独对照研究；皮肤切片显示整个表皮和真皮在红色通道中显示最小的荧光，即第一小图(三个小图：第一小图：用于Alexa IgG的红色通道；第二小图：一般织染色(蓝色核染色Syto 60)；第三小图：合并图像)；最后一个小图：安慰剂制剂处理的皮肤(红色通道和一般织染色合并图像)，在用于蛋白质递送分析的设置中没有显示荧光背景。
图2显示了用制剂核酸脂质囊泡制剂F-TOM-1-5处理的小鼠皮肤的共聚焦显微镜图像。对于每个制剂，显示了三个小图：第一小图：用于RFP表达的红色通道(被视为表皮和真皮中的浅色区域)；第二小图：一般组织染色(蓝色核染色Syto 60)；第三小图：合并图像)。
具体实施方式
I.定义
除非另有说明，本节和其他节中描述的定义和实施方案旨在适用于本申请的所有实施方案和方面，如本领域技术人员将理解的，它们适用于本文描述的所有实施方案和方面。
本文例示性描述的实施方案可以在没有本文未具体公开的任何一个或多个元素、限制或多个限制的情况下适当地实施。因此，例如，术语“包括(“comprising)”、“包括(including)”、“包含(containing)”等应扩展且不受限制地阅读。此外，本文使用的术语和表达已被用作描述的术语而非限制，并且无意使用这些术语和表达来排除所示和所描述的特征的任何等同物或其部分，但认识到在要求保护的技术的范围内可以进行各种修改。此外，短语“基本上由...组成”将被理解为包括那些具体列举的元素以及那些不会实质性地影响所要求保护的技术的基本和新颖特征的附加元素。短语“由...组成”不包括任何未指定的元素。
例如，如在申请和权利要求书中所用，词语“包括(comprising)”(和任何形式的包括(comprising)，例如“包括(comprise)”和“包括(comprises)”)、“具有(having)”(和任何形式的具有(having)，例如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(和任何形式的包括(including)，例如“包括(include)”和“包括(includes)”)或“包含(containing)”(和任何形式的包含(containing)，例如“包含(contain)”和“包含(contains)”)是包含性的或开放式的，并且不排除另外未列举的元素或工艺步骤。
如本文所用，术语“组成”及其衍生物旨在为封闭术语，其规定了所规定特征、元素、组分、组、整数和/或步骤的存在，并且还排除了其他未规定的特征、元素、组分、组、整数和/或步骤的存在。
短语“基本上由...组成”将被理解为包括那些具体列举的元素以及那些不会实质性地影响所要求保护的技术的基本和新颖特征的附加元素。短语“由...组成”不包括任何未指定的元素。
如本文所用，术语“和/或”是指所列项目单独或组合存在或使用。实际上，该术语是指使用或存在“至少一个”或“一个或多个”所列项目。关于对映体、前药、盐和/或其溶剂化物，术语“和/或”是指本公开内容的化合物以单个对映体、前药、盐和水合物以及例如本公开内容的化合物的溶剂化物的盐的组合形式存在。
在包含“附加”或“第二”组分或效应(例如附加或第二化合物)的实施方案中，如本文所用，第二化合物不同于其他化合物或第一化合物。“第三”化合物不同于其他、第一和第二化合物，并且进一步列举的或“附加”化合物也同样不同。
如本文所用，“约”将由本领域的普通技术人员理解，并且将根据其使用的上下文在一定程度上有所不同。如果本领域的普通技术人员不清楚该术语的使用，鉴于其使用它的上下文，“约”将意指特定术语的正负10％。
在描述元素的上下文中(特别是在随后的权利要求的上下文中)，术语“一个(a)”、和“一个(an)”、和“该(the)”以及类似指代的使用将被解释为涵盖单数和复数形式，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。除非在本文另外指出，否则本文中数值范围的列举仅旨在用作分别指代落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值都被并入说明书中，就如同其在本文中被单独叙述一样。除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以任何合适的顺序执行。除非另外指出，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明实施方案，并且不对权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应解释为指示任何未要求保护的要素必不可少。
如本文所用，术语“亲水性”是指基本上是水溶性、水分散性或通常能够吸收和/或传递水的化合物或添加剂。
所使用的术语“疏水性”是指基本上不溶于水或可分散于水中的化合物或添加剂。
如本文所用，术语“核酸”或“寡核苷酸”是指两个或多个共价连接的核苷酸。除非上下文另有明确说明，否则该术语通常包括但不限于脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)，它们可以是单链(ss)或双链(ds)。例如，本公开内容的核酸分子或多核苷酸可由以下各项组成：单链DNA和双链DNA、作为单链区和双链区的混合物的DNA、单链RNA和双链RNA、作为单链区和双链区的混合物的RNA、可为单链或更通常是双链或单链区和双链区的混合物的包含DNA和RNA的杂交分子。此外，核酸分子可由包含RNA或DNA或RNA和DNA两者的三链区组成。如本文所用，术语“寡核苷酸”通常是指长度不超过200个碱基对的核酸，并且可以是单链的或双链的。本文提供的序列可以是DNA序列或RNA序列或杂交序列，然而，应当理解，所提供的序列包括DNA和RNA两者，以及互补RNA和DNA序列，除非上下文另有明确指示。例如，序列5’-GAATCC-3’被理解为包括5’-GAAUCC-3’、5’-GGATTC-3’和5’GGAUUC-3’。核酸或寡核苷酸可包括天然存在的碱基，包括腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶。这些序列也可能包含修饰的碱基。这种修饰碱基的实例包括氮杂和脱氮腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶；以及黄嘌呤和次黄嘌呤以及其他。如本文所用，术语“分离的核酸序列”是指当通过重组DNA技术生产时基本上不含细胞材料或培养基的核酸，或当通过化学合成时基本上不含化学前体或其他化学品的核酸。分离的核酸也基本上不含从中衍生出核酸的自然侧翼有核酸的序列(即位于核酸的5'和3'端的序列)。核酸可以例如是质粒DNA、病毒载体、裸DNA、RNA、DNA/RNA杂交体和合成核酸等。
如本文所用，术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”是指两个或多于两个天然或非天然氨基酸残基的任何链，不管翻译后修饰(例如，糖基化或磷酸化)。掺入本公开内容的两相囊泡中的多肽可包括例如3至3500个天然或非天然氨基酸残基。包括作为单多肽链和多亚基蛋白质(例如，由2个或更多多肽组成的)蛋白质。
术语“氨基酸”包括所有天然存在的氨基酸以及修饰的L-氨基酸。氨基酸的原子可以例如包括不同的同位素。例如，氨基酸可以包括氘取代氢、氮-15取代氮-14、碳-13取代碳-12和其他类似变化。
如本文所用，“免疫原”是指当向对象施用时引发免疫反应并导致产生抗体、激活针对免疫原的抗原部分的淋巴细胞或其他反应性免疫细胞的物质。
如本文所用，术语“抗体”旨在包括单克隆抗体、多克隆抗体、单链、人源化和其他嵌合抗体及其结合片段。抗体可以来自重组来源和/或在转基因动物中产生。还包括可通过使用生化技术产生或从文库中分离的人类抗体。人源化或嵌合抗体可包括来自一个或多于一个同种型或类别的序列。
如本文所用，术语“结合片段”是指抗体或抗体链的一部分或一部分，其包含氨基酸残基少于完整的或完全的抗体或抗体链，并且其结合抗原或与完整的抗体竞争。示例性结合片段包括但不限于Fab、Fab'，F(ab')2、scFv、dsFv、ds-scFv、二聚体、纳米体、小体、二体及其多聚体。片段可以通过完整或完全抗体或抗体链的化学或酶处理获得。片段也可以通过重组手段获得。例如，可以通过用胃蛋白酶处理抗体来生成F(ab')2片段。所得的F(ab')2片段可被处理以减少二硫键，产生Fab'片段。木瓜蛋白酶消化可导致Fab片段的形成。Fab、Fab'和F(ab')2、scFv、dsFv、ds-scFv、二聚体、小体、二体、双特异性抗体片段和其他片段也可以通过重组表达技术构建。
此外，特定节中描述的定义和实施方案旨在适用于本文中的其他实施方案，如本领域技术人员所理解的，它们适用于本文描述的实施方案。例如，在下面的段落中，不同的方面被更详细地定义。如此定义的每个方面可以与任何其他一个或多个方面结合，除非明确指出相反的情况。特别地，指示为优选或有利的任何特征可以与任何其他特征或指示为优选或有利的特征组合。
如本文所用，术语“本公开内容的组合物(多种)”是指包含本文所述的两相脂质囊泡的组合物。
如本文所用，术语“渗透促进剂”是指一种或多种亲水亲油平衡(HLB)为约10或更小的非离子表面活性剂或聚阳离子表面活性剂。在一个实施方案中，一种或多种渗透促进剂是一种或多种HLB为约10或更小的非离子表面活性剂，其结合一种或多种选自一种或多种萜类、生物碱、水杨酸衍生物和聚阳离子表面活性剂及其组合的渗透促进剂。
如本文所用，术语“包埋的”是指所述试剂与两相脂质囊泡的一个或多个脂质双层、两相脂质囊泡的中心核和/或两相脂质囊泡的相邻双层之间的一个或多个空间的非共价缔合。
如本文所用，术语“两相脂质囊泡”是指囊泡，其中心核区室被水包油乳液占据，该水包油乳液由水性连续相和分散的疏水、亲水或油相组成。在一个实施方案中，两相脂质囊泡的相邻双层之间的空间也可被乳液占据。
如本文所用，术语“乳液”指两种不互溶物质的混合物。
如本文所用，术语“双层”是指由两个分子层中排列的两亲性脂质分子组成的结构，其中疏水尾位于内部，且极性头基团位于外表面。
如本文所用，术语“局部施用”或“局部递送”是指通过将包含一种或多种化合物的组合物施用到皮肤和/或粘膜来对化合物进行皮内、经皮和/或跨粘膜递送。
如本文所用，术语“双子表面活性剂”是指包含多于一个疏水尾的表面活性剂分子，且每个疏水尾具有亲水头，其中疏水尾或亲水头通过间隔基部分连接在一起。疏水尾可以相同也或不同。同样，亲水头可以相同或不同。亲水头可为阴离子的、阳离子的或中性的。
术语“HLB”或“亲水亲油平衡”值是指根据Griffin,J.Soc.Cosm.Chem.,vol.5,249(1954)的标准HLB，其表明表面活性剂的亲水性和亲油性程度。
如本文所用，术语“对象”包括动物界所有成员，包括哺乳动物，并适当地指代人类。因此，本申请的方法和用途适用于人类治疗和化妆品应用以及兽医应用。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”，并且如在本领域中是众所周知的，是指获得有益或期望结果(包括临床结果)的方法。有益或期望的临床结果包括但不限于，减缓或改善一个或多个症状或状况、降低疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、预防疾病扩散、延迟或减缓疾病进展、疾病状态的改善或减轻、疾病复发的减少、和缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗(treating)”和“治疗(treatmen)”也意味着与未接受治疗的预期生存期相比，延长生存期。如本文所用，“治疗(treating)”和“治疗(treatmen)”还包括预防性治疗。例如，患有皮肤疾病、病症或病况的对象可进行治疗以防止进展。治疗方法包括向对象施用治疗有效量的一种或多种本公开内容的化合物，并且任选地由单次施用组成，或者替代地包括一系列施用。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指达到期望结果所需的剂量下和时间段内的有效量。如本文所用，术语“以治疗(to treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”，并且如在本领域中是众所周知的，是指获得有益或期望结果(包括临床结果)的方法。“以治疗(to treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”也可意味着与未接受治疗的预期生存期相比，延长生存期。如本文所用，“以治疗(to treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”还包括预防性治疗。
在根据马库什组描述本公开内容的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，由此也根据马库什组的任何单个成员或成员的子组描述本公开内容。
此外，特定节中描述的定义和实施方案旨在适用于本文中的其他实施方案，如本领域技术人员所理解的，它们适用于本文描述的实施方案。例如，在下面的段落中，不同的方面被更详细地定义。如此定义的每个方面可以与任何其他一个或多个方面结合，除非明确指出相反的情况。例如，任何组的成员的任何组合都可以组合，且任选地可以与任何其他成员的子组组合。特别地，指示为优选或有利的任何特征可以与任何其他特征或指示为优选或有利的特征组合。
如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，特别地就提供书面说明而言，本文公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围都可以容易地识别为充分描述，并且可以将相同范围分解为至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之几等。作为非限制性示例，本文讨论的每个范围可以容易地分解为下三分之一、中间三分之一和上三分之一。如本领域技术人员还将理解的，所有语言，例如“多达”、“至少”、“大于”、“小于”等包括所列举的数字，并且是指随后可以将其分解为如上所讨论的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，范围包括每个单独的成员。
II.公开的组合物
申请人已示出，两相磷脂囊泡提高了化合物的皮肤渗透，该两相磷脂囊泡具有磷脂双层，磷脂双层隔离稳定的水包油乳液和化合物，该化合物包括添加到磷脂双层或稳定的水包油乳液或递送系统的两部分的一种或多种渗透促进剂(例如，包含本文所述两相囊泡的组合物和/或其他产品)。
申请人已示出，与其他组合相对，某些渗透促进剂以及渗透促进剂和化合物的组合可用于更有效地向一定数量的皮肤(例如，以克计)中递送更高数量的化合物(例如，以毫克计)。
渗透促进剂化合物可选自通常本身称为渗透促进物的多种化合物。在一个实施方案中，申请人已示出渗透促进剂，例如亲水亲油平衡(“HLB”)为10或更小的非离子表面活性剂，或单独地或与一种或多种渗透促进剂(例如萜类、生物碱、水杨酸衍生物、聚阳离子(例如二阳离子、三阳离子等)表面活性剂如双子阳离子表面活性剂或聚阳离子氨基酸或其组合))的组合，与其他方面相同或类似的组合物(除了不存在一种或多种渗透促进剂外)相比，增强化合物的皮肤渗透。
在另一个实施方案中，申请人已示出聚阳离子表面活性剂，如举例而言，双子双阳离子表面活性剂或聚阳离子氨基酸，相对于其他方面相同或类似的组合物(除了使用单阳离子表面活性剂代替聚阳离子表面活性剂外)，增强化合物的皮肤渗透。
因此，本申请包括一种两相脂质囊泡组合物，其包含：
a)脂质囊泡，其各自包含脂质双层，脂质双层包含囊泡形成脂质，
b)水包油乳液，包埋在两相脂质囊泡中，并由一种或多种表面活性剂稳定；
c)一种或多种化合物，包埋在两相囊泡的脂质双层或水包油乳液中)；和
d)一种或多种渗透促进剂，包埋在两相囊泡的脂质双层或水包油乳
液中，
其中，所述一种或多种渗透促进剂是一种或多种亲水亲油平衡(HLB)为约10或更小的非离子表面活性剂。
在一个实施方案中，两相脂质囊泡组合物为化妆品组合物。在一个实施方案中，两相脂质囊泡组合物为药物组合物。
在一个实施方案中，提供了一种用于局部施用治疗性化合物以实现局部递送的药物组合物(本文描述为脂质囊泡组合物)，该组合物包含：脂质囊泡；水包油乳液；治疗性化合物；以及一种或多种渗透促进剂；其中，脂质囊泡包含外部脂质双层；水包油乳液由外部脂质双层包覆；治疗性化合物例如是小分子肽或蛋白质；以及相对于所述组合物在不存在一种或多种渗透促进剂的情况下，所述一种或多种渗透促进剂增加吸收到一定量的皮肤中的治疗性化合物的量。
申请人已示出，脂质囊泡可以配制成在两相脂质囊泡的不同生产阶段将化合物和/或渗透促进剂选择性地掺入脂质双层和/或水包油乳液中。例如，在生产两相脂质囊泡期间该化合物可仅添加到水包油乳液中，仅添加到脂质双层的组分中，或者添加到水包油乳液和脂质双层两者中。类似地，在生产两相脂质囊泡期间一种或多种渗透促进剂可仅添加到水包油乳液中，仅添加到脂质双层中，或添加到水包油乳液和脂质双层两者中。
在一个实施方案中，两相脂质囊泡组合物用于局部递送一种或多种化合物。在一个实施方案中，局部递送用于皮内递送、经皮递送、粘膜递送或跨粘膜递送。
在一个实施方案中，两相脂质囊泡组合物包括两相脂质囊泡的悬浮液。
在一个实施方案中，一种或多种渗透促进剂包埋在两相脂质囊泡的水包油乳液中。在一个实施方案中，两相脂质囊泡的水包油乳液包含约0.01wt％至约20wt％的一种或多种渗透促进剂。在一个实施方案中，两相脂质囊泡的水包油乳液包含约0.1wt％至约10wt％的一种或多种渗透促进剂。在一个实施方案中，两相脂质囊泡的水包油乳液包含约0.5wt％至约9wt％、约0.5wt％至约8wt％、约0.5wt％至约7wt％、约1wt％至约6wt％、约1wt％至约5wt％、约1wt％至约4wt％、约1wt％至约3wt％或约1wt％至约2wt％的一种或多种渗透促进剂。
在一个实施方案中，一种或多种渗透促进剂包埋在脂质囊泡的脂质双层中。在一个实施方案中，脂质囊泡组合物的脂质双层包含0.1wt％至20wt％的一种或多种渗透促进剂。在一个实施方案中，脂质双层包含0.1wt％至10wt％的一种或多种皮肤渗透促进剂。在一个实施方案中，两相脂质囊泡的脂质双层包含约7wt％的一种或多种皮肤渗透促进剂。在一个实施方案中，脂质囊泡的脂质双层包含约10wt％、约9wt％、约8wt％、约7wt％、约6wt％、约5wt％、约4wt％、约3wt％、约2wt％、约1wt％、约0.5wt％或约0.1wt％的一种或多种皮肤渗透促进剂。
在一个实施方案中，一种或多种渗透促进剂包埋在两相脂质囊泡的脂质双层和水包油乳液两者中。
在一个实施方案中，渗透促进剂是一种或多种亲水亲油平衡(HLB)为约10或更小的非离子表面活性剂，其选自脂肪醇的聚乙二醇醚、失水山梨醇酯、聚山梨醇酯、失水山梨醇酯和聚乙二醇脂肪酸酯及其组合中的一种或多种。
在一个实施方案中，脂肪醇的聚乙二醇醚选自Oleth 和/>及其组合。在一个实施方案中，脂肪醇的聚乙二醇醚选自Oleth 和/>在一个实施方案中，脂肪醇的聚乙二醇醚为Oleth/>
在一个实施方案中，失水山梨醇酯选自失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯和失水山梨醇异硬脂酸酯及其组合。在一个实施方案中，失水山梨醇酯选自失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯和失水山梨醇单硬脂酸酯及其组合。在一个实施方案中，失水山梨醇酯为失水山梨醇单棕榈酸酯。
在一个实施方案中，聚乙二醇脂肪酸酯选自一种或多种PEG-8二月桂酸酯、PEG-4二月桂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-8二油酸酯、PEG-8二硬脂酸酯、PEG-8二硬脂酸酯、PEG-7椰油酸甘油酯和PEG-20杏仁甘油酯及其组合。在一个实施方案中，聚乙二醇脂肪酸酯选自PEG-4二月桂酸酯、PEG-4月桂酸酯及其组合。在一个实施方案中，聚乙二醇脂肪酸酯为PEG-4二月桂酸酯。
在一个实施方案中，亲水亲油平衡(HLB)为约10或更小的一种或多种非离子表面活性剂进一步选自异硬脂酸丙二醇酯、硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯SE、月桂酸甘油酯、辛酸甘油酯、PEG-30二聚羟基硬脂酸酯、二硬脂酸乙二醇酯及其组合。
在一个实施方案中，亲水亲油平衡(HLB)为约10或更小的一种或多种非离子表面活性剂选自表1中的表面活性剂：
表1
及其组合。
在一个实施方案中，一种或多种渗透促进剂是一种或多种HLB为约10或更小的非离子表面活性剂，其结合一种或多种选自一种或多种萜类、生物碱、水杨酸衍生物和二阳离子或聚阳离子表面活性剂及其组合的渗透促进剂。
在一个实施方案中，HLB为约10或更小的一种或多种非离子表面活性剂如上所描述。
在一个实施方案中，一种或多种萜类选自一种或多种丁香酚、d-柠檬烯、薄荷醇、薄荷酮、法呢醇、neridol、樟脑、橙花醇和百里酚及其组合。在一个实施方案中，一种或多种萜类选自一种或多种薄荷醇、樟脑、橙花醇和百里酚及其组合。
在一个实施方案中，一种或多种水杨酸衍生物选自水杨酸乙酯、水杨酸、乙酰水杨酸和三乙醇胺水杨酸酯。在一个实施方案中，水杨酸衍生物为水杨酸甲酯。
在一个实施方案中，一种或多种生物碱选自哌啶衍生物(例如，胡椒碱和山梗菜碱)、嘌呤衍生物(例如，咖啡因、可可碱和茶碱)、吡啶衍生物(例如，尼古丁)、秋水仙碱、吡咯烷衍生物(例如，N-甲基吡咯烷酮和水杨酸)、苄胺(例如，辣椒碱)，异喹啉衍生物(例如，小檗碱和血根碱)或咪唑衍生物(例如，组胺和毛果芸香碱)。在一个实施方案中，一种或多种生物碱为哌啶衍生物。在一个实施方案中，一种或多种生物碱为胡椒碱或山梗菜碱，或其组合。在一个实施方案中，一种或多种生物碱为胡椒碱。
在一个实施方案中，聚阳离子表面活性剂为一种或多种双子表面活性剂。
双子表面活性剂是一种含有多于一个疏水尾的表面活性剂分子。每个疏水尾具有亲水头(Menger和Keiper，2000；Kirby等人，2003)。疏水尾或亲水头通过间隔基连接在一起。疏水尾可以相同也或不同。同样，亲水头可以相同或不同。此外，亲水头可以是阴离子(例如，磷酸盐、硫酸盐或羧酸盐类型)、阳离子(例如，季铵类型)或中性(例如，聚醚、肽或糖类型)(Menger和Keiper，2000)。在水性溶液中，双子表面活性剂自发聚集成胶束，胶束的形状和大小对间隔基的长度和疏水或亲水性质特别敏感。间隔基可以是可变的，即短的(例如，2个亚甲基)或长的(例如，大于12个亚甲基)；刚性(例如，芪)或柔性(例如，亚甲基链)；和极性(例如，聚醚、乙氧基或聚乙氧基)或非极性(例如，脂肪族、芳香族)(Menger和Keiper，2000)。由于疏水尾、亲水头和间隔基在上述方面可能有所不同，因此可以设计出无数不同的分子。
在一个实施方案中，疏水尾的类型为C3-C30烷基、线性或支链、饱和的或不饱和的。在一个实施方案中，亲水头可为阴离子、阳离子或中性的。在一个实施方案中，亲水头是阳离子的。
在一个实施方案中，双子表面活性剂为阴离子、阳离子或中性的。在一个实施方案中，聚阳离子表面活性剂是一种或多种双子双阳离子表面活性剂。
在一个实施方案中，双子表面活性剂包含线性烃尾基和季铵头基。一种类型的双子阳离子表面活性剂的一般结构包括由两个带正电的氮原子组成的头基，由3、4、6、8、10、12或16个碳原子的间隔基(n)隔开，每个间隔基包含两个甲基，尾部分别由两个饱和的12或16个碳原子链(m＝10或14)组成。
在一个实施方案中，一个或多个双子双阳离子表面活性剂为季铵类型。在一个实施方案中，一种或多种双子双阳离子表面活性剂选自12-7NH-12、12-7NCH3-12、16-3-16、12-4(OH)2-12和12-EO1-12。在一个实施方案中，一种或多种双子阳离子表面活性剂选自12-7NH-12、12-7NCH3-12和16-3-16。
在一个实施方案中，一种或多种聚阳离子表面活性剂为聚阳离子氨基酸。在一个实施方案中，聚阳离子氨基酸选自聚赖氨酸、聚精氨酸及其组合。
在一个实施方案中，一种或多种渗透促进剂是一种或多种HLB为约10或更小的非离子表面活性剂，其结合一种或多种选自一种或多种萜类、生物碱和水杨酸衍生物的渗透促进剂。
在一个实施方案中，两相脂质囊泡组合物包含一至六种渗透促进剂。在一个实施方案中，两相脂质囊泡组合物包含一至四种渗透促进剂。在一个实施方案中，两相脂质囊泡组合物包含一至三种渗透促进剂。
在一个实施方案中，渗透促进剂是一种或多种HLB为约9或更小、为约8或更小、为约7或更小或为约6或更小并且任选地HLB为1或更大、2或更大、3或更大或4或更大或其任何组合(例如为约7或更小和约3或更大)的非离子表面活性剂。在一个实施方案中，渗透促进剂是一种或多种HLB为约1至约10、约1至约9、约2至约8、约3至约7或约4至约7的非离子表面活性剂。在一个实施方案中，渗透促进剂是一种或多种亲水亲油平衡(HLB)为约3至约7或约4至约7的非离子表面活性剂。在一个实施方案中，渗透促进剂是一种或多种HLB为约4至约7的非离子表面活性剂。
在一个实施方案中，渗透促进剂为(二甘醇单油基醚)。在一个实施方案中，渗透促进剂为/>与一种或多种萜类的组合。在一个实施方案中，渗透促进剂为与薄荷醇、樟脑、橙花醇或百里酚或其组合中的一种或多种的组合。在一个实施方案中，渗透促进剂为/>与薄荷醇或樟脑或其组合的组合。在一个实施方案中，渗透促进剂是/>与薄荷醇和樟脑的组合。在一个实施方案中，渗透促进剂是与橙花醇的组合。在一个实施方案中，渗透促进剂是/>与百里酚的组合。在一个实施方案中，渗透促进剂是/>与橙花醇的组合。在一个实施方案中，渗透促进剂是/>与水杨酸甲酯的组合。在一个实施方案中，渗透促进剂是/>与一种或多种生物碱的组合。在一个实施方案中，渗透促进剂是/>与哌啶的组合。
在一个实施方案中，将HLB为约10或更小的一种或多种非离子表面活性剂包埋在脂质双层中，并将一种或多种萜类或一种或多种生物碱包埋在脂质双层、水包油乳液或两者中。
在一个实施方案中，一种或多种渗透促进剂为PEG-4二月桂酸酯。在一个实施方案中，一种或多种渗透促进剂为PEG-4二月桂酸酯与一种或多种生物碱的组合。在一个实施方案中，一种或多种渗透促进剂为PEG-4二月桂酸酯与哌啶的组合。在一个实施方案中，一种或多种渗透促进剂为PEG-4二月桂酸酯与水杨酸甲酯的组合。
在一个实施方案中，PEG-4二月桂酸酯包埋在脂质双层中，且一种或多种生物碱或水杨酸甲酯包埋在脂质双层、水包油乳液或两者中。
在一个实施方案中，一种或多种渗透促进剂为Oleth-2、PEG-4二月桂酸酯或失水山梨醇单棕榈酸酯或其组合。在一个实施方案中，一种或多种渗透促进剂为组合形式的Oleth-2和失水山梨醇单棕榈酸酯。在一个实施方案中，一种或多种渗透促进剂为组合形式的PEG-4二月桂酸酯和失水山梨醇单棕榈酸酯。
在一个实施方案中，将PEG-4二月桂酸酯或失水山梨醇单棕榈酸酯或其组合包埋在脂质双层、水包油乳液或两者中。
在一个实施方案中，相对于其他方面相同或类似的组合物(除了不存在一种或多种渗透促进剂外)，一种或多种渗透促进剂将吸收到一定量的皮肤中的化合物的数量增加至少10％、20％、30％、40％或50％。在一个实施方案中，相对于其他方面相同或类似的组合物(除了不存在一种或多种渗透促进剂外)，一种或多种渗透促进剂将吸收到一定量的皮肤中的化合物的数量增加至少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％。
在一个实施方案中，两相脂质囊泡包含约0.1wt％至约5wt％的生物碱。在一个实施方案中，两相脂质囊泡包含约0.1wt％至约4wt％的生物碱。在一个实施方案中，两相脂质囊泡包含约0.1wt％至约3wt％的生物碱。在一个实施方案中，两相脂质囊泡包含约1wt％至约3wt％的生物碱。在一个实施方案中，脂质囊泡的脂质双层包含1wt％至5wt％的生物碱。在一些实施方案中，生物碱包埋在两相脂质囊泡的脂质双层中。
通常，两相脂质囊泡是多层脂质囊泡，进一步包含一个或多个内部脂质双层。具有多个同心的脂质双层壳的多层两相脂质囊泡封装水包油乳液。
在一个实施方案中，水包油乳液包括平均直径小于1μm的液滴。在一个实施方案中，水包油乳液液滴的平均直径可小于0.5μm、0.25μm、0.1μm或0.01μm。在一个实施方案中，水包油乳液液滴的平均直径可小于约0.5μm、小于约0.25μm、小于约0.1μm或小于约0.01μm。由于水包油乳液包含水性和非水性区，因此可以调整这些亚微米水包油乳液液滴，以掺入亲水性和疏水性化合物及赋形剂。
在一个实施方案中，水包油乳液包含40wt％至99.9wt％的水。在一个实施方案中，水包油乳液包含10wt％至95wt％的水，例如10wt％至25wt％、25wt％至50wt％、50wt％至75wt％、75wt％至95wt％的水。.在一个实施方案中，水包油乳液包含约10wt％至约99.9wt％的水、约15wt％至约99.9wt％的水、约25wt％至约99.9wt％的水、约25wt％至约50wt％的水、约40wt％至约99wt％的水、约50wt％至约95wt％的水、约50wt％至约75wt％的水、约75wt％至约95wt％的水。
在一个实施方案中，水包油乳液包含0.1wt％至60wt％的油。在一个实施方案中，水包油乳液包含约0.1wt％至约60wt％的油、约0.5wt％至约50wt％的油、约1wt％至约40wt％的油或约1wt％至约20wt％的油。
在一个实施方案中，水包油乳液可占两相脂质囊泡的多达约95wt％。换句话说，在一个实施方案中，两相脂质囊泡包含约1wt％至约95wt％的水包油乳液。在一个实施方案中，脂质囊泡组合物可包含1wt％至10wt％、20wt％至30wt％、30wt％至40wt％、40wt％至95wt％的水包油乳液。在一个实施方案中，脂质囊泡包含约1wt％至约10wt％、约20wt％至约30wt％、约30wt％至约40wt％、约40wt％至约95wt％、约50wt％至约95wt％、约60wt％至约95wt％或约70wt％至约95wt％的水包油乳液。
在一个实施方案中，水包油乳液中的油选自植物油、单甘油酯、双甘油酯和三甘油酯、硅油和矿物油及其组合。应了解，水包油乳液可调整为具有不同量的水和油，以优化任何给定化合物、化合物、渗透促进物化合物、表面活性剂和/或乳化剂等的溶解性。
两相脂质囊泡的水包油乳液由一种或多种表面活性剂稳定。在一个实施方案中，两相脂质囊泡的水包油乳液包含0.01wt％至40wt％的一种或多种表面活性剂。在不受理论约束的情况下，预期可以将表面活性剂添加到水包油乳液中，以改变水包油乳液的稳定性。在一个实施方案中，油包水乳液包含0.01wt％至10wt％、10wt％至20wt％或20wt％至40wt％的一种或多种表面活性剂。在一个实施方案中，油包水乳液包含约0.01wt％至约40wt％、约0.01wt％至约10wt％、约10wt％至约20wt％、约20wt％至约30wt％、约20wt％至约40wt％或约30wt％至约40wt％的一种或多种表面活性剂。
在一个实施方案中，两相脂质囊泡的水包油乳液由一种或多种表面活性剂稳定，所述表面活性剂选自脂肪醇的聚乙二醇醚、聚乙二醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯和失水山梨醇酯。在一个实施方案中，一种或多种表面活性剂的平均亲水亲油平衡(HLB)数大于10或更大。在一个实施方案中，水包油乳液中的一种或多种表面活性剂具有大于10或更大、约11或更大、约12或更大、约13或更大、约14或更大、约15或更大、约16或更大、约17或更大、约18或更大、约19或更大或约20或更大或其组合的HLB。在一个实施方案中，水包油乳液中的一种或多种表面活性剂具有大于10至约20、约10至约18、约10至约16或约10至约15的HLB。在一个实施方案中，水包油乳液中的一种或多种表面活性剂具有约10至约16的HLB。在一个实施方案中，水包油乳液中的一种或多种表面活性剂具有10-20或10-16的HLB。
在一个实施方案中，亲水亲油平衡(HLB)大于10或更大的一种或多种非离子表面活性剂选自表2中的表面活性剂：
表2
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在一个实施方案中，两相脂质囊泡的水包油乳液由选自和Tween的一种或多种表面活性剂(聚山梨酯80(乙二醇)/聚氧乙烯20失水山梨醇单油酸酯)稳定。
渗透促进剂的亲水亲油平衡(HLB)为约10或更小的一种或多种非离子表面活性剂不用于水包油乳液的稳定和乳化，而是将渗透促进剂的亲水亲油平衡(HLB)为约10或更小的一种或多种非离子表面活性剂用作稳定表面活性剂的附加表面活性剂以提供渗透促进效果。
还应了解，相对于已知的两相囊泡组合物，其中脂质囊泡含有表面活性剂作为用于创建水包油乳液的稳定结构成分，本公开内容使用一种或多种渗透促进剂，当掺入囊泡结构(脂质双层或水包油乳液)时，其可增强一系列化合物的递送能力。
在一个实施方案中，水包油乳液包含10wt％至99wt％的水、0.5wt％至60wt％的油，并进一步包含0.01wt％至20wt％的一种或多种表面活性剂用于稳定水包油乳液。
在一个实施方案中，囊泡形成脂质是具有疏水尾和头基的两亲性脂质，其可在水中自发形成为双层囊泡。在一个实施方案中，囊泡形成脂质包含两条烃链，例如酰基链，其中头基为极性或非极性。在一个实施方案中，囊泡形成脂质选自磷脂、糖脂、卵磷脂和神经酰胺，例如磷脂酰乙醇胺、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、心磷脂、磷脂酸和脑苷脂中的一种或多种。这些脂质可以从商业上获得，或者可以根据公布的方法制备。
在一个实施方案中，囊泡形成脂质为磷脂。在一个实施方案中，磷脂是甘油与一种或两种(相同或不同)的脂肪酸残基以及磷酸的一种或多种酯，其中磷酸残基依次结合到亲水基团，如举例而言，胆碱(磷脂酰胆碱-PC)、丝氨酸(磷脂酰丝氨酸-PS)、甘油(磷脂酰甘油-PG)、乙醇胺(磷脂酰乙醇胺-PE)或肌醇(磷脂酰肌醇)。仅含有一个脂肪酸残基的磷脂的酯在本领域中通常被称为磷脂的“溶酶体”形式或“溶血磷脂”。存在于磷脂中的脂肪酸残基通常为长链脂肪酸，通常含有12至24个碳原子，或14至22个碳原子；脂肪族链可能含有一个或多个不饱和度或为完全饱和的。磷脂中包括的合适脂肪酸的实例为，例如，月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、油酸、亚油酸和亚麻酸。可以使用饱和脂肪酸，例如肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和花生酸。
在一个实施方案中，磷脂为磷脂酸，即甘油磷酸与脂肪酸的二酯；鞘脂，如鞘磷脂，即那些磷脂酰胆碱类似物，其中含有脂肪酸的甘油二酯的残基被神经酰胺链取代；心磷脂，即1,3-双磷脂酰甘油与脂肪酸的酯；糖脂，如神经节苷脂GM1(或GM2)或脑苷脂；糖脂；硫苷脂和鞘糖脂。
在一个实施方案中，磷脂是天然存在的、半合成的或合成制备的产品，其可单独使用或作为混合物形式使用。在一个实施方案中，天然存在的磷脂是天然卵磷脂(磷脂酰胆碱(PC)衍生物)，例如，通常是大豆或蛋黄卵磷脂。
在一个实施方案中，半合成磷脂是天然存在的卵磷脂的部分或完全氢化衍生物。在一个实施方案中，磷脂包括磷脂酰胆碱、乙基磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸或鞘磷脂的脂肪酸二酯。在一个实施方案中，磷脂为，例如，二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二花生酰磷脂酰胆碱(DAPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、1,2二硬脂酰-sn-甘油-3-乙基磷脂酰胆碱(乙基-DSPC)、二-十五烷酰磷脂酰胆碱(DPDPC)、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰-磷脂酰胆碱(MPPC)、1-棕榈酰-2-肉豆蔻酰-磷脂酰胆碱(PMPC)、1-棕榈酰-2-硬脂酰-磷脂酰胆碱(PSPC)、1-硬脂酰-2-棕榈酰-磷脂酰胆碱(SPPC)、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱(POPC)、1-油酰-2-棕榈酰-磷脂酰胆碱(OPPC)、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)及其碱金属盐、二花生酰磷脂酰甘油(DAPG)及其碱金属盐、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)及其碱金属盐、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)及其碱金属盐、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)及其碱金属盐，二油酰磷脂酰甘油(DOPG)及其碱金属盐、二肉豆蔻酰磷脂酸(DMPA)及其碱金属盐、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)及其碱金属盐、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)、二花生酰磷脂酸(DAPA)及其碱金属盐、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二花生酰磷脂酰乙醇胺(DAPE)、二亚油醇基磷脂酰乙醇胺(DLPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二花生酰磷脂酰丝氨酸(DAPS)、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸(DSPS)、二油酰磷脂酰丝氨酸(DOPS)、二棕榈酰鞘磷脂(DPSP)、二硬脂酰鞘磷脂(DSSP)、二月桂酰磷脂酰肌醇(DLPI)、二花生酰磷脂酰肌醇(DAPI)、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇(DMPI)、二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(DSPI)、二油酰磷脂酰肌醇(DOPI)。
在一个实施方案中，磷脂为二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)(PE)、磷脂酸(PA)、磷脂酰胆碱(PC)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)或磷脂酰丝氨酸(PS)。
在一个实施方案中，两相脂质囊泡组合物的两相脂质囊泡通常包含0.1wt％至30wt％的磷脂。在一些实施方案中，脂质囊泡包含1wt％至10wt％、10wt％至20wt％、20wt％至30wt％的磷脂。在一些实施方案中，两相脂质囊泡包含9wt％至13wt％的磷脂。在一些实施方案中，两相脂质囊泡包含10wt％的磷脂。在一些实施方案中，两相脂质囊泡包含12wt％的磷脂。在一些实施方案中，两相脂质囊泡包含约1wt％至约10wt％、约10wt％至约20wt％、约20wt％至约30wt％、约9wt％至约13wt％的磷脂、约13wt％、约12wt％、约11wt％或约10wt％的磷脂。
在一个实施方案中，将一种或多种化合物包埋在两相脂质囊泡的水包油乳液中。在一个实施方案中，水包油乳液包含1ng/g至1,000ng/g的化合物/水包油乳液。在一个实施方案中，水包油乳液包含1ng/g至10ng/g、10ng/g至100ng/g或100ng/g至1,000ng/g的化合物/水包油乳液。
在一个实施方案中，水包油乳液液滴包含0.0000001wt％至0.0001wt％、0.0001wt％至0.1wt％、0.1wt％至1wt％或1wt％至10wt％的化合物。在一个实施方案中，水包油乳液包含约0.0000001wt％至约0.0001wt％、约0.0001wt％至约0.1wt％、约0.1wt％至约1wt％或约1wt％至约10wt％的化合物。在一个实施方案中，水包油乳液包含0.0000001wt％至10wt％的化合物。
在一个实施方案中，将一种或多种化合物包埋在两相脂质囊泡的脂质双层中。在一个实施方案中，脂质囊泡组合物的脂质双层可配制成具有一种或多种化合物。在一个实施方案中，脂质囊泡组合物的脂质双层包含0.0000001wt％至10wt％的化合物。在一个实施方案中，脂质双层包含约0.0000001wt％至约0.0001wt％、约0.0001wt％至约0.1wt％、约0.1wt％至约1wt％或约1wt％至约10wt％的化合物。在一个实施方案中，脂质囊泡的脂质双层包含1wt％至3wt％的化合物。
在一个实施方案中，将一种或多种化合物包埋在两相脂质囊泡的脂质双层和水包油乳液中。在一个实施方案中，包埋在脂质双层中的一种或多种化合物与包埋在两相脂质的水包油乳液中的一种或多种化合物相同。在一个实施方案中，包埋在脂质双层中的一种或多种化合物与包埋在两相脂质囊泡的水包油乳液中的一种或多种化合物不同。
例如，可以理解，包埋在水包油乳液中的一种或多种化合物的释放速率将比包埋在脂质双层中的相同的一种或多种化合物更快。
在一个实施方案中，一种或多种化合物选自但不限于小分子、蛋白质、肽、碳水化合物、核酸、疫苗抗原和/或植物提取物。
在一个实施方案中，一种或多种化合物为治疗性化合物。因此，本公开内容的组合物为药物组合物。
在一个实施方案中，小分子是前列腺素、麻醉剂如布洛芬和双氯芬酸、镇痛剂或镇静剂包括阿片类药物如举例而言，丁丙诺啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼和瑞芬太尼、心脏活性药物、雄激素类固醇、雌激素、孕激素、抗组胺抗病毒剂、维生素、抗炎剂、抗真菌剂、皮质类固醇、维生素、抗感染剂、皮肤科试剂、治疗恶心和呕吐的药物、氨基酸、短肽(高达1000Da)、碳水化合物或天然化合物及其组合。
在一个实施方案中，心脏活性药物为有机硝酸盐，例如硝酸甘油、二硝酸异山梨醇酯和/或单硝酸异山梨醇酯、硫酸奎尼丁、普鲁卡因胺、噻嗪类如苄氟噻嗪、氯噻嗪和/或氢氯噻嗪、硝苯地平、尼卡地平、肾上腺素能阻滞剂如噻吗洛尔和/或普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、卡托普利、可乐定或哌唑嗪。
在一个实施方案中，雄激素类固醇为睾酮、甲基睾酮或氟羟甲基睾酮。
在一个实施方案中，雌激素为戊酸雌二醇、马烯雌酮、炔雌醇甲醚、雌酮、雌三醇、17β-炔雌醇或己烯雌酚。
在一个实施方案中，抗组胺剂为苯海拉明、茶苯海明、奋乃静、曲普利啶、吡拉明、氯环利嗪、异丙嗪、卡比沙明、曲吡那敏、溴苯那敏、氯丙那林、特非那定和/或氯苯那敏；
在一个实施方案中，抗感染剂为抗生素，包括青霉素、四环素、氯霉素、磺胺醋酰、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺甲二唑和/或磺胺异噁唑；抗病毒剂；抗细菌剂如红霉素和/或克拉霉素等，和/或其他抗感染剂包括呋喃西林等。
在一个实施方案中，皮肤科试剂为维生素A和/或维生素E。
在一个实施方案中，用于治疗恶心和/或呕吐的药物为氯丙嗪、格拉司琼、奋乃静、丙氯拉嗪、异丙嗪、硫乙拉嗪、三氟丙嗪和/或异丁嗪；
在一个实施方案中，孕激素为孕酮、19-去甲孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、氯地孕酮、炔孕酮、依托孕烯、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、异炔诺酮、诺孕曲明、17α-羟孕酮、地屈孕酮、二甲炔酮、炔雌烯醇、炔诺孕酮、地美孕酮、普美孕酮和/或醋酸甲地孕酮。
在一个实施方案中，小分子是选自以下的抗炎剂：阿西美辛、乙酰氨基己酸、苄达酸、苯恶洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、布替布芬、桂美辛、环氯茚酸、氯吡酸、联苯乙酸、联苯丁酮酸、芬克洛酸、非诺洛芬、芬替酸、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、酮洛芬、氯那唑酸、洛索洛芬、甲嗪酸、莫苯唑酸、萘普生、奥沙普秦、吡拉唑酸、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒林酸、舒洛芬、琥布宗、噻洛芬酸、托美汀和/或tropesin。柏莫洛芬、布氯酸、伊索克酸、酮洛芬、洛索洛芬、扎托洛芬、安吡昔康、布可隆、塞来昔布、联苯吡胺、莫非布宗、尼美舒利、瑞尼托林、帕瑞昔布、帕沙米特、吡酮洛芬、他尼氟酯、替尼达普、特罗芬那酯、伐地昔布、21-乙酸基孕烯醇酮、阿氯米松、倍他米松、α-红没药醇、布地奈德、氯倍他松、环孢菌素、地夫可特、地塞米松、双氟拉松、地奈德、去羟米松、双氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、地他唑、依维莫司、氟扎可特、氟氢可的松、氟米松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟可龙、醋酸氟泼尼定、葡美辛、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢化可的松、异丁普生、氯替泼诺、马泼尼酮、memetasone、甲泼尼龙、糠酸莫米松、羟布宗、哌立索唑、吡美莫司、波尼松龙、强的松、利美索龙、西罗莫司、曲安奈德和/或他克莫司。
在一个实施方案中，小分子为布洛芬和/或双氯芬酸。
在一个实施方案中，小分子是伤口愈合化合物。在一个实施方案中，伤口愈合化合物为波生坦。在一个实施方案中，小分子是抗生素。在一个实施方案中，抗生素为万古霉素。
在一个实施方案中，蛋白质为细胞因子或肽。在一个实施方案中，药物组合物的肽具有2-900个氨基酸。
在一个实施方案中，氨基酸、肽或蛋白质的分子量为50道尔顿至300,000道尔顿。在一些实施方案中，治疗性化合物是分子量为50-5M道尔顿的碳水化合物或核酸分子。
在一个实施方案中，肽是多肽，例如胰岛素、细胞因子、疫苗抗原、生长激素释放因子或抗体。在一个实施方案中，多肽的分子量为1000道尔顿至300,000道尔顿。
如上所述，本文所述的药物组合物(有时称为脂质囊泡或脂质组合物或制剂)可用于递送治疗性化合物，包括但不限于小分子、肽、蛋白质、碳水化合物、核酸、疫苗抗原和/或植物提取物。脂质囊泡制剂包括一个或多个含有水包油乳液的脂质(例如，磷脂)双层。水包油乳液包括在脂质囊泡的水性内部通常小于1μm的液滴，脂质囊泡通常是多层的，具有多个脂质双层。两相脂质囊泡制剂还可包括一种或多种其他脂质囊泡组分，包括但不限于脂肪物质如胆固醇、渗透促进物、表面活性剂、溶剂等，以使脂质囊泡制剂适应与目标皮肤相关的理化性质。治疗性化合物、渗透促进物、表面活性剂和/或其他脂质囊泡组分可掺入到脂质双层中和/或水包油乳液内。
在一个实施方案中，脂质囊泡可被配制成具有化合物、渗透促进剂、表面活性剂和/或其他脂质囊泡组分，在不同的生产阶段选择性地掺入脂质双层中和/或水包油乳液中。因此，可以在掺入化合物、渗透促进剂和/或其他脂质囊泡组分的脂质囊泡内的位置保持相当程度的控制。例如，在生产脂质囊泡期间该化合物可仅添加到水包油乳液的组分中，仅添加到脂质双层的组分中，或者添加到水包油乳液和脂质双层两者中。
可以调整这些脂质囊泡制剂的结构和组成以允许一种或多种化合物以深入渗透到皮肤。脂质囊泡制剂的脂质双层和水包油乳液隔离一种或多种化合物和其他药用赋形剂，以提供化合物增强的稳定性和持续释放。在一个实施方案中，两相脂质囊泡制剂任选地进一步包含一种或多种其他脂质囊泡组分，包括但不限于脂肪物质如胆固醇、渗透促进物、表面活性剂和溶剂及其组合。
在一个实施方案中，脂质囊泡的脂质双层进一步包含脂肪物质，以例如增强脂质双层的强度。在一个实施方案中，脂肪物质为胆固醇、胆固醇衍生物、粪醇、胆甾烷醇、胆甾烷或长链脂肪酸或其组合。在一个实施方案中，脂质囊泡组合物的脂质双层进一步包含0.1wt％至10wt％的胆固醇和/或胆固醇衍生物。在一些实施方案中，脂质双层包含1wt％至5wt％的胆固醇和/或胆固醇衍生物。
脂质囊泡组合物的脂质双层可包含0.1wt％至5wt％的胆固醇或其衍生物。在一些实施方案中，脂质囊泡组合物的脂质双层包含0.1wt％至3wt％的胆固醇或其衍生物。在一些实施方案中，脂质双层包含2wt％的胆固醇或其衍生物。
在一个实施方案中，脂质囊泡组合物的脂质双层任选地进一步包含除一种或多种渗透促进剂之外的一种或多种渗透促进物。皮肤渗透促进物包括任何已知的皮肤渗透促进物，不包括一种或多种渗透促进剂，如Adrian C.Williams和Brian W.Barry AdvancedDrug Delivery Reviews64(2012)128-137；或Majella E.Lane Int.J.Pharm.447(2013)12-21所描述的那些。
应当理解，除了本文所述的渗透促进剂之外，还可以将一种或多种额外的渗透促进物添加到制剂中。
在一些实施方案中，皮肤渗透促进物选自一种或多种醇，如乙醇或异丙醇；酰胺，如氮酮；酯，如乙酸乙酯、二甲胺基苯甲酸戊酯O、油酸乙酯、单油酸甘油酯、单癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、单月桂酸丙二醇酯或单辛酸丙二醇酯；醚醇，如(例如，卡必醇P、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)；脂肪酸，如月桂酸、亚油酸、亚麻酸、肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸或异硬脂酸；乙二醇，如二丙二醇、丙二醇、1,2-丁二醇或1,3-丁二醇；吡咯烷酮，如N-甲基-2-吡咯烷酮或2-吡咯烷酮；亚砜，如癸甲基亚砜或二甲基亚砜。
在一个实施方案中，一种或多种渗透促进物是脂肪酰化氨基酸如单月桂酰赖氨酸和/或双棕榈酰赖氨酸。
在一个实施方案中，脂质双层任选地进一步包含亲水性溶剂，以例如溶解囊泡形成脂质。在一个实施方案中，亲水性溶剂包括但不限于丙二醇、甘油、分子量在300至8000范围内的聚乙二醇、乙醇及其组合。
在一个实施方案中，水包油乳液包括具有水的水性介质和任选的一种或多种亲脂性添加剂，例如防腐剂(对羟基苯甲酸酯、苯氧基乙醇、苄烷铵盐等)、抗氧化剂(抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、BHA、BHT、α-生育酚)、蜡和增粘剂(长链脂肪醇及其酯、脂肪酸、蜂蜡、橄榄油、硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、肉豆蔻酸肉豆蔻醇酯、和棕榈酸鲸蜡酯、庚酸硬脂醇酯和/或棕榈酸硬脂醇酯)。
在一个实施方案中，水包油乳液包括0.1wt％至25wt％的一种或多种亲脂性添加剂。
申请人还示出，渗透促进剂(例如聚阳离子表面活性剂)相对于其他方面相同或类似的组合物(除了使用单阳离子表面活性剂代替聚阳离子表面活性剂外)增强化合物的皮肤渗透。
因此，本申请还包括一种两相脂质囊泡组合物，其包含：
a)脂质囊泡，其包含脂质双层，脂质双层包含囊泡形成脂质，
b)水包油乳液，包埋在两相脂质囊泡中并包含一种或多种聚阳离子表面活性剂；和
c)一种或多种化合物，包埋在脂质双层和/或水包油乳液中。
在一个实施方案中，两相脂质囊泡组合物为化妆品组合物。在一个实施方案中，两相脂质囊泡组合物为药物组合物。
在一个实施方案中，两相脂质囊泡组合物用于局部递送一种或多种化合物。在一个实施方案中，局部递送用于皮内递送、经皮递送和/或跨粘膜递送。
在一个实施方案中，两相脂质囊泡组合物包括两相脂质囊泡的悬浮液。
在一个实施方案中，聚阳离子表面活性剂为一种或多种双子表面活性剂。
双子表面活性剂是一种含有多于一个疏水尾的表面活性剂分子。每个疏水尾具有亲水头(Menger和Keiper，2000年；Kirby等人，2003年)。疏水尾或亲水头通过间隔基连接在一起。疏水尾可以相同也或不同。同样，亲水头可以相同或不同。此外，亲水头可以是阴离子(例如，磷酸盐、硫酸盐或羧酸盐类型)、阳离子(例如，季铵类型)或中性(例如，聚醚、肽或糖类型)(Menger和Keiper，2000)。在水性溶液中，双子表面活性剂自发聚集成胶束，胶束的形状和大小对间隔基的长度和疏水或亲水性质特别敏感。间隔基可以是可变的，即短的(例如，2个亚甲基)或长的(例如，大于12个亚甲基)；刚性(例如，芪)或柔性(例如，亚甲基链)；和极性(例如，聚醚、乙氧基或聚乙氧基)或非极性(例如，脂肪族、芳香族)(Menger和Keiper，2000)。由于疏水尾、亲水头和间隔基在上述方面可能有所不同，因此可以设计出无数不同的分子。
在一个实施方案中，疏水尾的类型为C3-C30烷基、线性或支链、饱和的或不饱和的。在一个实施方案中，亲水头可为阴离子、阳离子或中性的。在一个实施方案中，亲水头是阳离子的。
在一个实施方案中，聚阳离子表面活性剂是一种或多种双子双阳离子表面活性剂。
在一个实施方案中，双子表面活性剂包含线性烃尾基和季铵头基。一种类型的双子阳离子表面活性剂的一般结构包括由两个带正电的氮原子组成的头基，由3、4、6、8、10、12或16个碳原子的间隔基(n)隔开，每个间隔基包含两个甲基，尾部分别由两个饱和的12或16个碳原子链(m＝10或14)组成。
在一个实施方案中，一个或多个双子双阳离子表面活性剂为季铵类型。在一个实施方案中，一种或多种双子双阳离子表面活性剂选自12-7NH-12、12-7NCH3-12、16-3-16、12-4(OH)2-12和12-EO1-12。在一个实施方案中，一种或多种双子阳离子表面活性剂选自12-7NH-12、12-7NCH3-12和16-3-16。
在一个实施方案中，一种或多种聚阳离子表面活性剂为聚阳离子氨基酸。在一个实施方案中，聚阳离子氨基酸选自聚赖氨酸、聚精氨酸及其组合。
在一个实施方案中，两相脂质囊泡的水包油乳液包含约0.01％至约5％、0.05％至约5％、0.1％至约5％、约1％至约5％或约2％至约5％的一种或多种聚阳离子表面活性剂。在一个实施方案中，两相脂质囊泡的水包油乳液包含约0.01％至约5％的一种或多种聚阳离子表面活性剂。
在一个实施方案中，两相脂质囊泡的水包油乳液任选地包含一种或多种额外的表面活性剂(不包括聚阳离子表面活性剂)。在一个实施方案中，一种或多种额外的表面活性剂是如上所述的一种或多种额外的稳定表面活性剂。在一个实施方案中，两相脂质囊泡的水包油乳液包含0.1％至约10％的一种或多种表面活性剂。在一个实施方案中，两相脂质囊泡的水包油乳液包含约0.01至约10％、0.05至约10％、0.1％至约10％、约1％至约10％、约2％至约10％、0.01至约7％、0.05至约7％、0.1％至约7％、约1％至约7％、约2％至约7％的一种或多种表面活性剂。
当与一种或多种额外的表面活性剂一起使用时，两相脂质囊泡的水包油乳液包含约0.1％至约10％的一种或多种聚阳离子表面活性剂。在一个实施方案中，两相脂质囊泡的水包油乳液包含约0.01至约10％、0.05至约10％、0.1％至约10％、约1％至约10％、约2％至约10％、0.01至约7％、0.05至约7％、0.1％至约7％、约1％至约7％、约2％至约7％的一种或多种聚阳离子表面活性剂。
在一个实施方案中，两相脂质囊泡组合物进一步包括一种或多种渗透促进剂，其中一种或多种渗透促进剂是一种或多种HLB为约10或更小的非离子表面活性剂，其单独地或结合一种或多种选自一种或多种如上文所述的萜类、生物碱、水杨酸衍生物和聚阳离子表面活性剂及其组合的渗透促进剂。
在一个实施方案中，水包油乳液中的水和油的wt％如上文所述。
在一个实施方案中，囊泡形成脂质如上文所述。
在一个实施方案中，将一种或多种化合物包埋在两相脂质囊泡即脂质双层的水包油乳液中。
在一个实施方案中，如上文所述，将一种或多种化合物包埋在脂质双层、两相脂质囊泡的水包油乳液或两者中。
在一个实施方案中，脂质双层和水包油乳液中一种或多种化合物的量如上所述。
在一个实施方案中，一种或多种化合物选自但不限于小分子，包括带负电荷的小分子、碳水化合物、核酸如RNA或DNA或其杂交体、质粒DNA、寡核苷酸包括合成寡核苷酸、病毒DNA、DNA疫苗等、蛋白质、肽包括肽抗原例如疫苗抗原、免疫球蛋白、免疫调节剂、激素、毒素和/或酶，以及植物提取物和/或维生素。
在一个实施方案中，一种或多种化合物选自但不限于肽、碳水化合物、核酸、疫苗抗原、质粒DNA、DNA疫苗、肽疫苗、免疫球蛋白、免疫调节剂、寡核苷酸、激素、毒素和酶。在一个实施方案中，一种或多种化合物选自核酸、质粒DNA、DNA疫苗和/或寡核苷酸。在一个实施方案中，一种或多种化合物选自核酸、质粒DNA、DNA疫苗和/或寡核苷酸。
在一个实施方案中，两相脂质囊泡组合物任选地进一步包含如上所述的一种或多种其他脂质囊泡组分，包括但不限于脂肪物质如胆固醇、渗透促进物、表面活性剂和/或溶剂及其组合。
在一个实施方案中，本公开内容的两相脂质囊泡组合物用于局部递送一种或多种化合物。在一个实施方案中，局部递送用于皮内递送、经皮递送或跨粘膜递送。
如上所述，在一个实施方案中，本文所述的本公开内容的两相脂质囊泡组合物可以是化妆品组合物。
在一个实施方案中，根据需要，本公开内容的两相脂质囊泡化妆品组合物适当地任选地包含化妆品中通常使用的组分，例如，保湿剂、抗氧化剂、油性组分、UV吸收剂、乳化剂、增稠剂、醇、粉末组分、着色剂、水性组分、水和/或各种皮肤营养素等，在不损害现有组合物和体系效果的范围内。化妆品组合物可包含常规佐剂和载体，例如抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素、色素和/或香料。
在一个实施方案中，本文所述的本公开内容的两相脂质囊泡组合物可以配制成乳膏、补剂、软膏、糊剂、乳液、凝胶、油、液体喷雾、粉底或粉末。
在一个实施方案中，软膏或乳膏可通过添加合适的增稠剂和/或凝胶剂的水性或油性基质配制。此类碱可包括水和/或油(如液体石蜡)或植物油(如花生油或蓖麻油)。示例性基质是水。可根据基质的性质使用的增稠剂包括硬脂酸铝、氢化羊毛脂等。此外，乳液可以用水性基质配制，且通常包括以下一种或多种：稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、香水等。软膏和乳膏还可含有赋形剂，例如淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、卡波普、聚乙二醇、硅酮、膨润土、Veegum(硅酸铝镁)、硅酸和滑石或其混合物。乳液可以用水性或油性基质配制，且通常还包括以下一种或多种：稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、香水等。泡沫可由已知的发泡剂或表面活性剂形成。
在一个实施方案中，凝胶可通过将递送系统(例如本文所述的两相囊泡)与胶凝剂(例如胶原蛋白、果胶、明胶、琼脂糖、甲壳素、壳聚糖和海藻酸盐)混合而形成。该递送系统可并入液体中，配制成局部溶液、气雾剂、雾剂、喷雾剂、滴剂和体腔滴注溶液。例如，可通过气雾剂(其可由局部气雾剂喷雾泵或致动器产生)或通过滴注将递送系统施用至粘膜。
还提供了包含本文所述的组合物的容器。该容器任选地为喷雾容器，任选为气雾剂喷雾泵容器。
在一个实施方案中，本文所述的本公开内容的两相脂质囊泡组合物包含在可涂覆两相脂质囊泡组合物并直接用于皮肤或粘膜上的涂覆底物中，例如敷料、填料、膜或网格。
在一个实施方案中，本文所述的本公开内容的两相脂质囊泡组合物可包含在采用多种形式(例如，贴片或面膜片)之一的经皮递送系统中。
在一个实施方案中，经皮递送系统包含
背衬层；和
基质层，其包含本文所述的两相脂质囊泡组合物，设置在所述背衬层上，
其中，所述基质层被配置用于接触皮肤。
在一个实施方案中，背衬层是或包含聚合物，所述聚合物选自聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET))以及聚碳酸酯、聚烯烃(如举例而言，聚乙烯、聚丙烯或聚丁烯、聚氧化乙烯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、共聚物(如举例而言，丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三元共聚物，或乙烯-醋酸乙烯酯共聚物)。用于背衬层的优选材料选自聚酯，尤其优选选自聚对苯二甲酸乙二醇酯。例如，该类型的背衬层可从3M(USA)获得，商品名为Scotchpak 1109。
在一个实施方案中，背衬层是封闭背衬层，
背衬层可以例如由聚酯制成。
在另一个实施方案中，背衬层包括横向伸出基质层边缘的超长胶带(overtape)，允许经皮递送系统粘附或更好地粘附到皮肤上。超长胶带可以包括一层粘合剂，不含活性成分和超长胶带膜。超长胶带膜可以是选自由聚烯烃、烯烃共聚物、聚酯、共聚酯、聚酰胺、共聚酰胺、聚氨酯等形成的组的聚合物。可引用的合适材料的示例是聚酯，其中，特别是聚对苯二甲酸乙二醇酯，以及聚碳酸酯、聚烯烃(如举例而言，聚乙烯、聚丙烯或聚丁烯)、聚氧化乙烯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚偏二氯乙烯，共聚物(如举例而言，丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三元共聚物或乙烯-醋酸乙烯酯共聚物)。
在一个实施方案中，粘合剂例如可以是聚异丁烯(PIB)粘合剂。
在一个实施方案中，背衬层具有为至少约5μm、至少约10μm、至少约15μm、至少约20μm、至少约25μm、至少约50μm、至少约75μm、至少约100μm、至少约125μm或高达约250μm、高达约200μm、高达约150μm、高达约100μm或高达50μm或前述任何组合的厚度。背衬层可以例如具有包括或在5μm至200μm之间或5μm至200μm之间的任何0.1μm增量的厚度。
当经皮递送系统为贴片时，背衬层厚度可为至少约75μm或至少约100μm且小于例如200μm或小于例如150μm。
当经皮递送系统为面膜时，背衬层厚度可为至少10μm或至少20μm且小于例如100μm或小于例如75μm。
基质层具有意图放置在皮肤上的表面，该表面可称为应用侧。应用侧可以配置为在其整个表面上包含压敏粘合剂，例如表面自粘胶，或者其可以配置为仅在其表面的一部分上是粘合剂。
在一个实施方案中，经皮递送系统还包括保护层，也称为释放衬层，其应用于包含基质层的组合物，并其在应用经皮递送系统之前被移除以便于去除保护层，在一些实施方案中，保护层伸出背衬层的边缘，例如剩余的贴片。
在一个实施方案中，经皮递送系统是贴片。
在一个实施方案中，一种或多种化合物是治疗性化合物。因此，本文所述的本公开内容的两相脂质囊泡组合物是药物组合物。因此，本公开内容的两相脂质囊泡被适当地配制成用于以适于局部施用的生物相容形式施用给对象的包含药物可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中，一种或多种化合物为治疗性化合物，其选自本文所述的一种或多种治疗性化合物。
III.本公开内容的组合物的制备方法
如上所述的本公开内容的组合物通过将水包油乳液的油组分与水包油乳液的水性组分混合而制备，其中水包油乳液的油组分或水性组分包含一种或多种表面活性剂用于乳化水包油乳液的油组分与水性组分。在一个实施方案中，将表面活性剂与水性组分混合并添加到油中以形成乳液。然后，在有效形成两相脂质囊泡的混合条件下将水包油乳液与溶解的囊泡形成脂质和如果添加的其他脂质组分混合。
将一种或多种渗透促进剂和一种或多种化合物添加到水包油乳液的油组分、水包油乳液的水性组分或两者中。替代地，或者除此之外，可以将一种或多种渗透促进剂和一种或多种化合物添加到脂质组分中。
因此，本申请包括制备两相脂质囊泡的方法，包括：
a)通过将水包油乳液的油组分与水包油乳液的水性组分混合，制备包含一种或多种表面活性剂的水包油乳液，其中水包油乳液的油组分和/或水性组分包含一种或多种表面活性剂；
b)在除水以外的可接受的溶剂中溶解囊泡形成脂质；
c)将一种或多种化合物和一种或多种渗透促进剂添加到步骤a)的油组分和/或水性组分，和/或步骤b)的溶解的囊泡形成脂质中；
d)将水包油乳液添加到溶解的囊泡形成脂质中；以及
e)在混合条件下将水包油乳液和溶解的囊泡形成脂质混合，所述混合条件有效地形成两相脂质囊泡，所述两相脂质囊泡包含含有囊泡形成脂质的脂质双层和包埋在所述两相脂质囊泡中的水包油乳液。
在一个实施方案中，提供了一种用于局部施用化合物的药物组合物，即脂质囊泡组合物，其中该组合物包含脂质囊泡，该脂质囊泡包含外部脂质双层、水包油乳液和治疗性化合物，该组合物由以下物质形成：(a)将油与水混合以形成水包油乳液；(b)将(a)的水包油乳液与至少一种囊泡形成脂质混合，使得水包油乳液被外部脂质双层包覆；以及(c)在(a)和/或(b)期间添加治疗性化合物和渗透促进物；其中所述化合物为分子量在50-5M道尔顿之间的分子；并且相对于相同组合物在不存在一种或多种渗透促进剂的情况下，一种或多种渗透促进剂增加吸收到一定量皮肤中的化合物的量。
在一个实施方案中，步骤a)的将水包油乳液的油组分与水包油乳液囊泡的水性组分混合和/或步骤e)的混合条件包括使用搅拌，例如均质或乳化，或使用不涉及搅拌的微乳液技术。在一个实施方案中，混合包括高压均质。高压均质可以对脂质囊泡的组成提供相对精确的控制。高压均质适用于抗剪切的小分子和肽或蛋白质。在一个实施方案中，所形成的组合物为本文所述的脂质囊泡组合物中的任一种。
在一个实施方案中，将其他脂质组分添加到步骤a)至e)中的任何一个。
在一个实施方案中，一种或多种表面活性剂选自本文所述的一种或多种稳定表面活性剂和/或一种或多种聚阳离子表面活性剂。
在一个实施方案中，一种或多种渗透促进剂、一种或多种化合物、水包油乳液、囊泡形成脂质、可接受溶剂和/或其他脂质组分如上所述。
本公开内容的脂质囊泡组合物也可通过本领域已知的方法制备，例如通过本文通过引用并入的美国专利号5,993,852、美国专利号5,853,755和美国专利号5,993,851中公开的方法制备。
在一个实施方案中，本文所述的本公开内容的两相脂质囊泡组合物可包含在采用多种形式(例如，贴片或面膜片)之一的经皮递送系统中。在一个实施方案中，两相脂质囊泡组合物为透皮贴剂。
在一个实施方案中，可使用透皮贴剂领域已知的程序制备透皮贴剂。制备过程通常将涉及配制包含两相的基质层(即，混合粘合剂和两相脂质囊泡和添加剂，如果有的话)，将基质层浇铸到背衬层或释放衬层上，以及从基质中去除溶剂。
IV.本公开内容的方法和用途
两相脂质囊泡是脂质体，即由单个磷脂双层或多个同心磷脂双层构成的微观囊泡，所述同心磷脂双层包围所述水包油乳液。这些脂质囊泡用作化合物载体，用于局部递送可能是疏水性或亲水性的化合物。脂质囊泡通常是生物相容性、可生物降解和无毒的药物递送载体。
本公开内容的组合物可用于局部递送一种或多种化合物。因此，本申请包括通过向对象的皮肤或粘膜局部施用本公开内容的两相脂质囊泡组合物来递送一种或多种化合物的方法。
本申请还包括本公开内容的公开的脂质囊泡组合物用于将一种或多种化合物局部递送至皮肤或粘膜的用途，以及本公开内容的公开的脂质囊泡组合物用于制备将一种或多种化合物局部递送至皮肤或粘膜的药物的用途。本申请还包括本公开内容的公开的脂质囊泡组合物，用于将一种或多种化合物局部递送至皮肤或粘膜。
包含本文所述的一种或多种渗透促进剂的本公开内容的两相脂质囊泡组合物已被证明相对于其他方面相同或类似的组合物(除了不存在一种或多种渗透促进剂外)改善了一种或多种化合物的皮肤渗透。本公开内容的两相脂质囊泡组合物和包含本文所述的一种或多种聚阳离子表面活性剂的本公开内容的两相脂质囊泡化妆品组合物已被证明相对于其他方面相同或类似的组合物(除了用单阳离子表面活性剂代替双阳离子或聚阳离子表面活性剂外)改善一种或多种化合物的皮肤渗透。
因此，本申请还包括一种改进一种或多种化合物的局部递送的方法，包括向有需要的对象的皮肤或粘膜施用有效量的本公开内容的本公开内容的两相脂质囊泡组合物。
本申请还包括本公开内容的脂质囊泡组合物或本公开内容的脂质囊泡化妆品组合物用于改善一种或多种化合物对皮肤或粘膜的局部递送的用途，以及本公开内容的脂质囊泡组合物或本发明的脂质囊泡化妆品组合物用于制备用于改善一种或多种化合物对皮肤或粘膜的局部递送的药物的用途。本申请还包括本公开内容的脂质囊泡组合物或本公开内容的脂质囊泡化妆品组合物用于改善一种或多种化合物对皮肤或粘膜的局部递送。
在一个实施方案中，本申请包括一种治疗或预防与对象的过度或缺陷胶原蛋白生成有关的皮肤病况的方法，包括向有需要的对象施用有效量的本公开内容的脂质囊泡化妆品组合物给有需要的对象。
本申请还包括本公开内容的脂质囊泡化妆品组合物用于治疗或预防与过量或缺陷胶原蛋白相关的皮肤病况的用途，以及本公开内容的脂质囊泡化妆品组合物用于制备用于治疗或预防与过量或缺陷胶原蛋白相关的皮肤病况的药物的用途。该应用还包括本公开内容的脂质囊泡化妆品组合物，用于治疗或预防与过量或缺陷胶原蛋白相关的皮肤疾况。
在一个实施方案中，与过量或缺陷胶原蛋白相关的皮肤病况是皮肤老化、皮肤弹性、条纹、妊娠纹、皱纹、胶原蛋白血管疾病，例如皮肤硬皮病、硬斑病、狼疮、类风湿性关节炎、颞动脉炎、遗传性胶原疾病，如埃勒斯-当洛斯综合征、马凡综合征。
在一个实施方案中，一种或多种化合物是一种或多种治疗性化合物。因此，两相脂质囊泡组合物是两相脂质囊泡药物组合物。
因此，本申请还包括治疗通过向有需要的对象的皮肤或粘膜局部施用治疗有效量的本公开内容的两相脂质囊泡药物组合物来递送一种或多种治疗性化合物可治疗的疾病、病症或病况的方法。在一个实施方案中，将本公开内容的两相脂质囊泡组合物局部施用于皮肤。
本申请还包括本公开内容的脂质囊泡组合物用于治疗通过将本公开内容的一种或多种治疗性化合物局部递送至皮肤或粘膜可治疗的疾病、病症或病况的用途，以及本公开内容的脂质囊泡组合物用于制备用于治疗通过将一种或多种治疗性化合物局部递送至有需要的对象的皮肤或粘膜可治疗的疾病、病症或病况的药物的用途。该应用还包括脂质囊泡组合物用于治疗通过将一种或多种治疗性化合物局部递送至皮肤或粘膜可治疗的疾病、病症或病况的应用。
在一个实施方案中，通过向皮肤或粘膜局部施用治疗有效量的本公开内容的两相脂质囊泡药物组合物来递送一种或多种治疗性化合物可治疗的疾病、病症或病况是与过度或缺陷胶原蛋白生成、炎症、疼痛、真菌感染、病毒感染、皮肤/皮肤病学病况、风湿性病况、关节病况、皮肤老化或癌症有关的皮肤病况。在一个实施方案中，该疾病、病症或病况是皮肤老化。.在一个实施方案中，该疾病、病症或病况是与过度或缺陷胶原蛋白生成有关的皮肤病况。
在一个实施方案中，该疾病、病症或病况是皮肤病况。在一个实施方案中，皮肤病况为硬皮病、特应性皮炎、银屑病、以任何细胞因子缺乏为特征的病况、以IFNγ缺乏为特征的病况、遗传性皮肤病(遗传性皮肤疾病)，包括表皮脆性病症、角化病症、毛发病症、色素沉着病症、卟啉症、多系统病症和癌症病症。在一个实施方案中，疾病、病症或病况是遗传性大疱性表皮松解症(例如交界性EB和营养不良性EB)、板层状鱼鳞病和/或X连锁鱼鳞病和着色性干皮病的形式。
在一个实施方案中，疾病、病症或病况是感染。在一个实施方案中，感染是病毒感染、细菌感染或真菌感染。
在一个实施方案中，疾病、病症或病况是性功能障碍。在一个实施方案中，性功能障碍是勃起功能障碍或阳痿。
在一个实施方案中，疾病、病症或病况是遗传性疣。
在一个实施方案中，疾病、病症或病况是疼痛或炎症。在一个实施方案中，疼痛是急性疼痛或慢性疼痛。
在一个实施方案中，对象是哺乳动物。在一个实施方案中，对象是人类。
本公开内容的组合物的剂量可根据许多因素而变化，例如化合物的药效学性质、施用方式、受试者的年龄、健康和体重、症状的性质和程度、治疗频率和同期治疗的类型(如果有的话)，以及待治疗的对象中化合物的清除率。本领域技术人员可以基于上述因素确定合适的剂量。本公开内容的组合物最初可以适当的剂量施用，该剂量可以取决于临床反应根据需要进行调整。通常选择剂量以将本公开内容的化合物的血清水平维持在约0.01μg/mL至约1000μg/mL或约0.1μg/mL至约100μg/mL。作为代表量，其为约0.001mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约1mg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg。本公开内容的化合物可以单次每日、每周或每月剂量施用，或者总每日剂量可以分为两次、三次或四次每日剂量。
在一个实施方案中，本公开内容的组合物每周施用至少一次。然而，在另一个实施方案中，从约每两周、三周或一个月向对象施用一次化合物。在另一个实施方案中，化合物大约每周施用一次至每天施用一次。在另一个实施方案中，每日施用化合物2、3、4、5或6次。治疗期的长度取决于多种因素，例如疾病、病症或病况的严重程度、对象的年龄、本公开内容的化合物的浓度和/或活性和/或其组合。还应了解，用于治疗的化合物的有效剂量可在特定治疗方案的过程中增加或减少。通过本领域已知的标准诊断分析，可导致剂量变化并变得明显。在一些情况下，需要长期施用。例如，以足以治疗对象的量和持续时间向对象施用化合物。
实施例
以下非限制性实施例说明了本申请。
实施例1：示例性脂质囊泡组合物
A.方法
方法1：体外扩散细胞研究：
从在萨斯喀彻温大学皇家大学医院(Saskatoon,SK,Canada)接受选择性乳房成形术手术的女性捐赠者身上获得全厚度的人类乳房皮肤。萨斯喀彻温大学人类伦理委员会批准了皮肤收集。手术后2小时内收集皮肤，修剪去皮下脂肪，并在-20℃下储存，直至使用。将具有9mm孔口直径(0.63cm2)的直列式Bronaugh流通式扩散池安装在水绝缘的池加热器(PermeGear,Inc.,Hellertown,PA)上，并设置为32℃的恒定温度。将预切的1cm2皮肤切片放置在扩散池中，使角质层面朝上。37℃下的灌注缓冲液(含有0.05％叠氮化钠的100mM磷酸盐缓冲液)使用蠕动泵以1mL/h的速率在扩散池的下半部分循环。在皮肤表面施用0.1mL的制剂。在温育24小时后，从池中取出皮肤样本，每次用10mL的水将其表面洗涤3次。将每个皮肤样本吸干，并使用透明固定胶带进行两次胶带剥离，以去除表面多余的制剂。通过皮肤匀浆的UPLC或通过冷冻切片的共聚焦显微镜术分析皮肤样本。
方法2：用于UPLC分析的皮肤匀浆制备
使用gentleMACSTM离解器(Miltenyi Biotec,Inc.,Auburn,CA)对皮肤样本进行单独均质。每个皮肤切片在1mL的甲醇(对于双氯芬酸样本)或1mL的乙腈(对于布洛芬样本)中重组，加入到gentleMACSTM M管(Miltenyi Biotec,Inc.)中，并使用蛋白质提取程序(10x55秒)均质。然后使用0.2μm的GH Polypro膜注射器过滤器(Pall Corp.,VilleSt.Laurent,QC,Canada)将样品过滤到2mL LC/GC认证的透明玻璃最大回收瓶(WatersCorp.,Milford,MA)中。
ACQUITY H-类别UPLC色谱系统由bioQuaternary溶剂管理器、自动进样器(生物样品管理器-流经针头)、可变波长UV检测器(光电二极管阵列eλ)和柱管理器组成，由Empower3软件(Waters Corp.)控制，用于本研究的分析和方法验证。
在1.7μm BEH300 C18 50mm x 2.1mm i.d.柱(Waters Corp.)上进行分析，该柱加热至30℃(用于双氯芬酸跑样)和35℃(用于布洛芬跑样)，注射量为5μL。在等度模式下，以0.45mL/min(用于双氯芬酸跑样)和0.55mL/min(用于布洛芬跑样)泵送流动相(溶剂A-0.65甲醇：0.35milliQ水，使用磷酸将pH调整为2.5用于双氯芬酸分析，和0.67milliQ水：0.34乙腈用于布洛芬分析)。双氯芬酸和布洛芬分析的总跑样时间分别为5分钟和10分钟。流动相、标准溶液和样品溶液通过0.2μmGH Polypro膜注射器过滤器(Pall Corp.)过滤，并在室温下使用。双氯芬酸的UV检测范围设置为200-260nm，收集的数据在254nm下绘图。对于布洛芬，UV检测范围为200-250nm，收集的数据在220nm下绘图。校准和定量(总峰面积)均使用Empower 3软件计算。
方法3：体内研究
动物实验得到了滑铁卢大学动物护理委员会协议审查委员会的批准。使用CD1小鼠(Charles River)进行体内递送。所有动物(包括对照)均用异氟烷麻醉，并在治疗前一天沿根部剃毛。使用无菌纱布，用蒸馏水清洁剃毛区域并干燥。将裸质粒DNA溶液或质粒DNA制剂(50μL的含25μg的tD番茄红色荧光蛋白(RFP)编码质粒用于每只动物)涂抹在剃毛区域，并用石蜡封口膜/Opsite封闭敷料覆盖，该石蜡封口膜/Opsite封闭敷料用塑料胶带固定在适当位置24小时。治疗24小时后切下经治疗的皮肤区域。
方法4：共聚焦显微镜术：
使用蔡司LSM 710共聚焦显微镜，使用共聚焦显微镜术对小鼠或人类皮肤样本进行表征。所有样本均包埋在OCT化合物基质中，冷冻进行冷冻切片。皮肤样本用Leica CΜ1850低温恒温器冷冻切片为10μm切片。使用蔡司LSM 710CLSM，使用HeNe激光(543和633nm)线用于tdTomato(546/579)和罗丹明(570/590)，488nm激光用于FITC胰岛素和FITC-IgG，以及Plan-Apochromer 20x/0.80干物镜或63x/1.40油浸物镜，获得皮肤切片的共聚焦显微镜术图像。在选定的案例中应用光学变焦选择。样本集之间的激光强度、针孔和增益设置保持一致，以便比较不同处理之间的相对荧光强度测量值。图像是用Zen 2009软件捕获和处理的。
“未治疗”样本用于确认增益和针孔设置，以排除后续治疗样本的噪声和自发荧光背景。
B：示例性脂质囊泡制剂组合物
1.示例性布洛芬脂质囊泡制剂
步骤1：系统A(水包油乳液)的制备：
示例性布洛芬脂质囊泡制剂IB1-IB-6(水包油亚微米乳液)的系统A如下：
步骤2：系统A(水包油亚微米乳液)制剂的制备程序(适用于所有制剂)：
1.在单独的烧杯中称量油相和水相成分。
2.将两个烧杯加热至约70℃，以完全熔化并掺和所有组分。
3.将水相一次快速添加到油相，同时用抹刀剧烈搅拌以形成o/w原乳液，在70℃水浴中有效地产生均匀的乳状溶液(～2分钟)。
4.使用LV1微流控器或带有Z5模块的纳米DeBee均质器在20,000psi下对制剂进行三次分批处理。
步骤3：囊泡的制备：
示例性布洛芬制剂IB1：
囊泡形成程序(适用于所有制剂)：
1.将脂质相组分称重至20mL的玻璃瓶中。
2.将该瓶在水浴中加热至～70℃，以完全熔化并掺和所有组分。
3.将水相(系统A)一次快速添加到液相。
4.将混合物以5秒/5秒间歇涡旋并加热，持续8-10个循环，直到形成均匀的奶油状乳液。
使用上述针对布洛芬制剂IB1的工艺制备以下示例性脂质囊泡制剂。
b.布洛芬制剂IB2
注释：薄荷醇和樟脑在不加热的情况下在玻璃瓶中用抹刀预混合以形成共熔混合物。在混合物完全混合并处于液态后，添加系统A并充分涡流。然后，将该混合物如上所述添加到脂质相。
c)示例性布洛芬制剂IB3A
脂质相 Phospholipon 90H 10％
胆固醇 2％
丙二醇 7％
胡椒碱 0.1％
Oleth-2 1％
布洛芬 5％
水相 系统A Qs至100
d)示例性布洛芬制剂IB3B
脂质相 Phospholipon 90H 10％
胆固醇 2％
丙二醇 7％
胡椒碱 0.1％
Oleth-2 2％
布洛芬 5％
水相 系统A Qs至100
e)示例性布洛芬制剂IB4A
脂质相 Phospholipon 90H 10％
胆固醇 2％
丙二醇 7％
水杨酸甲酯 2.5％
Oleth-2 1％
布洛芬 5％
水相 系统A Qs至100
f)示例性布洛芬制剂IB4B
g)示例性制剂IB5A
h)示例性布洛芬制剂IB5B
脂质相 Phospholipon 90H 10％
胆固醇 2％
丙二醇 7％
橙花醇 1％
Oleth-2 2％
布洛芬 5％
水相 系统A Qs至100
i)示例性布洛芬制剂IB6A
j)：示例性布洛芬制剂IB6B
2.示例性双氯芬酸脂质囊泡制剂
步骤1：系统A(水包油亚微米乳液)的制备
示例性双氯芬酸脂质囊泡制剂DF1和DF2的系统A如下：
系统A使用上述针对布洛芬制剂IB1的工艺制备。
步骤2：囊泡的制备
以下示例性双氯芬酸脂质囊泡制剂使用上述针对布洛芬制剂IB1的工艺制备。
a)示例性双氯芬酸制剂DF1
b)示例性双氯芬酸制剂DF2
3.示例性肽和蛋白质脂质囊泡制剂
以下示例性肽和蛋白质脂质囊泡制剂使用上述针对示例性布洛芬制剂IB1的工艺制备。
a)示例性12聚体肽(mwt 1200)、胰岛素(mwt 6000)和IgG(150,000)脂质囊泡制剂1(肽脂质囊泡制剂1)
用于制剂的系统A(水包油亚微米乳液)的制备：
油相 Labrafac CC 5％
单硬脂酸甘油酯NE 1.2％
鲸蜡醇 0.6％
Synchrowax BB4(蜂蜡) 0.3％
对羟基苯甲酸丙酯 0.05％
水相 Arlasilk EFA(磷脂EFA) 5％
对羟基苯甲酸甲酯 0.15％
Milli-Q水 Qs至100
囊泡的制备：
b)示例性12聚体肽(mwt 1200)、胰岛素(mwt 6000)和IgG(150,000)脂质囊泡制剂2(肽脂质囊泡制剂2)
系统A(水包油亚微米乳液)的制备
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囊泡的制备：
c)示例性12聚体肽(mwt 1200)、胰岛素(mwt 6000)和IgG(150,000)脂质囊泡制剂3(肽脂质囊泡制剂3)
系统A(水包油亚微米乳液)的制备
囊泡的制备：
d)示例性12聚体肽(mwt 1200)、胰岛素(mwt 6000)和IgG(150,000)
脂质囊泡制剂4(肽脂质囊泡制剂4)
用于制剂的系统A(水包油亚微米乳液)的制备：
油相 Labrafac CC 5％
单硬脂酸甘油酯NE 1.2％
鲸蜡醇 0.6％
Synchrowax BB4(蜂蜡) 0.3％
对羟基苯甲酸丙酯 0.05％
水相 Arlasilk EFA(磷脂EFA) 5％
对羟基苯甲酸甲酯 0.15％
Milli-Q水 Qs至100
囊泡的制备：
4)核酸脂质囊泡制剂
以下示例性核酸脂质囊泡脂质囊泡制剂使用上述针对示例性布洛芬制剂IB1的工艺制备。
a)比较性质粒脂质囊泡制剂F-TOM-1
用于F-TOM-1的系统A(水包油亚微米乳液)的制备
囊泡的制备：
b)示例性质粒制剂脂质囊泡F-TOM-2
用于F-TOM-2的系统A(水包油亚微米乳液)的制备
油相 橄榄油 5％
单硬脂酸甘油酯 1.2％
鲸蜡醇 0.6％
Synchrowax BB4(蜂蜡) 0.3％
对羟基苯甲酸丙酯 0.05％
水相 双子表面活性剂16-3-16 0.1％
吐温80 0.5％
对羟基苯甲酸甲酯 0.1％
Milli-Q水 Qs至100
囊泡的制备：
脂质相 Phospholipon 90H 10％
胆固醇 2％
丙二醇 7％
水相 系统A Qs至100
c)示例性质粒脂质囊泡制剂F-TOM-3
用于F-TOM-3的系统A(水包油亚微米乳液)的制备
油相 Labrafac CC(中链甘油三酯) 3％
磷脂 2％
水相 双子表面活性剂12-3-12 0.1％
Milli-Q水 Qs至100
囊泡的制备：
脂质相 Phospholipon 90H 10％
胆固醇 2％
丙二醇 7％
水相 系统A Qs至100
d)示例性质粒脂质囊泡制剂F-TOM-4
用于F-TOM-4的系统A(水包油亚微米乳液)的制备
油相 Labrafac CC(中链甘油三酯) 3％
磷脂 2％
水相 双子表面活性剂12-7NCH3-12 0.1％
Milli-Q水 Qs至100
囊泡的制备：
脂质相 Phospholipon 90H 10％
胆固醇 2％
丙二醇 7％
水相 系统A Qs至100
e)示例性质粒脂质囊泡制剂F-TOM-5
用于F-TOM-5的系统A(水包油亚微米乳液)的制备
囊泡的制备：
脂质相 Phospholipon 90H 10％
月桂酰-辛酰基赖氨酸甲酯 2.5％
丙二醇 7％
水相 系统A Qs至100
C.结果和讨论
布洛芬和双氯芬酸的皮肤递送
体外细胞扩散和皮肤匀浆分析的结果(参见下表3和表4)表明，通过将渗透促进物组分掺入示例性两相脂质囊泡制剂中，IB和DF的递送得到改善。发现添加HLB<10的疏水性非离子表面活性剂，例如HLB为4-7的疏水性非离子表面活性剂，如Oleth-2，增强递送到活性表皮中。当添加额外的渗透促进物如萜(如薄荷醇、樟脑、水杨酸甲酯)或生物碱(如胡椒碱)时，可以实现进一步的增强(表3)。疏水性非离子表面活性剂(如Oleth-2)的增强的渗透效果可通过增加其在制剂中的浓度(例如从1％至2％)进一步增强(表3)。
表3.布洛芬的皮肤递送。使用UPLC测量皮肤匀浆中的IB的浓度。数据表示为平均值±s.d.(N＝4)。(整个皮肤＝表面结合药物被两条D-squame胶带去除。剥离的皮肤＝仅活性皮肤层；用D-squame胶带剥离皮肤2+10次)
/>
/>
表4.双氯芬酸的皮肤递送：使用UPLC测量皮肤匀浆中的DF的浓度。数据表示为平均值±s.d.(N＝4)。(整个皮肤＝表面结合药物被两条D-squame胶带去除的。剥离的皮肤＝仅活性皮肤层；用D-squame胶带剥离皮肤2+10次)
*该数据相对多变
肽和蛋白质治疗剂的皮肤递送
用含有荧光标记肽和蛋白质的局部制剂在扩散池中体外处理的人皮肤样本的冷冻切片评估荧光蛋白的存在。三种分子量增加的化合物显示了蛋白质和肽化合物的递送增强(图1)。示出了掺入HLB<10的渗透促进物疏水性非离子表面活性剂(如Oleth-2、失水山梨醇单棕榈酸酯[Span 40]或PEG-4二月桂酸酯)增加这些蛋白质和肽的递送(图1)。
表5表明在活性表皮层中测得的相对荧光强度。虽然所有这些HLB<10的疏水性非离子表面活性剂对两相囊泡中的递送增强中有效，但增强水平如下(从最高到最低)：PEFA/Oleth-2>吐温80/Span 40/Oleth-2>吐温80/Span 40/PEG-4-二月桂酸酯>PEFA/PEG-4-二月桂酸酯。(斜体表示的表面活性剂存在于用于乳化功能的比较性两相囊泡的油和水乳液组分中；粗体表示的表面活性剂表示用于渗透促进物功能的额外渗透促进物)。
表5.从共聚焦显微图像获得的平均相对荧光强度值
制剂 活性表皮层的平均相对荧光强度
F1-TAMRA-13聚体肽(mwt 1440) 24
F2-TAMRA-13聚体肽(mwt 1440) 40
F3-TAMRA-13聚体肽(mwt 1200) 50
F4-TAMRA-13聚体肽(mwt 1440) 212
F1-FITC-胰岛素(mwt 6,000) 10
F2-FITC-胰岛素(mwt 6,000) 40
F3-FITC-胰岛素(mwt 6,000) 15
F4-FITC-胰岛素(mwt 6,000) 20
F1-FITC-IgG(mwt 150,000) 15
F2-FITC-IgG(mwt 150,000) 20
F3-FITC-IgG(mwt 150,000) 40
F4-FITC-IgG(mwt 150,000) 50
核酸的皮肤递送
用含有编码红色tdTomato报告基因的质粒DNA的局部制剂处理的小鼠皮肤样本评估tdTomato红色荧光蛋白的表达。与比较性两相囊泡(含有单阳离子表面活性剂PEFA的F-TOM-1)相比，含有PEFA替代物的其他制剂，即作为带负电质粒DNA的络合剂的双阳离子双子表面活性剂增加质粒DNA的递送和小鼠体内皮肤基因表达。当掺入到两相囊泡结构中时，使用的所有双阳离子双子表面活性剂都能有效递送质粒DNA。增强如下(从最高到最低)：F-TOM-5双阳离子双子表面活性剂12-7NH-12/磷脂乳化剂>F-TOM-4双阳离子双子表面活性剂12-7CH3-12/磷脂乳化剂>F-TOM-3双阳离子双子表面活性剂12-3-12/磷脂乳化剂>F-TOM-2*吐温80/双阳离子双子表面活性剂16-3-16(斜体表示的表面活性剂是用于两相囊泡的改进的功能性表面活性剂以改善高度带负电的核酸的封装；粗体表示的表面活性剂表示添加的HLB<10的协同渗透促进物功能)(表6)。*F-TOM-2是对照制剂的变体，其中将用吐温80/PEFA制备的原始两相囊泡改为吐温80/双子表面活性剂。
所有空白样品显示几乎没有背景荧光(图2)。经皮内裸pDNA处理的样品显示出大量的tdTomato表达(图像未示出)。对于每个制剂，显示了三个小图：第一小图：用于RFP表达的红色通道(被视为表皮和真皮中的浅色区域)；第二小图：一般组织染色(蓝色核染色Syto60)；第三小图：合并图像)。
表6从共聚焦显微图像获得的平均相对荧光强度值
本公开内容不限于本申请中描述的特定实施方案的方面。可以在不脱离其精神和范围的情况下进行许多修改和变化，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。除了在此列举的那些之外，在本公开内容的范围内的功能等效的方法和组合物对于本领域技术人员来说从前述描述是显而易见的。这样的修改和变化旨在落入所附权利要求的范围内。本公开内容仅受所附权利要求的条款以及这些权利要求所赋予的等效物的全部范围的限制。应当理解，本公开内容不限于特定的方法、试剂、化合物组合物或生物系统，它们当然可以变化。还应理解，如本文所用，术语仅用于描述特定实施方案的目的，并不旨在进行限制。
本说明书中提及的所有出版物、专利申请、已颁发专利和其他文件均通过引用并入本文，就如同每个单独的出版物、专利申请、已颁发专利或其他文件均明确且单独地指示通过引用其全部内容并入一样。通过引用并入的文本中包含的定义与本公开内容中的定义相矛盾，则被排除在外。
虽然已经示出并描述了某些实施方案，但是应当理解，可以根据本领域的普通技术对其进行改变和修改，而不偏离下面提供的权利要求中定义的其更广泛方面的技术。

Claims (59)

1.一种两相脂质囊泡组合物，其包含：
a)脂质囊泡，每个所述脂质囊泡包含脂质双层，所述脂质双层包含囊泡形成脂质，
b)水包油乳液，其包埋在所述两相脂质囊泡中，并由表面活性剂稳定；
c)渗透促进剂，其包埋在所述脂质双层和/或所述水包油乳液中；
其中，所述渗透促进剂(i)包括非离子表面活性剂，该非离子表面活性剂具有10或更小的亲水亲油平衡(HLB)，并且(ii)选自二甘醇单油基醚、失水山梨醇单棕榈酸酯和聚氧乙烯(4)二月桂酸酯。
2.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述渗透促进剂包埋在水包油乳液中。
3.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述渗透促进剂包埋在所述脂质双层和水包油乳液中。
4.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述两相脂质囊泡组合物为化妆品组合物。
5.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述两相脂质囊泡组合物为药物组合物。
6.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述两相脂质囊泡组合物用于局部递送所述一种或多种化合物。
7.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述两相脂质囊泡组合物包括所述两相脂质囊泡的悬浮液。
8.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述渗透促进剂包埋在所述两相脂质囊泡的所述水包油乳液中。
9.根据权利要求8所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述水包油乳液包含0.5wt％至9wt％、0.5wt％至8wt％、0.5wt％至7wt％、1wt％至6wt％、1wt％至5wt％、1wt％至4wt％、1wt％至3wt％或1wt％至2wt％的所述一种或多种渗透促进剂。
10.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述渗透促进剂包埋在所述脂质双层中。
11.根据权利要求10所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述脂质双层包含10wt％、9wt％、8wt％、7wt％、6wt％、5wt％、4wt％、3wt％、2wt％、1wt％、0.5wt％或0.1wt％的所述渗透促进剂。
12.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述渗透促进剂包埋在所述两相脂质囊泡的所述脂质双层和所述水包油乳液两者中。
13.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述渗透促进剂为二甘醇单油基醚。
14.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述渗透促进剂为PEG-4二月桂酸酯。
15.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述两相脂质囊泡组合物还包括额外的渗透促进剂，所述额外的渗透促进剂选自一种或多种萜类、生物碱、水杨酸衍生物和聚阳离子表面活性剂及其组合。
16.根据权利要求15所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述一种或多种萜类选自丁香酚、d-柠檬烯、薄荷醇、薄荷酮、法呢醇、neridol、樟脑、橙花醇和百里酚及其组合中的一种或多种。
17.根据权利要求16所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述一种或多种萜类选自薄荷醇、樟脑、橙花醇和百里酚及其组合中的一种或多种。
18.根据权利要求15所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述一种或多种水杨酸衍生物选自水杨酸乙酯、水杨酸、乙酰水杨酸和水杨酸三乙醇胺及其组合中的一种或多种。
19.根据权利要求18所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述水杨酸衍生物是水杨酸甲酯。
20.根据权利要求15所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述一种或多种生物碱选自胡椒碱、山梗菜碱、咖啡因、可可碱、茶碱、尼古丁、秋水仙碱、N-甲基吡咯烷酮、古豆碱、辣椒碱、小檗碱、血根碱、组胺和/或毛果芸香碱。
21.根据权利要求20所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述一种或多种生物碱是胡椒碱。
22.根据权利要求15所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述聚阳离子表面活性剂是一种或多种双子阳离子表面活性剂且所述一种或多种双子阳离子表面活性剂是季铵型表面活性剂。
23.根据权利要求15所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述聚阳离子表面活性剂为聚阳离子氨基酸。
24.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述渗透促进剂是一种或多种HLB为10至4的非离子表面活性剂。
25.根据权利要求15所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述渗透促进剂为二甘醇单油基醚，并且所述额外的渗透促进剂选自薄荷醇、樟脑、橙花醇或百里酚或其组合。
26.根据权利要求15所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述渗透促进剂为二甘醇单油基醚，并且所述额外的渗透促进剂为水杨酸甲酯。
27.根据权利要求15所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述渗透促进剂为二甘醇单油基醚，并且所述额外的渗透促进剂为哌啶。
28.根据权利要求15所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述渗透促进剂包埋在所述脂质双层中，并且所述一种或多种萜类或所述一种或多种生物碱包埋在所述脂质双层、所述水包油乳液或两者中。
29.根据权利要求15所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述渗透促进剂为PEG-4二月桂酸酯，并且所述额外的渗透促进剂为哌啶。
30.根据权利要求15所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述渗透促进剂为PEG-4二月桂酸酯，并且所述额外的渗透促进剂为水杨酸甲酯。
31.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述两相脂质囊泡的所述水包油乳液由选自聚氧乙烯(10)十六烷基醚和聚山梨醇酯80的一种或多种表面活性剂稳定。
32.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述囊泡形成脂质选自磷脂、糖脂、卵磷脂和/或神经酰胺。
33.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述囊泡形成脂质选自磷脂酰乙醇胺、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、心磷脂、磷脂酸和脑苷脂。
34.根据权利要求32所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述囊泡形成脂质是磷脂。
35.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，还包括包埋在所述脂质双层和/或水包油乳液中的一种或多种化合物。
36.根据权利要求35所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述一种或多种化合物包埋在所述两相脂质囊泡的水包油乳液、所述两相脂质囊泡的脂质双层或所述水包油乳液和所述脂质双层两者中。
37.根据权利要求35所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述一种或多种化合物选自小分子、蛋白质、肽和/或核酸。
38.根据权利要求35所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述一种或多种化合物是碳水化合物。
39.根据权利要求35所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述一种或多种化合物是疫苗抗原。
40.根据权利要求37所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述小分子选自由前列腺素；镇痛剂或镇静剂；心脏活性药物；肾上腺素能阻滞剂；雌激素；孕激素；抗组胺剂；抗病毒剂；维生素；抗炎剂；皮质类固醇；抗感染剂；用于治疗恶心和呕吐的药物；氨基酸；短肽；碳水化合物及其组合组成的组。
41.根据权利要求37所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述小分子是麻醉剂。
42.根据权利要求41所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述麻醉剂选自布洛芬和双氯芬酸。
43.根据权利要求37所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述小分子是抗真菌剂。
44.根据权利要求37所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述小分子是抗细菌剂。
45.根据权利要求40所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述镇痛剂包括阿片类药物。
46.根据权利要求45所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述阿片类药物选自丁丙诺啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼和瑞芬太尼。
47.根据权利要求40所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述心脏活性药物选自硝酸甘油、二硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯、硫酸奎尼丁、普鲁卡因胺、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、硝苯地平和尼卡地平。
48.根据权利要求40所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述肾上腺素能阻滞剂选自噻吗洛尔、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、卡托普利、可乐定、哌唑嗪、睾酮、甲基睾酮和氟羟甲基睾酮。
49.根据权利要求40所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述雌激素选自戊酸雌二醇、马烯雌酮、炔雌醇甲醚、雌酮、雌三醇、17β-炔雌醇和己烯雌酚。
50.根据权利要求40所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述孕激素选自为孕酮、19-去甲孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、氯地孕酮、炔孕酮、依托孕烯、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、异炔诺酮、诺孕曲明、17α-羟孕酮、地屈孕酮、二甲炔酮、炔雌烯醇、炔诺孕酮、地美孕酮、普美孕酮和/或醋酸甲地孕酮。
51.根据权利要求40所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述抗组胺剂选自苯海拉明、茶苯海明、奋乃静、曲普利啶、吡拉明、氯环利嗪、异丙嗪、卡比沙明、曲吡那敏、溴苯那敏、氯丙那林、特非那定和氯苯那敏。
52.根据权利要求40所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述抗炎剂选自阿西美辛、乙酰氨基己酸、苄达酸、苯恶洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、布替布芬、桂美辛、环氯茚酸、氯吡酸、联苯乙酸、联苯丁酮酸、芬克洛酸、非诺洛芬、芬替酸、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、酮洛芬、氯那唑酸、洛索洛芬、甲嗪酸、莫苯唑酸、萘普生、奥沙普秦、吡拉唑酸、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒林酸、舒洛芬、琥布宗、噻洛芬酸、托美汀、tropesin、柏莫洛芬、布氯酸、伊索克酸、酮洛芬、洛索洛芬、扎托洛芬、安吡昔康、布可隆、塞来昔布、联苯吡胺、莫非布宗、尼美舒利、瑞尼托林、帕瑞昔布、帕沙米特、吡酮洛芬、他尼氟酯、替尼达普、特罗芬那酯、伐地昔布、21-乙酸基孕烯醇酮、阿氯米松、倍他米松、α-红没药醇、布地奈德、氯倍他松、环孢菌素、地夫可特、地塞米松、双氟拉松、地奈德、去羟米松、双氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、地他唑、依维莫司、氟扎可特、氟氢可的松、氟米松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟可龙、醋酸氟泼尼定、葡美辛、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢化可的松、异丁普生、氯替泼诺、马泼尼酮、memetasone、甲泼尼龙、糠酸莫米松、羟布宗、哌立索唑、吡美莫司、波尼松龙、强的松、利美索龙、西罗莫司、曲安奈德和他克莫司。
53.根据权利要求40所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述抗感染剂包括抗生素。
54.根据权利要求53所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述抗生素选自青霉素、四环素、氯霉素、磺胺醋酰、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺甲二唑和磺胺异噁唑。
55.根据权利要求44所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述抗细菌剂包括红霉素、克拉霉素和呋喃西林。
56.根据权利要求40所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述治疗恶心和呕吐的药物选自氯丙嗪、格拉司琼、奋乃静、丙氯拉嗪、异丙嗪、硫乙拉嗪、三氟丙嗪和异丁嗪。
57.根据权利要求1所述的两相脂质囊泡组合物，其中所述两相脂质囊泡制剂进一步包含一种或多种其他脂质囊泡组分，该组分包括但不限于脂肪物质、渗透促进物、表面活性剂和/或溶剂及其组合。
58.一种制备根据权利要求1-57中任一项所述的两相脂质囊泡组合物的方法，所述方法包括：
a)通过将水包油乳液的油组分与所述水包油乳液的水性组分混合，制备所述水包油乳液；
b)在除水以外的可接受的溶剂中溶解囊泡形成脂质；
c)将一种或多种渗透促进剂添加到步骤a)的所述油组分和/或所述水性组分或步骤b)的溶解的囊泡形成脂质中，其中所述一种或多种渗透促进剂是一种或多种亲水亲油平衡(HLB)为10或更小的非离子表面活性剂；
d)将所述水包油乳液添加到所述溶解的囊泡形成脂质中；以及
e)在有效地形成所述两相脂质囊泡的混合条件下混合所述水包油乳液和所述溶解的囊泡形成脂质，所述两相脂质囊泡包含含有囊泡形成脂质的脂质双层和包埋在所述两相脂质囊泡中的水包油乳液。
59.根据权利要求58所述的方法，还包括在b)中添加一种或多种化合物。
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