KR102073258B1

KR102073258B1 - 통증 완화용 국소 조성물, 제조방법 및 용도

Info

Publication number: KR102073258B1
Application number: KR1020167030067A
Authority: KR
Inventors: 필립 제이. 버바라; 다니엘 벅스
Original assignee: 비쭈리 헬스 사이언스 엘엘씨
Priority date: 2014-04-15
Filing date: 2015-04-15
Publication date: 2020-02-04
Also published as: AU2015247649A1; US10206892B2; CA2945818C; WO2015160941A1; US20180214397A1; MX2016013280A; AU2015247649B2; US11123315B2; US20190247337A1; CA2945818A1; EP3131531A1; US10085956B2; US11737994B2; US20200323800A1; US10583100B2; KR20160145628A; JP2017511366A; EP3131531B1; US20180214398A1; US9956190B2

Abstract

본 발명은 캡사이신, 계면활성제 및 서방출제를 포함하는 TRPV1 선택적 작용제 조성물 및 제조방법과 이러한 조성물들로 통증 완화를 제공할 뿐 아니라 다양한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

통증 완화용 국소 조성물, 제조방법 및 용도{TOPICAL COMPOSITIONS FOR PAIN RELIEF, MANUFACTURE AND USE}

본 발명은 캡사이신과 같은 일시적 수용체 전위 바닐로이드 1(transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1) 선택적 작용제, 제조방법 및 다양한 질환의 치료방법뿐 아니라 통증 완화를 제공하는 방법에 관한 것이다.

캡사이신

캡사이신은 칠리 페퍼를 포함하는 고추류(capsicum) 식물들의 주요 캡사이시노이드이다. 캡사이신은 60 내지 62℃의 녹는점을 갖으며 실온에서 고체이다. 캡사이신은 통증을 신호화하는 것으로 생각되는 소직경 구심 신경 섬유들(small diameter afferent nerve fiber)(C 섬유들 및 A-델타 섬유들)에 선택적으로 작용하기 때문에, 통증의 완화에 오랫동안 사용된 매운 물질(pungent substance)이다. 동물 연구에서, 캡사이신은 칼슘과 나트륨이 투과할 수 있는 양이온 채널들을 개방하여 C 섬유 막 탈분극을 유발(trigger)시키는 것으로 보인다.

캡사이신은 물질 P라는 화합물을 고갈시킴으로써 작용하는 것으로 알려졌으며, 물질 P는 신경 말단 섬유로부터의, 신경전달물질로 작용하고 통증 지각(pain perception)을 촉진시키는 신경 펩티드(neuropeptide)이다. 그러나, 캡사이신은 또한 도포시 홍반(erythema) 및/또는 심한 작열감(intense burning sensation) 또는 자통감(stinging sensation)을 발생시킬 수 있다. 일부 사람들은 중증의 작열 또는 자통을 견디지 못할 수 있다. 또한, 실제적으로 통증이 완화되는데, 그리고 중증의 작열감을 중지시키는데 1일 또는 2일 이상 걸릴 수 있다. 홍반을 수반할 수 있는 중증의 작열 통증의 초기에 이어서, 국소 캡사이신 도포는 다양한 유해 자극 또는 질병 상태들에 의해 발생된 통증에 대한 감각이 없어지게 한다. 이론적으로, 뉴런들은 캡사이신에 의해 자극된 후에 정지되고(shut down), 따라서 작열 감각 및 다른 관련없는 감각들-통증 포함-이 정지된다. 처방전 없이 구입할 수 있는 대부분의 약들(over-the-counter product)에 존재하는 저농도의 캡사이신(0.075 퍼센트 이하)을 테스트하는 연구들의 결과들은 인상깊지 않았다. 많은 사람들이 작열감으로 고통받아서, 그들은 이 치료를 고수하지 않는다. 현재 처방전 없이 구입할 수 있는 캡사이신 약들은 많은 사람들에게 효과적이지 않다. 고투여량(high-dose)의 캡사이신 패치들이 개발되었지만, 그것들은 작열감 및 자통감에 대처하기 위해 국부 또는 부분 마취가 필요하고, 따라서 의사의 감독하에서 중증 만성 통증을 치료하는데 적절할 뿐이다.

말초 조직들의 통각수용체들을 둔감하게 하는 캡사이신의 능력때문에, 캡사이신의 잠재적인 진통 효과들은 다양한 임상 시험들에서 평가되었다. 그러나, 캡사이신 자체의 도포는 치료되는 신경병적(neuropathic) 통증과는 별도로 작열 통증 및 통각과민증(hyperalgesia)을 빈번하게 일으키기 때문에, 환자가 잘 따르지 않고(compliance) 임상 시험 도중의 중도 포기율(drop-out rate)이 일반적으로 50 퍼센트를 초과했다. 캡사이신 사용시 가장 빈번하게 직면하는 부작용(adverse effect)은 특히 도포 1주차에, 도포 부위에서의 작열 통증이다. 이것은 블라인드 시험들을 불가능하게 할 수 있고, 33 내지 67% 범위의 중도 포기율로 이어질 수 있다(Watson CP et al. "A randomized vehicle-controlled trial of topical capsaicin in the treatment of postherpetic neuralgia." Clinical Therapeutics. 15.3 (1993):510-26.). 복약 준수(compliance)에서의 또 하나의 인자는 치료 효과가 관찰되기 전의 시간 지연(time delay)이다. 적어도 1주 또는 2주 동안, 매일 국소 도포가 요구될 수 있다.

많은 사람들은 중증의 자통과 작열 통증 때문에 캡사이신의 예측되는 진통 효과 전에 국소 캡사이신의 장기 치료를 중단한다. 대상포진 후 신경통(post-herpetic neuralgia)을 앓는 환자들 39명 중 26명(66.7%)이 0.025% 캡사이신 제제(capsaicin preparation)(Zostrix, Gen Derm, USA)의 치료를 견디지 못한 것으로 보고되었다. 0.075% 조제물(Zostrix-HP, Gen Derm, USA)의 경우, 대상포진 후 신경통 환자들 16명 중 5명(31.3%) 및 74명 중 45명(60.8%)이 장기간 국소 치료를 견디지 못했다(Peikert, A. et al., Topical 0.025% capsaicin in chronic post- herpetic neuralgia: efficacy, predictors of response and long-term course, J. Neurol . 238:452-456, 1991;Watanabe , A. et al., Efficacy of capsaicin ointment (Zostrix) in the treatment of herpetic pain and postherpetic neuralgia, Pain Clinic 15:709-713, 1994; Bernstein J. E. et al., Topical capsaicin treatment of chronic postherpetic neuralgia, J. Am. Acad . Dermatol . 21: 265 -270, 1989; and Watson C. P. N. et al., A randomized vehicle-controlled trial of topical capsaicin in the treatment of postherpetic neuralgia, Clin . Ther . 15:510-526, 1993.).

자발적 작열 통증과 통각 과민증은 캡사이신 도포 부위에서의 말초 통각수용체의 강한 활성과 일시적 감작(sensitization) 때문으로 여겨진다. 이러한 활성과 감작은 탈감작(desensitization) 단계 이전에 발생하고, 발생된(produced) 작열 통증이 환자의 치료 내인성(tolerability)을 나쁘게 하기 때문에 국소적 캡사이신 사용에 대한 장애가 된다.

캡사이신은 C 뉴런 말단부들(ending)의 국소적인 분해(localized degradation)를 일으킴으로써 통증을 완화시키는 것으로 여겨진다. 캡사이신의 활성은, 그것이 바닐로이드 수용체 1, 또는 VR1으로 불리는 이온 채널에 결합되어 그 이온 채널을 활성화시킴으로써 생긴다. 정상 환경(normal circumstances)에서, VR1 이온 채널이 활성화되는 경우, 짧은 시간 동안 개방되어, C 뉴런들은 뇌로 통증 신호를 전달하게 된다. 캡사이신이 VR1에 결합하여 VR1을 활성화시키는 경우, 이것은 통각(pain-sensing) 말단부들, 또는 C 뉴런의 부들을 저하시키는 세포간의 일련의 이벤트들(event)을 일으키고, 그로 인해 뉴런이 통증 신호들을 전달하는 것을 방해한다.

1997년에, 샌프란시스코, 캘리포니아 대학교의 다비드 줄리어스가 이끄는 연구팀은 캡사이신이 통증 및 열 감지 뉴런들의 막들(membranes of pain and heat sensing neurons)에 존재하는 TRPV1으로 알려진 단백질과 선택적으로 결합한다는 것을 보여줬다. TRPV1이 열 활성화된(heat activated) 칼슘 채널이고, 이 채널은 37 내지 45℃(98.6 내지 113℉, 각각)에서 개방된다. 캡사이신이 TRPV1에 결합하는 경우, 이것은 채널을 37℃(정상 인체 온도) 이하에서 개방시키는데, 그것이 캡사이신이 열감(sensation of heat)과 관련되어 있는 이유이다. 캡사이신에 의해 지속되는(prolonged) 이 뉴런들의 활성은 시냅스전(presynaptic) 물질 P, 인체의 통증 및 열에 대한 신경 전달물질들 중 하나를 고갈시킨다. TRPV1을 포함하지 않는 뉴런들은 영향을 받지 않는다. 이 결과는 화학물질이 작열감을 재현하는 것처럼 보인다; 그래서 신경들은 유입물(influx)에 압도되어(overwhelm), 연장된 시간 동안 통증을 나타낼 수 없다. 캡사이신에 대해 만성 노출되어, 뉴런들은 신경 전달물질들을 고갈시키고, 이것은 통증 감각의 감소와 신경성 염증의 차단(blockade)으로 이어진다. 만약 캡사이신이 제거되면, 뉴런들은 복구된다.

캡사이신의 진통 효과가 통증 유발(pain-causing) 물질 P의 고갈(depletion)로 인한 것으로 여겨졌지만, 최근 증거들은 통각 수용체 섬유들의 "기능 상실"의 과정이 그것의 진통 효과에 기여한다는 것을 암시한다( Anand P, Bley K. Topical capsaicin for pain management: therapeutic potential and mechanisms of action of the new high-concentration capsaicin 8% patch. Br J Anaesth . 2011;107(4):490-502.).

사람들은 캡사이신을 포함하는 향신료의 식이원(dietary sources)과 다양한 의학적 징후들(medical indication)에 사용되는 국소 제제들에 오랫동안 노출되어 왔다. 이 방대한 경험은 캡사이신 노출의 중요한 또는 지속적 부작용들을 나타내지 않았었다. 최근 무수초 감각 구심 신경 섬유들(unmyelinated sensory afferent nerve fibers)에 대한 캡사이신의 잠재적 치료 효과의 측정은 추가적인 약학적 개발을 위한 이 화합물의 진지한 고려를 필요로 한다.

캡사이신은 처방전 없이 구입할 수 있는, 저투여량(low dose), 비살균(non-sterile) 크림 및 패치 형태의 국소 투여용으로 현재 판매되고 있고, 이들은 잘 흡수되지 않는 경향이 있다. 캡자신™(CapZasin™)(채탬; Chattem) 및 조스트릭스™(Zostrix™)(로들렌 실험실; Rodlen Laboratories)을 포함하는, 30개 이상의 상표들의 크림들과 패치들이 있다. 이들 처방전 없이 구입할 수 있는 제제들은 처방전 없이 널리 구입할 수 있고, 질환들 예를 들어 골관절염(osteoarthritis), 대상포진(shingles, herpes zoster), 건선(psoriasis) 및 당뇨병성 말초신경병증(diabetic neuropathy)에서 가변적이고 종종 부적당한 결과를 갖는 통증을 완화하기 위해 소비자에 의해 국소적으로 사용될 수 있다.

통증 완화뿐 아니라, 캡사이신은 피부 표면 위와 상피 층들 내의 자연 치유(natural healing)를 촉진하기 위해 인체의 혈류를 증가시킨다. 이것은 오염, 태양 및 겨울 날씨로 인한 상처들과 환경적 손상을 치유하는데 특히 중요하다. 캡사이신은 또한 막힌 피부 모공들과 머리 모낭들의 박테리아를 말살하는 강력한 항균제이다.

국소 캡사이신은 여드름, 피부염, 습진, 건선 및 심지어 비듬을 포함하는 다양한 질환들을 대상으로 하는 피부와 두피 케어 제품에 사용되고 있다. 캡사이신이 국소적으로 도포되는 경우 가려움을 멈추게 할 수 있다. 의학계에서 소양증(pruritus)으로 알려진 가려움증은 많은 피부 질병의 증상이고, 원인이다. 사람은 더 가려워질수록, 그들은 더 긁게 되고 그들의 상태는 점점 악화된다. 불행하게도, 다수의 피부 및 두피 질환들은 아픈 피부의 만성 순환의 원인이 되는 가려움을 일으킨다. 벌레 물림에서 습진까지, 빠른 치유의 핵심은 가려움을 멈춰서 질환을 자연적으로 치유하는 것이고, 캡사이신은 이것을 효과적으로 할 수 있는 것으로 알려진 천연 물질이다.

캡사이신 매개 작용(mediated effect)은 다음을 포함한다: (ⅰ) 말초 조직의 통각 수용체 활성화; (ⅱ) 하나 이상의 자극 양상들(stimulus modalities)에 대한 말초 통각 수용체의 궁극적 탈감작; (ⅲ) 민감한 A-델타와 C-섬유 구심체들(afferents)의 세포 변성; (ⅳ) 뉴론의 프로테아제의 활성화; (ⅴ) 축삭 수송(axonal transport) 차단; 및 (ⅵ) 비-통각 수용체 섬유들의 수에 영향을 미치지 않으면서 통각 수용체 섬유들의 절대 수(absolute number)의 감소.

캡사이신의 용도는 통증 질병들의 치료법으로 알려져 있다. 따라서, 캡사이신의 국소 제제들은 다양한 피부 질병들에 대한 국소 치료법으로서 사용되며, 피부 장애들은 통증과 가려움을 포함하고, 무엇보다도, 예를 들어 대상포진 후 신경통(postherpetic neuralgia), 당뇨병 신경병증(diabetic neuropathy), 소양증, 건선, 군발성 두통(cluster headache), 유방절제술 후 통증 증후군(postmastectomy pain syndrome), 비병증(rhinopathy), 구강점막염(oral mucositis), 피부 알레르기(cutaneous allergy), 배뇨근 반사이상(detrusor hyperreflexia), 허리 통증/혈뇨 증후군(loin pain/hematuria syndrome), 경부통(neck pain), 절단부 통증(amputation stump pain), 교감신경성 이영양증(reflex sympathetic dystrophy), 피부 종양과 류마티스 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염으로 인한 통증, 당뇨병성 말초신경병증(diabetic neuropathy), 건선, 소양증(가려움증), 군발성 두통, 수술 후 통증(post-surgical pain), 구강통(oral pain), 및 부상으로 인한 통증을 포함한다(Martin Hautkappe et al., Review of the Effectiveness of Capsaicin for Painful Cutaneous Disorders and Neural Dysfunction, Clin. J. Pain, 14:97-106, 1998).

캡사이신은 근육들과 관절들의 작은 고통(aches)과 통증들을 완화하기 위한 국소 연고들과 크림들에 사용된다. 캡사이신은 또한 등(back)에 도포될 수 있는 큰 접착성 밴드(large adhesive bandages)에 이용될 수 있다. 캡사이신의 농도는 전형적으로 0.025 중량% 내지 0.075 중량%이다.

부작용들을 최소화하고 진통(analgesia)의 속도를 가속화하는 하나의 접근법은 부분 마취 하에서 큐텐자^®(Qutenza^®)(캡사이신) 8% 패치를 사용하여 더 고농도의 캡사이신을 국소적으로 도포하는 것이다. 큐텐자^®(캡사이신) 8% 패치의 도포는 복합 부위 통증 증후군 및 신경병증 통증의 경우 1 내지 8 주간 지속되는 서방성 진통(sustained analgesia)을 가능하게 한다(Robbins et al. Treatment of intractable pain with topical large-dose capsaicin : preliminary report. Anesth . Analg . 1998;86 :579-583). 국소적 국소 마취제가 1% 국소 캡사이신과 함께 도포되는 경우, 이 병용치료(co-treatment) 접근법이 캡사이신에 의해 유발되는 통증을 막는데 충분하지 않았음을 표명한 건강한 환자들에게서는 캡사이신에 의해 발생되는 통증에서 어떠한 변화도 관찰되지 않았다(Fuchs et al., Secondary hyperalgesia persists in capsaicin desensitized skin. Pain 2000; 84: 141 .).

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국소 진통제

국소 진통제의 일차 용도는 관절염뿐 아니라 스포츠 부상들 또는 신체 활동에 의한 근육통(muscle aches and pains)뿐 아니라 관절염 등의 통증을 완화시키는 것이다. 국소 통증 완화제들(reliever)의 하나의 이점은 국소 통증 완화제들을 통증 위치에 직접 도포할 수 있기 때문에, 신체에 걸쳐 통증 완화제가 최소한의 전신에의 분포(minimal systemic distribution)가 있다. 이 국소적 도포 및 관련된 작용은 전신에의 부작용들의 가능성을 최소화한다. 또한, 경구 진통제는 소화되고, 위장관(gastrointestinal tract)에 흡수되고, 간의 초회 통과 대사(first pass metabolism)에서 견디고 신체 전체에 걸쳐 운반될 필요가 있지만, 국소 진통제들은 통증이 있는 부위에 직접 도포되기 때문에, 국소 진통제들의 통증 완화 작용은 대부분의 경구 제제들보다 더 빠르다.

진통 및 다른 바람직한 치료 특성들을 갖는 성분들은 유게놀(eugenol), 티몰(thymol)과 일부 에센셜 오일들을 포함한다. 정향 오일과 몇몇 에센셜 오일의 구성 성분인 유게놀은 진통, 항-염증 및 항균 효과를 갖는다. 유게놀은 또한 통증 완화성을 증가시키기 위해 다른 통증 감소 제품들과 혼합될 수 있다.

티몰은 상당한 항균, 항진균(antifungal), 소독, 진통 및 항산화 특성들을 포함하고, 타임(thyme)과 오레가노(oregano) 식물들의 몇몇 종들에서 발견되는 에센셜 오일이다.

NSAIDs

NSAIDs는 사이클로옥시제나제(COX) 효소들을 차단하여 통증, 염증, 및 발열을 감소시킨다. NSAIDs에 대한 약학적 이해는 계속 진화하지만, 대부분의 NSAIDs는 COX-1, COX-2, 및 COX-3으로 알려진, 3개의 상이한 COX 동질효소들(isoenzyme)을 차단한다고 현재 생각된다. COX-1은 산(acid)으로부터 위(stomach)의 라이닝(lining)을 보호한다. COX-2는 관절과 근육에서 발견되고, 통증과 염증에 대한 작영들을 매개한다. COX-2를 차단함으로써, NSAIDs는 관절염, 요통, 작은 부상들, 및 연조직 류마티스를 앓는 환자들에서 위약(placebo)과 비교하여 통증을 감소시킨다. 그러나, COX-1 효소("비선택적 NSAIDs"라고도 불림)를 또한 막는, NSAIDs는 소화관 출혈을 일으킬 수 있다.

임상 시험들은 국소 NSAIDs가 경구 NSAIDs보다 더 안전한 프로파일을 갖는 것을 증명했다. 국소 NSAIDs 사용의 이차적인 부작용들은 환자들의 약 10 내지 15%에서 발생하고 주로 피부(국소 NSAID를 도포하는 경우, 발진과 소양증)에 발생한다. 소화관의 약물 유해 반응들(adverse drug reaction)은 경구 NSAIDs에 대하여 보고된 15% 발생빈도와 비교하면, 국소 NSAIDs의 경우에 더 드물다(Hayneman , C. et al, Oral versus topical NSAIDs in rheumatic diseases: a comparison, Drugs, pgs . 555-74, Sept, 2000.).

몇몇 국소 제형들은 NSAIDs, 주로 디클로페낙 염들과 캡사이신을 조합한다. 아래의 표 1은 몇몇 이 제형들의 리스트를 포함한다.

캡사이신 & 디클로페낙 염들을 함유하는 국소 제형들

항목 번호	상표명	활성성분들	회사
1	*Topac* *Fast*	겔; 국소용; *캡사이신 0.025%; 디클로페낙 나트륨 1%* ; 멘톨 5%; 메틸 살리실레이트 5%	Abbott
2	*Voveran* *Thermagel*	겔; 국소용; *캡사이신 0.025%; 디클로페낙 나트륨 1%* ; 멘톨 5%; 메틸 살리실레이트 5%	Novartis
3	*Xidol* *Gel*	겔; 국소용; *캡사이신 0.025%; 디클로페낙 디에틸아민 1.16%* ; 린시드 오일 3%; 멘톨 5%; 메틸 살리실레이트 10%	Dewcare Concept
4	*Diclomax* *Power*	겔; 국소용; *캡사이신 0.025%; 디클로페낙 디에틸아민 1.16%* ; 린시드 오일 3%; 멘톨 5%; 메틸 살리실레이트 10%	Torrent Pharmaceuticals
5	*Divexx* *Gel*	겔; 국소용; *캡사이신 0.022%; 디클로페낙 나트륨 1%* ; 멘톨 5%; 메틸 살리실레이트 10%	Zuventus Healthcare

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갤러트 조인트 크림(Gellert Joint Cream)은 0.17%의 캡사이신 농도를 갖고 74%의 물을 함유한다. 유통되는 수성 캡사이신 제형은 상대적으로 낮은 캡사이신 농도로 제한된다.

미국특허 제4,424,205호는 진통 및 항자극(anti-irritant) 특성들을 갖는 다양한 하이드록시페닐아세트아마이드를 개시한다.

미국특허 제4,486,450호는 캡사이신이 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 중에서 건선 피부에 국소적으로 도포되어 건선 피부를 치료하는 방법 및 조성물을 개시하며, 여기에서 캡사이신은 약 0.01 내지 약 1 중량%의 약학적으로 허용가능한 농도로 존재한다. 치료된 건선 피부를 소량의 자외선에 이어서(subsequent) 노출하는 것은 치료를 돕는다.

미국특허 제4,997,853호는 캡사이신을 약학적으로 허용가능한 담체에 혼합시키는 표재성 통증 증후군(superficial pain syndrome)을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 개시하며, 그리고 이 조성물에 국소 마취제, 예를 들어 리도카인(lidocaine) 또는 벤조카인(benzocaine)을 추가한다. 그 다음, 마취제를 포함하는 조성물은 통증 부위에 도포된다. 변형된 치료는 환자가 캡사이신의 존재에 탈감작될 때까지 국소 마취제를 포함하는 조성물을 사용하는 초기 치료와 국소 마취제가 없는 조성물을 사용하는 후속 치료를 포함한다.

미국특허 제5,134,166호는 선택된 마취제, 국소 스테로이드 또는 항히스타민제와 조합된 용매 또는 현탁액에서 캡사이신을 사용하여 특정 알러지 관련 질환과 두통을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 개시한다.

미국특허 제5,178,879호는 캡사이신, 물, 알콜 및 카복시폴리-메틸렌 유화제를 포함하는 국소 통증 완화에 유용한 투명(clear)하고, 수세성(water-washable)이고, 비기름성(non-greasy)인 겔들을 개시한다. 또한, 이 겔들을 제조하는 방법도 개시된다.

미국특허 제5,560,910호는 광범위한 질병들에 의해 발생한 염증을 국소적으로 치료하는데 유용한 조성물들 및 방법들을 개시한다. 조성물들은 약학적으로 허용가능한 담체 중의 캡사이신과 조합된 단백질 분해 효소, 예를 들어 유효량의 브로멜린(bromelain)을 포함한다.

미국특허 제5,910,512호는 수성(water-based) 국소 진통제와 도포 방법을 개시하며, 여기에서 진통제는 고추류, 고추 올레오레진(capsicum oleoresin) 및/또는 캡사이신을 포함한다. 이 진통제는 류마티스 관절염, 골관절염 등을 완화하기 위해 피부에 도포된다.

미국특허 제5,962,532호는 캡사이신 조성물을 주입하는 것과 함께 마취제를 투여하는 것을 포함하는 통증을 완화시키는 방법을 개시한다.

미국특허 제6,239,180호는 신경병증 통증을 치료하기 위해 약 5 중량% 이상 내지 약 10 중량%의 농도에서 캡사이신의 경피 도포를 개시한다. 마취제는 후속 캡사이신 도포의 작열 부작용들을 최소화하기 위해 초기에 투여된다.

미국특허 제6,348,501호는 캡사이신과 진통제를 이용하여 관절염 증상들을 치료하는 로션과 이러한 제형들을 제조하기 위한 방법을 개시한다.

미국특허 제6,573,302호는 다음을 포함하는 크림을 개시한다: 국소 담체(라벤더 오일, 미리스탈 미리스테이트(myristal myristate), 및 다른 보존제에 더하여 히페리쿰 페르포라툼(hypericum perforatum) 아르니카 몬타나(arnica montana) 카프르산(capric acid)으로 이루어진 군에서 선택된 멤버(member)를 포함); 및 0.01 내지 1.0 중량% 캡사이신; 2 내지 10 중량%의 캡슐화제(콜로이드 오트밀 수소화된 레시틴(colloidal oatmeal hydrogenated lecithin), 디포타슘 글리시리지네이트(dipotassium glycyrlhizinate) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택됨); 아미노산의 에스테르; 최대 100 nm의 입자 크기를 갖는 광 산란 성분; 및 히스티딘.

미국특허 제6,593,370호는 고통스러운 피부 질환들과 신경 기능장애(neural dysfunction)를 치료하기 위한 국소 캡사이신 제제를 개시한다. 이 제제는 캡사이신에 의해 발생한 작열 통증을 제거하거나 또는 상당히 개선하기 위한 유효량의 비이온성, 양쪽성 또는 양이온성 계면활성제를 포함한다.

미국특허 제6,689,399호는 글루코사민과 캡사이신의 경피 전달을 통해 관절 및 근육 통증을 치료하기 위한 항염증 조성물을 제시한다. 본 발명의 조성물의 성분들, 즉 고함량의 글루코사민과 같은 1차 아민과 조합된 캡사이시노이드.

미국특허출원 제2005/0090557호는 TRPV1 작용제, 예를 들어 캡사이신과 용매계(solvent system), 예를 들어 침투 촉진제(penetration enhancer)의 조성물들에 관한 것이다.

미국특허출원 제2006/0100272호는 통증, 특히 신경병증 통증을 치료하기 위한 조성물들 및 방법들을 개시한다. 이 제형들은 캡사이시노이드 및 국소 마취제 및/또는 항-소양제(anti-pruritic agent)의 공융혼합물(eutectic mixture)이다.

미국특허출원 제2006/0148903호는 수술 부위에 투여량의 캡사이시노이드 겔 투여를 포함하는 수술 후 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

미국특허 제7,282,224호는 캡사이신, 캡사이시노이드 또는 캡사이신 유사체를 포함하는 신경 억제 성분의 유효량을 포함하는 통증 완화 조성물을 개시하며, 이것은 다음의 것들 중 적어도 하나와 결합하여, 통증을 신호화하는 신경 말단부들을 마비시키거나 억제한다: 관절과 근육들에서 직접적 통증을 감소시키고 추후 통증을 방해하도록 하는 유효량의 염증 조절 성분; 유효량의 쿨링 성분; 유효량의 발열(heat) 최소화 또는 차단 성분; 피부와 신경에 활성제의 향상된 침투를 유발하는 유효량의 순환 증가 성분(circulation increasing component); 및 글루코사민 설페이트 또는 HCl, 진지버 오피시니알(zingiber officinale)(생강 뿌리) 추출물, 메틸 설포닐메탄(MSM), 호장근 추출물(polygonum cuspidatum)을 포함하는 유효량의 관절 및/또는 근육용 보습(soothing)과 항-염증 복합제(complex).

미국특허 제7,632,519호는 다양한 TRPV1 작용제 화합물들(캡사이시노이드 및 이들과 관련된 에스테르)과 이들의 제형들을 개시한다.

미국특허 제7,771,760호는 캡사이시노이드, 캡사이시노이드를 가용화할 수 있는 용매, 및 캡사이시노이드 결정화 억제제를 포함하는 캡사이시노이드의 국소 오일들을 개시한다.

미국특허 제7,943,166호는 TRPV1 작용제의 약 10 %(w/v)부터 약 30 %(w/v)까지의 침투 촉진제 및 액체 용매 시스템 및 방법에 관한 것이고, 여기에서 액체 제형의 단일 국소 도포는 적어도 2주 동안 통증을 완화시킨다.

미국특허 제7,943,666호는 캡사이신의 에스테르 유도체와 미리스트올레산의 에스테르 유도체의 제형들을 개시한다. 이 유도체들은 효소적 또는 화학적 가수 분해 후에 활성 모화합물(active parent compound)로 돌아갈 수 있다. 이 유도체들은 모화합물보다 피부에 대해 고친유성, 지질 용해성(lipid solubility) 및 저자극성을 갖으므로, 크림과 연고 약학적 제형들을 포함하는 특정 약학적 제형으로 잘 혼합될 수 있다. 개시된 약학적 조성물들은 포유동물들의 생체 내(in vivo) 통증 관리에 유용하고 인간의 다양한 통증들을 치료하는데 사용된다.

미국특허 제8,703,741호는 통증을 치료하기 위한 제제를 제조하기 위하여 글리코사민글리칸 또는 프로테오글리칸과 바닐로이드 수용체 작용제의 사용과 관한 것이다.

미국특허 제8,802,736호는 TRPV1 작용제의 국소 조성물들에 관한 것이다.

기술 분야의 발전에도 불구하고, 더 효과적인 통증 완화 캡사이신 제형들은 여전히 필요하다.

본 발명의 목적은 치료 부위에서의 감각 손실(loss of sensation)없이 장기간 통증 완화를 제공하는 국소 통증 완화 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 제제들의 TRPV1 선택적 작용제, 예를 들어 캡사이신과 기타 관련된 화합물들의 국소 조성물들을 제공하는 것이고, 이것은 국소 투여 후에 관찰되는 TRPV1 선택적 작용제 화합물에 의해 발생한 초기 작열/자통을 제거하거나 또는 상당히 개선하여, 초기 사용 및 장기간 사용 후에 제제를 견딜 수 있게 한다.

본 발명의 목적은 관절 통증, 근육 통증, 건염(tendonitis)의 치료에 사용되고, 현재 시판되는 국소 제제들로 치료할 수 없는 국소적 신경병증 통증들의 특정 형태들에 사용되고, 전신성 치료의 부작용들을 가지지 않는, 캡사이신 제형들과 같은 국소 TRPV1 선택적 작용제 함유 조성물을 제공하는 것이다.

캡사이시노이드의 사용과 관련된 일반적인 부작용없이 진통 효과를 발생시키는 치료 유효 농도의 조성물들, 예를 들어 캡사이신 또는 이들의 유사체를 포함하는 방법과 조성물들을 제공하는 이점이 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 국소 도포 후에 발생하는 중증의 작열감없이 지속된(prolonged) 통증 감소 효과를 얻기 위해 고농도 캡사이신 또는 캡사이신 유도체를 국소적으로 투여하는 방법들을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 또 다른 목적은 관절과 근육들의 통증 또는 기타 의학적 질환들을 치료하기 위해, 캡사이신 또는 관련 화합물의 개선 특성을 보완하기 위한 작용제들(agents)를 포함하는 조성물들을 제공하는 것이고, 여기에서 작용제들은 캡사이신과 함께 편리하게(conveniently) 투여된다.

또한, 본 발명의 또 다른 목적은 안전하고 효과적이며, 오피오이드 또는 종래의 NSAIDS의 부작용을 갖지 않는, 통증과 염증을 국소적으로 치료하기 위한 조성물과 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 조성물을 제조하기 위해 상대적으로 수 불용성인 TRPV1 선택적 작용제들(예, 캡사이신)의 상당한 농도를 가용화시키는 용매계들을 제공하는 것이고, 용매계들은 피부 층에 신속히 침투되는 진통 및 항염증 성분들을 포함하여, 상당한 농도의 캡사이신 국소 도포에 의해 발생하는 자통 및 작열 통증을 완화시키고 저장 안정성을 개선시킬 수 있다.

본 발명의 다른 목적들 및 이점들은 이후의 명세서를 검토하면 명백해질 것이다.

본 발명은,

ⅰ) 0.075 내지 20 중량%의 캡사이시노이드,

ⅱ) 조성물을 포유동물에 투여시 상기 조성물로부터 상기 캡사이시노이드의 방출을 지연시키는 서방정제(extended release agent), 및

ⅲ) 계면활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이고,

여기에서 상기 조성물은 국소 투여시 상기 캡사이시노이드에 의해 생성된 작열 및 자통을 감소시키거나 제거한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은,

ⅰ) 0.075 내지 20 중량%의 캡사이시노이드,

ⅱ) (캡사이시노이드를 용해하거나 또는 에멀젼을 형성하기 위한) 또는 안정한 용액을 유지하기 위한 비이온성 계면활성제, 및 상기 조성물을 포유동물에 국소 투여시 상기 수성 조성물로부터 상기 캡사이시노이드의 방출을 지연시키는 서방정제를 포함하는, 70 내지 99.925 중량%의 수성 비히클을 포함하는 조성물이고,

상기 수성 비히클은 국소 투여시 상기 캡사이시노이드에 의해 생성된 작열 및 자통을 감소시키거나 제거한다.

유용한 실시형태에서, 캡사이시노이드는 2 내지 30 중량%의 캡사이시노이드이고 서방정제는 조성물의 0.5 내지 1.5 중량%의 히알루론산이다. 유리하게는, 히알루론산은 저 분자량 히알루론산과 고 분자량 히알루론산의 혼합물이다. 또 다른 실시형태에서, 서방정제는 콜라겐 또는 엘라스틴이다.

다른 유리한 실시형태에서, 본 발명은 DGME, 에탄올 및/또는 프로필렌 글리콜과 같은 용매/침투 촉진제; 메틸 살리실레이트, 캄포어, 멘톨, 이실린(icilin), 유칼립톨 및/또는 페놀과 같은 진통제 또는 마취제; 또는 플라보노이드, 스테로이드 및/또는 NSAID와 같은 항염증제를 포함한다.

본 발명의 조성물의 유리한 실시형태는 다음을 포함한다:

ⅰ) 캡사이시노이드,

ⅱ) 서방정제,

ⅲ) 계면활성제, 및

ⅳ) 침투 촉진제를 포함하는 조성물;

ⅰ) 0.2 내지 20 중량%의 캡사이시노이드

ⅱ) 0.1 내지 0.5 중량%의 서방정제,

ⅲ) 0.5 내지 15 중량%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물;

ⅰ) 2 내지 20 중량%의 캡사이시노이드,

ⅱ) 0.2 내지 0.5 중량%의 히알루론산, 및

ⅲ) 2 내지 15 중량%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물; 및

ⅰ) 0.2 내지 20 중량%의 캡사이시노이드,

ⅱ) 0.1 내지 0.5 중량%의 히알루론산,

ⅲ) 2 내지 15 중량%의 PS 80 또는 폴리옥시 40 수소화된 캐스터 오일, 및

ⅳ) 1 내지 40 중량%의 침투 촉진제를 포함하는 조성물.

본 발명은 또한 다음을 포함한다:

ⅰ) 계면활성제에 캡사이시노이드를 용해시켜 용액을 제조하는 단계, 및

ⅱ) 히알루론산의 수성 용액을 단계 ⅰ)의 용액에 첨가하는 단계를 포함하는 수성 캡사이시노이드 제형의 제제화(formulating) 방법;

ⅰ) 캡사이시노이드, 계면활성제 및 침투 촉진제를 혼합하는 단계,

ⅱ) 히알루론산의 수성 용액을 단계 ⅰ)의 산물에 첨가하는 단계를 포함하는 캡사이신의 수성 국소 제형의 제조방법; 및

ⅰ) 캡사이시노이드, 및 침투 촉진제를 혼합하는 단계, 및

ⅱ) 히알루론산의 수성 용액을 단계 ⅰ)의 산물에 첨가하는 단계,

ⅲ) 계면활성제를 단계 ⅱ)의 산물에 첨가하는 단계를 포함하는 캡사이신의 수성 국소 제형의 제조방법.

본 발명은 또한 관절 통증(예, 관절염 통증(arthritis pain)), 근육 통증과 같은 통증을 치료하기 위한 조성물의 제조방법 및 사용방법뿐 아니라, 다양한 다른 의학적 질병의 치료방법에 관한 것이다. 포유동물의 가려움 또는 손톱 또는 발톱 균의 치료 방법을 또한 포함한다. 전형적으로, 투여는 영향받을 부위에 국소 도포이다.

포유동물(예, 인간)의 통증을 치료하는 방법들은 전형적으로 본 발명의 조성물들을 국소적으로 투여하는 것을 포함하고, 포유동물의 선택된 부위의 진피와 표피에 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 선택된 부위의 진피 및 표피에서 통각 수용(nociceptor) 신경 섬유들의 밀도를 감소시키는 방법들, 예를 들어, 여기에서 기능성 통증 수용(nociceptive) 신경 섬유들의 밀도는 조성물이 국소적으로 투여된 후에 적어도 20%, 30%, 40% 또는 50% 감소시키는 것을 포함한다.

본 발명은 캡사이신에 반응하는 질환(capsaicin responsive condition), 예를 들어 신경병증 통증, 염증성 통각과민증(inflammatory hyperalgia), 외음부통증(vulvodynia), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 비염(rhinitis), 구강작열감증후군(burning mouth syndrome), 구강 점막염(oral mucositis), 헤르페스(herpes), 피부염(dermatitis), 소양증(pruritis), 이명(tinnitus), 건선(psoriasis), 또는 두통을 포함하는 통증을 본 발명의 조성물을 이용하여 치료하는 방법을 포함한다.

마지막으로, 본 발명은 본 발명의 액체 제형 및 비-밀폐 도포 디바이스(non-occlusive applicator device)를 포함하는 키트에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 키트는 잔류 작용제 제거용 세척액을 추가로 포함한다.

본 발명은 치료 유효량의 TRPV1 작용제, 히알루론산과 같은 서방정제, 계면활성제 및 선택적으로 하나 이상의 침투 촉진제를 함유하는 국소적 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물은 포유동물, 전형적으로 인간에 국소 투여하기에 적절한 형태이다. 캡사이신의 농도는 전형적으로 제형의 0.02 중량% 이상(greater than)이고 20 중량% 이하(less than)이다.

일 실시형태에서, 조성물은 캡사이시노이드, 히알루론산, 계면활성제 및 하나 이상의 침투 촉진제를 포함하고, 여기에서 상기 계면활성제 및 하나 이상의 침투 촉진제는, 합쳐서, 제형의 적어도 약 20 중량%, 적어도 약 50 중량%, 및 최대 70 중량%를 구성한다.

침투 촉진제는 에테르 또는 알콜일 수 있다. 제형은 프로필렌 글리콜, 에틸 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(DGME), 및 디메틸 설폭사이드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 침투 촉진제를 함유할 수 있고, 비이온성 계면활성제, 예를 들어 PS-80 및 폴리옥시-40 수소화된 캐스터 오일을 함유할 수 있다.

유리한 실시형태에서, 분자량 약 11 kDalton을 갖는 히알루론산 70 중량%와 분자량 약 1,000 kDalton을 갖는 히알루론산 30 중량%를 함유하는 혼합물로 이루어진 0.4 중량%의 히알루론산 수용액을, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜 및 PS80 및/또는 폴리옥시 40 수소화된 캐스터 오일(잔량의 물)로 이루어진 용해제 및 침투제(penetrating agent)에 용해된 0.25 중량% 내지 10 중량%의 캡사이신을 함유하는 알콜 혼합액에 첨가하였다. 혼합물은 광학적으로 맑고 투명하고, 보통의 점성이 있는 용액이 되었다. 히알루론산 분자량과 계면활성제 조성물의 상대적 비율을 조정하는 것은 혼합물 점성의 변화를 일으켰다.

이전 단락에서 기술된 것과 같은 0.25 중량% 내지 10 중량%의 캡사이신 제형을 3.7 ml 롤러-볼 바이알을 통해 몇몇 대상의 무릎, 팔에 도포하였다(실시예 참조). 도포된 액체 필름은 빠르게 건조되었고 작열 및 자통으로부터의 최소의 불쾌감(discomfort)을 느꼈다. 제형은 비교적 무취였다.

놀랍게도, 인간에게 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하는 것이 더 적은 함량의 캡사이신을 함유하는 종래 캡사이신 제형을 투여하는 것보다 더 적은 통증 및 불쾌감을 일으켰다. 아래의 실시예 2는 0.25 중량% 캡사이신 액체 제형이 0.15 중량% 캡사이신을 함유하는 일반적 액체 캡사이신 제형보다 더 적은 작열 및 자통을 생성하는 것을 나타낸다.

본 발명은 상당한 작열 및 자통 없이, 1 중량% 이상, 2 중량% 이상, 5 중량% 이상, 8 중량% 이상, 또는 심지어 10 중량% 이상의 농도에서 캡사이신과 같은 TRPV1 작용제의 투여 방법을 제공한다.

본 발명의 조성물들

본 발명은 TRPV1 선택적 작용제, 및 상기 TRPV1 선택적 작용제를 용해할 수 있는 계면활성제를 포함하는 조성물, 유리하게는 액체 수성 용액에 관한 것이고, 여기에서 상기 조성물을 국소적으로 도포할 때 상기 조성물은 기능성 통증 수용 신경 섬유의 밀도를 감소시킬 정도의 TRPV1 선택적 작용제의 양을 갖고, 상기 조성물은 TRPV1 선택적 작용제의 국소 투여로 생성된 작열감 및/또는 홍반을 제거하거나 감소시키기에 적절한 서방정제 및 계면활성제의 양을 갖는다. 본 발명의 액체 용액은 유리하게는 수성 용액이다.

TRPV1 선택적 작용제들, 히알루론산 또는 다른 서방정제들, 계면활성제들, 및 본 발명의 약학 조성물에 사용하기에 적절한 첨가제들은 인간 피부에 도포시 약학적으로 허용가능한 것, 즉 사용 수준에서 허용가능한 독성을 갖는 것이다. 본 발명의 제형들의 모든 성분들은 USP 등급(usp grade)이다. 본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 조성물들은 U.S. FDA의 GMP 규정들과 완전히 일치하게 제조되었다.

일 실시형태에서, 하나의 실시형태에서, 국소 도포 후, 기능성 통증 수용 신경 섬유들의 밀도를 감소시킬 정도의 TRPV1 선택적 작용제의 양은 적어도 20%, 또는 적어도 50%이다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 0.20 내지 30 중량%의 TRPV1 선택적 작용제이다. TRPV1 선택적 작용제는 바닐로이드일 수 있고, 또는 유리한 실시형태에서 캡사이신과 같은 캡사이시노이드일 수 있다.

본 명세서에서 개시된 성분들과 조합할 때, 국소 제제에서의 TRPV1 선택적 작용제, 예를 들어 캡사이시노이드(예, 트랜스-캡사이신)의 양은 0.075 내지 30 중량%, 0.2 중량% 내지 30 중량%, 1 내지 20 중량%, 예를 들어 1 중량%, 5 중량%, 10 중량% 및 20 중량%일 수 있다.

캡사이시노이드는 도포시 약화된 작열감을 갖도록 투여하기 위해 약학적으로 및 생리적으로 허용가능한 수성 비히클에 통합시켜 국소 도포용으로 제조된다. 본 발명은 통증의 치료 및 경감을 위해 분리된 국소 부위에 캡사이신을 국소적 투여하는 것에 관한 것이다. 제한된 부위에서의 감각 신경 작용(TRPV-1)의 변형을 통한 치료 결과를 얻기 위하여, 캡사이신을 밀리그램의 양으로 도포하는 것으로부터 상당한 이점들이 얻어진다.

본 발명은 주로 통증을 치료하기 위해, 캡사이시노이드 또는 캡사이신 유사체와 같은 TRPV1 선택적 작용제의(즉, 캡사이신 작용과 같은 TRPV1에 대한 특정 작용제로 작용), 조성물, 전형적으로 액체 용액 약학 제형에 관한 것이다. 조성물들은 TRPV1 선택적 작용제의 투여로 생성된 작열 통증 또는 자통을 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 서방정제들 및 계면활성제를 포함하고, 그럼으로써 장기간 투여를 포함하여 TRPV1 선택적 작용제 제형 투여를 견딜 수 있게 된다. 서방정제 및 계면활성제를 투여하는 경우, 이 성분들을 포함하지 않는 동일 조성물보다, 국소 조성물을 함유하는 TRPV1 선택적 작용제가 인간의 통증을 치료하는데 매우 효과적이고, 도포 부위에서 작열 통증을 유의적으로 감소시킨다는 발견을 본 출원은 개시한다.

본 발명은 종래 캡사이신 제형들과 관련된 농도 의존적 캡사이신 부작용(예, 자통 및 작열)과 같은 심각성이 없이, TRPV1 선택적 작용제에 의해 얻는 장시간 지속되는 통증 완화를 제공한다. 제형들은 병의 상태 및 중증도에 따라 몇 주에서 몇 달의 기간 동안 통증 완화를 제공할 수 있다. 중요하게도, 마취제 및 오피오이드와 달리, 본 발명의 제형들은 제형을 국소적으로 도포한 피부에 촉감(tactile sensation)을 약화시키거나 제거하지 않는다.

특히 통증을 치료하기 위해, 국소 제형들은 보통 사용되는 것보다 캡사이신과 같은 TRPV1 선택적 작용제를 더 높은 농도로 함유한다. 본 제형들은 종래의 캡사이신 제형들과 관련된 불쾌감 및 작열감을 갖지 않는다. TRPV1 선택적 작용제의 제형들은 항염증제, 항산화제 및 기타 첨가제들(이들은 통증 완화에 기여하고 병리학적 질환(pathological condition), 예를 들어 관절염 통증, 골관절염, 관절 질환들, 근육 통증, 신경병증 통증, 경부통 및 요통, 대상포진, 군발성 두통 및 기타 질병 또는 건강과 관련된 질환들의 치료학적 치료에 기여함)을 포함할 수 있다.

본 발명은 TRPV1 선택적 작용제 화합물, 예를 들어 캡사이신 또는 관련된 화합물들의 유의적인 양을 피부를 통해 전달하기 위한 약학적 국소 조성물들에 관한 것이다. TRPV1 선택적 작용제 화합물 외에도 조성물의 화합물들은 TRPV1 선택적 작용제 화합물의 투여와 관련된 작열감을 감소시키거나 또는 제거하는 것뿐 아니라, 상기 TRPV1 선택적 작용제 화합물의 피부 침투를 개선시키기 위해 포함된다. 추가 성분들은 전형적으로 히알루론산 및 PS 80과 같은 비이온성 계면활성제이고, 이것은 일반적으로 안전한 것으로 인정된다.

캡사이신 제제들에 이 성분들의 충분한 양을 혼합하는 것은 통증의 국소 치료용 혼합물을 형성해서 캡사이신에서 생성된 초기 작열 통증/자통을 제거 또는 개선한다는 것으로 밝혀졌다. 물 농도는 전형적으로 제제들의 30 내지 60 중량% 또는 40 내지 60 중량%이고, 제형의 50 중량% 또는 심지어 55 중량%를 초과할 수 있다.

이 성분들은 캡사이신과 같은 TRPV1 선택적 작용제 화합물들의 국소 도포 후 발생한 작열감/자통감을 감소시키는 것을 입증했다. 본 발명의 조성물들은 히알루론산 및 계면활성제, 및 선택적으로 페놀(캡사이신의 국소 도포 후 발생한 작열감/자통감을 최소화함)의 상당한 양을 포함한다. 또한, 피부의 살아있는 층들(viable layer)과 피하 조직들에 캡사이신을 침투시키는 것을 개선하는 성분이 추가될 수 있다.

따라서, 본 발명은 특정 피부 질환들과 신경 기능장애와 관련된 통증을 감소시키기 위해 초기 및 장기간 또는 반복된 투여에서 효과적 양의 TRPV1 선택적 작용제, 예를 들어 캡사이신을 포함하는 국소 제제들을 제공한다.

본 발명의 제형들의 성분들은 아래에 기술한다.

캡사이시노이드들을 포함하는 TRPV1 선택적 화합물들

본 발명의 캡사이시노이드들을 포함하는 TRPV1 작용제들의 일반적 논의를 위해, 미국특허출원 제2008/0262091호, 및 공유 미국 출원 제13/609,100호(각각의 출원들이 전체가 참조로서 본 명세서에 포함됨)를 참조해라. 본 명세서에서 사용된 용어 "캡사이시노이드"는 캡사이신, 캡사이신 외에 다른 캡사이시노이드 즉 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 호모캡사이신 및 노니바마이드, 및 하나 이상의 다른 캡사이시노이드들과 캡사이신의 혼합물을 포함한다. 사용된 약물의 양은 캡사이신의 투여량(does)에 대한 치료 투여량에 기초한다. 캡사이신은 사실상 물에 불용성이지만, 에틸 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DGME), 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 프로필렌 글리콜에 자유롭게 용해된다. 캡사이신은 친유성 백색 결정 분말이고; 녹는점이 60 내지 65℃이다.

대안으로, 레시니페라톡신(resiniferatoxin)과 같은 "캡사이신 유사체"는 캡사이시노이드의 일부 또는 전부를 대신하여 투여될 수 있다. 투여되는 유사체의 양은, 캡사이신의 치료상 동등 투여량이다(본 명세서에서 전체가 참조로 포함된 미국공개특허 제2008/0262091호를 참조). 또 다른 실시형태에서, 캡사이시노이드 또는 캡사이신 유사체 이외의 TRPV1 작용제는 본 발명의 제형 및 방법에 사용된다.

본 발명에 따르면, 통증 완화 조성물은 치료 유효량의 신경 억제 성분-TRPV1 선택적 작용제-를 포함하고, 이것은 통증을 신호화하는 신경 말단부들을 억제한다. TRPV1 선택적 작용제 성분은 일반적으로 바닐로이드, 캡사이시노이드이고, 보다 구체적으로 캡사이신, 노니바마이드 또는 다른 캡사이신 유도체, 또는 이들의 혼합물이다.

본 발명에 따른 TRPV1 선택적 작용제 화합물들은 천연 캡사이시노이드(캡사이신 올레오레진), 및 합성(노니바마이드) 형태들뿐 아니라, 캡사이신의 유사체들을 포함한다. 캡사이신은 화학명 N-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-8-메틸논-트렌스-6-엔아마이드(N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-8-methylnon-trans-6-enamide)로 알려져 있다. 캡사이신은 주성분이(main) 칠리 페퍼의 캡사이시노이드(일반적으로 69%)이고, 다음 성분으로 디하이드로캡사이신(일반적으로 22%)과 노르디하이드로캡사이신(norihydrocapsaicin)(일반적으로 7%)이다. 노니바마이드는 칠리 페퍼에서 미량(trace amounts) 발견된다.

캡사이신 & 캡사이시노이드 특성들

⁽ ¹⁾Constant et al. J. Nat. Prod. 1996, 59, 425-426

상기 표 2에 기재된 바와 같이, 캡사이신과 몇몇 관련된 화합물들은 캡사이시노이드라고 불린다. 노니바마이드, n-노난산(n-nonanoic acid)의 바니릴아마이드(vanillylamide)(또한, PAVA)는 캡사이시노이드의 상대적 매운맛(relative pungency)을 측정하는 표준 물질(reference substance)로 사용될 뿐 아니라, 매운맛을 부여하는 음식 첨가제로서 사용된다.

캡사이신과 디하이드로캡사이신은 함께 칠리 페퍼에서 발견되는 캡사이시노이들의 최대 80 내지 90%를 구성한다. 상이한 캡사이시노이드 화합물들은 탄화수소 꼬리(tail)의 경미한 구조적 변형을 가짐으로, 신경 수용체들에 결합하는 능력과 혀(tongue), 입(mouth), 및 목(throat)의 수용체들의 층들에 침투하는 능력이 변한다.

캡사이시노이드는 구조적으로 유사하고, 긴 탄화수소 부분(즉, 탄소와 수소 원자들만 포함하는 부분)의 길이와, 탄화수소 부분에서 하나의 탄소-탄소 이중결합(탄소-탄소 이중 결합들)의 존부에 따라서만 변한다. 알킬 체인이 약간 상이한 합성 버젼과 천연적으로 발생한 캡사이신 모두는, 유사한 약물학적 효과(pharmacological effect)를 갖는다.

노니바마이드는 칠리페퍼에 존재하지만, 일반적으로 합성으로 제조된다. 노니바마이드는 캡사이신보다 열에 안정하다. 관절염과 근육 통증을 완화시키기 위해 상품화된 연고들은 종종 노니바마이드를 포함한다. 피부에 이 연고를 도포하는 것은 작열감에 대한 발열(warm)과 몇 시간 동안의 통증 완화를 발생시키는 특성을 갖는다.

레시니페라톡신(RTX)은 매우 강한 캡사이신 유사체이다. 기타 TRPV1 선택적 작용제들은 아난다마이드(anadamide)와 NADA를 포함한다. 다수의 추가 작용제들은 미국특허 제7,943,166호와 미국특허 제7,632,519호에 개시되어 있고, 각각의 특허들은 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다. 일부 캡사이신 유사체들은 미국특허 제5,962,532호에 개시되고, 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다.

본 발명의 제형들은 0.075 내지 30 중량%, 0.2 내지 30 중량%, 또는 2 내지 20 중량%, 2 내지 10 중량% 또는 5 내지 15 중량%의 캡사이시노이드(예, 캡사이신), 또는 관련된 화합물들을 전형적으로 포함한다. TRPV1 선택적 작용제들이 캡사이신 이외인 경우, 효능(potency)이 변할 수 있기 때문에, 제형 중 작용제의 양은 본 명세서에서 캡사이신에 대해 기재된 중량% 범위들에 따라 얻어진 결과와 동일한 결과를 얻는 그 양이다.

서방정제들(Extended Release Agents)

제형으로부터의 캡사이시노이드의 방출을 지연시키는(서방출을 야기하는) 특정 화합물들의 내재물(inclusion)이 작열 및 자통 효과들을 약화시킨다는 것이 밝혀졌다. 유리하게, 서방정제는 15분, 30분, 1시간을 초과하는 시간 동안, 또는 4시간을 초과하는 시간 동안 상기 캡사이시노이드를 방출할 것이다. 일 실시형태에서, 캡사이시노이드는 1 주일을 초과하는 시간에 걸쳐 방출된다. 전형적으로 투여량이 높을수록 더 오랜 시간에 걸쳐 방출될 것이다. 본 발명의 일 실시형태에서, 서방정제는 글리코사미노글리칸 또는 프로테오글리칸이 아니다.

히알루론산

본 발명의 히알루론산(HA)의 분자량은 유리하게는 3 kDalton 내지 1,000 kDalton의 범위이다. 특정 실시형태에서, 제형들은 800 kDalton 이상, 즉 1000, 2000, 3000, 4000 또는 5000 kDalton 이상의 "고" 분자량 히알루론산을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 제형들은 200 kDalton 이하, 유리하게는 20 kDalton 이하, 보다 유리하게는 15 kDalton 이하의 "저" 분자량 히알루론산을 포함할 수 있다. 가용화된 캡사이신 제형들의 히알루론산 성분은 캡사이신의 방출을 지연시키고 연장하는데 기여하여 수성 용액 내에 다당류 네트워크를 형성하며, 따라서 캡사이시노이드의 도포로 인한 불쾌감을 최소화하는데 기여한다.

HA는 그것의 점탄성 특성과 우수한 생체적합성으로 인해 화장품들에 광범위하게 사용되어 왔다. HA 함유 화장품들을 피부에 도포하는 것은 촉촉하게 하고 탄력을 회복하여 주름방지 효과를 달성하는 것으로 알려져 있다.

다양한 조직(피부, 관절의 윤활액 및 연결 조직들)에서 발생하는 인체에 천연적으로 존재하는 물질인 히알루론산과 함께, 비이온성 계면활성제 PS 80 및/또는 크레모포어(Cremophor) RH 40을 사용하여 캡사이신을 고 가용화시키는 것은 캡사이신 제형들과 관련된 작열 및 자통을 완화시키는데 기여한다. 유리한 실시형태에서, 0.5 중량% 미만의 히알루론산과 그 염들(약 0.35 중량% HA(50 kDalton 미만) 및 약 0.15 중량% HA(800 내지 1,200 kDalton 범위))은 캡사이신 관련 작열 및 자통 반응을 감소하는데 상당히 기여한다. 본 명세서의 실시예에 사용된 고 분자량 히알루론산은 평균 분자량 1000 kDalton을 갖는다. 이론에 구애되는 것을 원하지 않지만, 캡사이신에 히알루론산 성분을 첨가하는 것은 수용액 내의 다당류 네트워크를 형성하고 작열 통증 및 자통을 경감시키는 제어된 방식으로 캡사이신이 좀 더 서서히 방출되게 한다.

각질층, 피부의 최외층 및 죽은 층(non-viable layer)의 생리적 기능은 신체에 방어 장벽으로 작용하고, 이러한 것은 살아있는 세포들이 위치한 더 깊은 피부 층들로 일부 약물들을 포함하는 친수성 분자들이 침투되는 것을 막는데 매우 효과적이다. 저 분자량(MW) HA는 더 고분자량의 HA보다 우수한 침투 능력을 제공하고, 이에 따라, 노화 및 광 손상 피부에서 감소되는 것으로 보고된 세포간 밀착 연접 컴플렉스(tight junction complexe)의 형성과 각질 분화에 기여하는 유전자들을 포함하는 많은 유전자들의 발현에 영향을 준다. 고 및 저 MW HA의 상이한 분자 특성들은 고 MW HA에서 나타나는 현저한 보습 및 탄력 특성들 및 낮은 MW HA에서 설명되는 두드러진 주름의 감소를 갖는 상이한 생체 내 효과들을 발생시켰다. 분자량 감소시 증가된 활성은 더 작은 HA 분자들의 더 효율적인 피부 침투로 설명될 수 있다.(Farwick, M., et al., Low Molecular Weight Hyaluronic Acid: Its Effects on Epidermal Gene. Expression and Skin Aging., International Journal for Applied Science.)

저 분자량 히알루론산은 피부의 표피 층에 침투될 수 있고, 물 부족을 보충하고 피부의 천연 세포 재생 특성이 회복되도록 돕는 더 깊은 영역으로 스며든다. 고 MW 히알루론산은 표피 수준에서 작용하고, 보호 효과, 피부의 보호 장벽의 수화 및 치료를 제공한다. 이것은 피부 표면을 더 부드럽게 한다. 저 및 고 HA 분자량을 조합하는 것은 고유의 특성들 및 두 형태의 HA의 이점을 이용하여, 캡사이시노이드들의 작열 및 자통 효과를 감소시킨다.

캡사이신의 피부 투여를 위한 HA의 장점은: 표면 수화 및 필름 형성이 국소 약물에 대한 피부 침투력을 강화시키고 이것이 표피의 약물 보유 및 국소화를 촉진시키는 것; 및 항염증 작용(보통 및 고 분자량 HA)을 하는 것이다. 본 발명의 일 실시형태에서, 히알루론산은 가교된(cross-linked) 하이드로겔의 형태이다.

콜라겐 및 엘라스틴

콜라겐은 동물들의 다양한 연결 조직들의 주요 구조 단백질이다. 연결 조직의 주요 성분으로서, 그것은 전신 단백질 함유량의 최대 25 내지% 내지 35%를 구성하는, 포유동물들에서 가장 풍부한 단백질이다. 신장된(elongated) 피브릴의 형태의, 콜라겐은 힘줄, 인대 및 피부와 같은 섬유 조직에서 흔히 발견되고, 각막, 연골, 뼈, 혈관, 소화관(gut), 및 척추사이원반(intervertebral disc)에서 풍부하다.

엘라스틴은 탄성이 있고 신체에 많은 조직들이 신장(stretching) 또는 수축(contracting) 후 그들의 형상을 되찾게 하는 연결 조직 내의 단백질이다. 엘라스틴은 피부를 찌르거나 꼬집을 때 피부가 그의 원래 위치로 되돌아가도록 돕는다. 엘라스틴은 또한 척추동물의 신체 내의 중요한 내력(load-bearing) 조직이고, 기계적 에너지가 저장될 필요가 있는 곳에서 사용된다.

캡사이시노이드와 콜라겐 및/또는 엘라스틴은 OA 통증을 포함한 통증을 치료하는데 유용하다. 용해된 캡사이신 제형에 콜라겐 및/또는 엘라스틴 성분을 첨가하는 것은 지연되거나 연장된 캡사이신의 방출에 기여하는 수성 용액 내에 단백질 네트워크를 형성하여 캡사이신의 국소 도포 또는 주입으로부터 오는 작열 고통(burning discomfort)을 최소화하는 데 기여한다. 추가적으로, 캡사이신을 주입시, 이 천연 발생 고 분자량 단백질들은 신경으로의 캡사이신 방출 비를 조절하여 작열감을 감소시키고, 슬라이딩(sliding) 뼈 표면을 미끄러지게 할 뿐 아니라, 뼈 연골 수선을 위한 구조 물질들을 제공한다. 이 천연 발생 고 분자량 단백질들 중 하나 또는 모두를 포함하는 캡사이시노이드 제형에 히알루론산을 첨가하는 것은 추가로 내성과 약효를 최적화시킨다. 본 발명의 조성물에서, 콜라겐 또는 엘라스틴은 액체 또는 겔의 형태일 수 있다.

침투성 생체 폴리머 매트릭스(Bioresorbable Polymer Matrix)

침투성 생체 폴리머 매트릭스, 예를 들어 가교된 산화 덱스트란 하이드로겔은 또한 서방정제로서 본 발명의 제형에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 전체가 참조로 포함된 미국 특허 제8,435,565호를 참조한다.

계면활성제

바람직하게는 비이온성인 하나 이상의 계면활성제들(예, PS80, 크레모포어^® RH 40(폴리옥시 40 수소화된 캐스터 오일), 소르비탄 에스테르(스펜스(Spans)), 폴록사머, 세틸 알콜, 세토스테아릴 알콜, 폴리에톡실레이트 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 옥토시놀, 스테아릴 알콜 등과 같은 폴리소르베이트)은 또한 캡사이시노이드를 용해시키고 캡사이시노이드들의 피부 침투를 개선하기 위하여 본 발명에 따른 조성물에 첨가될 수 있다. 그것들은 국소 투여용으로 약학적으로 허용가능한 담체 성분들과의 혼합하여 캡사이신(또는 관련된 화합물들)에 의해 발생하는 초기 자통(stinging pain)을 개선할 수 있다. 의약품, 화장품 및 음식 재료에 사용되는 지방산 에스테르 비이온성 계면활성제는 생체 조직들(biological tissue)과의 친화성(compatibility)으로 인해 유용하다.

비이온성 계면활성제와 같은 계면활성제, 예를 들어 PS 80 및/또는 크레모포어^® RH 40(폴리옥실 40 수소화된 캐스터 오일)(대안으로, 솔루트(Solute)^®HS 15)는, 계면활성제가 습윤제, 가용화제 및 유화제로 작용하기 위해 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 약학적으로 허용되는 비히클들과 히알루론산을 조합할 수 있고, 캡사이신 투여와 관련된 자통 또는 작열 불쾌감을 최소화하는데 기여할 수 있다.

또한, 계면활성제/캡사이신(또는 다른 캡사이시노이드(들)) 농축물은, 본 명세서에서 전체가 참조로 포함된 공유 미국특허 제8,637,569호에 기술된 것처럼, 본 발명의 제형들 및 방법들에 사용되도록 형성될 수 있다.

본 발명의 일 실시형태에서, 계면활성제는 그 조성물 내에 존재하지 않는다. 실시예는 캡사이신 농도가 0.25 중량% 미만인 것이다.

계면활성제 PS 80을 갖는 본 발명의 제형들의 예시들은 아래에서 나타낸다:

2%, 5%, 및 10% HA- 캡사이신 제형들

(광학적으로 투명한 단일상 제형들)

계면활성제 크레모포어 RH 40을 갖는 본 발명의 제형들의 예시들은 아래에서 나타낸다:

HA- 캡사이신 제형들

비고 : (1) 히알루론산 수성 용액은 0.65 중량%의 히알루론산 SLMW (~20 KDaltons), 0.35 중량% 히알루론산(1,000 KDaltons) 및 99 중량% 증류 수를 포함한다.

피부 침투성을 강화하는 제제들

디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DGME)는 본 발명의 제형에 유용한 침투 촉진제(및 용매)이다. 트랜스쿠톨(Transcutol)®(가트포세사(Gattefosse Corp.), 파라머스(Paramus), N.J)와 같이 상업적으로 이용할 수 있다. DGME는 캡사이시노이드들에 대해 효과적인 용매이면서 침투제이다. 다른 침투제들은 프로필렌 글리콜, 에톡시디글리콜, 및 디메틸 이소소르비드를 포함하며, 각각은 피부 침투성을 강화시키는 국소 제형의 개발 분야에서 공지되어 있다.

에틸 알콜, 벤질 알콜, 글리세롤, 프로판올, 이소프로필 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜들 등을 포함하는 알콜들은 효과적인 캡사이신 가용화제 및 침투제로 제형에 첨가될 수 있다. 알콜의 첨가는 낮은 점성과 짧은 건조 시간을 갖는 조성물들이 되게 한다.

디메틸 설폭사이드(DMSO)는 화학식 (CH₃)₂SO를 갖는 유기 황 화합물이다. 이 무색 액체는 극성과 비극성 화합물들을 모두 용해시키는 중요한 극성 비양자성 용매이고, 물뿐 아니라 광범위한 유기 용매에서 혼화된다. 이것은 피부에 매우 빨리 침투되고, 많은 개인들이 피부에 DMSO가 접촉한 후 입에서 마늘같은 맛을 감지하는 특이한 특성을 갖는다.

* * *

진통제들

본 발명의 조성물들은 또한 진통제-하나 이상의 진통제들을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "진통제(analgesic agent)"는 국소적으로 도포되는 경우, 촉감의 손실없이 통증 또는 작열감을 감소시키는 화합물 또는 화합물들이다. 본 발명의 진통제들은 캡사이시노이드를 포함하지 않고 오피오이드를 포함하지 않는다. 또한, 진통제들은 제형들에 포함된 TRPV1 특정 작용제에 국소 국소 마취제, 예를 들어 리도카인(또는 프로카인, 아메토카인, 코카인 리도카인(리그노카인으로도 알려짐), 프릴로카인, 부피바카인, 레보부피바카인, 로피바카인, 메피바카인, 디부카인)를 포함하지 않는다. 이 카인(caine) 국소 마취제들은, 부수적으로 캡사이신을 국소적 투여하는 경우, 캡사이신의 작열 효과를 충분히 조절하는데 효과적이지 않았다; 그것들은 캡사이신에 대한 작용의 시작(onset of action)이 더 느리다. 작열감을 감소시키기 위해, 이 카인 국소 마취제들은 캡사이신과 관련된 작열감 이전에 충분한 마취 작용을 이끌어 내기 위해 일반적으로 캡사이신보다 먼저 투여된다.

본 출원은 국소 TRPV1 선택적 작용제 함유 조성물들이, 국소 진통제들 및/또는 마취제와 결합되는 경우 도포 부위에서 상당히 약한 작열 통증을 갖고(진통제 및/또는 마취제를 포함하지 않는 동일한 조성물과 비교하는 경우), 인간을 포함하여 포유동물들의 통증을 치료하는데 매우 효과적이라는 발견을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "국소적(topical)"은 신체의 정해진 부위에, 예를 들어 피부 표면 또는 점막의 정해진 부위에 조성물을 투여하는 것을 의미한다.

멘톨

멘톨은 합성되거나 또는 페퍼민트나 쿨링감을 제공하는 기타 민트 오일에서 얻어지는 유기 화합물이다. 유리하게, (l)-멘톨(페퍼민트 오일에서 유래된 천연 멘톨)은 진통 효과들을 위해 본 발명에서 사용된다. 대안적으로, 또 다른 일시적 수용체 전위 서브패밀리 M8(transient receptor potential subfamily M8; TRPM8) 작용제, 예를 들어 이실린 또는 유칼립톨이 사용될 수 있다.

본 발명의 제형들은 1 내지 20 중량%, 5 내지 15 중량%, 또는 10 내지 20 중량%의 멘톨을 포함할 수 있다.

메틸 살리실레이트 및 캄포어

제형들은 또한 메틸 살리실레이트(1 내지 20 중량%, 5 내지 15 중량%, 또는 10 내지 20 중량%), 및 캄포어(1 내지 20 중량%, 2 내지 10 중량%, 또는 10 내지 20 중량%)를 포함할 수 있다. 하기의 실시예 12 및 13을 참고하라.

페놀

페놀은 피부에 접촉시 시원하게 하고 무감각하게 해서, 효과적인 국소 진통제 성분이 된다. 또한, 페놀은 세균들(germ)을 죽이고 작은 피부 염증들에 감염 위험을 감소시킨다. 페놀은 여러 적용들로, 100년 넘게 의학적으로 사용되었다. 가려움증을 완화시키는 제제의 유효성을 개선할 수 있기 때문에, 페놀은 벌레 물림과 쏘임(sting), 화상, 및 기타 통증있고 가려운 피부 질환들의 완화를 위해 만들어진 제형들에 첨가된다.

본 발명의 제형들은 0 내지 4.6%, 바람직하게는 0.1 내지 0.5%의 페놀을 포함할 수 있다.

유게놀/클로브 오일 및 티몰/타임 오일은 페놀에 더하여 첨가되거나, 또는 페놀의 대용으로서 첨가될 수 있다.

항염증제들

염증과 관련된 관절들과 근육들의 염증, 종창(swelling), 발적(redness), 및/또는 통증을 감소시키거나 또는 완화시키는 염증 조절 성분의 유효량이 첨가될 수 있다.

항염증 폴리페놀들 및 세스퀴테르펜(sesquiterpene)

많은 폴리페놀들이 항염증 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 실시예들은 플라보노이드(예, 아피게닌) 및 커큐민이다. 아피게닌은 천연물 중에 가장 강하고 효과적인 항염증 및 항산화 특성들을 제공한다. 또한, 아피게닌을 치료 효능(efficacy)을 강화시키기 위해 제형에 포함시킬 수 있다. 아피게닌은 광범위한 항염증 특성들을 갖고 통증(예, 물질 사이클로옥시제나제(COX)에 의해 발생하는 관절염)을 일으키는 화합물들의 생산을 차단하는 능력을 갖는다. 본 발명의 통증을 완화시키는 제형의 구성요소들에서 캡사이신 혼합물에 아피게닌을 첨가하는 것은, 혼합물에 첨가된 다음 농축물을 형성하기 위해, 아피게닌을 상승된 온도에서 PS80에 첫번째로 용해시키는, 고온 계면활성제 기술을 사용하여 달성될 수 있다(미국특허출원 제2011/0311592호 A1 참조).

α비사보올은 진통, 항자극, 항염증, 항진균 및 항균 특성들도 갖는 것으로 알려진 또 다른 강한 항염증 세스퀴테르펜(sesquiterpene)이다. α비사보올은 또한 특정 분자들의 경피 흡수를 개선시킨다는 것이 입증되었다. α비사보올은 피부 침투를 개선시키기 위해 활성 성분들을 경피적으로 이동시키는 것을 돕는다(R. Kadir and B. W. Barry. Alpha- Bisabolol , a Possible Safe Penetration Enhancer for Dermal and Transdermal Therapeutics. Int . J. Phann . 70:87-94 (1991).).

NSAIDs/디클로페낙 나트륨

본 발명의 추가 실시형태들에서, 비-스테로이드 항염증제(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agent; NSAID)는 TRPV-1 선택적 작용제 제형들과 병용투여된다. NSAID와 TRPV-1 선택적 작용제는 단일 조성물(국소 NSAID를 사용하는 경우)로 함께 투여되거나, 또는 별개의 조성물들(국소 또는 비국소 NSAID를 사용하는 경우)로 투여될 수 있다. NSAID는 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 TRPV-1 선택적 작용제 투여 전, 후에 또는 TRPV-1 선택적 작용제와 동시에 투여될 수 있다. 예를 들어, TRPV-1 선택적 작용제는 국소적으로 투여될 수 있지만, NSAID 물질은 경구, 국소적 또는 비경구적으로(parentally) 투여될 수 있다.

본 발명의 제형들에서 보조제(adjunctive agent)로서 유용한 NASIDs는 아스피린(아세틸살리실산), 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 베녹사프로펜, 케토프로펜, 인도메타신 등과 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 "NSAID"는 메틸 살리실레이트를 포함하지 않는다.

국소 제형에서 NSAID, 예를 들어 디클로페낙 염과 캡사이신의 조합은 두 개의 확립된 통증 완화제들을 조합하고, 이것들은 두 개의 상이한 작용 메카니즘들(MOAs)을 통해 작용한다: 즉, TRPV1 신경 비기능화제(defunctionalizer)와 강한(potent) COX-2 억제제. 용해도 연구들이 수행되었고(아래 참조) 제형들은 본 발명을 이용하여 TRPV1 선택적 작용제, 캡사이신과 함께 NSAID, 디클로페낙 나트륨을 포함하도록 제조되었다.

* * *

표 3은 몇몇 제조된 캡사이신 제형들의 성분을 열거한다. 이 제형들은 실시예에서 논의한다.

캡사이신 국소 제형들의 성분들

국소 성분들	성분 범위 (Wt. %)	기능	No.1 0.25% Cap 형태2 (Wt. %)	No.2 0.25% Cap-HA 형태 2 (Wt. %)	No.3 2% Cap-HA 형태 2 (Wt. %)	No. 4 2 % Cap-HA 형태 3 (Wt. %)	No. 5 5 % Cap-HA 형태 2 (Wt. %)	No. 5A 5 % Cap-HA 형태 2 (Wt. %)	No. 6 10 % Cap-HA 형태 2 (Wt. %)
⁽¹⁾캡사이신	0.1 -10	TRPV-1 감각 신경의 탈기능화	0.25	0.25	2.0	2.0	5.0	5,0	10
히알루론산 ~ 1,000 K Daltons	0 - 0.5	점도 증가제&습윤제	--	0.20	0.15	0.10	0.15	0.15	0.15
히알루론산 ~ 11 K Daltons	0 -0.5	점도 증가제&습윤제	--	0.30	0.35	0.40	0.35	0.35	0.35
에틸 알콜	1 -20	용매	20	20	20	20	20	20	20
DGME	0-10	용매 & 침투 촉진제	10	10	10	10	10	10	10
프로필렌 글리콜	0 -10	용매 & 침투 촉진제	10	10	10	10	10	10	10
⁽²⁾ 폴리소르베이트 80	0 -15	계면활성제, 유화제 & 가용화제	--	-	2	2	-	10	`
⁽ ³⁾PEG-40 수소화된 캐스터 오일	0 -15	계면활성제, 유화제 & 가용화제	--	0.50	5	5	10	-	15
물	30 -60	용매	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.

비고: ⁽¹⁾ 트랜스-캡사이신, 어버젼 테크놀로지사(Aversion Technologies Inc.), 95.7% 트랜스-캡사이신, 밸런스(Balance) 시스-캡사이신, USP 30

⁽²⁾ 초정제된 폴리소르베이트-80, 크로다사, 에디슨 NJ(Croda Inc., Edison, NJ)

⁽³⁾ 크레모포어 RH 20, BASF사, 플로햄 파크, NJ(BASF Corp, Florham Park, NJ)

다른 실시 형태들에서, 제형은 스프레이 또는 겔일 수 있다. 본 발명의 국소 조성물들은 상기 논의한 액체 제형들과 함께, 물과 계면활성제 또는 유화 시스템을 사용하여 유액으로 제형화될 수 있다.

제형들의 제조방법

캡사이신 및 히알루론산을 함유하는 제형의 제조방법은 히알루론산과 캡사이신 용액들을 제조한 후 이 용액들을 블랜딩하여 제형을 제조하는 것을 포함한다. 전형적으로, 히알루론산 수용액(분자량 약 11 kDalton을 갖는 히알루론산 70 중량%과 분자량 약 1,000 kDalton을 갖는 히알루론산 30 중량%을 함유하는 혼합물로 이루어짐) 제제를, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 및 폴리옥시 40 수소화된 캐스터 오일 또는 PS80(잔량의 물)로 이루어진 가용화제(침투제)에 용해한 0.25 중량% 내지 10 중량%의 캡사이신을 함유하는 알콜 혼합용액에 첨가하였다. 히알루론산 분자량과 계면활성제 조성의 상대적 비율을 조절함으로써 혼합물의 다양한 점성이 얻어진다. 실시예 1은 2 중량% 캡사이신 HA 제형의 제조의 설명을 제공한다. 다른 캡사이시노이드 제형들의 제조방법은 상기와 유사하다.

제형의 사용방법

통증

상기에서 논의한 본 발명의 조성물들은 특정 부위(specific site)에서 통증을 감쇠시킴으로서 통증과 관련된 다양한 질환들을 치료하는데 사용될 수 있다. 제형들의 성분들은 전형적으로 부수적으로 투여될 수 있다. 치료되는 질환들의 예시는 침해성 통증(nociceptive pain)(무손상 뉴런의 경로(intact neuronal pathway)들을 가로질러 전달된 통증), 신경병증 통증(뉴런 구조들이 손상되어 발생한 통증), 신경 손상에 의한 통증(신경종(neuromas)과 반복된 신경종(neuromas in continuity)), 신경통에 의한 통증(신경들의 염증 및/또는 질병에 의해 유래된 통증), 근육통에 의한 통증(근육들의 염증 및/또는 질병에 의해 유래된 통증), 고통스러운 발통점들(trigger point)과 관련된 통증, 연조직들(soft tissue)에서의 종양들에 의한 통증, 신경전달물질-조절장애 증후군과 관련된 통증(정상 신경들에서 신호 전달과 관련된 신경전달물질 분자들의 양적/질적 중단(disruption)) 및 정형외과적(orthopedic) 질환들, 예를 들어 발, 무릎, 엉덩이, 척추, 어깨, 팔꿈치, 손, 머리 및 목의 질환들과 관련된 통증을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

신경병증 통증은 신경 스스로의 기형, 예를 들어 축삭과 수초(sheath)의 변성(degeneration)을 일반적으로 포함한다. 예를 들어, 특정 신경병증에서 미엘린(myelin) 수초의 세포들 및/또는 슈반(Schwann) 세포들은 축삭이 영향받지 않는 반면에, 제대로 기능하지 않고(dysfunctional), 퇴행할(degenerative) 수 있고, 죽을 수 있다. 대안으로, 특정 신경병증에서 축삭은 단지 방해받고, 축삭과 미엘린 수초의 세포들 및/또는 슈반 세포들이 특정 신경병증에서 관련된다. 신경병증은 또한 그것들이 발생하는 과정과 그것들의 위치에 의해 구별될 수 있다(예, 척수에서 발생하고 외부로 확장함 또는 그 역의 경우(vice versa)). 신경들의 직접적 손상뿐 아니라 다수의 전신성 질병들은 AIDS/HIV, 대상포진, 매독(syphilis), 당뇨병, 및 다양한 자가면역 질병들을 포함하는 질환들을 생성할 수 있다. 신경병증 통증은 종종 작열, 또는 쑤시는 형태(shooting type)의 통증, 또는 아린감(tingling) 또는 가려운 통증으로 기술될 수 있고, 신경병증 통증은 그의 강도에 있어서 끊임이 없고(unrelenting) 그리고 초기 부상 또는 그것을 유도하였던 질병 경과보다 훨씬 더 저하될(debilitating) 수 있다.

통증 검출과 관련된 수용체들은 유해 자극용 통각수용체-수용체들로 언급된 충분한 양이다. 이 통각수용체들(nociceptor)은 피부 통증을 검출하기 위해 피부 아래에서 끝나는 자유 신경 말단부들이다. 통각수용체들은 또한 체성통(somatic pain)의 검출을 위한 힘줄들과 관절들, 및 내장통(visceral pain)을 검출하는 신체 기간들에 위치한다. 통증 수용체들은 피부에 매우 많으므로, 여기에서 통증 검출은 잘 나타나고, 통증의 근원의 위치를 쉽게 알아낼 수 있다. 힘줄, 관절, 및 신체 기관들에서 통증 수용체들은 적다. 따라서, 통증의 근원을 쉽게 알 수 없다. 명백하게, 통각수용체들의 수는 또한 통증을 느낀 기간에 영향을 받는다. 체성통과 내장통이 더 오랜 지속 기간을 갖는 반면에, 피부 통증은 일반적으로 짧은 기간을 갖지만, 새로운 영향(impact)을 받는 경우 재활성화될 수 있다. 대부분 모든 신체 조직이 통증수용체들을 갖는다는 것을 아는 것이 중요하다. 상기에서 설명한 바와 같이, 통증이 주요 경고 기능을 한다는 것은 중요한 사실이다. 침해성 통증은 바람직하게는 수술 후 통증, 군발성 두통, 치통, 수술 통증, 심각한 화상에 의한 통증, 산후 통증, 협심증, 비뇨생식기(genitor-urinary tract) 통증, 스포츠 부상과 관련된 통증(건염, 점액낭염(bursitis), 등) 및 관절 퇴행(joint degeneration)과 방광염과 관련된 통증을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물들의 국소 제제들은 통증과 가려움증, 예를 들어 대상포진 후 신경통, 당뇨병 신경병증, 건선, 군발성 두통, 유방절제술 후 통증 증후군(postmastectomy pain syndrome), 비병증, 구강점막염, 피부 알레르기, 배뇨근 반사이상(detrusor hyperreflexia), 허리 통증/혈뇨 증후군(loin pain/hematuria syndrome), 경부통(neck pain), 절단부 통증(amputation stump pain), 교감신경성 이영양증(reflex sympathetic dystrophy), 피부 종양과 류마티스 관절염, 골관절염을 포함하는 관절염으로 인한 통증, 당뇨병성 말초신경병증(diabetic neuropathy), 건선, 소양증(가려움증), 군발성, 두통, 수술 후 통증, 건염, 구강통, 및 부상, 기타 다른 것들에 의한 통증을 수반하는 다양한 피부 질환을 위한 국소 치료제로서의 용도가 발견된다. 제형들은 근육과 관절의 가려움증과 통증을 완화하는데 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 제제들이 좌골신경통(sciatica), 섬유근육통(fibromyalgia), 통풍(gout), 대상포진(shingles), 습진(eczema), 피부 알레르기 질병, 피부 염증 질병, 피부 미생물/진균 감염, 삼차 신경병증(trigeminal neuralgia), 동울혈과 비충혈(sinus and nasal congestion), 부비강 압박(sinus pressure), 부비강염(sinusitis), 비염(rhinitis), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 과민성 비질환(hyperreactive rhinopathy), 비용종(nasal polyps), 비폐색(nasal obstruction), 급성 부비동염(sinus infection), 안구건조증, 만성 안구 건조, 항문 소양증/생식기 소양증(anal/genital itch), 항문주위 질환(perianal disease), 기관방사 소양증(brachioradial puritus), 치핵(hemorrhoids), 조갑진균증(onychomycosis), 비-폐쇄성 연하곤란(non-obstructive dysphagia)에 대한 청각 자극(aural stimulation)의 국소 치료에 사용되어 삼킴 작용(swallowing function), 이명(tinnitus), 편두통(migraines), 비듬(dandruff) 및 모발 성장을 개선한다는 것을 밝혔다.

본 명세서에서 사용된 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 임상적으로 원하는 결과, 예를 들어 생물학적 또는 화학적 반응, 또는 질병 또는 질환의 증상의 감소 또는 제거, 예를 들어 통증의 감소 또는 제거를 발생시키는 물질의 양 또는 투여량과 관련된다.

투여

국소

본 발명의 조성물은 치료받을 부위 위에 도포함으로써 국소적으로 사용될 수 있다. 일반적인 사용 방법은 제형이 사라질 때까지, 전체 부위 위에 제형을 도포하거나 문지르고 매일 약 1 내지 3 또는 4회 사용하는 것이다. 추가로, 사용되는 제형의 양은 각각의 연속 도포에 의하여 점차 증가될 수 있다. 국소 투여는 1일 내지 7일간, 몇 주간, 또는 몇 달간 지속될 수 있다.

본 명세서에서 개시된 성분들과 조합하는 경우, 국소 제제 내의 캡사이신(예, 트랜스-캡사이신)의 양은 0.075 내지 30 중량%, 0.2 중량% 내지 30 중량%, 1 중량% 내지 20 중량%, 예, 1 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 및 20 중량%일 수 있다.

특정 실시형태들에서, 별개 부위(discrete site)에서 TRPV1 선택적 작용제, 예를 들어 캡사이신의 제형들의 투여는 최소 약 48시간 내지 약 16주 동안 통증 약화 또는 통증 완화를 제공한다.

몇몇 방법들은 피부 표면에 캡사이신 제형들을 분포시키기 위해(dispensing) 이용할 수 있다. 제형을 포함하는 TRPV1 선택적 작용제는 도포 패드, 탈지면(swab), 또는 박막에 제형을 도포하기 위한 기타 디바이스, 예를 들어 롤러형 보틀(roller bottle), 펠트 팁(felt tip) 또는 스펀지 팁 도포제(applicator)를 포함하는 물리적 수단에 의해 도포될 수 있다.

롤러형 보틀(roller bottle)

액체 제형에 대해, 디스펜서는 피부에 유체 액적(fluid droplet) 도포를 용이하게 하기 위해 협착부(constriction)를 갖는 보틀(bottle)들을 포함할 수 있다. 스펀지 또는 '롤 온(roll on)' 도포기를 갖는 튜브 및/또는 보틀이 액체 제형들을 포함하는 캡사이신들에 있어서 특히 유용하다.

롤 온 보틀들(roll on bottles)(롤러형 보틀이라고도 함)은 특히 유용하다. 롤 온 보틀은 피부 표면 위에서의 유체의 분배를 매우 단순화한다. 손가락으로 문지르거나 또는 Q-팁 도포가 필요없다. 피부에 롤러 볼(roller ball)을 움직여서 피부에 유체를 문지른다.

롤 온 보틀은 플라스틱, 유리 또는 메탈 롤 온 볼과 유리 또는 적절한 플라스틱 하우징(housing)을 갖는다. 롤이 회전하면서, 용액을 취해 피부 표면에 도포한다. 롤 온 보틀의 뚜껑들은 내부에 특별한 링을 포함할 수 있다. 뚜껑이 완전히 닫힌 경우 이 링은 볼을 누른다. 볼에 압력을 가하여 제품의 누출을 방지한다.

보틀을 충전한 후에, 롤 온 하우징과 볼을 보틀의 입구에 맞춘다. 롤 온 하우징과 볼은 보틀 입구로 하우징을 누름으로써 맞춰진다.

제형이 도포되는 위치를 정확하게 제어하는 것이 중요하다. 롤러-볼은 눈, 콘텍트 렌즈, 연한 피부(tender skin), 옷 등과의 접촉을 피하기 위해 제형이 도포되는 더 정확히 제어된 위치를 제공한다. 신체에 캡사이신 용액의 막(film)을 바르는데 손가락 도포가 필요하지 않기 때문에, "롤 온 보틀"은 입술 및/또는 눈의 작열 발생 가능성을 최소화한다.

롤 온 보틀의 구성은 TRPV1 선택적 작용제 조성물을 얇고 균질한 막으로 도포할 수 있게 한다. 일반적으로, 얇은 막 제형의 도포는 도포 후에 피부의 표면으로 빨리 흡수된다. 여러 실시형태들에서, 대체로 막이 완전히 사라지는 것(disappearance)은 도포 후 15분 내, 보다 일반적으로 10분 내, 또는 일부 실시형태들에서, 심지어 도포 후 5분 내 완료된다.

키트

본 발명은 또한 액체 TRPV1 선택적 작용제 조성물과 서방정제와 계면활성제를 포함하는 키트 및, 비-밀폐 도포 디바이스를 포함한다. 키트는 또한 잔류 TRPV1 선택적 작용제의 제거용 세척액, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.

다음의 비 제한적인 실시예들을 주의깊게 고찰하고 나면, 본 발명이 더 잘 이해될 것이다.

실시예들

실시예 1

100g의 "2% Cap-HA 형태 2" 국소 제형의 제조

성분들:

·2g의 트랜스-캡사이신 분말, 어버젼 테크놀로지사, 보위(Bowie), MD, USP 30

·0.15g의 소듐 히알루론산 분말, 메이킹 코스메틱사, 스노퀄미, WA(Making Cosmetics Inc., Snoqualmie, WA)

·0.35g의 소듐 히알루론산(SLMW) 분말, 메이킹 코스메틱사, 스노퀄미, WA

·20g의 에틸 알콜, 그라브스 그레인 알콜(Graves grain alcohol), 190 프루프(Proof)

·10g의 DGME(에톡시디글리콜), 로션크레프터사, 이스트사운드, WA(Inc., Eastsound, WA)

·10g의 프로필렌 글리콜, 로션크레프터사, 이스트사운드, WA

·2g의 초정제된 폴리소르베이트 80, 크로다사, 플로햄 파크, N.J

·5g의 크레모포어 RH 20, BASF사, 플로햄 파크, NJ

·잔량의(q.s.) 증류수

단계 Ⅰ - 히알루론산 용액의 제조

1. 200 cc 파이렉스 비커의 "공 중량(tare weight)"을 구하고, 0.15g의 소듐 히알루론산 분말과 0.35g의 소듐 히알루론산(SLMW) 분말을 첨가한다.

2. 격렬히 교반하면서, 차가운(약 40℉) 50g의 증류수를 단계 1의 혼합물에 서서히 첨가한다. 모든 분말이 용해되어 균일하게 광학적으로 투명한 혼합물을 얻을 때까지 가끔 교반하면서 약 2시간 동안 혼합물을 방치한다.

단계 Ⅱ - 캡사이신 용액의 제조

1. 2g의 트랜스-캡사이신 분말을 140 cc 파이렉스 비커에 첨가한다.

2. 20g의 에틸 알콜을 단계 1의 캡사이신 분말에 첨가하고 천천히 교반한다.

3. 10g의 DGME(에톡시디글리콜)을 단계 2의 혼합물에 첨가하고 천천히 교반한다.

4. 10g의 프로필렌 글리콜을 단계 3의 혼합물에 첨가하고 천천히 교반한다.

5. 트랜스-캡사이신 분말이 완전히 용해될 때까지, 단계 4의 용액 혼합물을 교반하고 약 40℃의 온도로 핫 플레이트에서 가열한다.

6. 단계 5의 용액을 주위 온도까지 냉각시킨다.

단계 Ⅲ - 단계 Ⅰ및 단계 Ⅱ의 혼합물을 블랜딩하여 "2% Cap-HA 형태 2" 제형의 제조

1. 단계 Ⅱ의 액체 내용물을 단계 Ⅰ의 HA 혼합물에 첨가하고 완전히 교반한다.

2. 5g의 크레모포어 RH 20을 단계 1의 혼합물에 첨가하고 완전히 교반한다.

3. 5g의 초정제된 폴리소르베이트 80을 단계 2의 혼합물에 첨가하고 완전히 교반한다.

4. 교반하면서, 단계 4의 혼합물을 핫 플레이트에서 약 50℃까지 가열한다.

5. 단계 4의 혼합물을 주위 온도까지 냉각시킨다.

6. 단계 8의 혼합물은 이후의 포장을 위한 준비가 이제 되었다.

100g의 "2% Cap-HA" 국소 제형의 추가 제조방법

성분들:

·트랜스-캡사이신 분말, CAS # 404-86-4, 포모사 랩스, 타오위안, 타이완

·소듐 히알루론산 분말(약 1,000 kDa), 메이킹 코스메틱사, 스노퀄미, WA

·소듐 히알루론산(SLMW) 분말, 메이킹 코스메틱사, 스노퀄미, WA

·에틸 알콜, 그라브스 그레인 알콜, 190 프루프

·DGME(에톡시디글리콜), 로션크레프터사, 이스트사운드, WA

·프로필렌 글리콜, 로션크레프터사, 이스트사운드, WA

·폴리소르베이트 80, 크로다사, 플로햄 파크, N.J

·크레모포어 RH 20, BASF사, 플로햄 파크, NJ

·증류수

단계 Ⅰ - 히알루론산 용액의 제조

1. "공 중량(tared weight)" 500 cc 파이렉스 비커에, 1.95g의 소듐 히알루론산 분말(약 1,000 kDa)과 1.05g의 소듐 히알루론산(SLMW, 약 20 kDa) 분말을 첨가한다.

2. 공칭 5분 동안 공칭 500 rpm으로 교반하면서 297g의 약 40℉ 증류수를 단계 1의 비커에 서서히 첨가한다. 모든 분말이 용해되어 균일하게 광학적으로 투명한 혼합물을 얻을 때까지 가끔 교반하며, 이 혼합물을 적어도 2시간 동안 방치한다.

단계 Ⅱ - 캡사이신 용액의 제조

1. 2g의 트랜스-캡사이신 분말을 "공 중량" 140 cc 파이렉스 비커에 첨가한다.

2. 20g의 에틸 알콜을 단계 1의 캡사이신 분말에 첨가하고 스파츌라(spatula)를 이용해 약 50 rpm으로 천천히 교반한다.

3. 10g의 DGME(에톡시디글리콜)을 단계 2의 혼합물에 첨가하고 스파츌라를 이용해 약 50 rpm으로 천천히 교반한다.

4. 10g의 프로필렌 글리콜을 단계 3의 혼합물에 첨가하고 스파츌라를 이용해 약 50 rpm으로 천천히 교반한다.

5. 7g의 (폴리소르베이트-80 또는 크레모포어 RH 20과 같은) 계면활성제를 단계 4의 혼합물에 첨가하고 스파츌라를 이용해 약 50 rpm으로 천천히 교반한다.

6. 균일한 용액이 얻어질 때까지 약 50℃의 온도까지 핫 플레이트에서 가열하면서 단계 5의 용액 혼합물을 스파츌라를 이용해 약 50 rpm으로 교반한다.

7. 단계 6의 용액을 주위 온도까지 냉각시킨다.

단계 Ⅲ - 단계 Ⅰ및 단계 Ⅱ의 혼합물을 블랜딩하여 "2% Cap-HA" 제형의 제조

1. 스파츌라를 이용해 약 50 rpm으로 교반하면서 단계 Ⅰ의 HA 혼합물 51g을 단계 Ⅱ의 캡사이신 용액에 천천히 첨가한다.

2. 균일한 용액이 얻어질 때까지 약 50℃의 온도까지 핫 플레이트에서 가열하면서 단계 1의 용액 혼합물을 스파츌라를 이용해 약 50 rpm으로 교반한다.

3. 단계 6의 용액을 주위 온도까지 냉각시킨다.

4. 단계 3의 용액은 이후의 포장 및 사용을 위한 준비가 이제 되었다.

실시예 2

0.25% 캡사이신 -HA 제형들의 국소 도포

이 연구는 정상 건강 상태의 59세 여성의 오른쪽과 왼쪽 넓적다리 상의 작열감과 피부 자극을 기록하여 4가지 국소 캡사이신 제형들의 내인성(tolerability)을 평가하였다. 제형들을 롤러-볼 도포기로 도포하였다.

캡사이신 테스트 제형들

성분	0.15% M/A	⁽ ¹⁾0.25% Cap 형태-2	⁽²⁾0.25% Cap-HA 형태 -2	캡자이신 노-퍼스 도포기(No-Fuss Applicator) (월그린(Walgreens))
캡사이신	0.15	0.25	0.25	0.15
메틸 살리실레이트	50	--	--	--
캄포어	11	--	--	--
액화 페놀	0.5	--	--	--
에틸 알콜 (그레인 알콜)	23.35	20	20	--
DGME	--	10	10	--
프로필렌 글리콜 (PG)	--	10	10	--
크레모포어 RH-40	--	--	0.5	--
히알루론산 ~ 1,000 K Daltons	--	--	0.15	--
히알루론산 ~ 20 K Daltons	--	--	0.35	--
증류수	--	59.75	58.75	--
기타	15% 멘톨	--	--	카보머, 글리세린, PG, SD 알콜 (35%), 트리에탄올아민, 물

비고 : ⁽¹⁾ 표 3의 제형 번호 1

⁽²⁾ 표 3의 제형 번호 2

제형 도포

뒤쪽(dorsal) 넓적다리 상에 위치한 피부의 25 제곱 센치미터(5 x 5 cm)를 측정한 영역에 각 제형을 도포하였다. 오른쪽 또는 왼쪽 넓적다리를 무작위로 정해서 각 제형을 도포하였다. 제형의 도포는 피부를 촉촉하게 하는 피부 영역 상에서의 롤러 볼 또는 도포기의 겹치지 않는 구불구불한 경로(serpentine pass)를 수반하였고, 용액의 얇은 필름을 형성시켰다.

환자는 투여 전, 투여 1분 후, 투여 20분 후, 40분 후 및 온수 샤워하고 2시간 후에 내인성을 평가하였다. 작열은 가이드로서 윙-베이커 페이스(Wong-Baker faces)를 사용하여 0 내지 10 숫자 등급 범위(Numeric Rating Scale)로 정량화하였다. 피부 자극은 표준 0 내지 7의 작열 등급 범위(Burn Rating Scale)를 사용하여 정량화하였다.

환자는 가이드라인으로서 윙-베이커 페이스 범위로, 다음의 0 내지 10 숫자 등급 범위를 사용하여, 제형 도포의 각 부위에 대해 작열감을 평가하였다:

피부 자극 범위

피부 자극은 다음의 정의를 사용하여 환자에 의해 정량화되었다:

0 = 자극의 흔적 없음

1 = 최소의 홍반, 거의 인지할 수 없음

2 = 명확한 홍반, 쉽게 발견됨; 최소의 부종(edema) 또는 최소의 구진 반응

3 = 홍반 및 구진

4 = 명확한 부종

5 = 홍반, 부종 및 구진

6 = 소낭성 발진(vesicular eruption)

7 = 테스트 결과를 넘어 퍼지는 강한 반응

결과

제형들의 도포 전에 피부의 테스트 부위 어디에도 작열 또는 피부 자극의 신호가 없었다.

4개의 국소 캡사이신 제형들에 대한 도포 후 작열 및 홍반 측정

테스트 제형	도포 1분 후		도포 20분 후		도포 40분 후		도포 2시간 지난 후 온수 샤워 후
	작열	홍반	작열	홍반	작열	홍반	작열	홍반
0.15% M/A	2	0	2	0	0	0	3	0
⁽ ¹⁾0.25% Cap 형태 2	3	0	2	0	0	0	6	2 매우 붉음
⁽²⁾0.25% Cap-HA 형태 2	0	0	0	0	0	0	0	0
⁽ ³⁾캡자이신(CapZaicin) 0.15%	2	0	1	0	0	0	3	1 붉음

비고 : ⁽¹⁾ 표 3의 제형 #1

⁽²⁾ 표 3의 제형 #2

⁽³⁾ 조성 : 캡사이신, 0.15 중량%; 카보머, 글리세린, PG, SD 알콜(35%), 트리에탄올아민, 물

결론

0.15% M/A 제형은 캡자이신의 것과 비교되는 내인성을 입증하였다. 작열 점수는 투여 1분 후와 40분 후가 동일하였지만; 투여 20분 후 0.15% M/A 제형은 기록된 작열이 1 단위 더 높았다. 피부 자극 점수는 투여 1분 후, 20분 후 및 40분 후가 동일하였지만; 캡자이신은 도포 2시간 지난 후 온수 샤워 후에 피부 발적(reddening)을 유발한 반면에, 0.15% M/A 제형은 피부 자극을 유발하지 않았다.

1% 히알루론산의 첨가는 침투 촉진제로서 에톡시디글리콜 및 프로필렌 글리콜을 함유하는 0.25% 캡사이신 수성 제형에 의해 유발된 작열감 및 피부 자극을 극적으로 감소시켰다.

실시예 3

0.25% 캡사이신 -HA 제형들의 국소 도포

정상 건강 상태이고 35세 내지 55세의 2명의 성인 남성과 2명의 성인 여성의 그룹에 표 6에 기재한 것처럼 3.7 ml 롤러-볼 도포기로부터 4가지 제형들의 다중 국소 도포를 적용했다. 환자들은 0.25 중량% HA/캡사이신 제형이 작열 및 홍반 등급의 관점에서 가장 견딜만했다고 언급하였다. 4명의 환자들의 평균 작열 및 홍반 등급은 표 6에 요약하였다.

4개의 국소 캡사이신 제형들에 대한 도포 후 작열 & 홍반 측정(4명의 환자의 평균)

테스트 제형	도포 1분 후		도포 20분 후		도포 40분 후		도포 2시간 지난 후 온수 샤워 후
	작열	홍반	작열	홍반	작열	홍반	작열	홍반
0.15% M/A	0.2	0	2.5	0	1.2	0.3	4.7	1
⁽ ¹⁾0.25% Cap 형태 2	0.8	0	1.6	0.5	1.3	0.5	4.0	2.6
⁽ ²⁾0.25% Cap-HA 형태 2	0.3	0	0.6	0.3	0.6	0.5	2.3	0.9
⁽ ³⁾캡사이신 0.15%	0.6	0	1.7	0.5	1.3	1.0	3.8	1.3

비고 : ⁽¹⁾ 표 3의 제형 #1

⁽²⁾ 표 3의 제형 #2

실시예 4

2% 캡사이신 -HA 제형들의 국소 도포

정상 건강 상태의 40세 여성은 그녀의 팔뚝에 3.7 ml 롤러-볼 도포기로 표 3에 언급된 2% 트랜스-캡사이신 제형들의 다중 국소 도포를 적용했다. 작열감은 0 내지 10의 범위로 기록되었다. 홍반(발적)은 0 내지 10의 범위로 기록되었다(0 홍반 없음). 홍반(발적)은 0 내지 10의 범위로 기록되었다. 환자들은 2% Cap-Ha 형태 2 및 2% Cap-HA 형태 3 제형들 모두에서 작열과 홍반을 모두 경험하지 않았다. 2% M/A 제형들에 대한 3 미만의 작열 및 자통 기록이 도포 시간(application time frame) 후 60분 동안에 행해졌다. 3가지 제형들의 국소 도포와 관련된 환자들의 코멘트들의 설명은 아래의 표에 요약하였다.

A) 2% Cap-HA 형태 2 (표 3의 제형 3) - 처음에, 도포 부위에서 주목할만한 민감성이 나타나지 않았다. 테스트를 통한 자극/홍반이 없었다. 60분 시점 전에는 작열감 또는 발적이 없었다. 온수로 제품을 씻어낸 후, 가려운 감각과 홍반이 약하게 발생하였고, 기록시 모두 1이었다. 이것은 세척 후 30분 내로 0에 빠르게 도달하였다.

B) 2% Cap-HA 형태 3 (표 3의 제형 3) - 처음에, 도포 부위에서 주목할만한 민감성이 나타나지 않았다. 상기 전체 시간 프레임 동안에 자극/홍반이 없었다. 샤워시 부위에서 기분좋은 온열감(pleasant warming)으로 불리워질 수 있는 것이 18시간 후에 있었다는 점을 주목하는 것이 중요하다. 이 온열감은 샤워 후 30분 이내에 사라졌다.

C) ⁽¹⁾ 2% MA - 초기에, 도포 부위에서는, 가려운 감각으로 호칭되는 주목할만한 민감성이 거의 나타나지 않았다. 초기 도포시, 약한 자극/홍반이 있었다. 작열감은 10분 마크에서 2.5로 증가하였다. 작열감은 약한 가려움으로 서서히 사라졌다. 작열감은 온수에 노출 직후 3으로 증가하였고, 이후 10분 동안 이 수준을 유지하였다. 이어서 통증은 씻어낸 후에 40분의 경과 동안에 0으로 서서히 감소하였다. 다음날 샤워시까지 주목할만한 홍반 또는 통증이 없었다. 이 시점에서, 가벼운 홍반 및 약한 작열은 3으로 특정되었다. 이 통증은 30분 내에 사라졌다.

비고 : ⁽ ¹⁾ 조성: 캡사이신, 2 중량%; 메틸 살리실레이트, 50 중량%, 멘톨, 15 중량%; 캄포어, 11 중량%; 에틸 알콜, 19.5 중량%; 페놀 1.35 중량%, 물, 1.15 중량.

도포 후 작열 & 홍반 측정

테스트 제형	도포 1분 후		도포 10분 후		도포 20분 후		도포 30분 후		도포 45분 후		도포 60분 후
테스트 제형	작열	홍반	작열	홍반	작열	홍반	작열	자극	작열	홍반	작열	홍반
⁽¹⁾2% Cap-HA 형태 2	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
⁽²⁾2% Cap-HA 형태 3	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
2% M/A	1.5	1.5	2.5	2	2	3	2	3	2	3	2	3

비고 : ⁽¹⁾ 표 3의 제형 #3

⁽²⁾ 표 3의 제형 #4

⁽³⁾ 조성 : 캡사이신, 2 중량%; 메틸 살리실레이트, 50 중량%, 멘톨, 15 중량%; 캄포어, 11 중량%; 에틸 알콜, 19.5 중량%; 페놀 1.35 중량%, 물, 1.15 중량.

도포 후 작열 & 홍반 측정

테스트 제형	세척 후 즉시 (온수)		18시간 후 샤워하는 동안
테스트 제형	작열	홍반	작열	홍반
⁽¹⁾2% Cap-HA 형태 2	1	0	1	0.5
⁽²⁾2% Cap-HA 형태 3	0	0	1	0
⁽³⁾2% M/A	3	3.5	3	0.5

비고 : ⁽¹⁾ 표 3의 제형 #3

⁽²⁾ 표 3의 제형 #4

실시예 5

2% 캡사이신 -HA 제형들의 국소 도포

정상 건강 상태의 50세 남성은 롤러 볼 도포기를 통해 3개의 2 중량% 트랜스-캡사이신 제형들을 단일 국소 도포를 적용했다. 작열 및 홍반 기록은 표 9에 요약하였다. HA를 함유하는 제형들 모두는 표 9에 나타낸 것처럼 도포 후 60분의 기간 동안 동일한 작열 및 홍반 기록을 가졌다. 환자는 HA 제형들보다 2 중량% M/A 제형들을 약간 더 작열이 있고 더 자극이 있는 것으로 기록하였다. 환자의 의견으로 작열 및 홍반의 모든 수준이 국소 사용시 "참을 수 있는" 수준 내로 우수한 것으로 여겨졌다.

도포 후 작열 & 홍반 측정

테스트 제형	도포 1분 후		도포 10분 후		도포 20분 후		도포 30분 후		도포 45분 후		도포 60분 후
테스트 제형	작열	홍반	작열	홍반	작열	홍반	작열	자극	작열	홍반	작열	홍반
⁽¹⁾2% Cap-HA 형태 2	1.5	0	2	0	2.5	0.5	2.5	0.5	2.5	0.5	2.0	1
⁽²⁾2% Cap-HA 형태 3	1.5	0	2	0	2.5	0.5	2.5	0.5	2.5	0.5	2.0	1
2% M/A	1	0	2.5	0.5	3	1	3.5	1	3.0	0.5	2.5	1

비고 : ⁽¹⁾ 표 3의 제형 #3

⁽²⁾ 표 3의 제형 #4

실시예 6

5% 및 10% 캡사이신 제형들의 국소 도포

79세 남성은 캡사이신의 작열 및 홍반 효과를 평가하기 위해 5 중량% 및 10 중량% 캡사이신-HA의 2개의 평가에 참여하였다. 작열 효과는 (0 내지 10)의 범위로 기록되었고, 동시에 홍반 발적은 또한 (1 내지 5)의 범위로 육안으로 결정되었다.

그의 왼쪽 팔, 그의 왼쪽 팔의 아래쪽의 팔꿈치 20 cm 아래의 피부의 25 cm²(5 cm x 5 cm)에 초기 투여를 달성하기 위해, 3.7 ml 롤러-볼 보틀을 통해 5 중량% 캡사이신-HA 제형의 도포가 수행되었다. 전체 25 cm²의 도포 부위에 롤러-볼을 여러 번 수행하였다.

유사하게, 그의 왼쪽 팔, 오른쪽 팔의 위쪽의 팔꿈치 관절 20 cm 위의 피부의 25 cm²(5 cm x 5 cm)에 초기 투여를 달성하기 위해, 3.7 ml 롤러-볼 보틀을 통해 10 중량% 캡사이신-HA 제형의 도포가 수행되었다. 전체 25 cm²의 도포 부위에 롤러-볼로 여러 번 도포하였다.

인지된(observed) 작열 및 홍반 결과들은 표 10 및 11에 요약하였다. 환자는 20분 마크에서 5 중량% 캡사이신에 대해서는 3 수준까지, 그리고 10 중량% 캡사이신 제형에 대해는 2.5 수준까지의 작열감의 점진적 증가, 그리고 60분 후 0까지의 점진적 감소를 주목하였다. 환자는 유체 도포 후 약 5 내지 15분 동안 지속된 약한 가려움을 주목하였다.

2가지 경우에서, 5 중량% 및 10 중량% 캡사이신/HA 제형 모두에 대한 작열 수준은 쉽게 참을 수 있었다.

도포 후 작열 & 홍반 측정

테스트 제형	도포 1분 후		도포 10분 후		도포 20분 후		도포 30분 후		도포 45분 후		도포 60분 후
테스트 제형	작열	홍반	작열	홍반	작열	홍반	작열	자극	작열	홍반	작열	홍반
⁽¹⁾5% Cap-HA 형태 2	0	0	⁽³⁾2	0	3.0	0	1.5	0	0.5	0.5	0	0
⁽²⁾10% Cap-HA 형태 3	0	0	⁽³⁾2.5	0	2.5	0.5	2.0	0	1	0	0	0

비고 : ⁽¹⁾ 표 3의 제형 #5

⁽²⁾ 표 3의 제형 #6

⁽³⁾ 약한 가려움 경험

도포 후 작열 & 홍반 측정

테스트 제형	세척 후 즉시 (온수)		18시간 후 샤워하는 동안
테스트 제형	작열	홍반	작열	홍반
⁽¹⁾5% Cap-HA 형태 2	1	0.5	1	0.5
⁽²⁾10% Cap-HA 형태 3	2	0.5	0	0

비고 : ⁽¹⁾ 표 3의 제형 #5

⁽²⁾ 표 3의 제형 #6

실시예 7

5% 및 10% 캡사이신 -HA 제형들의 국소 도포

실시예 6에서 기술된 것과 유사하게, 정상 건강 상태의 71세 여성은 그녀의 왼쪽 팔뚝에 5 중량% 캡사이신-HA 제형 및 그녀의 오른쪽 팔뚝에 10 중량%의 캡사이신-HA 제형의 단일 국소 도포를 적용했다. 인지된 작열 및 홍반 결과는 표 12 및 13에 요약하였다. 5 중량% 및 10 중량% 캡사이신/HA 제형 모두에 대하여 작열 수준은 잘 참을 수 있었다.

도포 후 작열 & 홍반 측정

테스트 제형	도포 1분 후		도포 10분 후		도포 20분 후		도포 30분 후		도포 45분 후		도포 60분 후
테스트 제형	작열	홍반	작열	홍반	작열	홍반	작열	자극	작열	홍반	작열	홍반
⁽¹⁾5% Cap-HA 형태 2	0	0	⁽³⁾1	0.5	3.0	0.5	2.0	0.5	0.5	0	0	0
⁽²⁾10% Cap-HA 형태 3	0	0	⁽³⁾3.0	1	2.5	1	2.0	0	1	0	0.5	0

비고 : ⁽¹⁾ 표 3의 제형 #5와 유사

⁽²⁾ 표 3의 제형 #6과 유사

⁽³⁾ 약한 가려움 경험

도포 후 작열 & 홍반 측정

테스트 제형	세척 후 즉시 (온수)		18시간 후 샤워하는 동안
테스트 제형	작열	홍반	작열	홍반
⁽¹⁾5% Cap-HA 형태 2	3	1	2	1
⁽²⁾10% Cap-HA 형태 3	2	1	2	0

비고 : ⁽¹⁾ 표 3의 제형 #5와 유사

⁽²⁾ 표 3의 제형 #6과 유사

실시예 8

렛에 대한 PS80과 2%, 5% 및 10% 캡사이신 -HA 제형의 국소 도포

작은 렛 연구는 다음의 캡사이신-HA 제형들을 활용하여 수행되었다:

2%, 5% 및 10% 캡사이신 -HA 제형들 (광학적으로 투명한 단일상 제형들)

성분	2 wt.% HA-Cap	5 wt.% HA-Cap	10 wt.% HA-Cap
캡사이신 (포모사)	2	5	10
폴리소르베이트 80 (초정제 - 크로다)	7	10	13
에틸 알콜 (그레인 알콜)	20	20	20
에톡시디글리콜 메틸 에테르 (DGME)	10	10	10
프로필렌 글리콜	10	10	10
⁽ ¹⁾HA (~1,000K Daltons)	0.17	0.17	0.12
⁽ ¹⁾HA SLMW (~20K Daltons)	0.33	0.33	0.25
⁽ ¹⁾증류수	50.50	44.50	36.63
총합	100	100	100

렛들은 30분 동안 2% 및 5% 캡사이신 제형들의 단일 투여를 참을 수 있었다. 렛들은 30분 동안 10 % 캡사이신 제형들의 단일 투여를 쉽게 참을 수 없었다.

실시예 9

인간에 대한 PS80과 10% 캡사이신 -HA 제형의 국소 도포

정상 건강 상태의 53세 남성은 세척 전 120분 동안 10% 트랜스-캡사이신 히알루론산(HA) PS80 용액의 단일 국소 도포를 적용했다. 제형은 계면활성제로서 PS80으로 제형화되었다. 제형의 조성을 다음의 표에 나타냈다.

10% HA- 캡사이신 제형의 조성

성분	wt.%
캡사이신 (포모사)	10
폴리소르베이트 80 (PS80) (초정제 - 크로다)	13
에틸 알콜(그레인 알콜)	20
에톡시디글리콜 메틸 에테르 (DGME)	10
프로필렌 글리콜	10
HA (~1,000K Daltons)	0.12
HA SLMW (~20K Daltons)	0.25
증류수	36.63
총합	100

슬개골의 절반과 슬개골 바로 위에 공간을 덮는 오른쪽 무릎 상의 피부의 15 in²(5 inch x 3 inch)에 걸쳐 자유로운(liberal) "섬광(glistening)" 투여를 달성하기 위해, 10 mg 롤러-볼 보틀을 통해 제형의 도포를 수행하였다. 이 제형의 자유로운 투여를 달성하기 위해 전체 도포 부위에 롤러-볼을 여러 번 수행하였다.

자통/작열(S&B) 및 발적(홍반)의 기록은 국소 도포 후 시간의 함수로 아래의 표에 나타내었다.

분	S&B	홍반
분	범위 0-10	범위 0-5
2	1	0
5	1.5	.5
10	2	1
20	2	1.5
30	2	1.5
40	2.5	1.5
60	2	2
80	1	1.5
90	1	1
100	0.5	0.5
120	0.5	0.5

상기 표에서, 0 내지 10의 S&B 범위는 "자통 및 작열"을 나타내고, 여기에서 0은 어떠한 S&B도 없는 것을 나타내고, 1은 약한 S&B, 5는 무시할 수 없는 양의 S&B, 그리고 10은 상상할 수 있는 최악의 통증이다. 또한, 0 내지 5 홍반 범위는 시각적으로 발견되는 발적의 양을 나타내고, 여기에서 0은 발적이 없는 것이고, 1은 피부의 약한 발적을 나타내고, 3은 검붉은색을 나타내고, 그리고 5는 보라색을 나타낸다.

전체 환자에게서 도포 후 처음 40분 동안에 약하지만 잘 참을만한 작열감 및 자통감의 점진적인 시작이 발견되었고, 그 시점 후 120분 마크까지 점진적으로 감소되었고, 120분 마크에서 매우 약한 S&B 감각은 여전히 유지되었다. 보다 구체적으로, 1로 기록된 약한 S&B 감각은 단지 2분 후에 느껴졌고, 10분 후에 2 등급으로 증가하였다. (0 내지 10의 범위에서) 2.5로 기록된 최대 S&B 감각이 40분 후 발견되었다. S&B 감각은 40분 마크 전에 천천히 그리고 점진적으로 증가하였다. 이 최대 2.5로 기록된 S&B 감각은 그것의 피크에서 꽤 견딜만한 것으로 인지되고, 이어서 40분 마크 이후에 점진적으로 사라졌다. 환자는 40분 마크로부터 100분 마크까지 S&B 감각의 점진적인 감소를 인지하였고, 100분 마크에서의 S&B 수준은 (0 내지 10의 범위에서) 매우 약한 0.5 기록으로 인지되었다. 이 매우 약한 0.5 S&B 기록은 120분의 시간 기록의 마지막까지 지속되었다. 환자의 의견으로 자극의 모든 수준은 국소 사용시 "참을 수 있는" 수준 내의 우수한 것으로 여겨졌다.

또한, 발적(홍반) 및 전체 50 cm² 도포 부위에서의 발적의 감소는 도포 후 처음 120분 시간에 걸쳐 인지되었다. 환자는 5분 후 (1 내지 5의 범위에서) 0.5로 기록된 발적, 10분 후 1.0의 기록, 그리고 20분 후 1.5의 기록으로 인지하였다. 1.5의 발적 기록은 인지된 최대 수준이었고, 20분 마크부터 40분 마크까지 지속되었다. 발적은 40분 마크 후 점진적으로 줄었고, 100분 후 0.5의 S&B 기록으로 떨어졌다. 0.5 기록의 약한 발적은 120분의 시간 기록의 마지막까지 여전히 인지되었다. 발적은 일정했고, 반점 또는 불일치 영향(inconsistent effect)의 다른 형태도 발견되지 않았다. 발적 부위는 도포 부위를 넘어서 확장되지는 않았다: 제형으로 직접 치료한 부위만 그것과 관련된 홍반이 있었다. 피부는 제형 도포 120분 동안 더 민감해지지 않았다.

실시예 10

정상 건강 상태의 41세 여성은 세척 전 120분 동안 10 중량% 트랜스-캡사이신 히알루론산(HA) PS80 용액의 단일 국소 도포를 적용했다. 이 제형의 조성은 아래의 표에 나타내었다.

10% HA-캡사이신 제형의 조성

성분	wt.%
캡사이신 (포모사)	10
폴리소르베이트 80 (PS80) (초정제 - 크로다)	13
에틸 알콜 (그레인 알콜)	20
에톡시디글리콜 메틸 에테르 (DGME)	10
프로필렌 글리콜	10
HA (~1,000K Daltons)	0.12
HA SLMW (~20K Daltons)	0.25
증류수	36.63
총합	100

오른쪽 안쪽 팔뚝 피부의 8 in²(4 inch x 2 inch) 영역에 자유로운 "섬광" 초기 투여를 달성하기 위해, 10 mg 롤러-볼 보틀을 통해 제형의 도포를 수행하였다. 이 제형의 자유로운 투여를 달성하기 위해 전체 도포 부위에 롤러-볼을 여러 번 수행하였다.

분	S&B	홍반
분	범위 0-10	범위 0-5
2	0	0
5	1	1
10	1	1
20	1	1.5
30	1	1.5
40	1	1.5
60	1	1.5
80	1	1.5
90	1	1.5
100	0.5	0.5
120	0.5	0.5

상기 표에서, 0 내지 10의 S&B 범위는 "자통 및 작열"을 나타내고, 여기에서 0은 어떠한 S&B도 없는 것을 나타내고, 1은 약한 S&B, 5는 무시할 수 없는 양의 S&B, 그리고 10은 상상할 수 있는 최악의 통증이다. 또한, 0 내지 5 홍반 범위는 시각적으로 인지되는 발적의 양을 나타내고, 여기에서 0은 발적이 없는 것이고, 1은 피부의 약한 발적을 나타내고, 3은 검붉은색을 나타내고, 그리고 5는 보라색을 나타낸다.

1로 기록된 약한 자통감을 5분 후 느꼈고, 점진적으로 감소되며 100분 마크까지 변함없이 남아있었다. (0 내지 10의 범위에서) 1로 기록된 최대 S&B는 90분에 걸쳐 인지되었다. 이 1로 기록된 S&B는 상당히 참을만한 것으로 인지되었다. 100분 마크로부터, 환자는 S&B 감각의 점진적 감소를 인지하였다. 이 매우 약한 0.5 S&B 기록은 120분의 시간 기록의 마지막까지 지속되었다. 환자의 의견으로 자극의 모든 수준은 국소 사용시 "참을 수 있는" 수준 내로 우수한 것으로 여겨졌다.

또한, 발적(홍반) 및 전체 도포 부위의 발적의 감소는 도포 후 처음 120분의 시간에 걸쳐 인지되었다. 환자는 5분 후 (1 내지 5의 범위에서) 1로 기록된 발적을 인지하였고, 10분 후 1.5 기록으로 인지하였고 90분 마크까지 지속되었다. 발적은 100분 마크 후에 점진적으로 줄었고, 이 기간 동안 0.5로 떨어졌다. 0.5 기록의 약한 발적은 120분의 시간 기록의 마지막까지 여전히 인지되었다. 발적은 일정했고, 반점 또는 불일치 영향의 다른 형태도 발견되지 않았다. 발적 부위는 도포 부위를 넘어서 확장되지는 않았다: 제형으로 직접 치료한 부위만 그것과 관련된 홍반이 있었다.

피부는 제형 도포 120분 동안 더 민감해지지 않았다.

실시예 11

10% 캡사이신 -HA 제형을 이용한 골관절염의 4개의 일일 투여 치료

중증의 발전적인 골관절염을 앓고 있는 59세 남성은 골관절염 통증 경감을 위해 4일 연속, 하루에 한번 10% 캡사이신 히알루론산 제형을 사용하였다. 사용된 제형은 10%(w/w) 캡사이신과 히알루론산(HA)을 포함하고, 가용화제로서 크레모포어 RH40을 활용하였다(아래의 표 참조). 이 남성은 왼쪽보단 오른쪽에, 내측 및 외측 반월판(meniscus) 및 관절 연골(articular cartilage) 양측으로의 중증의 퇴화를 갖고, 특히 무릎에 양측으로, 퇴행성 관절염(골관절염)을 가진 비만인 백인(Caucasian)이다. 이 때, 최대 8 내지 9의 범위의 날카로운 쑤시는 통증(sharp shooting pain)에 대해, 통증 등급 상 대략 4로 통증 수준을 감소시켜, 부분적 완화를 주는, 트라마돌(Tramadol) 50 내지 100 mg로 하루 세 번(tid) 미미하게 통증을 조절하였다.

효능(Efficacy)

환자는 "나의 좋지 않은 무릎(오른쪽)을 10% 제형으로 4일 동안 하루에 한시간 동안 치료한 후, 나의 통증 완화가 통증 수준 2로 개선되었고, 나의 고질적 문제인 무릎이 더 나아졌고, 대부분의 통증이 무릎에서 사라졌다. 또한 날카로운 쑤시는 통증도 개선되었고, 5에 이르는 순간적인 중증의 통증 수준도 보다 덜 빈번하였다. 호전된 이 변화는 몇 주 동안 지속되었다"고 언급했다.

내인성(Tolerability)

환자는 "치료물을 도포하는 동안 나의 자통감/작열감은 나의 추정으로 1 미만으로서 단지 흔적만 있었다. 자통/작열은 통증 크기 상 최대 1로, 샤워시에만 약간 증가하였다. 샤워시 내가 치료된 부위를 헹굴 때 약하고, 다루기 쉬운 기침이 있었지만, 제형을 쉽고, 빠르게 그리고 완전히 씻었기 때문에 다행히 이것은 일순간이였다."고 언급했다.

종합 평가

환자는 결과에 매우 만족스러워 했다.

제형 조성 표

성분	wt.%
캡사이신 (포모사)	10
크레모포어 RH 40	12
에틸 알콜 (그레인 알콜)	20
에톡시디글리콜 (DGME)	10
프로필렌 글리콜	10
⁽¹⁾히알루론산 수성 용액	38
총합	100

비고 : ⁽ ¹⁾ 히알루론산 수성 용액은 0.65 중량% 히알루론산 SLMW (약 20K Daltons), 0.35 중량% 히알루론산(1,000K Daltons ) 및 99 중량% 증류수를 함유한다.

실시예 12

10% 캡사이신 -HA 제형을 이용한 골관절염의 단일 투여 진동(pulse) 치료

다중 관절에 보통(moderate)에서 중증(severe)의 골관절염의 병력이 있는 79세 남성(2008년에 성공적인 고관절 치환(hip replacement))은 그의 엉덩이와 어깨 관절 양자의 관절염 통증을 경감시키기 위해 수 차례 10% 캡사이신 HA 제형을 사용하였다. 사용된 제형은 히알루론산(HA)와 10%(w/w) 캡사이신을 함유하고 가용화제로 크레모포어 RH40을 활용하였다(아래의 표 참조).

효능:

환자는 골관절염 통증을 조절하기 위해 그의 왼쪽 엉덩이와 그의 오른쪽 어깨에 수 차례 상기 언급한 제형을 도포하였다. 그는 "필요한 만큼"에 근거하여 10% 캡사이신 HA 제형을 도포하였고, 이것의 평균은 2주 마다 한번씩 산출하였다. 그가 제형을 도포하였을 때, 그는 보통 씻어내기 전 적어도 한 시간 동안 방치하였다. 그는 연속하여(back to back days) 투여를 반복하지 않았으나, 대신에 단일 투여량을 도포하였고, 이어서 또 다른 투여량를 도포하기 위해 통증이 다시 생길 때까지 기다렸다. 히알루론산과 10% 캡사이신 제형의 단일 투여량을 도포할 때, 관절염 통증은 대략 2주동안 그의 어깨 관절에서 완전히 사라졌다. 유사하게, 그의 관절염에 걸린 관절에 도포할 때 통증이 대략 80% 감소하였고, 상당 부분의 통증이 단일 투여로부터 약 2주의 기간 동안 그의 엉덩이 관절에 다시 생기지 않았다. 2개의 관절들에 통증의 회복 평균 시간은 대략 2주였다. 그는 각각의 단일 투여량에 따른 캡사이신으로 인하여 1 내지 2주간의 통증이 완화되는 편리함에 매우 만족스러워 했다.

내인성:

환자는 제형의 도포가 매우 참을만하다고(자극적이지 않다고) 언급하였다. 그의 어깨에 대한 모든 도포에 대해 그의 어깨 관절에 도포시 작열 및 자통(B&S) 자극이 그에게 인지되지 않았다. 그가 (사타구니 및 둔부(buttock) 부위를 피해서) 그의 엉덩이 관절에 제형을 도포할 때, 최대 S&B 감각은 0 내지 10의 범위에서 2의 기록을 절대로 넘지 않았다(0은 S&B 감각이 없는 것을 의미하고, 5는 견딜 수 없는 통증을 의미하고 그리고 10은 상상할 수 있는 최악의 통증을 나타내는 것으로 정의됨). 홍반(발적)은 도포시 그의 어깨 관절에 나타나지 않았고, 그의 엉덩이 관절에 제형을 도포할 때 (0 내지 5의 범위에서) 1.5의 기록으로 측정되었다(0은 발적이 없는 것, 3은 검붉은색, 그리고 5는 보라색을 나타내는 것으로 정의된 기록). S&B 감각 및 홍반 양자의 측면에서, 환자는 제형이 매우 참을만한 것으로 생각했다.

제형 조성 표

비고 : ⁽ ¹⁾ 히알루론산 수성 용액은 0.65 중량% 히알루론산 SLMW(약 20K Daltons), 0.35 중량% 히알루론산(1,000K Daltons ) 및 99 중량% 증류수를 함유한다.

실시예 13

진통제를 함유한 캡사이신 -HA 제형

20K Daltons의 분자량을 갖는 히알루론산 70%와 1,00K Daltons의 분자량을 갖는 히알루론산 30%를 함유한 혼합물로 이루어진 1 중량% 히알루론산 수용액을, 20% 에틸 알콜 및 10% 프로필렌 글리콜 및 15 중량% 및 17 중량% 크레모포어™ RH40에, 각각, 용해된 0.25 중량% 및 2.0 중량% 캡사아신을 함유하는 알콜 혼합 용액에 첨가하였다. 광학적으로 맑고 투명하고 적당한 점성의 용액이 형성되었다. 히알루론산 분자량들의 상대적 비율의 조정은 혼합물의 점도를 변화시킬 수 있다.

이전의 단락에서 기술한 0.25 중량% 및 2.0 중량% 캡사이신 제형들 양자(아래의 표 참조)는 5 ml 롤러-볼 바이알을 통해 80세 남성 환자의 오른쪽 팔뚝에 도포되었다. 도포된 액체 필름을 몇 분 동안 건조하였다. 작열&자통의 최소 불쾌함을 경험하였다. 중요한건, 10 중량% 메틸 살리실레이트를 함유하는 제형들은 상대적으로 무취이다.

캡사이신 -진통제-HA-제형

성분	기능	¼ % Cap-HA (wt.%)	2 % Cap-HA (wt.%)
캡사이신 (포모사)	TRPV1 작용제	0.25	2
메틸 살리실레이트	진통제 & 침투제(penetrant)	10	10
멘톨	냉각제 & 침투제	5	5
캄포어	마취제 침투제	2	2
크레모포어 RH 40	계면활성제 & 가용화제	15	17
에틸 알콜 (그레인 알콜)	가용화제 & 침투제	20	20
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DGME)	가용화제 & 침투제	0	0
프로필렌 글리콜	가용화제 & 침투제	10	10
⁽¹⁾히알루론산 수성 용액	보습제 & 습윤제	37.75	34
총합		100	100

실시예 14

2개의 (2%) 캡사이신 HA 제형들의 국소 도포에 따른 내인성 및 홍반의 비교: 진통제 포함의 효과

이 연구의 목적은 캡사이신 히알루론산(HA) 제형에 국소 진통제를 포함하여 국소 도포 후 발생한 홍반 및 내인성을 평가하는 것이다. 53세 남성은 하나의 무릎에 나란하게 2% 캡사이신 HA의 2개의 별개 제형들(하나의 제형은 국소 진통제를 포함하고 하나는 포함하지 않음)을 도포하였다. 두 제형을 단일로 및 비교하여 내인성 및 홍반 특성들을 평가하기 위해 피부 발적과 작열 및 자통(S&B)은 국소 도포 후 정량화되었다. 2가지 제형들의 조성은 제형 1(캡사이신 HA) 및 제형 2(캡사이신 HA + 진통제)로 아래에 나타냈다.

제형 1 조성 : 캡사이신 HA 제형

성분	wt.%
캡사이신 (포모사)	2
크레모포어 RH 40	7
에틸 알콜 (그레인 알콜)	20
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DGME)	10
프로필렌 글리콜	10
⁽¹⁾히알루론산 수성 용액	51
총합	100

제형 2 조성 : 캡사이신 HA + 진통제 제형

성분	기능	wt.%
캡사이신 (포모사)	TRPV1 작용제	2
메틸 살리실레이트	진통제 & 용매	10
멘톨	진통제 & 냉각제	5
캄포어	진통제	2
크레모포어 RH 40	계면활성제	17
에틸 알콜 (그레인 알콜)	용매	20
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DGME)	용매	0
프로필렌 글리콜	용매 & 습윤제	10
⁽¹⁾히알루론산 수성 용액	보습제 & 습윤제	34
총합		100

비고 : ⁽ ¹⁾히알루론산 수성 용액은 0.65 중량% 히알루론산 SLMW(약 20K Daltons), 0.35 중량% 히알루론산(1,000K Daltons) 및 99 중량% 증류수를 함유한다.

아래의 제형 1은 2% 캡사이신 HA 제형이다. 아래의 제형 2는 몇몇 공지된 천연 진통 화합물들 과 함께 2% 캡사이신 HA로 이루어진다. 내인성(S&B)은 0 내지 10의 범위를 사용하여 평가되었고, 여기에서 0은 어떠한 S&B도 없는 것을 나타내고, 1은 약한 S&B이고, 5는 견딜 수 없는 양의 S&B이고, 10은 상상할 수 있는 최악의 통증이다. 유사하게, 0 내지 5 홍반 범위는 피부 상에 시각적으로 발견되는 발적의 양을 나타내고, 여기에서 0의 기록은 발적이 없는 것이고, 1의 기록은 피부의 약한 발적을 나타내고, 3의 기록은 검붉은색을 나타내고, 5는 보라색이다.

53세 남성에게 동시에 두 가지 제형을 도포하였다. 두 가지 제형은 나란히 도포되었고, 이어서 내인성(S&B) 및 홍반(발적) 기록은 120분 시간에 걸쳐 각 제형 도포에 대해 얻어졌다. 기록들은 아래의 S&B 표와 발적 표에 나타내었다. 제형 2(2% 캡사이신 HA + 진통제)의 내인성은 두 측정들에 의해 내인성 범위의 극단적인 최하점(extreme low end)은 아니지만, 직접 비교시 제형 1(2% 캡사이신 HA)보다 심지어 더 낮았다. 제형 1에 대해, 최대 S&B 기록 2.0과 최대 홍반 기록 1.5는 20분 시점에서 발견되었다. 두 기록들은 90분 시점까지 점진적으로 0으로 감소하였다. 제형 2에 대해, 최대 S&B 기록 1.5는 30분 시점에 인지되었고, 90분 시점까지 점진적으로 0으로 감소하였다. 제형 2는 홍반 최대가 20분 시점까지 0.5의 기록으로 인지되었고, 이 기록은 60분 시점까지 0으로 감소하였다.

S&B 표 : 내인성 비교(0 내지 10 범위)

기록의 경과시간	제형 #1 기록	제형 #2 기록
2 분	0.5	0
5 분	1.0	0.5
10 분	1.5	1.0
20 분	2.0	1.5
30 분	2.0	1.0
45 분	1.0	0.5
60 분	0.5	0
90 분	0	0
120 분	0	0

발적 표 : 홍반 비교(0 내지 5 범위)

기록의 경과시간	제형 #1 기록	제형 #2 기록
2 분	0	0
5 분	0.5	0
10 분	1.0	0
20 분	1.0	0.5
30 분	1.5	0.5
45 분	1.0	0.5
60 분	0.5	0
90 분	0	0
120 분	0	0

2% 캡사이신을 함유함에도 불구하고, 두 제형들은 자통 및 작열 감각(S&B)뿐 아니라 시각적 발적(홍반) 양자의 측면에서 매우 참을만한 것으로 인지되었다. 또한, 2% 캡사이신 HA에 진통제를 첨가한 것(제형 2, 캡사이신 HA + 진통제)는 2% 캡사이신 HA(제형, 캡사이신 HA)에 비해 S&B 감각 및 홍반 모두에서 더 낮은 기록을 얻었다.

실시예 15

10% 캡사이신 -HA 제형을 이용한 배근(back muscles)의 단일 투여 치료

79세 남성은 그의 배근이 경련으로 마비되고 극심한 통증을 야기하기 때문에 그의 등의 통증을 경감시키기 위해 10% 캡사이신 HA 제형을 사용하였다. 사용된 제형은 히알루론산(HA)와 함께 10%(w/w) 캡사이신을 함유하였고, 가용화제로서 크레모포어 RH40을 활용하였다(아래의 표 참조).

효능:

여전히 활동적인 삶을 사는 (그리고 등 문제 병력이 있는) 79세 남성은 테니스 공을 줍는 동안 그의 등이 "문제가 생겼을(went out)" 때 테니스를 치고 있었다. 그는 코트에서 무너졌고, 움직이기 위한 어떠한 시도도 그가 0 내지 10의 범위에서 8로 기록한 극심한 통증의 원인이 되었다(여기에서 0은 통증의 부재이고, 그리고 10은 상상할 수 있는 최악의 통증이다). 환자는 실질적으로 움직이지 못했고, 테니스 코트에 그의 등을 평평하게 눕혔고, 일어나 침대로 이동하기 위한 도움을 요청했었다. 그의 중간 및 하부 등의 근육들이 그의 등의 신경의 이상으로 마비되었다고 그가 보고하였다(의사들이 그에게 미리 설명하였다). 이 문제가 발생하기 이전으로 회복하기 위해서 그는 다수의 날들을 침대에서 휴식하는 것이 필요하였다. 침대에 있을 때, 그는 그의 부인에게 10% 캡사이신 및 히알루론산(크레모포어 RH40 포함) 제형을 근육이 경련으로 마비된 그의 등의 12" x 12" 부위 상에 도포하도록 요청하였다. 치료 부위의 약 90%는 중앙의 척추와 근육으로 이루어졌다. 히알루론산과 이 10% 캡사이신 제형의 단일 투여량을 도포했을 때, 통증은 도포 후 20분 이내에 그의 등에서 사라졌다. 그의 등의 근육들은 이완되었다. 근육 경련은 없어졌고, 그는 1시간 동안 통증 없이 평소 움직임으로 주위를 움직이기 시작했다. 2시간의 마지막에, 그는 정상임을 느꼈고, 나갔고, 그의 테니스 게임을 재개했다. HA 제형과 캡사이신은 이전에 수일의 침대에서의 휴식과 제한된 활동으로만 달성될 수 있는 완화를 제공하였다.

내인성:

환자는 이 제형의 국소 도포가 매우 참을 수 있는 것(자극이 없는 것)을 발견하였다. 그는 그의 등에 도포시 단지 작은 자통 및 작열(S&B) 자극을 인지하였다. 제형이 그의 등의 상대적으로 넓은 부위에 도포되었을 때, 그는 도포 후 처음 2 내지 3분에 걸쳐 온열감이 생기는 것을 점진적으로 느꼈다. 환자는 이것이 쾌적한 감각(comforting sensation)이였다고 언급했다. 그는 자통감 및 작열감(S&B)이 0 내지 10의 범위에서 최대 2.5를 넘지 않는 것으로 인지하였다(0은 S&B 감각이 없는 것을 의미하고, 5는 참을수 없는 통증을 의미하고, 그리고 10은 상상할 수 있는 최악의 통증을 나타내는 것으로 정의됨). 홍반(발적)은 매우 균일하게 전체 도포 부위에 걸쳐 나타났고, 최악의 경우 약한 일광화상(sunburn)과 같이 나타났다. 최악의 경우, 이 홍반은 0 내지 5의 범위에서 1.5의 기록으로 평가되었다: 여기에서 0은 완전히 홍반이 없는 것을 나타내고, 1은 약한 발적, 3은 검붉은것, 그리고 5는 보라색을 나타낸다. S&B 감각과 홍반 양자의 관점에서, 환자는 제형이 매우 견딜만한 것으로 생각했다.

제형 조성 표

실시예 16

골관절염으로 고통받는 무릎에 폴리소르베이트 80을 함유하는 5% 캡사이신 -HA 제형의 내인성

제형 조성 표

성분	기능	Wt. %
캡사이신	TRPV-1 감각 신경의 탈기능화	5.0
히알루론산 ~ 1,000 K Daltons	점도 개선제 & 보습제	0.15
히알루론산 ~ 11 K Daltons	점도 개선제 & 보습제	0.35
에틸 알콜	용매	20
DGME	용매 & 침투 촉진제	10
프로필렌 글리콜	용매 & 침투 촉진제	10
폴리소르베이트 80	계면활성제, 유화제 & 가용화제	10
물	용매	q.s.

70세 남성은 골관절염으로 고통받는 그의 양 무릎에 폴리소르베이트 80을 함유하는 5% 캡사이신 HA 제형(상기 표에서 나타낸 조성)을 도포하였다. 남성은 국소 도포 후 32분 동안 작열 및 자통 또는 소양감을 경험하지 않았다.

* * *

본 발명은 예시적인 실시형태와 관련하여 기술되었지만, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 다양하게 변형이 가능하고 성분들을 균등물로 치환할 수 있는 것으로 당업자에게 이해될 것이다. 또한, 다수의 변형들은 그것의 중요 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명이 교시하는 특정 상황 또는 물질을 조정할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 수행을 고려한 최고의 상태로 개시된 특정 실시형태로 제한되는 것이 아니라, 첨부된 청구항들의 범위 내에 속하는 모든 실시형태들을 포함할 것이다.

* * *

본 명세서에서 인용된 모든 문서들과 기타 정보 출처들은 전체가 참조로서 본 명세서에 포함될 것이다.

Claims

ⅰ) 0.2 내지 30 중량%의 캡사이신,
ⅱ) 0.1 내지 1.5 중량%의 히알루론산, 및
ⅲ) 0.5 내지 15 중량%의 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이고,
상기 히알루론산은 저분자량 히알루론산 및 고분자량 히알루론산의 혼합물을 포함하고,
여기에서 상기 조성물은 국소 투여시 상기 캡사이신에 의해 생성된 작열 및 자통을 감소시키거나 제거하는, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 PS 80인, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥시 40 수소화된 캐스터 오일인, 조성물.
제1항에 있어서, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(DGME) 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택된 침투 촉진제를 추가로 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 알콜을 추가로 포함하는 조성물.
제5항에 있어서, 상기 알콜은 에탄올인, 조성물.
제1항에 있어서, 메틸 살리실레이트, 캄포어, 멘톨, 이실린, 유칼립톨 및 페놀로 이루어진 군에서 선택된 진통제 또는 마취제를 추가로 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 플라보노이드, 스테로이드 및 NSAID로 이루어진 군에서 선택된 항염증제를 추가로 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 액체 용액인, 조성물.
제1항에 있어서, 페놀을 추가로 포함하는, 조성물.
ⅰ) 제1항의 조성물, 및
ⅱ) 비-밀폐 도포 디바이스를 포함하는 키트.
제11항에 있어서, 잔류 캡사이신 제거용 세척액을 추가로 포함하는, 키트.
제1항에 있어서, 상기 캡사이신을 1 내지 20 중량% 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 저분자량 히알루론산은 200 kDalton 이하의 분자량을 갖고, 상기 고분자량 히알루론산은 800 kDalton 이상의 분자량을 갖는, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 히알루론산의 분자량 범위는 3 내지 1,000 kDalton인, 조성물.
제4항에 있어서,
ⅰ) 0.2 내지 30 중량%의 캡사이신,
ⅱ) 0.1 내지 1.5 중량%의 히알루론산,
ⅲ) 2 내지 15 중량%의 PS 80 또는 폴리옥시 40 수소화된 캐스터 오일, 및
ⅳ) 1 내지 40 중량%의 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(DGME) 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 침투 촉진제를 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 포유동물의 통증 치료용인, 조성물.
제17항에 있어서, 상기 통증은 관절염 통증, 신경병증 통증, 염증성 통각과민증(inflammatory hyperalgia), 외음부통증(vulvodynia), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 비염(rhinitis), 구강작열감증후군(burning mouth syndrome), 구강 점막염(oral mucositis), 헤르페스(herpes), 피부염(dermatitis), 소양증(pruritis), 이명(tinnitus), 건선(psoriasis), 또는 두통인, 조성물.
ⅰ) 비이온성 계면활성제에 캡사이신을 용해시켜 용액을 제조하는 단계, 및
ⅱ) 저분자량 히알루론산 및 고분자량 히알루론산의 혼합물을 상기 용액에 첨가하는 단계를 포함하는 수성 캡사이시노이드 제형의 제조방법.
ⅰ) 캡사이신, 비이온성 계면활성제 및 에탄올을 혼합하는 단계, 및
ⅱ) 저분자량 히알루론산 및 고분자량 히알루론산의 혼합물을 첨가하는 단계를 포함하는 캡사이신의 수성 국소 제형의 제조방법.
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