JP6563954B2 - 痛みの緩和のための局所組成物、製造および使用 - Google Patents
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Description
自発的な灼熱痛および痛覚過敏は、カプサイシン施用部位における末梢侵害受容器の強い活性化および一時的感作に起因すると考えられる。この活性化および感作は、脱感作段階に先立ち起こり、生じる灼熱痛が処置に対する患者の忍容性を低下させるので、局所的なカプサイシンの使用に対する障壁である。
カプサイシンは、筋肉および関節のわずかなうずきおよび痛みを緩和するための局所用軟膏およびクリームに用いられる。カプサイシンは、背部に施用することができる大きな絆創膏に利用することもできる。カプサイシンの濃度は、典型的には0.025重量%〜0.075重量%である。
局所鎮痛薬
局所鎮痛薬の主な用途は、関節炎に関連する痛みなどの痛みのほか、スポーツ外傷または肉体労働により引き起こされる筋肉のうずきおよび痛みの緩和である。局所鎮痛剤の利益の1つは、痛みの部位に直接施用することができるので、体全体にわたる鎮痛剤の全身分布が最小限である点である。この局部的な施用および関連する作用によって、全身性副作用の可能性が最小限になる。これに加えて、局所鎮痛薬の痛みの緩和作用は、ほとんどの経口形態より迅速である。これは、局所鎮痛薬は痛みのある部位に直接施用するのに対し、経口鎮痛薬は、胃腸管で消化、吸収され、肝臓での初回通過代謝で残存した後、体全体に輸送される必要があるためである。
NSAID
NSAIDは、シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素を遮断することにより痛み、炎症および発熱を低減する。NSAIDの薬理学的性質の理解は進み続けているが、現在、ほとんどのNSAIDは、COX−1、COX−2およびCOX−3として知られる3つの異なるCOXイソ酵素を遮断すると考えられている。COX−1は、胃の内膜を酸から保護する。COX−2は関節および筋肉に見いだされ、痛みおよび炎症に対する作用を媒介する。COX−2を遮断することにより、NSAIDは、関節炎、腰痛、軽い外傷および軟部組織リウマチの患者において、プラセボと比較して痛みを低減する。しかしながら、COX−1酵素も遮断するNSAID(“非選択性NSAID”ともよばれる)は胃腸出血を引き起こすことがある。
米国特許公報第4486450号には、乾癬皮膚の処置方法および組成物が開示されており、カプサイシンは、カプサイシンが約0.01〜約1重量パーセントの治療的に許容しうる濃度で存在する医薬的に許容しうるキャリヤー中で、乾癬皮膚に局所施用される。処置した乾癬皮膚を続いて低線量の紫外線に暴露することにより、処置は促進される。
米国特許公報第6239180号には、神経障害性疼痛を処置するための、約5重量%超〜約10重量%の濃度のカプサイシンの経皮施用が開示されている。麻酔薬を最初に投与して、続くカプサイシン施用による灼熱感の副作用を最小限に抑える。
米国特許出願公開第2006/0100272号には、痛み、とりわけ神経障害性疼痛を処置するための組成物および方法が開示されている。該配合物は、カプサイシノイドおよび局部麻酔薬および/または鎮痒薬の共融混合物である。
米国特許公報第7282224号には、痛みをシグナル伝達する神経終末を麻痺させるか阻害する、カプサイシン、カプサイシノイドまたはカプサイシン類似体を含む有効量の神経阻害成分を、以下の少なくとも1つ:関節および筋肉の即時の痛みを低減し、今後の痛みを妨げるように設計された、有効量の炎症制御成分;有効量の冷却成分;有効量の熱最小化または遮断成分;皮膚および神経への活性成分のより良好な浸透をもたらす、有効量の血行増進成分;ならびに、硫酸グルコサミンまたはHCl、ショウガ(根ショウガ)抽出物、メチルスルホニルメタン(MSM)、イタドリを含む、関節および/または筋肉のための有効量の無痛化および抗炎症性複合体;と組み合わせて含む、痛みを緩和する組成物が開示されている。
米国特許公報第7771760号には、カプサイシノイド、カプサイシノイドを可溶化することができる溶媒、およびカプサイシノイド結晶化阻害剤を含む、カプサイシノイドの局所用オイルが開示されている。
当該分野での進歩にもかかわらず、より有効な痛みを緩和するカプサイシノイド配合物が依然として必要とされている。
本発明の目的は、製剤中のカプサイシンおよび他の関連化合物などのTRPV1選択性アゴニストの局所組成物であって、局所投与後に観察されるTRPV1選択性アゴニスト化合物に起因する初期灼熱痛/刺痛を排除または実質的に改善し、これによって製剤を初期および長期使用後に忍容しうるものにする、前記局所組成物を提供することである。
う。
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
[1]以下を含む組成物:
i)0.075〜20重量%のカプサイシノイド、
ii)前記組成物の哺乳類への投与に際し前記組成物からの前記カプサイシノイドの放出を遅くするための徐放性作用物質、および
iii)界面活性剤、
であって、局所投与に際し前記カプサイシノイドによって作り出される灼熱感および刺痛感を低減または排除する、前記組成物。
[2]前記カプサイシノイドがカプサイシンである、[1]に記載の組成物。
[3]前記カプサイシノイドがトランス−カプサイシンまたはノニバミドである、[1]に記載の組成物。
[4]前記カプサイシノイドが2〜30重量%のカプサイシノイドである、[1]に記載の組成物。
[5]前記徐放性作用物質がヒアルロン酸である、[1]に記載の組成物。
[6]前記ヒアルロン酸が前記組成物の0.5〜1.5重量%である、[5]に記載の組成物。
[7]前記徐放性作用物質がコラーゲンまたはエラスチンである、[1]に記載の組成物。
[8]前記ヒアルロン酸が、低分子量ヒアルロン酸および高分子量ヒアルロン酸の両方の混合物である、[5]に記載の組成物。
[9]前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、[1]に記載の組成物。
[10]前記界面活性剤がPS80である、[9]に記載の組成物。
[11]前記界面活性剤がポリオキシ40水素化ヒマシ油である、[9]に記載の組成物。
[12]さらに浸透増進剤を含む、[1]に記載の組成物。
[13]前記浸透増進剤が、DGMEまたはプロピレングリコールからなる群より選択される、[12]に記載の組成物。
[14]さらにアルコールを含む、[1]に記載の組成物。
[15]前記アルコールがエタノールである、[14]に記載の組成物。
[16]さらに鎮痛薬または麻酔薬を含む、[1]に記載の組成物。
[17]前記鎮痛薬が、サリチル酸メチル、ショウノウ、メントール、イシリン、ユーカリプトールおよびフェノールからなる群より選択される、[16]に記載の組成物。
[18]さらに抗炎症薬を含む、[1]に記載の組成物。
[19]前記抗炎症薬が、フラボノイド、ステロイドおよびNSAIDからなる群より選択される、[18]に記載の組成物。
[20]組成物が液体溶液である、[1]に記載の組成物。
[21]i)カプサイシノイド、
ii)徐放性作用物質、
iii)非イオン性界面活性剤、および
iv)浸透増進剤
を含む、[1]に記載の組成物。
[22]i)0.2〜20重量%のカプサイシノイド、
ii)0.1〜0.5重量%の前記徐放性作用物質、
iii)0.5〜15重量%の非イオン性界面活性剤
を含む、[1]に記載の組成物。
[23]i)2〜20重量%のカプサイシノイド、
ii)0.2〜0.5重量%のヒアルロン酸、および
iii)2〜15重量%の非イオン性界面活性剤
を含む、[1]に記載の組成物。
[24]i)0.20〜20重量%のカプサイシノイド、
ii)0.1〜0.5重量%のヒアルロン酸、
iii)2〜15重量%のPS80またはポリオキシ40水素化ヒマシ油、および
iv)1〜40重量%の浸透増進剤
を含む、[1]に記載の組成物。
[25]i)0.20〜20重量%のカプサイシノイド、
ii)0.1〜1.5重量%のヒアルロン酸、
iii)2〜15重量%のPS80またはポリオキシ40水素化ヒマシ油、および
iv)DGME、プロピレングリコールおよびアルコールからなる群より選択される、1〜40重量%の1以上の浸透増進剤
を含む、[1]に記載の組成物。
[26]さらにフェノールを含む、[1]に記載の組成物。
[27]痛みを患う哺乳類における痛みの処置方法であって、[1]に記載の組成物を前記哺乳類に局所投与することを含む方法。
[28]前記哺乳類がヒトである、[27]に記載の方法。
[29]さらに、NSAIDを投与することを含む、[27]に記載の方法。
[30]前記痛みが関節炎痛である、[27]に記載の方法。
[31]前記関節炎痛が変形性関節症またはリウマチ様関節炎痛である、[30]に記載の方法。
[32]カプサイシン応答性状態を患う哺乳類における該状態の処置方法であって、[1]に記載の組成物を前記哺乳類に局所投与することを含む方法。
[33]カプサイシン応答性状態が、神経障害性疼痛を含む疼痛、炎症性痛覚過敏、ヴルヴォディニア、間質性膀胱炎、鼻炎、口腔灼熱症候群、口腔粘膜炎、ヘルペス、皮膚炎、掻痒症、耳鳴り、乾癬または頭痛である、[32]に記載の方法。
[34][1]に記載の組成物を局所投与することを含む、哺乳類における痒みの処置方法。
[35]i)カプサイシノイドを界面活性剤に溶解して溶液を形成し、そして
ii)ヒアルロン酸を該溶液に加える、
ことを含む、水性カプサイシノイド配合物の形成方法。
[36]i)カプサイシノイドおよび界面活性剤およびエタノールを混合し、そして
ii)ヒアルロン酸を加える、
ことを含む、カプサイシンの水性局所配合物の生産方法。
[37]i)[1]に記載の組成物、および
ii)非閉塞性アプリケーター機器、
を含むキット。
[38]さらに、残留カプサイシノイドを除去するための洗浄溶液を含む、[37]に記載のキット。
i)0.075〜20重量%のカプサイシノイド、
ii)前記組成物の哺乳類への投与に際し前記組成物からの前記カプサイシノイドの放出を遅くするための徐放性作用物質、および
iii)界面活性剤、
であって、局所投与に際し前記カプサイシノイドによって作り出される灼熱感および刺痛感を低減または排除する、前記組成物に関する。
i)0.075〜20重量%のカプサイシノイド、
ii)非イオン性界面活性剤(カプサイシノイドの溶解またはエマルションの形成または安定溶液の維持用)、および哺乳類における前記組成物の局所投与に際し前記水性記組成物からの前記カプサイシノイドの放出を遅くするための徐放性作用物質、
であって、前記水性ビヒクルが、局所投与に際し前記カプサイシノイドによって作り出される灼熱感および刺痛感を低減または排除する、前記組成物である。
i)カプサイシノイド、
ii)徐放性作用物質、
iii)界面活性剤、および
iv)浸透増進剤
を含む組成物;
i)0.2〜20重量%のカプサイシノイド、
ii)0.1〜0.5重量%の前記徐放性作用物質、
iii)0.5〜15重量%の非イオン性界面活性剤
を含む組成物;
i)2〜20重量%のカプサイシノイド、
ii)0.2〜0.5重量%のヒアルロン酸、および
iii)2〜15重量%の非イオン性界面活性剤
を含む組成物;ならびに
i)0.20〜20重量%のカプサイシノイド、
ii)0.1〜0.5重量%のヒアルロン酸、
iii)2〜15重量%のPS80またはポリオキシ40水素化ヒマシ油、および
iv)1〜40重量%の浸透増進剤
を含む組成物;
が挙げられる。
i)カプサイシノイドを界面活性剤に溶解して溶液を形成し、そして
ii)ヒアルロン酸水溶液を段階i)の溶液に加える、
ことを含む、水性カプサイシノイド配合物の形成方法;
i)カプサイシノイド、界面活性剤および浸透増進剤を混合し、そして
ii)ヒアルロン酸水溶液を段階i)の生成物に加える、
ことを含む、カプサイシンの水性局所配合物の生産方法;ならびに
i)カプサイシノイドおよび浸透増進剤を混合し、そして
ii)ヒアルロン酸水溶液を段階i)の生成物に加え、
iii)界面活性剤を段階ii)の生成物に加える、
ことを含む、カプサイシンの水性局所配合物の生産方法;
を包含する。
本発明の組成物
本発明は、TRPV1選択性アゴニストおよび前記TRPV1選択性アゴニストを可溶化することができる界面活性剤を含む組成物、有利には液体水溶液に関し、前記組成物は、前記組成物を局所施用したときに機能性侵害受容神経線維の密度を低下させるのに十分な量のTRPV1選択性アゴニストを有し、前記組成物は、TRPV1選択性アゴニストの局所投与によって生じた灼熱および/もしくは刺痛感または紅斑を排除または低減するのに十分な量の徐放性作用物質および界面活性剤を有する。本発明の液体溶液は、水溶液であると有利である。
カプサイシノイドを含むTRPV1選択性化合物
本発明のカプサイシノイドを含むTRPV1アゴニストの一般的解説に関しては、米国特許出願公開第2008/0262091号、および所有者共通の米国特許第13/609100号参照。これらのそれぞれを、本明細書では全体を参考として援用する。本明細書中で用いる“カプサイシノイド”という用語は、カプサイシン、カプサイシン以外のカプサイシノイド、すなわち、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシンおよびノニバミド、ならびにカプサイシンと1以上の他のカプサイシノイドの混合物を包含する。用いる薬剤の量は、カプサイシンの用量に対する治療的用量に基づく。カプサイシンはほとんど水に溶解しないが、エチルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)、ジメチルスルホキシド(DMSO)およびプロピレングリコールに溶解しやすい。カプサイシンは脂溶性の白色結晶質粉末で、融点は摂氏60〜65度である。
配合物からのカプサイシノイドの放出を遅くする(徐放をもたらす)ある種の化合物を包含させると、灼熱および刺痛作用が低減することが見いだされた。徐放性作用物質は、前記カプサイシノイドを15分超、30分、1時間または4時間超の期間にわたり放出すると有利である。一態様において、カプサイシノイドは、1週間超の期間にわたり放出される。典型的には、用量が多いほど長期間にわたり放出される。本発明の一態様において、徐放性作用物質はグリコサミノグリカンまたはプロテオグリカンではない。
本発明のヒアルロン酸(HA)の分子量は、有利には3kダルトン〜1000kダルトンの範囲である。特定の態様において、配合物は、800kダルトンを超える、すなわち、1000、2000、3000、4000または5000kダルトンの“高”分子量ヒアルロン酸を包含することができる。特定の態様において、配合物は、200kダルトン未満、有利には20kダルトン未満、さらに有利には15kダルトン未満の“低”分子量ヒアルロン酸を包含することができる。可溶化カプサイシン配合物のヒアルロン酸成分は水溶液中に多糖類の網目を形成し、これが、カプサイシンの遅延的および持続的放出に寄与し、したがってカプサイシノイドの施用に起因する不快感の最小化に寄与する。
コラーゲンは、動物のさまざまな結合組織の主要な構造タンパク質である。結合組織の主要成分であるので、哺乳類においてもっとも豊富なタンパク質であり、全身のタンパク質含量の25%〜35%を占める。伸長した原線維の形態にあるコラーゲンは、おもに腱、靱帯および皮膚などの線維組織に見いだされ、角膜、軟骨、骨、血管、腸管および椎間板にも豊富に存在する。
生体吸収性ポリマーマトリックス、例えば架橋酸化デキストランヒドロゲルも、本発明の配合物に徐放性作用物質として用いることができる。本明細書で全体を参考として援用する米国特許公報第8435565号参照。
カプサイシノイドを可溶化し、カプサイシノイドの皮膚浸透を増進するために、1以上の界面活性剤、有利には非イオン性のもの(例えば、PS80などのポリソルベート、Cremophor(登録商標)RH40(ポリオキシ40水素化ヒマシ油)、ソルビタンエステル(Spans)、ポロキサマー、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、ステアリルアルコールなど)を、本発明の組成物に加えることもできる。それらは、局所投与に関し医薬的に許容しうるキャリヤー構成成分との混加物中のカプサイシン(または関連化合物)によって引き起こされる初期刺痛を改善することができる。調合薬、化粧品および食料品に利用される脂肪酸エステル非イオン性界面活性剤は、生物組織との適合性を有するので有利である。
界面活性剤PS80を含む本発明の配合物の例を以下に示す:
ジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)は、本発明の配合物に有用な浸透増進剤(および溶媒)である。Transcutol(登録商標)(Gattefosse Corp.,Paramus,ニュージャージー州)として市販されている。DGMEは、カプサイシノイドに関し有効な溶媒であり浸透剤である。他の浸透剤としては、プロピレングリコール、エトキシジグリコール、およびジメチルイソソルビドが挙げられ、これらはそれぞれ、局所配合物開発の分野において皮膚浸透を増進することが公知である。
対象発明の組成物は、鎮痛薬−−1以上の鎮痛剤も包含する。本明細書中で用いる場合、“鎮痛薬”は、局所施用したときに、触感を喪失させることなく痛みまたは灼熱感を低減する化合物または複数の化合物である。本発明の鎮痛薬はカプサイシノイドを包含せず、オピオイドを包含しない。さらに、該鎮痛薬は、TRPV1特異性アゴニスト含有配合物中に、リドカイン(またはプロカイン、アメトカイン(amethocaine)、コカインリドカイン(リグノカインとしても知られる)、プリロカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、ジブカイン)などの局所用局部鎮痛剤を包含しない。これらのカイン局部鎮痛剤は、カプサイシンと同時に局所投与したときにカプサイシンの灼熱作用を十分に緩和するのに有効ではなかった;それらは、カプサイシンと比較して作用の開始が遅い。灼熱感を低減するために、これらのカイン局部鎮痛剤は典型的にはカプサイシンより先に投与して、カプサイシンに関連する灼熱感に先立ち十分な鎮痛作用を引き出すように試みる。
メントールは、合成的に作製されるかペパーミントまたは他のミント油から得られる、冷たい感触をもたらす有機化合物である。有利には、対象発明では(l)−メントール(ペパーミント油から誘導される天然メントール)を鎮痛作用のために用いる。あるいは、他のイシリンまたはユーカリプトールなどの一過性受容器電位サブファミリーM8(TRPM8)を用いることができる。
サリチル酸メチルおよびショウノウ
該配合物は、サリチル酸メチル(1〜20重量%、5〜15重量%または10〜20重量%)およびショウノウ(1〜20重量%、2〜10重量%または10〜20重量%)も包含することができる。以下の実施例12および13参照。
フェノールは、接触時に皮膚を冷却し麻痺させて、有効な局所鎮痛性構成成分になる。また、微生物を死滅させ、軽い皮膚刺激における感染症のリスクを低下させる。フェノールは、これらおよび他の施用に関し100年超にわたり医学的に用いられてきた。フェノールは、痒みの緩和における製剤の有効性を改善することができるため、虫刺され、日焼け、ならびに他の痛みおよび痒みを伴う皮膚状態の緩和を意図した配合物に加えられる。
オイゲノール/チョウジ油およびチモール/タイム油を、フェノールに加えて、またはフェノールの代替として加えることができる。
抗炎症薬
炎症、腫脹、発赤、および/または炎症に関連する関節および筋肉の痛みを低減または緩和する有効量の炎症制御成分を、加えることができる。
抗炎症性ポリフェノールおよびセスキテルペン
多くのポリフェノールは、抗炎症活性を有することが知られている。例は、フラボノイド(例えばアピゲニン)およびクルクミンである。アピゲニンは、いくつかの自然界でもっとも強力で有効な抗炎症特性および抗酸化特性を示す。配合物に包含させると、治療効果をさらに高めることができる。アピゲニンは広範囲の抗炎症特性を有し、痛みを引き起こす化合物、例えば、関節炎を引き起こす物質シクロオキシゲナーゼ(COX)の産生を妨げる能力について言及されてきた。対象の疼痛緩和配合物の構成要素中のカプサイシン混合物へのアピゲニンの添加は、アピゲニンを最初に高温でPS80に溶解して濃縮物を形成した後、これを混合物に加える、高温界面活性剤技術を用いて達成することができる(米国特許出願公開第2011/0311592 A1号参照)。
本発明の他の態様では、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)をTRPV−1選択性アゴニスト配合物と同時投与する。NSAIDおよびTRPV−1選択性アゴニストは、単一組成物として一緒に投与するか(局所NSAIDを用いる場合)、別個の組成物として投与する(局所または非局所NSAIDを用いる場合)ことができる。NSAIDは、TRPV−1選択性アゴニストの前、後またはそれと同時に、同一または異なる投与経路によって投与することができる。例えば、TRPV−1選択性アゴニストを局所投与することができ、それと同時にNSAID薬を経口、局所または非経口投与することができる。
配合物の作製方法
カプサイシンおよびヒアルロン酸を含有する配合物の作製方法は、ヒアルロン酸およびカプサイシン溶液を調製した後、これらの溶液をブレンドして配合物を生産することを包含する。典型的には、ヒアルロン酸水溶液の調製物(分子量が約11kダルトンであるヒアルロン酸を70重量%および分子量が約1000kダルトンであるヒアルロン酸を30重量%含有する混合物で構成される)を、エチルアルコール、プロピレングリコール、およびポリオキシ40水素化ヒマシ油またはPS80(バランス水)からなる可溶化(浸透)剤に溶解している0.25重量%〜10重量%のカプサイシンを含有するアルコール混合物溶液に加えた。ヒアルロン酸の分子量の相対的百分率および界面活性剤の組成を調整すると、混合物の粘性に変動がもたらされた。実施例1に、2重量%カプサイシンHA配合物の調製法の詳細を提供する。他のカプサイシノイド配合物の作製方法は上記と同様である。
配合物の使用方法
痛み
上記の本発明の組成物は、特定部位における痛みを和らげることによって痛みに関連するさまざまな状態を処置するために、用いることができる。配合物の諸成分は、典型的には同時に投与する。処置される状態の例としては、限定されるものではないが、侵害受容性疼痛(無傷のニューロン経路を通過して伝わる痛み)、神経障害性疼痛(神経構造への損傷により引き起こされる痛み)、神経損傷による痛み(神経腫および連続的神経腫)、神経痛による痛み(神経の疾患および/または炎症に由来する痛み)、筋肉痛による痛み(筋肉の疾患および/または炎症に由来する痛み)、発痛点に関連する痛み、軟組織の腫瘍による痛み、神経伝達物質−調節異常(dysregulation)症候群(正常な神経におけるシグナル伝達に関連する神経伝達物質分子の量/質の乱れ)に関連する痛み、ならびに、足、膝、股関節部、脊椎、肩、肘、手、頭部および頚部の状態などの整形外科的障害に関連する痛みが挙げられる。
局所
本発明の組成物は、処置する範囲の上に施用することにより局所的に用いることができる。典型的な使用方法は、配合物を範囲全体の上に、配合物が見えなくなるまで施用または擦り込み、1日に約1〜3または4回使用する。これに加えて、用いる配合物の量は、連続的に施用するたびに漸進的に増大させることができる。局所投与は、1〜7日間、数週間または数カ月にわたり継続することができる。
液体配合物の場合、ディスペンサーは、皮膚への流体液滴の施用を促進するためのくびを有するボトルを包含することができる。カプサイシン含有液体配合物に特に有利なのは、スポンジまたは‘ロールオン’アプリケーターを有するチューブおよび/またはボトルである。
本発明は、液体TRPV1選択性アゴニスト組成物、および持続放出性作用物質、および界面活性剤、および非閉塞性アプリケーター機器を含むキットも包含する。該キットは、残留TRPV1選択性アゴニストを除去するための洗浄溶液、例えばポリエチレングリコールも包含することができる。
100グラムの“2%Cap−HA形態2”局所配合物の調製
構成成分:
・2グラムのトランス−カプサイシン粉末、Aversion Technologies,Bowie,メリーランド州,USP 30
・0.15グラムのヒアルロン酸ナトリウム粉末、Making Cosmetics Inc.,Snoqualmie,ワシントン州
・0.35グラムのヒアルロン酸ナトリウム(SLMW)粉末、Making Cosmetics Inc.,Snoqualmie,ワシントン州
・20グラムのエチルアルコール、Graves Grain Alcohol,190 Proof
・10グラムのDGME(エトキシジグリコール)、Lotioncrafter Inc.,Eastsound,ワシントン州
・10グラムのプロピレングリコール、Lotioncrafter Inc.,Eastsound,ワシントン州
・2グラムの超精製ポリソルベート80、Croda Inc.Florham Park,ニュージャージー州
・5グラムのCremophor RH 20、BASF Corp,Florham Park,ニュージャージー州
・適量の蒸留水
1.“風袋重量”の200ccのパイレックス(登録商標)ビーカーを調達し、0.15グラムのヒアルロン酸ナトリウム粉末および0.35グラムのヒアルロン酸ナトリウム(SLMW)粉末を加える。
2.段階1からの混合物に50グラムの冷却(約40°F)蒸留水を激しく撹拌しつつ徐々に加え、この混合物を、すべての粉末が溶解し、均一で光学的に明澄な混合物が得られるまで、時々撹拌しつつ約2時間にわたり放置する。
1.2グラムのトランス−カプサイシン粉末を140ccのパイレックスビーカーに加える。
2.20グラムのエチルアルコールを段階1のカプサイシン粉末に加え、ゆっくり撹拌する。
3.10グラムのDGME(エトキシジグリコール)を段階2の混合物に加え、ゆっくり撹拌する。
4.10グラムのプロピレングリコールを段階3の混合物に加え、ゆっくり撹拌する。
5.すべてのトランス−カプサイシン粉末が完全に溶解するまで、段階4からの溶液混合物を撹拌し、ホットプレート上で約40℃の温度に加熱する。
6.段階5からの溶液を放置して周囲温度まで冷却する。
1.段階IIからの液体内容物を段階IのHA混合物に加え、十分に撹拌する。
2.5グラムのCremophor RH20を段階1からの混合物に加え、十分に撹拌する。
3.5グラムの超精製ポリソルベート80を段階2からの混合物に加え、十分に撹拌する。
4.段階4からの混合物を、撹拌しつつホットプレート上で約50℃に加熱する。
5.段階4からの混合物を周囲温度まで冷却する。
6.ここで、段階8からの混合物は、続いて包装できる状態になっている。
構成成分
・トランス−カプサイシン粉末、CAS#404−86−4、Formosa Labs,Taoyuan,台湾
・ヒアルロン酸ナトリウム粉末(約1000kDa)、Making Cosmetics Inc.,Snoqualmie,ワシントン州
・ヒアルロン酸ナトリウム(SLMW)粉末、Making Cosmetics Inc.,Snoqualmie,ワシントン州
・エチルアルコール、Graves Grain Alcohol,190 Proof
・DGME(エトキシジグリコール)、Lotioncrafter Inc.,Eastsound,ワシントン州
・プロピレングリコール、Lotioncrafter Inc.,Eastsound,ワシントン州
・ポリソルベート80、Croda Inc.Florham Park,ニュージャージー州
・Cremophor RH20、BASF Corp,Florham Park,ニュージャージー州
・蒸留水
1.“風袋重量”の500ccのパイレックスビーカーに1.95グラムのヒアルロン酸ナトリウム粉末(約1000kDa)および1.05グラムのヒアルロン酸ナトリウム(SLMW、約20kDa)粉末を加える。
2.段階1からのビーカーに、297グラムの約40°Fの蒸留水を、公称500rpmで公称5分間にわたり撹拌しつつ徐々に加える。この混合物を、すべての粉末が溶解し、均一で光学的に明澄な溶液が得られるまで、時々撹拌しつつ約2時間にわたり放置する。
1.“風袋重量”の140ccのパイレックスビーカーに2グラムのトランス−カプサイシン粉末を加える。
2.20グラムのエチルアルコールを段階1のカプサイシン粉末に加え、スパチュラを用いて約50rpmでゆっくり撹拌する。
3.10グラムのDGME(エトキシジグリコール)を段階2の混合物に加え、スパチュラを用いて約50rpmでゆっくり撹拌する。
4.10グラムのプロピレングリコールを段階3の混合物に加え、スパチュラを用いて約50rpmでゆっくり撹拌する。
5.7グラムの界面活性剤(ポリソルベート−80またはCremophor RH20など)を段階4の混合物に加え、スパチュラを用いて約50rpmでゆっくり撹拌する。
6.均一溶液が得られるまで、段階5からの溶液混合物を、ホットプレート上で約50℃の温度に加熱しつつ、スパチュラを用いて約50rpmで撹拌する。
7.段階6からの溶液を放置して周囲温度まで冷却する。
1.51グラムの段階IのHA混合物を、スパチュラを用いて約50rpmで撹拌しつつ、段階IIのカプサイシン溶液に徐々に加える。
2.均一溶液が得られるまで、段階1からの溶液混合物を、ホットプレート上で約50℃の温度に加熱しつつ、スパチュラを用いて約50rpmで撹拌する。
3.段階6からの溶液を放置して周囲温度まで冷却する。
4.ここで、段階3からの溶液は、続いて包装および使用できる状態になっている。
0.25%カプサイシン−HA配合物の局所施用
この試験では、59才の健常男性の右および左大腿部での灼熱感および皮膚刺激を記録することにより、4つの局所カプサイシン配合物の忍容性を評価した。配合物はローラーボールアプリケーターで施用した。
各配合物を、大腿部背面に位置する皮膚の25平方センチメートル(5×5cm)の範囲に施用した。各配合物を、右または左大腿部のいずれかに無作為に割り当てた。配合物の施用は、皮膚範囲上でローラーボールまたはアプリケーターを重複しないように蛇行して通過させ、これにより皮膚を湿らせ、溶液の薄膜を生じさせることを包含する。
0=刺激の証拠なし
1=ほとんど知覚できない最小限の紅斑
2=容易に分かる明確な紅斑;最小限の浮腫または最小限の丘疹反応
3=紅斑および丘疹
4=明確な浮腫
5=紅斑、浮腫および丘疹
6=小胞性発疹
7=試験結果を超えて広がる強い反応
結果
配合物の施用前に、皮膚の試験部位に灼熱感または皮膚刺激の徴候はなかった。
0.15%M/A配合物はCapZaicinに匹敵する忍容性を示した。灼熱感の評点は、施用後1分および40分で同一であった;しかしながら、施用後20分では、0.15%M/A配合物は、評点した灼熱感が1単位高かった。皮膚刺激の評点は、施用後1分、20分および40分で同一であった;しかしながら、CapZaicinは施用後2時間での温水シャワー後に皮膚発赤を引き起こしたが、0.15%M/A配合物は皮膚刺激を引き起こさなかった。
実施例3
0.25%カプサイシン−HA配合物の局所施用
年齢が35〜55才で健常な成人男性2人および成人女性2人の群が、3.7mLのローラーボールアプリケーターから表6に示す4つの配合物の多重局所施用を行った。被験者らは、0.25重量%HA/カプサイシン配合物が灼熱感および紅斑の評定に関しもっとも忍容性が高いと述べた。被験者4人の灼熱感および紅斑の平均評定を表6にまとめる。
2%カプサイシン−HA配合物の局所施用
40才の健常女性が、前腕に、3.7mLのローラーボールアプリケーターを用いて、表3に示す2%トランス−カプサイシン配合物の多重局所施用を行った。灼熱感を0〜10の尺度で評定した。紅斑(発赤)を0〜10の尺度で評定した(0は紅斑なし)。紅斑(発赤)を0〜10の尺度で評定した。被験者は、2%Cap−HA形態2および2%Cap−HA形態3配合物の両方に関し、灼熱感も紅斑も経験しなかった。2%M/A配合物については、灼熱感および刺痛感の<3という記録を施用後60分の時間枠で経験した。3つの配合物の局所施用に関する被験者の意見の詳細を、以下の表にまとめる。
A)2%Cap−HA形態2(表3の配合物3)−最初に、この施用部位は顕著な感受性を示さなかった。試験の全体にわたり刺激/紅斑なし。60分の時点より前に灼熱感または発赤はなかった。温水中での製品の洗浄に際し、わずかな痒み感および紅斑が生じ、読み取り時は両方とも1であった。これは、30分の洗い流し時間内にすぐにゼロに達した。
B)2%Cap−HA形態3(表3の配合物3)−最初に、この施用部位は顕著な感受性を示さなかった。時間枠の全体にわたり刺激/紅斑なし。18時間後にシャワーをかけた際、該当範囲の心地よい温度上昇として記載することができるものがあったことに、留意することが重要である。この温度上昇はシャワー後30分以内に消散した。
C) (1) 2%MA−最初に、この施用部位は、ほとんど目立たない、痒み感として記載される感受性を示した。最初の施用に際し軽度の刺激/紅斑がみられた。灼熱感は、10分の点で2.5まで上昇した。灼熱感は、軽度の痒みまで漸進的に消散していった。灼熱感は、温水に暴露するとすぐに3まで上昇し、その後10分間はこのレベルのままであった。その後、洗い流した後40分の間に痛みは漸進的に0まで低下した。翌日シャワーをかけるまで、顕著な紅斑または痛みはなかった。このとき、薄い紅斑および3と特徴付けられる軽度の灼熱感がみられた。この痛みは30分以内に消散した。
注釈:(1)組成:カプサイシン、2重量%;サリチル酸メチル、50重量%;メントール、15重量%;ショウノウ、11重量%;エチルアルコール、19.5重量%;フェノール 1.35重量%;水、1.15重量%。
2%カプサイシン−HA配合物の局所施用
50才の健常男性が、ローラーボールアプリケーターにより3つの2重量%トランス−カプサイシン配合物の単回局所施用を行った。灼熱感および紅斑の評定を表9にまとめる。HAを含有する配合物は両方とも、表9に示すように施用後60分の期間中に同様の灼熱感および紅斑の評定を有していた。被験者は、2重量%M/A配合物を、HA配合物よりわずかに灼熱感が強く刺激が強いと評定した。灼熱感および紅斑のレベルはすべて、被験者の意見では、局所使用に十分“忍容しうる”レベル内にあるとみなされた。
5%および10%カプサイシン配合物の局所施用
79才男性が5重量%および10重量%カプサイシン−HAの両方の評価に参加して、カプサイシンの灼熱および紅斑作用を評価した。灼熱作用を(0〜10)の尺度で評定し、同時に紅斑発赤も目測により(1〜5)の尺度で決定した。
5%および10%カプサイシン−HA配合物の局所施用
71才の健常女性が、実施例6に記載した方法と同様の方法で、5重量%カプサイシン−HA配合物を左前腕、10重量%カプサイシン−HA配合物を右前腕に、単回局所施用した。観察された灼熱感および紅斑の結果を、表12および13にまとめる。5重量%および10重量%カプサイシン/HA配合物の灼熱感のレベルはともに、十分に忍容されるものであった。
PS80を含む2%、5%および10%カプサイシン−HA配合物のラットへの局所施用
以下のカプサイシン−HA配合物を利用して、ラットでの小規模試験を行った:
PS80を含む10%カプサイシン−HA配合物のヒトへの局所施用
53才の健常男性が、10%トランス−カプサイシンヒアルロン酸(HA)PS80溶液を120分間にわたり単回局所施用した後、洗い流した。この配合物は、PS80を界面活性剤として用いて配合した。配合物の組成を以下の表に示す。
実施例10
PS80を含む10%カプサイシン−HA配合物のヒトへの局所施用
41才の健常女性が、10%トランス−カプサイシンヒアルロン酸(HA)PS80溶液を120分間単回局所施用した後、洗い流した。この配合物の組成を以下の表に示す。
配合物を施用した120分の間、皮膚の感受性がさらに高くなることはなかった。
10%カプサイシン−HA配合物を用いた変形性関節症の4回分の1日用量での処置
重度の進行した変形性関節症を患う59才男性が、変形性関節症痛を緩和するために、10%カプサイシンヒアルロン酸配合物を、1日1回、4日間連続して用いた。用いた配合物は、10%w/wカプサイシンをヒアルロン酸(HA)と一緒に含有し、Cremaphore RH40を安定剤として利用するものであった(以下の表参照)。この男性は白人、肥満体で、退行性関節疾患(変形性関節症)を特に両側の膝に有し、内・外側半月板および関節軟骨の重度の退行変性が両側にあり、左側より右側の方が重度であった。当時、痛みは1日3回の50〜100mgのトラマドールで最低限に制御されており、部分的な緩和がもたらされ、痛みのレベルは痛みの尺度で約4まで低下しており、最大8〜9まで上昇する鋭い電撃痛を伴っていた。
被験者は、“私の悪化した膝(右)を10%配合物で1日1時間、4日間処置した後、痛みの緩和は痛みのレベル2まで改善し、より問題のある膝はより良くなり、ほとんど痛みのない膝になった。鋭い電撃痛も改善し、頻度はかなり少なくなり、瞬間的な重度の痛みのレベルは5にしか達しなかった。この改善は数週間続いた”と述べた。
被験者は、“処置施用中の刺痛/灼熱感はほんのわずかであり、大ざっぱに見積もって1未満であった。シャワー中に刺痛感/灼熱感は少しだけ上昇し、痛みの尺度で1以下であった。シャワー中、処置範囲をすすいだ際に軽度の管理しうる咳があったが、配合物は容易に、迅速に、そして完全に洗い流されるので、幸いにもこれは瞬間的に過ぎなかった。”と述べた。
被験者は結果に非常に満足していた。
10%カプサイシン−HA配合物での変形性関節症の単回投与パルス治療
多数の関節に中程度〜重度の変形性関節症歴を有する(2008年に股関節置換手術に成功している)79才男性が、股関節および肩関節の両方の関節炎痛を緩和するために、10%カプサイシンHA配合物を数回用いた。用いた配合物は、10%w/wカプサイシンをヒアルロン酸(HA)と一緒に含有し、Cremaphore RH40を安定剤として利用するものであった(以下の表参照)。
被験者は、変形性関節症の痛みを制御するために、上記配合物を左股関節部および右肩の両方に数回施用した。10%カプサイシンHA配合物を、“必要に”応じて、平均して2週間に1回と概算される基準で施用した。配合物を施用したときに、概して少なくとも1時間放置してから洗い流した。投与を連日繰り返すことはせず、その代わりに、単回投与を施用した後、次の投与の施用を痛みが再発するまで待った。このヒアルロン酸を含む10%カプサイシン配合物の単回投与を施用すると、肩関節の関節炎痛は約2週間にわたり完全に排除された。同様に、関節炎を患う股関節に施用すると痛みは約80%減少し、単回投与から約2週間の間、股関節に著しい痛みは戻ってこなかった。両方の関節における痛みの再発の平均時間は、約2週間であった。被験者は、各単回投与後にカプサイシンによって痛みが1〜2週間緩和する利便性に、非常に満足していた。
被験者は、この配合物の施用は非常に忍容性が高いものであった(刺激がなかった)と述べた。被験者は、肩への施用のすべてに関し、肩関節への施用に際し灼熱および刺痛(S&B)刺激を観察しなかった。配合物を股関節に(鼠径部および臀部範囲を避けて)施用したときに、最大S&B感覚は0〜10の尺度で2の評定を超えることはなかった(ゼロはS&B感覚がないことを意味し、5は忍容できない痛みを示し、10は想像しうる最悪の痛みを表すと定義される)。紅斑(発赤)は、施用に際し肩関節には存在せず、配合物を股関節に施用したときに1.5の評定(0〜5の尺度で)が見積もられた(ゼロと定義される評定は発赤がないことを表し、3は暗赤色、5は紫色を表す)。S&B感覚および紅斑の両方に関し、被験者は配合物が非常に忍容性が高いことを見いだした。
カプサイシン−HA配合物含有鎮痛薬
分子量20Kダルトンのヒアルロン酸を70%および分子量100Kダルトンのヒアルロン酸を30%含有する混合物で構成される1重量%ヒアルロン酸水溶液を、20%エチルアルコールおよび10%プロピレングリコールに溶解した0.25重量%および2.0重量%のカプサイシンならびに15重量%および17重量%のCremophorTM RH40をそれぞれ含有するアルコール混合物溶液に加えた。光学的に無色明澄で適度に粘性の溶液が形成した。ヒアルロン酸の分子量の相対的百分率を調整すると、混合物の粘性を変動させることができた。
2つの(2%)カプサイシンHA配合物の局所施用後の忍容性および紅斑の比較:鎮痛薬の包含効果
この試験の目的は、カプサイシンヒアルロン酸(HA)配合物に局所鎮痛薬を包含させることによって局所施用後にもたらされる忍容性および紅斑を評価することであった。53才の男性が、2%カプサイシンHAの2つの別個の配合物(一方の配合物は局所鎮痛薬を含み、他方は含まない)を、単一の膝に近接して施用した。忍容性および紅斑の特性を単独および2つの配合物の比較で評価するために、局所施用後の灼熱感および刺痛感(S&B)を皮膚発赤と一緒に定量化した。2つの配合物の組成を、以下に配合物1(カプサイシンHA)および配合物2(カプサイシンHA+鎮痛薬)として示す。
10%カプサイシン−HA配合物での背筋の単回投与処置
79才男性が、背筋が痙攣で動かなくなり強い痛みが生じたため、背部の痛みを緩和するために10%カプサイシンHA配合物を用いた。用いた配合物は、10%w/wカプサイシンをヒアルロン酸(HA)と一緒に含有し、Cremaphore RH40を安定剤として利用するものであった(以下の表参照)。
今なお活動的な生活様式(および腰痛歴)を有する79才男性は、テニスボールを拾い上げる間に背部が“機能しなくなった”とき、テニスをしていた。彼はコート上で倒れ、動こうとすると、彼が0〜10の尺度(ゼロは痛みがなく、10は想像しうる最悪の痛みである)で8と評定する強い痛みが生じた。被験者は実質的に動かなくなり、テニスコート上に仰向けで横たわり、起き上がってベッドに移動するのに助けが必要であった。彼は、背部の中央および下部の筋肉が、背部の神経の異常により動かなくなったと報告した(医師は予め彼に説明していた)。以前にこの問題が起こったとき、回復までに数日間の床上安静が必要であった。ベッドに入るとすぐに、彼は妻に頼んで、10%カプサイシンおよびヒアルロン酸(Cremaphore RH40を含む)の配合物を、痙攣で筋肉が動かなくなった背部の12’’×12’’の範囲に施用してもらった。処置範囲の約90%は、中央に脊椎がある筋肉からなっていた。このヒアルロン酸を含む10%カプサイシン配合物の単回投与を施用すると、背部の痛みは施用後20分以内に排除された。彼の背筋は弛緩した。筋痙攣は消失し、彼は1時間にわたって痛むことなく正常な動きで動き回り始めた。2時間の終わりに、彼は正常だと感じ、外出してテニスゲームを再開した。HAを含むカプサイシン配合物は、これまでは数日間の床上安静および制限された活動によってのみ達成された緩和をもたらした。
被験者は、この配合物の局所施用が非常に忍容性が高い(刺激がない)ことを観察した。彼は、背部への施用に際しほんのわずかな刺痛および灼熱(S&B)刺激を観察した。配合物を背部の比較的広い範囲に施用すると、彼は、施用後の最初の2〜3分にわたり温度上昇感覚が大きくなることを漸進的に感じた。被験者は、これは心地よい感覚であると述べた。彼は、刺痛および灼熱感(S&B)は、最大において、0〜10の尺度(ゼロはS&B感覚がないことを意味し、5は忍容できない痛みを示し、10は想像しうる最悪の痛みを表すと定義される)で2.5以下の評定であると観察した。紅斑(発赤)は、非常に均一に施用範囲全体にわたって存在し、最悪の状態において軽度の日焼けのように見えた。最悪の状態において、この紅斑は0〜5の尺度で1.5の評定と見積もられた:ゼロは紅斑が完全にないことを表し、1はわずかな発赤であり、3は暗赤色、5は紫色である。S&B感覚および紅斑の両方に関し、被験者は配合物が非常に忍容性が高いことを見いだした。
変形性関節症を患っている膝に対するポリソルベート80を含有する5%カプサイシン−HA配合物の忍容性
Claims (34)
- 以下を含む組成物:
i)0.2〜30重量%のカプサイシノイド、
ii)0.5〜1.5重量%のヒアルロン酸、および
iii)0.5〜15重量%の非イオン性界面活性剤、
であって、前記ヒアルロン酸が、低分子量ヒアルロン酸および高分子量ヒアルロン酸の両方の混合物であり、低分子量ヒアルロン酸の分子量が200kダルトン未満であり、高分子量ヒアルロン酸の分子量が800kダルトンを超える、局所投与に際し前記カプサイシノイドによって作り出される灼熱感および刺痛感の低減または排除に使用するための、前記組成物。 - 前記カプサイシノイドがカプサイシンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記カプサイシノイドがトランス−カプサイシンまたはノニバミドである、請求項1に記載の組成物。
- 前記カプサイシノイドが2〜30重量%のカプサイシノイドである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤がPS80である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤がポリオキシ40水素化ヒマシ油である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- さらに浸透増進剤を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記浸透増進剤が、DGMEまたはプロピレングリコールからなる群より選択される、請求項7に記載の組成物。
- さらにアルコールを含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アルコールがエタノールである、請求項9に記載の組成物。
- さらに鎮痛薬または麻酔薬を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記鎮痛薬が、サリチル酸メチル、ショウノウ、メントール、イシリン、ユーカリプトールおよびフェノールからなる群より選択される、請求項11に記載の組成物。
- さらに抗炎症薬を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗炎症薬が、フラボノイド、ステロイドおよびNSAIDからなる群より選択される、請求項13に記載の組成物。
- 組成物が液体溶液である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 0.2〜20重量%のカプサイシノイド、および
0.5〜15重量%の非イオン性界面活性剤
を含む、請求項1に記載の組成物。 - 2〜20重量%のカプサイシノイド、および
2〜15重量%の非イオン性界面活性剤
を含む、請求項1に記載の組成物。 - 0.20〜20重量%のカプサイシノイド、
2〜15重量%のPS80またはポリオキシ40水素化ヒマシ油、および
1〜40重量%の浸透増進剤
を含む、請求項1に記載の組成物。 - 0.20〜20重量%のカプサイシノイド、
0.5〜1.5重量%のヒアルロン酸、
2〜15重量%のPS80またはポリオキシ40水素化ヒマシ油、および
DGME、プロピレングリコールおよびアルコールからなる群より選択される、1〜40重量%の1以上の浸透増進剤
を含む、請求項1に記載の組成物。 - さらにフェノールを含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 痛みを患う哺乳類に局所投与される、前記哺乳類における痛みの処置において使用するための、請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項21に記載の組成物。
- NSAIDの投与と組み合わせて投与される、請求項21に記載の組成物。
- 前記痛みが関節炎痛である、請求項21に記載の組成物。
- 前記関節炎痛が変形性関節症またはリウマチ様関節炎痛である、請求項24に記載の組成物。
- カプサイシン応答性状態を患う哺乳類に局所投与される、前記哺乳類における該状態の処置において使用するための、請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物。
- カプサイシン応答性状態が、神経障害性疼痛を含む疼痛、炎症性痛覚過敏、ヴルヴォディニア、間質性膀胱炎、鼻炎、口腔灼熱症候群、口腔粘膜炎、ヘルペス、皮膚炎、掻痒症、耳鳴り、乾癬または頭痛である、請求項26に記載の組成物。
- 哺乳類に局所投与される、前記哺乳類における痒みの処置において使用するための、請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物。
- 低分子量ヒアルロン酸の分子量が20kダルトン未満、または15kダルトン未満である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の組成物。
- 高分子量ヒアルロン酸の分子量が1000kダルトンを超えるか、2000kダルトンを超えるか、3000kダルトンを超えるか、4000kダルトンを超えるか、または5000kダルトンを超える、請求項1〜29のいずれか1項に記載の組成物。
- i)カプサイシノイドを非イオン性界面活性剤に溶解して溶液を形成し、そして
ii)ヒアルロン酸を該溶液に加える、
ことを含む、請求項1〜30のいずれか1項に記載の組成物の形成方法。 - i)カプサイシノイドおよび非イオン性界面活性剤およびエタノールを混合し、そして
ii)ヒアルロン酸を加える、
ことを含む、請求項1〜30のいずれか1項に記載の組成物の生産方法。 - i)請求項1〜30のいずれか1項に記載の組成物、および
ii)非閉塞性アプリケーター機器、
を含む、局所投与に際しカプサイシノイドによって作り出される灼熱感および刺痛感の低減または排除に使用するためのキット。 - さらに、残留カプサイシノイドの除去に使用するための洗浄溶液を含む、請求項33に記載のキット。
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