JPS6133803B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

式、 式中、R₁、R₂及びR₃の各々は独立に水素、ハ
ロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシまたはアルキルチオである、 の２・１・３−ベンゾチアジアゾール誘導体は公
知であり、特開昭49−54370号（米国特許第
3843668号）に明らかにされており、その中で該
化合物は、２・６−ジクロルフエニルアセチミド
イルウレイドによつて誘発された振せん
（tremor）の抑制及びサラモナル（Thalamonal）
によつて誘発された振せんの抑制によつて示され
る如く、抗振せん及び抗硬直剤（anti−tremor
and anti−rigor agents）であると述べられてい
る。本発明における新規な薬剤活性はかかる抗硬
直及び／または抗振せん剤としての式の化合物
の用法に拡大されないことは十分に認められるで
あろう。 式の好適な化合物は一般に、好適なものとし
て特開昭49−54370号（米国特許第3843668号）に
示されたものである。好ましくはR₁、R₂及びR₃
の一つが水素であり、、特にR₂が水素である。好
ましくはR₁、R₂及びR₃の一つが水素以外のもの
である。好適な例にはR₁が塩素であるもの、例
えば５−クロル−７−メチル−４−（２−イミダ
ゾリン−２−イルアミノ）−２・１・３−ベンゾ
チアジアゾール、特に５−クロル−４−（２−イ
ミダゾリン−２−イルアミノ）−２・１・３−ベ
ンゾチアジアゾールである。 本発明者等は５−クロロ−４−（２−イミダゾ
リニルアミノ）−２・１・３−ベンゾチアジアゾ
ールもしくはその製剤上許容し得る酸付加塩が、
標準試験によつて示される如く、例えば、多発性
硬化症におけるように中枢神経系の障害による痙
攣及び非神経性病因（例えば、棘（骨の突起）の
病変状態や筋肉病における急性の筋性骨格の障害
のような）の筋肉痙縮を包含して、種々の病因
（神経症、炎症、リウマチ等）の痙攣症状の処理
のための筋肉弛緩剤として有用であることを発見
した。例えば本化合物0.001〜0.1mg／Kg動物体重
でうさぎに静脈内投与した際、テツシエンドルフ
（Teschendorf）等によるArch.Fxp.Pharmacol.
266、467〜468（1970）、の方法に従い、顕著な筋
肉弛緩効果が認められる。 従つて、本発明は、５−クロロ−４−（２−イ
ミダゾリニルアミノ）−２・１・３−ベンゾチア
ジアゾールもしくはその製剤上許容し得る酸付加
塩の治療有効量から成る痙攣症状処置用の筋肉弛
緩剤を提供するものである。 筋肉痙縮（muscle spasms）は中枢神経系と
は無関係であつて、筋肉の不随意収縮により特徴
づけられる。ここでは筋電図的活性の深い減少が
ある。それは、屡々、疼痛性で且つ心悸亢進敏感
性を伴う。筋肉痙縮は、炎症及びリウマチ性筋肉
において、又棘の病気において観察され、そして
それは、例えば筋骨格の挫傷及び捻挫から発生す
るような、痛受体の刺戟に対する反射作用として
現われる。 痙攣（spasticity）は中枢神経系の錐体系に対
する損傷により生じ痙攣の臨床像は受動運動に対
する筋組織の増大した抵抗により特徴づけられ
る。この抵抗は受動運動の速さが増大するにつれ
て強くなり、患者が完全にくつろいだとき消失で
きる。この場合には筋電図に筋の活性は全くあら
われない。痙攣に於ては位相的で且つ強直性の伸
張反射が強調される。典型的には、上部体肢の屈
筋及び下部体肢の伸筋が最も影響をうける。それ
は、脳血管事故から生じた半身不随、多発性硬化
症及び背髄病変において、屡々、観察される。 硬直（rigor）は、随意活性と共同する無意識
的な不随意運動と共に、運動、表情及び姿勢調整
の総体的な共力不随意運動に対して応答するとこ
ろの中枢神経系の錐体外路系への損傷によつて生
起する。 硬直の臨床像は、運動のスピードとは無関係の
受動運動に対する筋組織の抵抗の恒常的な増加に
よつて特徴づけられる。それは患者が休息してい
る時でさえも決して消失しない。筋電図は継続す
る筋活性を示し、痙攣とは対照的に、伸張反射は
正常である。硬直は屈筋及び伸筋に同程度に影響
する。硬縮（rigidity）は、パーキンソン病に、
最も屡々、観察される。振せん（tremor）は、
中枢神経系の錐体外路系の離散した区域に対する
損傷によつて生起し、錐体外路系の種々な障害、
とくにパーキンソン氏病に於てみられる。 振せんは、対抗する筋肉、たとえば主動筋群と
拮抗筋群、の不随意な相反性交互収縮として定義
される。それは影響をうけた体部の律節運動的震
えの臨床像を示す。 硬直及び振せんはパーキンソン氏病の主症候で
あるのに対して、筋肉痙縮及び痙攣はパーキンソ
ン氏病の症候として一般に認められていない。 臨床経験は、パーキンソン氏病に使用される例
えばＬ−ドーパ（Ｌ−dopa）、ブロモクリプチン
（bromocryptine）及び抗コリン剤（anti−
cholinergics）の如き硬直及び振せんに対して用
いる主薬が、痙攣及び筋肉痙縮には無効であるこ
とを示した。逆に、痙攣及び筋肉痙縮に対して用
いる薬剤、すなわちジアゼパム（diazepam）、バ
クロフエン（baclofen）及びダントローレン
（dantrolene）は硬直及び振せんに対して全く効
果が無い。 臨床試験の結果、本発明化合物は痙攣及び筋肉
痙縮に有効であることが充分確認された。。この
薬理作用は、硬直及び振せんに対する作用とは全
く無関係である。 勿論、上記の新規な用法に対して、投薬量は用
いる化合物、投与方法及び所望の治療に依存して
変わるであろう。しかしながら一般に１日当り
0.001mg〜約１mg／Kg動物体重で、有利には１日
２〜４回に分割投薬量で投与するか、或いは徐放
剤の形で投与して満足すべき結果が得られる。大
きな哺乳動物に対しては、１日の総投薬量な約１
〜約10mgの範囲、例えば１及び６mg間、好ましく
は1.5及び３mg間である。 一態様として、上に定義した如き式の化合物
の遊離塩基形0.25mg〜５mgもしくは２mgまたは相
当量のその製剤上許容し得る酸付加塩を薬剤上の
担体または希釈剤との配合物として含んでなる単
位投与形態における薬剤組成物を用いることがあ
げられる。好ましくは単位投与形態は式の化合
物の遊離塩基1.8mgまで、好ましくは1.5mgまで、
或いは製剤上許容し得る酸付加塩の相当量を含有
する。 本明細書に用いた如き「単位投与形態」なる語
は固体及び液体の投与形態を示し、一般に式の
化合物の必要な投薬量に適した最終投与形態にお
ける配合物の量（即ち投与した際の組成物）を示
す。 この組成物はすでに例えば完全な固体投与形態
例えば錠剤の状態で投与に容易な最終形態である
ことができる。この組成物は単位投与形態の投与
を容易にするために例えば無菌の注射可能な液体
を含むアンプルに詰めることができる。かかる形
態の場合には、「単位投与形態」なる語はこの一
つの形態中の式の化合物の重量を示し、これは
例えばその形態に依存して変えることができる。 組成物は複数の単位投薬量を含むことができ
る。例えば錠剤は、これを２等分に割ることがで
きるような割り線をもたせてつくることができ
る。この場合には、「単位投与形態」なる語は、
投与前に分割するために適合したその各部分にお
ける式の化合物の重量を示す。 組成物は例えば液体、粉末または顆粒の形態に
おける場合、バルク（bulk）形態であることが
できる。かかる形態は、当分野で認められた有利
に投与される部分、例えば１〜10ml、例えば茶さ
じ一杯が式の化合物の必要な投薬量を含有する
様な濃度で、式の化合物を含むことができる。
かかる場合における「単位投与形態」なる語はか
かる部分における式の化合物の重量を示す。こ
の濃度は広い範囲内に変え得ることが明らかであ
り、式の化合物の濃度を「単位投与形態」にす
るために希釈に適する配合物にすることができ
る。 また本発明には筋硬直症治療剤または筋肉弛緩
剤として式の化合物の治療上有効量を投与する
際の処方に、物理的に関連した好ましくは上に定
義した単位投与形態を含むパツケイジも含まれ
る。 上記の如く、本化合物は錠剤、粉剤、顆粒剤、
カプセル剤、懸濁剤、シロツプ及びエリキシルの
形態で経口的に、或いは注射可能な溶液もしくは
懸濁剤の形態で非経口的に投与することができ
る。式の化合物は別として、本組成物には薬剤
上の不活性な有機または無機性補助剤、場合によ
つては造粒剤、結合剤、潤滑剤、分散剤、湿潤剤
及び保存剤を含ませることができる。更に薬剤組
成物は着色、芳香及び甘味物質等を含んでいても
よい。錠剤の製造に対する補助剤は炭酸カルシウ
ム、ラクトース、微結晶性セルロース、マンニト
ールまたはタルクであることができる。造粒剤及
び崩解剤として殿粉及びアルギン酸または微結晶
性セルロースを用いることができ、結合剤として
殿粉、ポリビニルピロリドン及びゼラチンを用い
ることができ、そして潤滑剤としてステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、コロイド状二酸化
ケイ素及びタルクを用いることができる。錠剤は
被覆されているか、または未被覆であつてもよ
く、この被覆はそれ自体公知の方法で適用され、
胃腸管内での崩解及び吸収を遅らせる目的を有
し、かくして長期間にわたる徐放効果を与える。
液状投与形の製造に適する懸濁剤は特にメチルセ
ルロース、トラガカント及びアルギン酸ナトリウ
ムである。適当な湿潤剤は例えばポリオキシエチ
レンステアレート及びポリオキシエチレンソルビ
タン−モノオレートである。更にｐ−ヒドロキシ
−安息香酸アルキルエステルの如き保存剤を用い
ることができる。カプセル剤配合物には式の化
合物自体をまたは不活性固体希釈剤例えばリン酸
カルシウム、殿粉、ラクトース、マンニトール、
コロイド状二酸化ケイ素及び微結晶性セルロース
と共に含ませることができる。 固体の調剤が好ましく、特に製造の容易さ及び
容易な投与の理由から、固く詰めたカプセル剤及
び錠剤である。 本化合物は遊離塩基形で或いは製剤上許容し得
る酸付加塩形で投与することができる。かかる塩
形は公知であり、例えば塩酸塩が含まれる。遊離
塩基形及び酸付加塩形は同程度の活性を示す。 本明細書に用いた如き「アルキル、アルコキシ
またはアルキルチオ」なる語は好ましくは炭素原
子４個まで、特には炭素原子１個を含む基を示
す。 以下の実施例は本発明に用いる際の配合物を説
明するものである。 実施例 １ 経口投与に適する錠剤 下記の成分を含む錠剤を普通の方法で製造する
ことができ、１日４回に１または２個の錠剤の投
薬量で痙攣症状を処置する際に有用であつた。

【表】 必要に応じてこの製剤を容易に二つに割れるよ
うに成形することができた。 実施例 ２ 経口投与に適するカプセル剤 下記成分を含有するカプセル剤を普通の方法で
製造することができ、１日２〜４回に１個のカプ
セル剤の投薬量で痙攣症状を処置する際に有用で
あつた。

【表】 〜
〓イルアミノ)〓2,1,3〓ベンゾチ ( 2mg塩基)
−
アジアゾール塩酸塩

【表】 実施例 ３ 経口投与に適する糖衣丸 下記成分を含む糖衣丸を普通の方法で製造する
ことができ、１日２〜４回に１個の糖衣丸の投薬
量で痙攣症状を処置する際に有用であつた。

【表】 実施例 ４ 注射用無菌溶液 下記成分を含む注射用溶液を普通の方法で製造
することができ、下記の如く緩衝し、次に普通の
方法で滅菌した。この溶液を痙攣の処置に際し１
日１回注射することができた。

【表】 アジアゾール塩酸塩
塩化ナトリウム 十分な量
蒸留水、5mlにするためにpH値5 十分な量
にするための緩衝剤
必要に応じてこの溶液をアンプル中に封入する
ことができた。 実施例 ５ 経口投与に対するエリキシル 下記成分を含むエリキシルを、下記の如き緩衝
剤を含めて、普通の方法で製造することができ
た。このエリキシルを痙攣症状の処置に際し、２
mlの量で１日１または２回投与することができ
た。

【表】 毒 性 本化合物の急性毒性を普通の方法で測定するこ
とができた。致死量はマウスに経口投与した際、
190〜650mg／Kg動物体重の範囲にあつた。毒性、
化合物５−クロル−４−（２−イミダゾリン−２
−イルアミノ）−２・１・３−ベンゾチアジアゾ
ールに対する。

【表】 試験結果 前記のテツシエンドルフ試験において、静脈内
投与に対して次のED₅₀値が得られた。 化合物 ED₅₀（mg/Kg） 本発明化合物 0.019 Ｌ−ドーパ（公知抗パーキンソン剤）
10.0で不活性 臨床試験例：− ５−クロル−４−（２−イミダゾリン−２−イ
ル−アミノ）−２・１・３−ベンゾチアジアゾー
ル−塩酸塩を用いたいくつかの臨床試験を行つ
た。 一つの臨床試験に於ては、腰椎棘中の椎間円板
のエピソデツク（episodic）変質障害による急性
筋肉痙縮を持つ患者についてテストした。14人の
患者に、１カプセル中に上記薬剤１mgを含むカプ
セルを２カプセルずつ、一日に３回投与処理し
た。試験期間は７日であつた。 処置効果を下記病状パラメーターで査定した。
筋肉緊張、苦痛の強さ、患部敏感さ
（tenderness）、運動制約、保護姿勢（protective
posture）及び正常活動度妨害。これらのパラメ
ーターについて、０〜３〔なし（０）、僅少(1)、
中程度(2)、激しい(3)〕の四点スケールで評価した
［０の評価が、上記の病状パラメーターの消失を
意味する］。評価は、処置開始前及び処置２日、
３日、５日及び７日後に行つた。処置に対する応
答は下記により査定した。 １ 各試験における平均得点と各パラメーターに
ついての平均予備処置［処置開始前］得点との
差。 ２ 反応者（与えられたパラメーターについて得
点の減少した患者：すなわち処置による病状パ
ラメーターの改善された患者）の数及び非反応
者（得点に変化がないか又は得点の増加した患
者：すなわち処置による病状パラメーターの改
善のなかつた患者） 該パラメーターの１つについて予備処置［処置
開始前］得点が０の患者は、そのパラメーターの
評価から除外した。全体的効果の査定は、医師と
患者により臨床試験のおわりに行つた。 統計学的有意性は、グループ内得点変化のウイ
ルコキソン（Wilcoxon）テスト、グループ間変
化の比較に基づく共分散解析、及びグループ間の
反応者と非反応者の比較に基づくクールバツクの
統計量21（Kullback′s statistic 21）によつて確
定した。全ケースについて有意性のレベルはｐ
0.05であつた。 下表は、反応者の数［カツコ外の数値］及び改
善の平均度［カツコ内の数値；処置開始前の評価
との差］を示す。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ５−クロロ−４−（２−イミダゾリニルアミ
   ノ）−２・１・３−ベンゾチアジアゾールもしく
   はその製剤上許容し得る酸付加塩の治療有効量か
   ら成る痙攣症状処置用の筋肉弛緩剤。 ２ 製剤上の担体または希釈剤との配合物として
   上記有効成分を含有する特許請求の範囲第１項記
   載の剤。 ３ ５−クロロ−４−（２−イミダゾリニルアミ
   ノ）−２・１・３−ベンゾチアジアゾール約0.25
   〜約５mgまたはその製剤上許容し得る酸付加塩形
   の当量からなる単位投与形態における特許請求の
   範囲第１項もしくは第２項記載の剤。 ４ 該５−クロロ−４−（２−イミダゾリニルア
   ミノ）−２・１・３−ベンゾチアジアゾールが約
   0.25〜約2.0mgである特許請求の範囲第３項記載
   の剤。 ５ 経口投与に適した形態である特許請求の範囲
   第１項もしくは第２項記載の剤。 ６ 錠剤もしくは糖衣丸の形態である特許請求の
   範囲第１項もしくは第２項記載の剤。 ７ 痙攣の処置に用いるための特許請求の範囲第
   １項もしくは第２項記載の剤。 ８ 炎症由来の筋肉痙縮の処置に用いるための特
   許請求の範囲第１項もしくは第２項記載の剤。 ９ リウマチ由来の筋肉痙縮の処置に用いるため
   の特許請求の範囲第１項もしくは第２項記載の
   剤。