CN1352631A - 芳香酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)芳香和杂芳香酰胺化合物是用于治疗疼痛、抑郁、焦虑、癫痫发作和精神分裂症的CNS(中枢神经系统)药物,其中R1,R2和R3可以是烷基,X是亚烷基,并且R4是未取代或取代的芳香或杂芳香基团如萘基或芴基。

Description

芳香酰胺化合物
发明领域
本发明提供了芳香酰胺化合物，它们是有用的CNS药物，特别可用于治疗抑郁、疼痛、焦虑、精神分裂症和癫痫发作疾病。
发明背景
中枢神经系统失调目前已经成为折磨人类的最常见和最使人虚弱的疾病之一。具体的失调如抑郁和精神分裂症是目前已知最常见的疾病，而且被常规诊断。这些疾病导致个体工作能力和进行正常日常活动能力的明显丧失，并且在多数情况下需要长期的住院治疗或制度化治疗。直到最近才有新的治疗方法，例如可采用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂并且对很多人有效。不幸的是，这种药物不是对所有的抑郁有效，事实上对有些患者会导致明显的副反应。
其它CNS失调如慢性疼痛和癫痫发作疾病仅少数能治疗，且这种治疗经常与不能接受的高健康风险有关，如长期使用麻醉止痛药治疗慢性疼痛通常会导致对所用药物的成瘾性，其结果有可能是毁灭患者。
因此，需要继续寻找对CNS疾病有效而又没有不可接受的倾向和风险问题的新药。我现在发现一系列芳香酰胺化合物，它们可以用于治疗这些CNS失调，同时又具有非常好的风险-利益(risk-to-benefit)比。本发明化合物是具有连接在酰胺氮原子上的芳香基团的烷基酰胺。
几种N-芳基烷基酰胺是本领域已知的，例如，Ronsisvalle等人在Eur.J.Med.Chem.3：553-559，1998描述了一系列止痛的N-噻吩基乙酰胺。
美国专利4,203,988公开了作为胃分泌抑制剂的某些N-吡啶基酰胺衍生物，而美国专利3,163,645公开了作为止痛剂的N-吡啶基酰胺。美国专利5,372,931公开了可用于某些分析和诊断方法中的N-烷氧基苯基和N-烷氧基萘基酰胺。
Elslager等人在J.Med.Chem.9：378-91，1966中描述了某些作为芳基偶氮取代的萘基烷撑二胺合成中间体的N-萘基酰胺。类似地，Elslager等人在J.Med.Chem.12：600-7，1966中描述了某些N-喹啉基酰胺。
本发明提供的化合物的特征是具有良好CNS活性的新颖N-芳基酰胺，它们可以用于治疗抑郁、焦虑、疼痛、精神分裂症和发作失调例如癫痫。
发明概述
本发明提供了式I的N-芳基烷基酰胺及其可药用的盐类：
Figure A0080793200081
其中：
R1是氢，C1-C4烷基，或C2-C4链烯基；
R2和R3独立地为氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，苯基或苄基，或与和它们相连的氮原子一起构成具有4至7个环原子、其中一个任选为氧原子的环，X是(CH2)n，CHMe-(CH2)n-1或(CH2)n-1-CHMe，n是1，2或3；
R4是选自下列的芳香或杂芳香基团：
其中R5是氢，卤素，C1-C4烷基，硝基，N3或CF3并且R6是氢，C1-4烷基，-(C＝O)Me，-(C＝O)NH2，
Figure A0080793200091
优选的本发明化合物是其中R1，R2和R3独立地为C1-4烷基、并且R4是萘基、取代萘基、芴或取代芴的式I化合物。其中n是2或3的式I化合物也是优选的。
本发明的另一实施方案是含有与可药用载体、稀释剂或其载体相混合的式I化合物的药物制剂。
本发明化合物可用于治疗CNS失调包括神经变性失调、疼痛、抑郁、惊厥、焦虑、精神分裂症和癫痫发作。
神经变性疾病包括，例如阿尔茨海默氏疾病，亨廷顿氏舞蹈病，帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化。
本发明也包括治疗被称为急性脑损伤的神经变性失调。它们包括但不限于：中风，头部外伤和窒息。
中风是指脑血管疾病并且也可以指脑血管意外(CVA)，并且包括急性血栓栓塞中风。中风包括病灶和全身性的局部缺血，也包括瞬间脑局部缺血发作和其它伴有脑局部缺血的脑血管问题，正在进行具体的颈动脉内膜剥除术或其它一般的脑血管或血管外科手术、或正在进行血管疾病诊断包括脑血管造影术的患者等等。
其它意外是头部外伤，脊柱索外伤，或由全面缺氧、低氧、低血糖、低血压引起的损伤，以及在关节复位、过度融合和低氧期间所看到的类似损伤。
本发明可用于一系列意外事件中，例如心脏旁路手术、颅内出血、围产期窒息、心搏停止和癫痫状态。
疼痛是指急性和慢性疼痛。
急性疼痛通常是短暂的并且与交感神经系统的过度活动有关。实例是手术后疼痛和异常性疼痛。
慢性疼痛通常定义为持续3至6个月的疼痛，并且包括躯体原性疼痛和精神性疼痛。其它疼痛是感受伤害性疼痛。
还有其它疼痛是由周围感觉神经受伤或感染引起的。其包括但不限于来自周围神经外伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、丛撕脱(plexusavulsion)，神经瘤、切断术和脉管炎的疼痛。神经性疼痛也可以由慢性酒精中毒引起的神经损伤、人免疫缺陷病毒感染、甲状腺功能减退、尿毒症或维生素缺乏所致。神经性疼痛包括但不限于由神经损伤如患有疼痛性糖尿病引起的疼痛。
精神性疼痛是指没有器质性原因出现的疼痛，如后背(low back)疼痛，非典型脸部疼痛和慢性头痛。
其它类型的疼痛包括：炎症性疼痛、骨关节痛、三叉神经痛、癌症疼痛、糖尿病神经病、多动腿综合症、急性疱疹和疱疹后神经痛、灼痛、臂丛撕脱、枕骨神经痛、痛风、幻肢、烧伤、IBS和其它形式的神经痛、神经病、原发性疼痛综合症。
熟练的医师能够确定通过本发明方法给药的适宜情况，在所述情况下，治疗对象容易发生中风或具有中风危险以及正患有中风。
本发明化合物也可以用于治疗抑郁。抑郁可以是器质性疾病、继发的与人格丧失或原发性起因(idiopathic in orgin)有关的紧张的结果。某些形式抑郁的家族性发病有很强的倾向，说明至少某些形式的抑郁存在机械性的原因。抑郁的诊断首先要对患者情绪的变化进行量化。这种情绪评估通常由医师进行或由神经心理学家使用有效的等级评定来量化，如“Hamilton抑郁等级评定”(Hamilton DepressionRating Scale)或“简要的精神病学等级评定”(Brief PsychiatricRating Scale)。已经开发了很多其它定量和测定抑郁患者情绪变化程度的标准，如失眠、注意力集中困难、无力、无价值感和犯罪感。抑郁的诊断标准以及所有精神病学诊断都收集在“精神失调的诊断和统计手册”(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(第四版))，即由American Psychiatic Association出版(1994)  的DSM-IV-R手册中。
正如标准药理方法所证明的，本发明化合物也可期望用于治疗焦虑、恐慌、精神分裂症和癫痫发作。
本发明还提供了治疗哺乳动物CNS失调的方法，其包括给需要治疗的哺乳动物施用CNS有效量的式I化合物。
本发明的详细描述
本文所用术语“C1-C4烷基”是指具有1至4个碳原子的直链和支链碳链，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基。
“C2-C4链烯基”是指乙烯基，2-丙烯基和2-或3-丁烯基。
“卤素”是指氟，氯，溴和碘。
“取代的芳基”和“取代的杂芳基”是指上述具有R5而非氢的任何环状系统，例如其中R5是卤素，C1-C4烷基，硝基或CF3。因此典型的取代芳基和取代杂芳基包括3-氯萘基，4-硝基萘基，4-硝基苯并呋喃基，3-甲基苯并噻吩基和1-甲基-3-三氟甲基吲哚。这些是其中R4是带有被定义为R5取代基(其中R5不是氢)的单环、双环或三环芳香或杂芳香基团的式I化合物。基团
Figure A0080793200111
是可以在环的任何位置连接酰胺氮(式I的)的萘环。该环可以在任何可能的环位置上被基团R5取代。具体的实例包括：
Figure A0080793200112
基团：的具体实例包括：
Figure A0080793200121
基团：
Figure A0080793200122
的具体实例包括：
Figure A0080793200123
基团：
Figure A0080793200124
的具体实例包括：基团：的具体实例包括：
Figure A0080793200132
基团：
Figure A0080793200133
的具体实例包括：基团：的具体实例包括：
Figure A0080793200136
基团：的具体实例包括：基团：的具体实例包括：
Figure A0080793200144
基团：
Figure A0080793200145
的具体实例包括：
Figure A0080793200151
本发明化合物是胺，因此容易与常用的无机和有机酸反应形成可药用盐。常用于形成盐的典型的酸包括盐酸、硝酸、磷酸和硫酸，以及乙酸、柠檬酸、丙二酸、酒石酸、琥珀酸、水杨酸、甲磺酸、草酸和苯甲酸。任何常用的无机或有机酸均可用于形成本发明可药用的盐，具体所用的酸是本领域技术人员已知的。
本发明提供的化合物可以通过有机化学领域技术人员熟知的几种方法制备。在典型的合成中，将N-芳基烷基二胺酰化，例如与芳基卤反应，或在常用的肽偶合试剂如DDC(二环己基碳二亚胺)存在下与芳基-酸偶合得到酰胺。该合成可以用方案1举例说明，其中首先通过以下步骤制备烷基二胺：将卤素取代的酰基卤化物与胺HNR2R3反应，得到相应的卤素取代酰胺，将卤素取代的酰胺与芳基胺ArNH2反应得到芳基氨基酰胺，还原酰胺羰基得到相应的芳基氨基烷基胺，然后酰化芳基氨基氮原子得到式II化合物，合成顺序由合成路线1举例说明：
制备本发明化合物的另一个方法包括用烷基化试剂如烷基卤化物将下式的末端伯或仲胺
Figure A0080793200161
(其中R2和R3之一或二者为氢)烷基化。反应如合成路线2所述，其举例说明了根据上述一般合成路线所示的伯或仲胺的合成，然后再与常用的烷基化试剂反应。合成路线2
Figure A0080793200162
在上述合成路线中，将卤素取代的酰卤与带有易离去基团如苄基的胺反应。这是常规的酰化反应，典型地是在溶剂如二氯甲烷或甲苯中进行，并且通常在反应温度为约30℃至60℃时进行30分钟至1小时完成。通过除去溶剂可以容易地分离所得酰胺，然后使其与胺R4NH2在碱如碳酸钠或三乙胺存在下、并且典型地在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙醚中反应。通过除去溶剂可以容易地分离所得到的氨基取代酰胺，通常不需要进一步纯化。通过与还原剂如氢化锂铝或硼氢化钠反应可以容易地将氨基取代酰胺还原，从而得到亚烷基二胺。将该亚烷基二胺与酰基基团偶合，例如用酸酐或酰卤(如R1-C(＝O)-O-C(＝O)-R1或R1-C(＝O)-卤素)进行常规的酰化，或采用偶合剂如二环己基碳二亚胺(DDC)使游离酸R1COOH与胺反应。
然后，例如通过除去基团如用常规的催化氢化法除去苄基，将相应的酰胺进一步转化为伯或仲胺。使所得的胺与常规的烷基化试剂例如烷基卤化物(R3-卤素)反应，并通过除去任何反应试剂和过量的烷基化试剂分离所得式I产品。如果需要，可通过常规方法例如结晶，如从溶剂如甲醇、乙醚、乙酸乙酯等等中结晶，或在固体支持物如硅胶上层析进一步纯化本发明化合物。
制备本发明化合物的另一方法是从芳基胺(R4NH2)开始，用酰基卤化物或酸酐将其酰化形成酰胺，然后用氨基取代的烷基卤化物使酰胺烷基化。该过程如下列合成路线3所述：
合成路线3：
反应在常规的有机合成条件下进行。例如，芳基胺如3-萘基胺可与乙酰氯在溶剂如甲苯中反应。如果需要，可以用碱如三乙胺作为酸清除剂。当反应在大约30℃至60℃进行时，基本上在1至2小时内完成，并且通过除去反应溶剂可以容易地分离产物酰胺。然后通过与氨基取代的烷基卤反应使胺烷基化，从而得到本发明式I化合物。
具体的本发明化合物的合成将通过下列详细的实施例来进一步举例说明。这些实施例仅仅是代表性的，它们不在任何方面限制本发明。
                        实施例1
Figure A0080793200172
试剂：(i)丙酰氯，Et3N；(ii)NaH，Et2NCH2CH2Cl.HCl
N-丙酰基1-氨基-4-氯萘
向搅拌着的1-氨基-4-氯萘(0.70g，3.9mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(1.0ml，7mmol)，然后加入丙酰氯(0.5ml，5.8mmol)。20分钟后，用乙酸乙酯(150ml)稀释混合物，并用2N HCl(100ml)、然后用饱和碳酸钠(100ml)洗涤。分离有机相，干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯和庚烷的混合物(130ml，3∶10)研制，得到0.62g(67％)白色固体状所需化合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)：U1.33(3H，t，J＝6Hz)；2.56(2H，q，J＝6Hz)；7.47(1H，brs)；7.52-7.70，4H，m)；7.84(1H，m)；8.32(1H，m).MS ES+：m/z 236([MH]+，16％)，234([MH]+，48％).IR(薄膜)Zmax(cm-1)：1652，2922，3300.
N-丙酰基，N-(2-二乙基氨基乙基)-1-氨基-4-氯萘
向搅拌着的N-丙酰基1-氨基-4-氯萘(400mg，1.7mmol)的干燥二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入氢化钠(60％油分散液，0.2g，5mmol)。20分钟后，向其中加入2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(0.4g，2.8mmol)，并将混合物进一步搅拌2小时。加入水(200ml)并将混合物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂。将残余物用反相层析(甲醇∶水7∶3)纯化，得到0.27g(47％)无色油状的所需产品。1H NMR 400MHz(CDCl3)：U 0.97(9H，m)；1.80(1H，m)；2.01(1H，m)；2.50(4H，m)；2.69(2H，t，J＝7Hz)；3.34(1H，m)；4.33(1H，m)；7.36(1H，d，J＝8Hz)；7.55-7.70(3H，m)；7.84(1H，m)；8.34(1H，d，J＝8Hz).MS CI：m/z233([MH]+，100％).IR(薄膜)Zmax(cm-1)：1667，2970.
C19H25N2OCl的微量分析
理论值  C  68.56％  H  7.57％  N  8.42％
实测值       68.29％       7.78％       8.20％
实施例2
Figure A0080793200191
试剂：(i)丙酰氯，Et3N；(ii)NaH，Et2NCH2CH2Cl.HCl
N-丙酰基4-氨基-9-芴酮
向搅拌着的4-氨基-9-芴酮(0.20g，1.0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三乙胺(0.5ml，3.5mmol)，然后加入丙酰氯(0.5ml，5.8mmol)。20分钟后用乙酸乙酯(150ml)稀释混合物，并用2N HCl(100ml)、然后用饱和碳酸钠(100ml)洗涤。分离有机相，干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂。将残余物用闪式层析(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯7∶3)纯化，得到164mg(63％)黄色油状的所需材料。1H NMR 400MHz(CDCl3)：U1.36(3H，brt)；2.56(2H，brq)；7.18-7.38(4H，m)；7.41-7.60，(2H，m)；7.71(1H，d，J＝8Hz)；7.83(1H，brs).IR(薄膜)νmax(cm-1)：1659，1716，3258.
N-丙酰基，N-(2-二乙基氨基乙基)-4-氨基-9-芴酮
将N-丙酰基4-氨基-9-芴酮(158mg，0.6mmol)溶解在干燥二甲基甲酰胺(40ml)中，并向其中加入氢化钠(60％油分散液，80mg，1.2mmol)。20分钟后，向其中加入2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(250mg，1.4mmol)，并将混合物加热至80℃。10分钟后将混合物冷却至室温，并用水(20ml)稀释。用饱和碳酸钠(150ml)稀释混合物，并用乙酸乙酯(2×70ml)萃取混合物。合并有机萃取液，干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂。将残余物用闪式层析(二氧化硅，二氯甲烷∶乙醚9∶1，然后1∶4)纯化，得到0.16g(73％)无色油状的所需产品。1H NMR 400MHz(CDCl3)：U0.95(6H，t，J＝7Hz)；1.05(3H，t，J＝7Hz)；2.08(2H，m)；2.50(4H，m)；2.69(2H，m)；3.34(1H，m)；4.34(1H，m)；7.30-7.75(7H，m).MS CI：m/z351([MH]+，100％).IR(薄膜)νmax(cm-1)：1652，1716，2970.
C22H26N2O2的微量分析
理论值  C   75.40％  H   7.48％  N   7.99％
实测值        75.55％        7.57％        7.94％
                     实施例3-15
按照实施例1和2的一般方法，制备得到几个其它的式I化合物，并如下列表I所示。
用标准的常规用于测定受验化合物与动物的中枢神经系统相互作用能力的体内和体外试验评价式I化合物，因此建立它们治疗CNS失调如疼痛、抑郁、焦虑和精神分裂症的应用。在典型的试验中，评价化合物与在动物脑组织中发现的钙通道中的α2δ亚基的结合能力。与该受体明显地结合表明化合物具有镇痛效力。
在另一个试验中，用下列试验评价化合物降低角叉菜胶的痛觉过敏作用：在大鼠爪压力试验中用止痛测定仪(analgesimeter)测定感受伤害的压力阈(Randall L.O.和Selitto J.J.，一种测定炎症组织上的止痛活性的方法。Arch.Int.Pharmacodyn，4：409-419，1957)。试验前一天，使雄性Sprague-Dawley大鼠(70-90g)在该仪器上训练。在每只大鼠的后爪上逐渐加压。测定引起后爪撤退所需要的压力(g)作为感受伤害阈。采用250g作为截止点防止爪的任何组织损伤。在试验的当天，在经试验动物右后爪足底内注射100μl的2％角叉菜胶水溶液之前测定2至3个基线值。
在注射角叉菜胶后3小时后再次测定感受伤害阈以确定动物显示出痛觉过敏。在角叉菜胶注射3.5小时后经口服给予动物式I化合物(通过管饲法)，并且在给予角叉菜胶1和2小时后测定感受伤害阈。
表1表示代表性的本发明化合物在上述试验中进行评价时以及在Gee等人在J.Biol.Chem.，1996，271：5776-5879所述的体外α2δ结合试验中的生物活性，所述文献通过参考文献被引入本文。
表1
Figure A0080793200211
Figure A0080793200221
Figure A0080793200231
*MPE：最大可能效力-设置为用角叉菜胶处理前的基线值。
如上所述，本发明式I化合物通常以治疗人类CNS失调的药物组合物形式使用。化合物可以用药学领域中常用的任何赋形剂、稀释剂或载体进行配制。这些常用赋形剂包括土豆淀粉、玉米淀粉、滑石粉、蔗糖、乳糖、纤维素；调味剂如薄荷、橙香等等。粘合剂和润滑剂如硬脂酸镁、胶态的二氧化硅和黄芪胶可用于方便的口服或非肠道给药，例如片剂、胶囊、水溶液、酏剂、糖浆剂和控释贴剂、丸剂和栓剂，以及用于IV，SC和IM注射的溶液。制剂通常含有约5％至约95％式I活性化合物(w/w)。
可以服用制剂以使存在的活性成分的剂量对治疗CNS失调有效。该剂量通常是从大约0.1至大约2000mg/kg体重，典型地为大约1mg至大约100mg/kg。制剂可以一天服用1至大约4次，或根据具体患者和所需治疗的疾病情况以及主治医师决定。
另外，式I化合物可以用于与其它活性成分，例如选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀盐酸盐以及任意的三环抗抑郁药如苯并氮杂类化合物(benzazepines)等联合用药。
下列实施例进一步举例说明本发明提供的具体制剂。
                         实施例16
                            片剂
N-丁酰基，N-(3-二甲基氨基-丙基)-5-氨基-吲哚    200mg
土豆淀粉                                        50mg
硬脂酸镁                                        25mg
滑石粉                                          25mg
将上述成分混合均匀然后压制成片。将药片给予患有抑郁并需要治疗的成年人，一天服用1至4次。
                        实施例17
                          胶囊
N-新戊酰基1-氨基-2-三氟甲基-萘                   300mg
玉米淀粉                                          50mg
葡萄糖                                            50mg
氧化镁                                             1mg
将上述成分混合均匀并填入空套筒明胶胶囊中。将胶囊给予患有精神分裂症并需要治疗的成年人，一天服用1至4次。
                        实施例18
                        非肠道溶液
N-丙酰基，N-(2-二乙基氨基乙基)(1-氨基-4-溴萘)盐
盐酸盐                                                 500mg
等渗生理盐水                                      适量1000ml
将本发明化合物溶解在1000ml等渗生理盐水中并装入配备滴管的无菌塑料瓶中。将该溶液经IV给予由于结肠癌导致的慢性疼痛患者。
               实施例19
               透皮贴剂
N-乙酰基，N-(3-(N-乙基-N-异丁基)氨基丙基
-3-氨基-6-溴芴                               450mg
丙二醇                                        10mg
高弹体                                         5mg
甲基纤维素                                    50mg
羧甲基纤维素钠                                25mg
将上述成分混合并分散到弹性带上。将该弹性带用于哺乳动物的皮肤表面以预防和治疗偏头痛。
式I化合物可用于治疗所有由动物、包括人类中枢神经系统失调导致的情况。通常治疗的疾病包括疼痛、抑郁、焦虑和精神分裂症。根据本发明，其它可以治疗的情况包括发作失调即癫痫、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默氏病、偏头痛、脑局部缺血和强迫失调如麻醉剂成瘾、酒精中毒、吸烟成瘾、饮食失调如食欲过盛和肥胖、性行为和睡眠失调。

Claims (28)

1.式I化合物及其可药用的盐类：
其中
R1是氢，C1-C4烷基，或C2-C4链烯基；
R2和R3独立地为氢，C1-C4烷基，苯基或苄基，或与和它们相连的氮一起构成具有4至7个环原子、其中一个任选为氧原子的环；
X是(CH2)n，CHMe-(CH2)n-1或(CH2)n-1-CHMe；
n是1，2或3；
R4是选自下列的芳香或杂芳香基团：
Figure A0080793200022
其中R5是氢，卤素，C1-C4烷基，硝基，N3或CF3且R6是氢，C1-4烷基，-(C＝O)Me，-(C＝O)NH2，
Figure A0080793200023
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-C4烷基。
3.权利要求2所述的化合物，其中R2和R3独立地为C1-C4烷基。
4.权利要求3所述的化合物，其中n是2或3。
5.权利要求4所述的化合物，其中R4选自：
6.权利要求4所述的化合物，其中R4选自：
Figure A0080793200032
7.权利要求4所述的化合物，其中R4选自：
8.权利要求4所述的化合物，其中R4选自：
Figure A0080793200034
9.权利要求4所述的化合物，其中R4选自：
Figure A0080793200041
10.权利要求4所述的化合物，其中R4选自：
Figure A0080793200042
11.权利要求4所述的化合物，其中R4选自：
Figure A0080793200043
12.权利要求4所述的化合物，其中R4选自：
13.权利要求4所述的化合物，其中R4选自：
14.权利要求4所述的化合物，其中R4选自：
Figure A0080793200051
15.权利要求5至14任意一项所述的化合物，其选自：N-丙酰基，N-(2-二乙基氨基乙基)-1-氨基-4-氯萘N-丙酰基，N-(2-二乙基氨基乙基)-4-氨基-9-芴酮N-丙酰基，N-(2-二乙基氨基乙基)-1-氨基-4-溴萘N-丙酰基，N-(N-吗啉代)-1-氨基-4-氯萘N-丙酰基，N-(2-(3-二乙基氨基-丙基))-1-氨基-4-氯萘N-丙酰基，N-(2-二乙基氨基乙基)-1-氨基-4-叠氮基萘N-丙酰基，N-(2-二乙基氨基乙基)-3-氯苄基-胺N-丙酰基，N-(2-二乙基氨基乙基)-3-溴苄基-胺N-丙酰基，N-(2-哌啶基乙基)-1-氨基-4-氯萘N-丙酰基，N-(2-(3-二甲基氨基-丙基))-1-氨基-4-氯萘N-丙酰基，N-(2-二甲基氨基乙基)-1-氨基-4-氯萘N-丙酰基，N-(2-(N-苄基)氨基乙基)-1-氨基萘N-(2-二乙基氨基-乙基)-N-(7-甲基-喹啉-4-基)丙酰胺N-丙烯酰基，N-(2-二乙基氨基乙基)-1-氨基-4-氯萘，和N-丙酰基，N-(2-二乙基氨基乙基)-(1-氨基-4-硝基萘)。
16.N-丙酰基，N-(2-二乙基氨基乙基)-1-氨基-4-氯萘。
17.N-丙酰基，N-(2-二乙基氨基乙基)-4-氨基-9-芴酮。
18.N-丙酰基，N-(2-二乙基氨基乙基)-1-氨基-4-溴萘。
19.N-丙酰基，N-(N-吗啉代)-1-氨基-4-氯萘。
20.N-丙酰基，N-(2-(3-二乙基氨基-丙基))-1-氨基-4-氯萘。
21.N-丙酰基，N-(2-二乙基氨基乙基)-1-氨基-4-叠氮基萘。
22.N-丙烯酰基，N-(2-二乙基氨基乙基)-1-氨基-4-氯萘。
23.N-丙酰基，N-(2-二乙基氨基乙基)-(1-氨基-4-硝基萘)。
24.权利要求1-23任意一项所述的化合物，其为可药用盐。
25.含有权利要求1-24任意一项中所述化合物及可药用的稀释剂、载体或赋形剂的药物制剂。
26.治疗需要治疗的哺乳动物CNS失调的方法，其包含施用CNS有效量的权利要求1至24任一项中所述的化合物。
27.权利要求26所述的方法，其中CNS失调选自疼痛、抑郁、焦虑或精神分裂症。
28.权利要求26所述的方法，其中CNS失调选自亨廷顿氏舞蹈病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化。
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