ES2208324T3 - Amidas aromaticas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** donde R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o alquenilo C2-C4; R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1- C4, fenilo o bencilo, o tomados en conjunto con el nitrógeno al cual están unidos, completan un anillo que tiene de 4 a 7 átomos del anillo, siendo uno de ellos, opcionalmente, oxígeno; X es (CH2)n, CHMe-(CH2)n-1 o (CH2)n-1CHMe, n es 1, 2 ó 3; R4 es un grupo aromático o heteroaromático seleccionado entre: en los que R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, nitro, N3 o CF3 y R6 es hidrógeno, alquilo C1-4, -(C=O)Me, -(C=O)NH2, ó ; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que en la fórmula I: cuando R1 sea CH3, (X)n sea (CH2)3 y R2 y R3 sean ambos etilo, R4 no sea 7-cloroisoquinol-4-ilo; cuando R1 sea H, (X)n sea (CH2)2 y R2 y R3 sean ambos etilo, R4 no sea bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo, 2-clorobencilo, 4-bromobencilo, 3-etilbencilo, 4-isopropilbencilo, 4-n-propilbencilo, 3-n-butilbencilo, 2-t-butilbencilo, 4-s-butilbencilo ni 2 bromobencilo; cuando R1 sea metilo o etilo, (X)n sea CHMeCH2 y NR2R3 sea N-piperidinilo, R4 no sea bencilo; cuando R1 sea H, (X)n sea CH2 y R4 sea bencilo, NR2R3 no sea NHCH2Ph, N-piperidinilo, NH-t-butilo, N-morfolinilo, N-pirrolidinilo, N-azepinilo, N(CH3)2 o N(CH2CH3)2; y cuando R1 sea n-butilo, (X)n sea (CH2)2.
Description
Amidas aromáticas.
La presente invención proporciona amidas
aromáticas que resultan de utilidad como agentes del SNC, en
especial, para tratar la depresión, el dolor, la ansiedad, la
esquizofrenia y los trastornos convulsivos.
Los trastornos del sistema nervioso central se
han convertido en una de las enfermedades más comunes y más
debilitantes que afectan actualmente a los seres humanos. Ahora se
sabe que trastornos específicos tales como la depresión y la
esquizofrenia, son aflicciones comunes y que se diagnostican en
forma habitual. Estas enfermedades causan pérdidas significativas en
la aptitud de un ser humano para trabajar y llevar a cabo las
actividades diarias normales y, en muchos casos, requieren largos
períodos de internación o institucionalización. Recién hace muy
poco tiempo que se cuenta con nuevos tratamientos, tales como los
inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos, por
ejemplo, y que son eficaces para muchas personas. Desgraciadamente,
estos agentes no son eficaces para todos los casos de depresión y
por cierto, pueden conllevar a reacciones adversas significativas en
algunos pacientes.
Otros trastornos del SNC, tales como el dolor
crónico y los trastornos convulsivos, sólo son marginalmente
tratables y estos tratamientos a menudo se relacionan con riesgos
para la salud inaceptablemente altos; por ejemplo, el uso prolongado
de analgésicos narcóticos para tratar el dolor crónico, por lo
general provoca una adicción a los fármacos que se están empleando,
cuyos resultados pueden ser devastadores para el paciente.
Consecuentemente, sigue existiendo la necesidad
de encontrar nuevos medicamentos para tratar de un modo eficaz los
trastornos del SNC, sin que presenten desventajas y riesgos
inaceptables. Ahora he descubierto una serie de amidas aromáticas
que se pueden utilizar para tratar estos trastornos del SNC y que
tienen una muy buena relación riesgo a beneficio. Los compuestos de
la invención son las alquilamidas que tienen un grupo aromático
unido al átomo de nitrógeno de la amida.
En la técnica previa se conocen varias
alquilamidas de N-arilo. Por ejemplo, Ronsisvalle y
colaboradores describieron una serie de acetamidas de
N-tienilo analgésicas en Eur. J. Med. Chem.
23(6): 553-559, 1988.
La Patente de los Estados Unidos No. 4.203.988
describe ciertos derivados de amida de N-piridilo
como inhibidores de la secreción gástrica, mientras que el
documento de patente US No. 3.163.645 describe a las amidas de
N-piridilo como analgésicos.
El documento de patente US No. 5.372.931 describe
las amidas de N-alcoxifenilo y
N-alcoxinaftilo como útiles en ciertos métodos
analíticos y de diagnóstico.
Elslager y colaboradores, en J. Med. Chem.
9: 378-91, 1966, describen ciertas amidas de
N-naftilo como intermediarios útiles en la síntesis
de naftil-alquilendiaminas sustituidas con arilazo.
De un modo similar, Elslarger y colaboradores, describieron ciertas
amidas de N-quinolilo en J. Med. Chem.
12: 600-7, 1966.
La Patente de los Estados Unidos No. 3.118.941
describe ciertas
N-(dietilaminoetil)-N-bencilaminas
útiles como inhibidores de la monoamina oxidasa.
Larizza y colaboradores, en Gazz. Chim.
Ital. 90: 848-62, 1960, describen
etilbencilaminas N-mono- y
N,N-di-sustituidas con propiedades
antihistamínicas.
Möhrle y colaboradores, en Arch. Pharm.
316: 251-6, 1983, describen la preparación
de ciertas formamidas de N-bencilaminometilo. De un
modo similar, Möhrle y colaboradores, describen ciertas formamidas
sustituidas en Arch. Pharm. 303:
531-44, 1970, ciertas formamidas de
N-bencilo en Arch. Pharm. 316:
222-9, 1983 y en Tetrahedron 26:
4895-900, 1970.
Schwartz y colaboradores, en Tet. Lett.
23: 979-82, 1982, describen
N-bencilamidas de etilo.
El documento de patente WO 98/50343 describe
ciertas carboxamidas de naftilo y quinolilo para usar en el
tratamiento de los trastornos del SNC. El documento de patente WO
98/13336 y la Patente de los Estados Unidos No. 5.654.301 describen
ciertas N-bencilamidas con actividad en el SNC.
Los compuestos provistos por la presente
invención se caracterizan como amidas de N-arilo
novedosas, que tienen buenas actividades en el SNC y que, por lo
tanto, son útiles para tratar la depresión, la ansiedad, el dolor,
la esquizofrenia y los trastornos convulsivos, tales como la
epilepsia.
La presente invención provee alquilamidas de
N-arilo definidas por la Fórmula I
en la
cual:
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{4};
R^{2} y R^{3} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo, o tomados en
conjunto con el nitrógeno al cual están unidos, completan un anillo
que tiene de 4 a 7 átomos del anillo, siendo uno de ellos,
opcionalmente, oxígeno; X es (CH_{2})_{n},
CHMe-(CH_{2})_{n-1} o
(CH_{2})_{n-1}CHMe, n es 1, 2 ó 3;
R^{4} es un grupo aromático o heteroaromático
seleccionado entre:
en los que R^{5} es hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, nitro, N_{3} o CF_{3} y
R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-4},
-(C=O)Me, -(C=O)NH_{2}, 3 ó
4 y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos preferidos de la invención tienen
la Fórmula I, en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son,
independientemente, alquilo C_{1}-C_{4} y
R^{4} es naftilo, naftilo sustituido, fluoreno o fluoreno
sustituido. También resultan preferidos los compuestos de la
Fórmula I en la que n es 2 ó 3.
Otra realización de la presente invención
consiste en una formulación farmacéutica que comprende un compuesto
de la Fórmula I mezclado con un vehículo, diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento de los trastornos del SNC, incluso los
trastornos neurodegenerativos, el dolor, la depresión, las
convulsiones, la ansiedad, la esquizofrenia y los ataques.
Los trastornos neurodegenerativos incluyen, por
ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington,
la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.
La presente invención también cubre el
tratamiento de los trastornos neurodegenerativos conocidos como
lesión cerebral aguda. Estos incluyen, aunque en forma no
limitativa, el accidente cerebrovascular, el traumatismo de cráneo y
la asfixia.
El accidente cerebrovascular se refiere a una
enfermedad cerebral vascular y también se lo denomina como ataque
cerebrovascular (CVI, Cerebral Vascular Incident) e incluye
el accidente cerebrovascular tromboembólico agudo. El accidente
cerebrovascular incluye tanto la isquemia focal como global. También
quedan incluidos los ataques cerebrales isquémicos transitorios y
otros problemas cerebrovasculares acompañados por isquemia
cerebral. También se incluye un paciente sometido a una
endarterectomía de carótida específicamente o a otros
procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en
general, o procedimientos vasculares de diagnóstico, incluso
angiografía cerebral y similares.
Otros casos son el traumatismo de cráneo, el
traumatismo de médula espinal o una lesión por anoxia general,
hipoxia, hipoglucemia, hipotensión, así como también, lesiones
similares observadas durante los procedimientos por un émbolo,
hiperfusión e hipoxia.
La presente invención sería útil en una variedad
de eventos, como por ejemplo, durante una cirugía de bypass
cardíaco, en casos de hemorragia intracraneal, en la asfixia
perinatal, en el paro cardíaco y en el status epiléptico.
El dolor se refiere tanto al dolor agudo, así
como también, al crónico.
El dolor agudo por lo general es de corta
duración y se vincula con una hiperactividad del sistema nervioso
simpatético. Los ejemplos son el dolor postoperatorio y la
alodinia.
El dolor crónico por lo general se define como un
dolor que persiste entre 3 a 6 meses e incluye los dolores
somatogénicos y los dolores psicogénicos. Otro dolor es el
nociceptivo.
Otro dolor más es aquél causado por una lesión o
infección de los nervios sensoriales periféricos. Incluye, entre
otros, el dolor por: un traumatismo nervioso periférico, una
infección con el virus del herpes, diabetes mellitus,
causalgia, avulsión del plexo, neuroma, amputación de una
extremidad y vasculitis. El dolor neuropático también es producto
del daño nervioso por el alcoholismo crónico, la infección con el
virus de inmunodeficiencia humano, el hipotiroidismo, la uremia o
las deficiencias vitamínicas. El dolor neuropático incluye, entre
otros, el dolor causado por las lesiones nerviosas, tales como por
ejemplo, el dolor que padecen los diabéticos.
El dolor psicogénico es el que se produce sin un
origen orgánico, tale como el dolor lumbar, el dolor facial atípico
y la cefalea crónica.
Otros tipos de dolor son: dolor inflamatorio,
dolor osteoartrítico, neuralgia trigeminal, dolor por cáncer,
neuropatía diabética, síndrome de piernas inquietas, neuralgia
herpética y postherpética aguda, causalgia, avulsión del plexo
braquial, neuralgia occipital, gota, miembro fantasma, quemadura,
IBS (Irritable Bowel Syndrome, síndrome de los intestinos
irritables) y otras formas de neuralgia, síndrome del dolor
neuropático e idiopático.
Un médico idóneo podrá determinar la situación
apropiada en la que los pacientes son susceptibles a -o que corren
el riesgo de- por ejemplo, sufrir un accidente cerebrovascular, así
como también, de padecer un accidente cerebrovascular para la
administración por los métodos de la presente invención.
Los compuestos de la invención también resultan
de utilidad en el tratamiento de la depresión. La depresión puede
ser el resultado de una enfermedad orgánica, secundaria al estrés
asociado con una pérdida personal o con un origen idiopático.
Existe una fuerte tendencia a que en una familia se produzcan
algunas formas de depresión, lo que sugiere una causa del tipo
mecánico, al menos, para algunas formas de depresión. El diagnóstico
de la depresión se hace básicamente por cuantificación de las
alteraciones en el estado de ánimo de los pacientes. Estas
evaluaciones del estado de ánimo por lo general las lleva a cabo un
médico o las cuantifica un neuropsicólogo usando escalas de
clasificación convalidadas, tales como la Escala de calificación de
la depresión de Hamilton o la Escala breve de apreciación
psiquiátrica. Se han diseñado varias escalas más para cuantificar y
medir el grado de alteraciones del humor en pacientes con
depresión, tales como insomnio, dificultades con la concentración,
falta de energía, sensaciones de falta de valor y culpa. Las normas
para el diagnóstico de la depresión, así como también todos los
diagnósticos psiquiátricos se han compilado en el Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders [Manual estadístico y de
diagnóstico de los trastornos mentales] (Cuarta edición) denominado
manual DSM-IV-R, publicado por la
American Psychiatric Association [Asociación Americana de
Psiquiatría], 1994.
También se espera que los compuestos de la
presente invención sean de utilidad en el tratamiento de la
ansiedad, el pánico, la esquizofrenia y los ataques, tal como se
demuestra por medio de procedimientos farmacológicos estándar.
La invención también proporciona un método para
el tratamiento de los trastornos del SNC en mamíferos, que
comprende administrar una cantidad eficaz para el SNC de un
compuesto de la Fórmula I a un mamífero que necesita
tratamiento.
Tal como se emplea en la presente, la expresión
"alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a cadenas
de carbono rectas y ramificadas que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo y
terc-butilo.
"Alquenilo C_{2}-C_{4}"
significa etileno, 2-propileno y 2- ó
3-butileno.
"Halo" se refiere a fluoro, cloro bromo y
yodo.
"Arilo sustituido" y "heteroarilo
sustituido" se refieren a cualquiera de los sistemas de anillos
cíclicos que se describieran anteriormente, en los que el grupo
R^{5} es distinto de hidrógeno, por ejemplo, en los que R^{5} es
halo, alquilo C_{1}-C_{4}, nitro o CF_{3}.
Los grupos arilo sustituido y heteroarilo sustituido típicos
incluyen de este modo 3-cloronaftilo,
4-nitronaftilo,
4-nitrobenzofuranilo,
3-metilbenzotienilo e indol de
1-metil-3-trifluorometilo.
Estos son compuestos de la Fórmula I en la que R^{4} es un
aromático o heteroaromático cíclico, bicíclico o tricíclico que
lleva un sustituyente definido como R^{5}, donde R^{5} es
distinto de hidrógeno. El grupo
es un anillo de naftilo que puede unirse al
nitrógeno de la amida (de la Fórmula I) en cualquier posición del
anillo. Este anillo se puede sustituir en cualquier posición
disponible del anillo por el grupo R^{5}. Los ejemplos específicos
incluyen:
Los ejemplos específicos del grupo:
incluyen:
Los ejemplos específicos del grupo:
incluyen:
Los ejemplos específicos del grupo:
incluyen
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incluyen:
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\newpage
Los ejemplos específicos del grupo:
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incluyen
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incluyen
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incluyen
Los compuestos de la presente invención son
aminas y como tales forman sales farmacéuticamente aceptables con
facilidad, por reacción con los ácidos orgánicos e inorgánicos
comunes. Los ácidos típicos comúnmente utilizados para formar sales
incluyen el ácido hidroclórico, nítrico, fosfórico y sulfúrico, así
como también, el ácido acético, cítrico, malónico, tartárico,
succínico, salicílico, metansulfónico, oxálico y benzoico. Se puede
usar cualquier ácido orgánico o inorgánico común para formar las
sales farmacéuticamente aceptables de esta invención y el ácido
específico a utilizar es bien conocido dentro de la pericia de la
técnica.
Los compuestos provistos por la presente
invención se pueden preparar por cualquiera de varios métodos bien
conocidos para quienes tienen conocimientos comunes en la técnica
de la química orgánica. En una síntesis típica, una alquildiamina de
N-arilo se acila, por ejemplo, por reacción con un
haluro de arilo o por acoplamiento de un ácido de arilo a la amida,
en presencia de un reactivo de acoplamiento peptídico común, tal
como DCC, (diciclohexilcarbodiimida). Dicha síntesis se puede
ilustrar por el Esquema 1, en el que primero se prepara una diamina
de alquilo, haciendo reaccionar un haluro de acilo sustituido con
halo con una amina HNR^{2}R^{3}, para proporcionar la
correspondiente amida sustituida con halo; haciendo reaccionar la
amida sustituida con halo con una amina de arilo ArNH_{2}, para
proporcionar una arilaminoamida; reduciendo el carbonilo de amida
para proporcionar la correspondiente alquilamina de arilamino; y
luego acilando el átomo de nitrógeno del arilamino para
proporcionar el compuesto de la Fórmula II. La secuencia sintética
se ilustra en el Esquema 1:
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Un método alternativo para preparar los
compuestos de la invención comprende alquilar una amina primaria o
secundaria terminal de la fórmula
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en la que uno o ambos R^{2} y R^{3} son
hidrógeno, por reacción con un agente alquilante, tal como haluro de
alquilo. La reacción se describe mediante el Esquema 2, que ilustra
la síntesis de la amina primaria o secundaria de acuerdo con el
esquema general indicado con anterioridad, seguido por una reacción
con un agente alquilante común.
\newpage
Esquema
2
En el esquema anterior, el haluro de ácido
sustituido con halo se hace reaccionar con una amina que lleva un
grupo que se elimina fácilmente, tal como bencilo. Ésta es una
reacción de acilación normal, que por lo general se lleva a cabo en
un disolvente, tal como diclorometano o tolueno y que normalmente se
completa en el transcurso de 30 minutos a 1 hora, cuando se efectúa
a una temperatura de entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente
60ºC. La amida resultante se aísla fácilmente eliminando el
disolvente, y posteriormente se hace reaccionar con una amina
R^{4}NH_{2}, en presencia de una base, tal como carbonato de
sodio o trietilamina y, por lo general, en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida o éter de dietilo. La amida
sustituida con amino resultante se aísla fácilmente eliminando el
disolvente y por lo general no se requiere otra purificación. La
amida sustituida con amino se reduce fácilmente por reacción con un
agente reductor, tal como hidruro de litio-aluminio
o borohidruro sódico, proporcionando así una diamina de alquileno.
La diamina de alquileno se acopla a un grupo acilo, por ejemplo,
por acilación común con un anhídrido ácido o haluro ácido (por
ejemplo,
R^{1}-C(=O)-O-C(=O)-R^{1}
o R^{1}-C(=O)-halo o haciendo
reaccionar el ácido libre R^{1}COOH con la amina, usando un
reactivo de acoplamiento, tal como diciclohexilcarbodiimida
(DCC).
La amida correspondiente luego se convierte en
una amina primaria o secundaria, por ejemplo, eliminando un grupo
tal como bencilo, hidrogenación catalítica normal. La amina
resultante luego se hace reaccionar con un agente alquilante común,
tal como un haluro de alguilo (R^{3}-halo) y el
producto resultante de la Fórmula I se aísla eliminando cualquier
disolvente de la reacción y agente alquilante en exceso. El
compuesto de la invención puede volver a purificarse si así se
desea por métodos convencionales, tales como cristalización, por
ejemplo, a partir de disolventes tales como metanol, éter de
dietilo, acetato de etilo y similares, o por cromatografía sobre
soportes sólidos, tales como gel de sílice.
Otra forma más de preparar los compuestos de la
invención es comenzando con una amina de arilo (R^{4}NH_{2}),
acilándola con un anhídrido o haluro de acilo para formar una amida
y luego alquilando la amida con un haluro de alquilo sustituido con
amino. Este proceso se describe en el Esquema 3 presentado a
continuación.
Esquema
3
Estas reacciones se llevan a cabo en condiciones
sintéticas orgánicas normales. Por ejemplo, una amina de arilo, tal
como 3-naftilamina, se puede hacer reaccionar con
cloruro de acetilo en un disolvente tal como tolueno. Se puede
utilizar una base tal como trietilamina como un depurador ácido, si
así se desea. La reacción se completa sustancialmente en el
transcurso de 1 a 2 horas cuando se lleva a cabo a una temperatura
aproximada de 30 a 60ºC, y la amida del producto se aísla
fácilmente eliminando el disolvente de reacción. La amina luego se
alquila por reacción con un haluro de amino-alquilo
sustituido con amino para proporcionar el compuesto de la invención
de la Fórmula I.
La síntesis de los compuestos específicos de la
invención se ilustra en forma más pormenorizada mediante los
siguientes ejemplos detallados. Los ejemplos son sólo
representativos y no pretenden limitar el alcance de la invención en
ningún aspecto.
Reactivos: (i) cloruro de propionilo, Et_{3}N;
(ii) NaH,
Et_{2}NCH_{2}CH_{2}Cl.HCl
A una solución agitada de
1-amino-4-cloronaftaleno
(0,70 g, 3,9 mmol) en diclorometano (50 ml) se adicionó
trietilamina (1,0 ml, 7 mmol), seguido por cloruro de propionilo
(0,5 ml, 5,8 mmol). Después de 20 minutos la mezcla se diluyó con
acetato de etilo (150 ml) y se lavó con HCl 2N (100 ml), seguido por
carbonato de sodio saturado (100 ml). La fase orgánica se separó,
se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó al vacío. El
residuo se tituló con una mezcla de acetato de etilo y heptano (130
ml, 3:10) para proporcionar 0,62 g (67%) del compuesto deseado como
un sólido blanco.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 1,33
(3H, t, J = 6Hz) ; 2,56 (2H, q, J = 6Hz); 7,47 (1 H, br s);
7,52-7,70, 4H, m); 7,84 (1H, m); 8,32 (1 H, m).
MS ES^{+}: m/z 236 ([MH]^{+}, 16%),
234 ([MH]^{+}, 48%).
IR (película delgada) \nu_{max}
(cm^{-1}):1652, 2922, 3300.
A una solución agitada de
1-amino-4-cloronaftaleno
de N-propionilo (400 mg, 1,7 mmol) en
dimetilformamida seca (40 ml) se adicionó hidruro de sodio
(dispersión al 60% en aceite, 0,2 g, 5 mmol). Después de 20 minutos,
se adicionó hidrocloruro de 2-dietilaminoetilcloruro
(0,4 g, 2,8 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 2 horas más.
Se adicionó agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se
secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo
se purificó por cromatografía de fase inversa (metanol:agua 7:3)
para proporcionar 0,27 g (47%) del producto deseado como un aceite
incoloro.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 0,97
(9H, m); 1,80 (1H, m); 2,01 (1H, m); 2,50 (4H, m); 2,69 (2H, t, J =
7Hz); 3,34 (1H, m); 4,33 (1H, m); 7,36 (1H, d, J = 8 Hz);
7,55-7,70 (3H, m); 7,84 (1 H, m); 8,34 (1H, d, J= 8
Hz).
MS CI: m/z 233 ([MH]^{+}, 100%).
IR (película delgada)
\nu_{max}(cm^{-1}):1667, 2970.
| Calculado: | C | 68,56% | H | 7,57% | N | 8,42% |
| Hallado: | 68,29% | 7,78% | 8,20% |
Reactivos: (i) cloruro de propionilo, Et_{3}N;
(ii) NaH,
Et_{2}NCH_{2}CH_{2}Cl.HCl
A una solución agitada de
4-amino-9-fluorenona
(0,20 g, 1,0 mmol) en diclorometano (40 ml) se adicionó
trietilamina (0,5 ml, 3,5 mmol), seguido por cloruro de propionilo
(0,5 ml, 5,8 mmol). Después de 20 minutos, la mezcla se diluyó con
acetato de etilo (150 ml) y se lavó con HCl 2N (100 ml) seguido por
carbonato de sodio saturado (100 ml). La fase orgánica se separó, se
secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo
se purificó por cromatografía ultrarrápida (flash) (sílice,
heptano:acetato de etilo 7:3) para proporcionar 164 mg (63%) del
material deseado como un aceite amarillo.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 1,36
(3H, br t); 2,56 (2H, br q); 7,18-7,38 (4H, m);
7,41-7,60, (2H, m); 7,71 (1 H, d, J = 8 Hz); 7,83 (1
H, br s).
IR (película delgada) \nu_{max}, (cm^{-1}):
1659, 1716, 3258.
Se disolvió
4-amino-9-fluorenona
de N-propionilo (158 mg, 0,6 mmol) en
dimetilformamida seca (40 ml) e hidruro de sodio (dispersión en
aceite al 60%, 80 mg, 1,2 mmol). Después de 20 minutos, se adicionó
hidrocloruro de 2-dietilaminoetilcloruro (250 mg,
1,4 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC. Después de 10 minutos la
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20
ml). La mezcla se diluyó con carbonato de sodio saturado (150 ml) y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 ml). Los extractos
orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se
eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (flash) (sílice, diclorometano:éter de dietilo 9:1 y
luego 1:4) para proporcionar 0,16 g (73%) del producto deseado como
un aceite incoloro.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 0,95
(6H, t, J = 7 Hz); 1,05 (3H, t, J = 7 Hz); 2,08 (2H, m); 2,50 (4H,
m); 2,69 (2H, m); 3,34 (1H, m); 4,34 (1H, m);
7,30-7,75 (7H, m).
MS CI: m/z 351 ([MH]^{+}, 100%).
IR (película delgada) \nu_{max}, (cm^{-1}):
1652, 1716, 2970.
| Calculado: | C | 75,40% | H | 7,48% | N | 7,99% |
| Hallado | 75,55% | 7,57% | 7,94% |
Ejemplos
3-15
Siguiendo el procedimiento general de los
ejemplos 1 y 2, se prepararon varios compuestos adicionales de la
Fórmula I, los que se describen en la Tabla I presentada a
continuación.
Los compuestos de la Fórmula I fueron evaluados
en ensayos convencionales, tanto in vivo como in
vitro utilizados rutinariamente para medir la aptitud de los
compuestos de prueba para interactuar con el sistema nervioso
central de los animales, estableciendo de esta manera su utilidad
para el tratamiento de los trastornos del SNC, tales como el dolor,
la depresión, la ansiedad y la esquizofrenia. En un ensayo típico,
los compuestos se evalúan por su aptitud de unirse a la subunidad
\alpha_{2}\delta del canal de calcio hallado en el tejido
cerebral de los animales. Una unión significativa a este receptor
indica un potencial analgésico del compuesto.
En otra prueba, los compuestos se evaluaron por
su aptitud de reducir los efectos de hiperalgesia de la carragenina
en el siguiente ensayo: se midieron los umbrales de presión
nociceptiva en la prueba de la presión de la pata de la rata usando
un analgesímetro (Randall L.O. y Selitto J.J., A Method for
measurement of analgesic activity on inflamed tissue [Un método
para medir la actividad analgésica con tejido inflamado] Arch.
Int. Pharmacodyn, 4: 409-419, 1957).
Unas ratas macho Sprague-Dawley
(70-90 g) fueron entrenadas en este aparato antes
del día de la prueba. Se aplicó presión gradualmente a la pata
trasera de cada rata. Se determinaron los umbrales nociceptivos
cuando por la presión (g) aplicada la rata retiraba la pata. Se usó
un punto de corte de 250 g para prevenir cualquier tipo de daño en
el tejido de la pata. El día de la prueba se tomaron entre 2 y 3
mediciones de la línea de base antes de que los animales recibieran
100 \mul de carragenina acuosa al 2% por una inyección
intraplantar en la pata trasera derecha.
Los umbrales nociceptivos volvieron a tomarse 3
horas después de la inyección de carragenina para establecer que
los animales estaban denotando hiperalgesia. Los animales
recibieron dosis orales de un compuesto de la Fórmula I (por el
alimento) a las 3,5 horas de administrar las inyecciones de
carragenina y se examinaron los umbrales nociceptivos luego de
transcurridas 1 y 2 horas de la administración de la
carragenina.
La Tabla 1 presenta la actividad biológica de los
compuestos representativos de la invención cuando se los evaluó en
las pruebas anteriores y en el ensayo de unión a \alpha_{2}\delta
in vitro, según lo describen Gee y colaboradores en J. Biol.
Chem., 1996; 271: 5776-5879, que se incorpora en la
presente por referencia.
Tal como se comentara anteriormente, los
compuestos de la invención de la Fórmula I por lo general se
utilizan en forma de composiciones farmacéuticas para la terapia en
seres humanos de los trastornos del SNC. Los compuestos se pueden
formular con cualquier excipiente, diluyente o vehículo comúnmente
utilizado en la técnica farmacéutica. Estos excipientes comunes
incluyen: almidón de papa, almidón de maíz, talco, sacarosa,
lactosa, celulosa; agentes saborizantes, tales como menta piperita,
sabor a naranja y similares. Los aglutinantes y lubricantes, tales
como estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y goma de
tragacanto también se pueden utilizar para su conveniente
administración por vía oral o parenteral, por ejemplo como
comprimidos, cápsulas, soluciones acuosas, elixires, jarabes y
parches de liberación controlada, pelets y supositorios, así como
también, soluciones para inyecciones IV, SC e IM. Por lo general,
las formulaciones contendrán entre aproximadamente 5% y alrededor
del 95% del compuesto activo de la Fórmula I (p/p).
Las preparaciones se administrarán de manera tal
que el ingrediente activo esté presentado a una dosis que resulte
eficaz para tratar un trastorno del SNC. Dicha dosis generalmente
variará entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 2000 mg/kg del
peso corporal, por lo general entre aproximadamente 1 mg y
aproximadamente 100 mg/kg. Las formulaciones se pueden administrar
entre 1 y aproximadamente 4 veces por día, o según sea necesario
para el paciente en particular y para la enfermedad que se está
tratando y de acuerdo con las indicaciones del médico
tratante.
tratante.
Los compuestos de la Fórmula I, además, se pueden
utilizar en combinación con otros ingredientes activos, por
ejemplo, con inhibidores de la recaptación de la serotonina
selectiva, tales como hidrocloruro de fluoxetina y cualquiera de los
antidepresivos tricíclicos, tales como benzazepinas y similares.
Los siguientes ejemplos ilustran en forma más
detallada las formulaciones específicas que provee esta
invención.
| N-(3-dimetilamino-propil)-5-amino-indol de N-butirilo | 200 mg |
| Almidón de maíz | 50 mg |
| Estearato de magnesio | 25 mg |
| Talco | 25 mg |
Los ingredientes antes mencionados se mezclan
hasta lograr una mezcla uniforme y luego se comprimen para formar
los comprimidos. Dichos comprimidos se administran de 1 a 4 veces
por día en un adulto humano que sufre de depresión y necesita
tratamiento.
| 1-amino-2-trifluorometil-naftaleno de N-pivaloilo | 300 mg |
| Almidón de maíz | 50 mg |
| Dextrosa | 50 mg |
| Óxido de magnesio | 1 mg |
Los ingredientes antes mencionados se mezclan
hasta lograr una mezcla uniforme y con ellos se llena una cápsula
de gelatina vacía telescópica. Dichas cápsulas se administran de 1
a 4 veces por día a un adulto humano que sufre de esquizofrenia y
que necesita un tratamiento.
| Sal de hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)(1-amino-4-bromonaftaleno) de N-propionilo | 500 mg |
| Solución salina isotónica | csp 1000 ml |
El compuesto de la invención se disuelve en 1000
ml de solución salina isotónica y con esto se llena un frasco de
plástico estéril, equipado con un tubo gotero. La solución se
administra vía IV a un adulto que sufre de dolor crónico, como
producto de un carcinoma de colon.
| N-(3-(N-etil-N-isobutil)aminopropil-3-amino-6-bromofluoreno de N-acetilo | 450 mg |
| Propilenglicol | 10 mg |
| Elastómero | 5 mg |
| Metilcelulosa | 50 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica | 25 mg |
Los ingredientes antes mencionados se mezclan y
se extienden sobre una cinta elástica. La cinta se aplica sobre la
superficie de la piel de un mamífero para prevenir y tratar el
dolor producido por la migraña.
Los compuestos de la Fórmula I resultan de
utilidad para tratar todas las enfermedades que resultan de los
trastornos del sistema nervioso central en animales, incluso, en
los seres humanos. Las afecciones comúnmente tratadas incluyen el
dolor, la depresión, la ansiedad y la esquizofrenia. Otras
enfermedades que se pueden tratar de acuerdo con la presente
invención incluyen los trastornos convulsivos, es decir, epilepsia,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis
lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Alzheimer, migraña,
isquemia cerebral y trastornos compulsivos, tales como adicción a
los narcóticos, alcoholismo, adicción al tabaco, trastornos de la
alimentación, tales como bulimia y obesidad, rendimiento sexual y
trastornos del sueño.
Claims (29)
1. Un compuesto de la fórmula I
en la
cual:
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o alquenilo
C_{2}-C_{4};
R^{2} y R^{3} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o
bencilo, o tomados en conjunto con el nitrógeno al cual están
unidos, completan un anillo que tiene de 4 a 7 átomos del anillo,
siendo uno de ellos, opcionalmente, oxígeno;
X es (CH_{2})_{n},
CHMe-(CH_{2})_{n-1} o
(CH_{2})_{n-1}CHMe,
n es 1, 2 ó 3;
R^{4} es un grupo aromático o heteroaromático
seleccionado entre:
en los que R^{5} es hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, nitro, N_{3} o CF_{3} y
R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-4},
-(C=O)Me, -(C=O)NH_{2}, 35 ó
36
y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo,
con la condición de que en la fórmula I:
cuando R^{1} sea CH_{3}, (X)_{n} sea
(CH_{2})_{3} y R^{2} y R^{3}
sean ambos etilo, R^{4} no sea
7-cloroisoquinol-4-ilo;
cuando R^{1} sea H, (X)_{n} sea
(CH_{2})_{2} y R^{2} y R^{3}
sean ambos etilo, R^{4} no sea bencilo,
4-metilbencilo,
4-clorobencilo, 2-clorobencilo,
4-bromobencilo,
3-etilbencilo,
4-isopropilbencilo,
4-n-propilbencilo,
3-n-butilbencilo,
2-t-butilbencilo,
4-s-butilbencilo
ni 2 bromobencilo;
cuando R^{1} sea metilo o etilo,
(X)_{n} sea CHMeCH_{2}
y NR^{2}R^{3} sea
N-piperidinilo,
R^{4} no sea bencilo;
cuando R^{1} sea H, (X)_{n} sea
CH_{2}y R^{4} sea bencilo,
NR^{2}R^{3} no sea NHCH_{2}Ph,
N-piperidinilo,
NH-t-butilo,
N-morfolinilo, N-pirrolidinilo,
N-azepinilo,
N(CH_{3})_{2} o
N(CH_{2}CH_{3})_{2}; y
cuando R^{1} sea n-butilo,
(X)_{n} sea (CH_{2})_{2} y R^{4}
sea bencilo, NR^{2}R^{3} no sea
NHCH_{2}Ph
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{2} y R^{3} son, independientemente, alquilo
C_{1}-C_{4}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que n es 2 ó 3.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{4} se selecciona entre
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{4} se selecciona entre
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{4} se selecciona entre
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{4} se selecciona entre
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{4} se selecciona entre
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{4} se selecciona entre
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{4} se selecciona entre
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{4} se selecciona entre
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{4} se selecciona entre
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{4} se selecciona entre
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 5 a 14, que se selecciona entre:
N-(2-Dietilaminoetil)-1-amino-4-cloronaftaleno
de N-propionilo
N-(2-Dietilaminoetil)-4-amino-9-fluorenona
de N-propionilo
N-(2-Dietilaminoetil)-1-amino-4-bromonaftaleno
de N-propionilo
N-(N-Morfolino)-1-amino-4-cloronaftaleno
de N-propionilo
N-(2-(3-Dietilamino-propil))-1-amino-4-cloronaftaleno
de N-propionilo
N-(2-Dietilaminoetil)-1-amino-4-azidonaftaleno
de N-propionilo
N-(2-Dietilaminoetil)-3-clorobencil-amina
de N-propionilo
N-(2-Dietilaminoetil)-3-bromobencil-amina
de N-propionilo
N-(2-Piperidiletil)-1-amino-4-cloronaftaleno
de N-propionilo
N-(2-(3-dimetilamino-propil)-1-amino-4-cloronaftaleno
de N-propionilo
N-(2-Dimetilaminoetil)-1-amino-4-cloronaftaleno
de N-propionilo
N-(2-(N-bencil)-aminoetil)-1-aminonaftaleno
de N-propionilo
N-(2-Dietilamino-etil)-N-(7-metil-quinolin-4-il)propionamida
N-(2-Dietilaminoetil)-1-amino-4-cloronaftaleno
de N-acriloilo, y
N-(2-Dietilaminoetil)-(1-amino-4-nitronaftaleno)
de N-propionilo.
16.
N-(2-Dietilaminoetil)-l-amino-4-cloronaftaleno
de N-propionilo.
17.
N-(2-Dietilaminoetil)-4-amino-9-fluorenona
de N-propionilo.
18.
N-(2-dietilaminoetil)-1-amino-4-bromonaftaleno
de N-propionilo.
19.
N-(N-Morfolino)-1-amino-4-cloronaftaleno
de N-propionilo.
20.
N-(2-(3-dietilamino-propil))-1-amino-4-cloronaftaleno
de N-propionilo.
21.
N-(2-dietilaminoetil)-1-amino-4-azidonaftaleno
de N-propionilo.
22.
N-(2-dietilaminoetil)-1-amino-4-cloronaftaleno
de N-acriloilo.
23.
N-(2-dietilaminoetil)-(1-amino-4-nitronaftaleno)
de N-propionilo.
24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 23, que es una sal farmacéuticamente
aceptable.
25. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, según
se define en la fórmula I sin la condición establecida en la
reivindicación 1, siempre y cuando que: cuando R^{1} sea
CH_{3}, (X)_{n} sea (CH_{2})_{3} y R^{2} y
R^{3} sean ambos etilo, R^{4} no sea
7-cloroisoquinol-4-ilo;
y que
cuando R^{1} sea metilo o etilo,
(X)_{n} sea CHMeCH_{2} y NR^{2}R^{3} sea
N-piperidinilo, R^{4} no sea bencilo.
26. Un compuesto de acuerdo con la definición de
la reivindicación 25 para usar en medicina.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para la preparación de un
medicamento para tratar un trastorno del SNC en un mamífero que
necesita tratamiento.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27,
en el que el trastorno del SNC se selecciona entre dolor,
depresión, ansiedad o esquizofrenia.
29. El uso de acuerdo con la reivindicación 27,
en el que el trastorno del SNC se selecciona entre la enfermedad de
Huntington, la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis lateral
amiotrófica.
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