MXPA01011527A - Amidas aromaticas - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona N-aril alquilamidas definidas por la Fórmula I (ver fórmula) en donde:R1 es hidrógeno, alquilo de C1C4, o alquenilo de C2-C4;R2 y R3 independientemente son hidrógeno, alquilo de C1C4, alcoxi de C1-C4, fenilo o bencilo, o tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos completan un anillo que tiene de 4 a 7átomos del anillo, uno de ellos optativamente es oxígeno;X es (CH2)n, CHMe-(CH2)n-1 o (CH2)n-1-CHMe, n es 1, 2, o 3;R4 es un grupo aromático o heteroaromático seleccionado de (ver fórmula) en donde R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, nitro, N3 o CF3 y R6 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, -(C=O)Me, -(C=O)NH2, (ver formula) o (ver formula), y las sales farmacéuticamente aceptables de ellos. Los compuestos preferidos de la invención tienen la Fórmula I en donde R1, R2 y R3 independientemente son alquilo de C1-C4, y R4 es naftilo, naftilo sustituido, fluoreno o fluoreno sustituido.También son preferidos los compuestos de la Fórmula I en donde n es 2 o 3. Otra realización de esta invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I mezclado con un portador, diluyente farmacéuticamente aceptable paraél. Los compuestos de la presente invención sonútiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central que incluyen trastornos neurodegenerativos, dolor, depresión, convulsiones, ansiedad, esquizofrenia y ataques. Los trastornos neurodegenerativos incluyen, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, y Esclerosis Lateral Amiotrófica. La presente invención también abarca el tratamiento de trastornos neurodegenerativos denominados lesión cerebral aguda.Éstos incluyen en forma no taxativa:ataque, trauma de cabeza, y asfixia. El ataque se refiere a una enfermedad vascular celebral y también se puede referir a un incidente vascular cerebral (CVA) e incluye el ataque tromboembólico agudo. El ataque también incluye tanto isquemia focal como global. También están incluidos los ataques isquémicos cerebrales transitorios y otros problemas vasculares cerebrales acompañados por isquemia cerebral. Un paciente que se somete a una endarterectomía de carótida específicamente u otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en general, o procedimientos vasculares de diagnóstico que incluyen la angiografía cerebral y otros similares. Otros incidentes son el trauma de cabeza, trauma de médula espinal, o lesión por anoxia general, hipoxia, hipoglucemia, hipotensión asícomo lesiones similares observadas durante procedimientos porémbolo, hiperfusión o hipoxia. La presente invención seríaútil en una gama de incidentes, por ejemplo, durante la cirugía de bypass cardíaco, en incidentes de hemorragia intracraneana, asfixia perinatal, en paro cardíaco, estado epiléptico. Dolor se refiere a dolor agudo asícomo crónico. El dolor agudo generalmente es de corta duración y estáasociado con la hiperactividad del sistema nervioso s

Description

AMIDAS AROMATICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona amidas aromáticas que son agentes útiles para el sistema nervioso central, especialmente para tratar depresión dolor, ansiedad, esquizofrenia, y trastornos de ataques.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los trastornos del sistema nervioso central se han convertido en una de las enfermedades más comunes y más debilitantes que actualmente afligen a la humanidad. Los trastornos ' especificos tales como depresión y esquizofrenia hoy son conocidos para aflicciones comunes, y se diagnostican habitualmente. Estas enfermedades derivan en pérdidas significativas de la capacidad de un individuo de trabajar y llevar a cabo actividades diarias normales, y en muchos casos. requieren internación prolongada en hospitales o instituciones. Nuevos tratamientos, tales como por ejemplo los inhibidores selectivos de la reabsorción de seretonio están disponibles y son efectivos para muchas personas sólo recientemente. Lamentablemente, tales agentes no son efectivos para todos los casos de -depresión, y en realidad pueden derivar en reacciones adversas significativas en algunos pacientes.

Otros trastornos del sistema- nervioso central, tales como dolor crónico' y trastornos de ataques, son sólo marginalménte tratables, y tales tratamientos con frecuencia están asociados' con riesgos altamente inaceptables para la salud, por ejemplo el uso prolongado de analgésicos narcóticos para tratar el dolor crónico generalmente deriva . en la adicción a la droga que se está empleando, cuyos resultados pueden ser devastadores para el paciente.

Por consiguiente, aún existe una necesidad de nuevos medicamentos que traten efectivamente los trastornos del sistema nervioso ' central sin plantear problemas de responsabilidad y riesgo inaceptables. He descubierto una serie de amidas aromáticas que pueden utilizarse para tratar estos trastornos del sistema nervioso central, y que tienen una muy buena relación riesgo/beneficio. Los compuestos de la invención son alquil amidas que tienen un grupo aromático unido al átomo de nitrógeno de la amida.

Varias N-aril alquilamidas son conocidas en el arte previo. Por ejemplo, onsisville et al describió una serie de N- tienil acetamidas analgésicas en Eur. J. Med. Chem. 3: 553-> 559, 1998. 5 La Patente Estadounidense N° 4.203.988 revela ciertos derivados de N-piridil amidas como inhibidores de la secreción gástrica, mientras gue la Patente Estadounidense N° 3.163.645 revela N-piridil amidas como analgésicos. La Patente Estadounidense N° 5.372.931 revela N-alcoxifenil y N-o alcoxinaftil amidas como útiles en ciertos métodos analíticos y de diagnóstico.

Elslager et al, en J. Med. Chem. 9: 378-91, 1966, describen ciertas N-naftil amidas como útiles como compuestos 5 intermedios en la síntesis de naftil alguilendiamidas arilazo sustituidas. En forma similar, Elslarger et al describieron ciertas N-guinolil amidas en J.Med. Chem. 12: 600-7, 1966.

Los compuestos provistos por esta invención son 0 caracterizados como N-aril amidas novedosas que tienen buenas actividades del sistema nervioso central, y son por lo tanto útiles para tratar depresión, ansiedad, dolor, .esquizofrenia, y trastornos de ataques como epilepsia.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona N-aril alquilamidas definidas por la Fórmula I O en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de Ci-Ga, o alqueniloVde' C2-C4; R2 y R3 independientemente son hidrógeno, alquilo de G1-C4, alcoxi de C1-C4, fenilo o benciló, *o tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos completan un anillo que tiene de 4 a 7 átomos del anillo, uno de ellos optativamente es oxigeno; X es *(¾)„, CHMe- {CH2) n-i o {CH2)n-i-CHMe, n es ?,' 2, o 3; R4 es un grupo aromático o heteroaromático seleccionado de en donde R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, nitro, N3 o CF3" y R6 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, -(C=0)Me, - ,. y las sales farmacéuticamente aceptables de ellos.

Los compuestos preferidos de la invención tienen la Fórmula I en donde R1, R2 y R3 independientemente son alquilo de C1-C4, y R4 es naftilo, naftilo sustituido, fluoreno o fluoreno sustituido. También son preferidos los compuestos de la Fórmula I en donde n es 2 o 3.

Otra realización de esta invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I mezclado con un portador, diluyente farmacéuticamente aceptable para él.

Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso- central que incluyen trastornos neurodegenerativos, dolor, depresión, convulsiones, ansiedad, esquizofrenia y ataques.

Los trastornos neurodegenerativos incluyen, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, y Esclerosis Lateral Amiotrófica.

La presente invención también abarca el tratamiento de trastornos neurodegenerativos denominados lesión cerebral aguda. Éstos incluyen en forma ??· taxativa: ataque, trauma de cabeza, y asfixia.

El ataque se refiere a una enfermedad vascular celebral . y también se puede referir a un incidente vascular cerebral (CVA) e incluye el ataque tromboembólico agudo. El ataque también incluye tanto isquemia focal como global. También están incluidos los ataques isquémicos cerebrales transitorios y . otros problemas vasculares cerebrales acompañados por isquemia cerebral. Un paciente que se somete a una endarterectomia de carótida específicamente u otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en general, o procedimientos vasculares de diagnóstico que incluyen la angiografía cerebral y otros similares.

Otros incidentes son el trauma de cabeza, trauma de médula espinal, o lesión por anoxia general, hipoxia, hipoglucemia, hipotensión así como lesiones similares observadas, durante procedimientos por émbolo, hiperfusión o hipoxia.

La presente invención sería útil en una gama de incidentes, por ejemplo, durante la. cirugía de bypass cardíaco, en incidentes dé hemorragia intracraneana, asfixia perinatal, en paro cardíaco, estado epiléptico.

Dolor se refiere a dolor agudo así como crónico.

El dolor acfudo generalmente es de corta duración y está asociado con la hiperactividad del sistema nervioso simpático. Ejemplos son dolor posoperatorio y alodinia.

El dolor crónico se define en general como el dolor que persiste de 3 a 6 meses e incluye dolores somatogénicos y psieogénicos . Otro dolor es nociceptivo.

Aún otro dolor está causado por una lesión o infección de los nervios sensoriales periféricos. Éste incluye, en forma no taxativa dolor por trauma nervioso periférico, infección con virus del herpes, diabetes mellitus, causalgiá, avulsión de plexo, neuroma, amputación de miembro, y vasculitis. El dolor neuropático también está causado por lesiones nerviosas por alcoholismo crónico, infección con el virus de inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o deficiencias de vitaminas. El dolor neuropático incluye, en forma no taxativa el dolor causado por lesiones nerviosas tales como, por ejemplo, el dolor que sufren los diabéticos.

El dolor psicogénico es aquel que ocurre sin origen orgánico tal como dolor de espalda inferior, dolor facial atípico y dolor de cabeza crónico.

Otros tipos de "dolor son: dolor inflamatorio, dolor osteoartritico, neuralgia trigeminal, dolor por cáncer, neuropatía diabética, síndrome de pierna inquieta, neuralgia herpética aguda y posherpética, causalgiá, avulsión de plexo braquial, neuralgia occipital, gota, miembro fantasma, quemadura, . IBS y otras formas de neuralgia, sindrome de dolor neuropático e idiopático.

Un médico experto podrá determinar la situación apropiada en la cual los sujetos son susceptibles de o en riesgo de, por ejemplo, ataque así como que sufren un ataque para la administración mediante los métodos de la presente invención.

Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de la depresión. La depresión puede ser el' resultado de una enfermedad orgánica, secundaria de stress asociado con una pérdida personal, o de origen idiopático. Existe una fuerte tendencia a la aparición familiar de algunas formas de depresión que sugieren una causa mecánica de por lo menos algunas formas de depresión. El diagnóstico de depresión se hace principalmente mediante la cuantificación de alteraciones en el humor de los pacientes. Estas evaluaciones del humor generalmente las realiza un médico o las cuantifica un neurópsiquiatra usando escalas de clasificación convalidadas, telas como la . Escala de Clasificación de Depresión de Hamilton o la Escala de Clasificación Psiquiátrica Breve. Se han desarrollado otras numerosas escalas para cuantificar y medir el grado de alteraciones del humor en pacientes con depresión, tales como insomnio, dificultades de concentración, · falta de energía, sentimientos de inutilidad y culpa. Las pautas para el diagnóstico de depresión así como todos los diagnósticos psiquiátricos están reunidas en el Manual de Diagnóstico y Estadística de Trastornos Mentales (Cuarta Edición) denominado el manual DSM-IV-R publicado por la Asociación Psiquiátrica Estadounidense/ 1994.

También se espera que los compuestos de- la presente invención sean útiles en el tratamiento de ansiedad, pánico, esquizofrenia y ataques como se demuestra por medio de procedimientos farmacológicos comunes.

La invención también proporciona un método para ' tratar trastornos del sistema nervioso central en mamíferos, que comprende administrar una cantidad efectiva para el sistema nervioso central de un compuesto de la Fórmula I a un mamífero que necesita el tratamiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en la presente , invención, el término "alquilo de C1-C4" significa cadenas de carbono rectas y. ramificadas que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y tere-butilo.

"Alquenilo de C2-C4" significa etileno, 2-propileno y 2- o 3- butileno. MHalo" significa flúor, cloro, bromo y yodo.

"Arilo sustituido" y "heteroarilo sustituido" significa cualquiera de los sistemas de anillos cíclicos descriptos anteriormente que tienen R5 que no es hidrógeno, por ejemplo donde R5 es halo, alquilo de Ci-C*, nitro o CF3. Grupos arilo sustituido y heteroarilo sustituido típicos incluyen entonces 3-cloronaftilo, 4-nitronaftilp, 4-nitrobenzofuranilo, 3- metilbenzotienilo, y l-metil-3-trifluorometil indol. Éstos son compuestos de la Fórmula I en donde R4 es un grupo aromático o heteroaromático cíclico, bicíclico, o tricíclico que lleva un sustituyente definido como R5, donde R5 no es hidrógeno. El grupo es un anillo de naftilo que puede ser unido al nitrógeno de la amida (de la Fórmula I) en cualquier posición del anillo. Este anillo puede ser sustituido en cualquier posición disponible del anillo por el grupo R5. Ejemplos específicos incluyen: y Ejemplos específicos del grupo: Ejemplos específicos dél grupo: Ejemplos específicos del grupo: Ejemplos específicos' del grupo: incluyen: Ejemplos específicos del grupo: incluyen: Ejemplos específicos del grupo Ejemplos específicos del grupo: Ejemplos específicos del grupo: Ejemplos específicos del grupo: Los compuestos de esta invención son aminas y como tales forman rápidamente sales farmacéuticamente, aceptables mediante la reacción con ácidos inorgánicos y orgánicos comunes. Ácidos típicos usados comúnmente para formar sales incluyen ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico y sulfúrico, asi como ácido acético,1 cítrico, malónico, tartárico, succinico, salicilico, metanosulfónico, oxálico y benzoico. Se puede utilizar cualquier sal inorgánica u orgánica común para formar las sales farmacéuticamente aceptables de esta invención, y el ácido especifico para ser utilizado está dentro de los conocimientos del arte.

Los compuestos provistos por esta invención se pueden preparar mediante cualquiera de varios métodos conocidos para aquellos conocedores del arte de la química orgánica. En una sintsis tipica, una N-aril alquil ¦ diamina se acila, por ejemplo mediante la- reacción con un haluro de arilo, o mediante el acoplamiento de un ácido de arilo a la amida en la presencia de un reactivo de acoplamiento de péptido común tal como DCC (diciclohexilcarbodiimida) . Tal síntesis se puede ilustrar mediante el Esquema 1, en el cual una alquil diamina se prepara' primero mediante la reacción de un haluro de acilo halo sustituido con una amina HNR2R3, para dar la amida halo sustituida correspondiente, la reacción de la amida halo sustituida con una aril amina ArNH2 para dar una arilaminoamida, la reducción del carbonilo de amida para dar la arilamino alquilamina correspondiente y luego la acilación del átomo de nitrógeno de arilamino para dar un compuesto de la Fórmula I. La secuencia sintética se ilustra en el esquema 1: o R»COaHfDCC Un método alternativo para preparar los compuestos de la invención comprende alquilar una amina primaria o secundaria terminal de la fórmula (») en donde uno, o ambos R2 y R3 son hidrógeno, mediante la reacción con un agente de alquilación tal como haluro de alquilo. La reacción se ilustra en el esquema 2, que ilustra la síntesis de la amina primaria o secundaria de acuerdo con el esquema general mostrado anteriormente, seguida por la. reacción con un agente de alquilación común.

Esquema 2 o R C(¾HDCC En el esquema precedente, el haluro de ácido halo sustituido reacciona con una amina que lleva un grupo que se remueve fácilmente/ tal como benc lo. Ésta es una reacción de acilación normal que típicamente se lleva a cabo en un solvente tal como diclorometano o tolueno, y generalmente se completa dentro de los 30 minutos a 1 hora cuando se lleva a cabo a una temperatura de 30°C a 60°C. La amida resultante se aisla fácilmente removiendo el solvente, y posteriormente reacciona con una amina R4NH2 en la presencia de una base tal como un carbonato .de sodio o trietilamina, y tipicamente en un solvente tal como ?,?-dimetilformamida o éter dietilico. La amida amino sustituida resultante se aisla rápidamente removiendo el solvente, y generalmente no es necesaria una nueva purificación. La amida amino sustituida se reduce rápidamente mediante la reacción con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio, dando asi una alquilendiamina. La alquilen diámina se acopla a un grupo acilo, por ejemplo mediante la acilación común con un anhídrido de ácido o haluro de ácido (ej. R¾-C(eO)-0-C^OJ-R1 o R1-C(=0)-halo, o mediante la reacción del ácido libre R1COOH con la amina usando un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) .

La amida correspondiente luego se convierte en una amina primaria o secundaria, por ejemplo removiendo un grupo tal como bencilo mediante la hidrogenación catalítica normal. La amina resultante reacciona con un agente de alquilación común tal como haluro de alquilo (R3-halo) y el producto de la Fórmula I resultante se aisla removiendo cualquier solvente de reacción y agente de alquilación excedente. El compuesto de la invención puede purificarse nuevamente si se desea mediante métodos de rutina tales como cristalización, por ejemplo desde un solvente tal como metanol, éter dietílico, acetato de etilo y similar, o cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice.

Aún otra manera de preparar los compuestos de la invención es-comenzar con una aril amina (R4NH2), acilarla con haluro o anídrido de^ acilo para formar una amida, y luego acilar la amida con un haluro de alquilo amino sustituido. Este proceso se ilustra en el Esquema 3 siguiente: Esquema 3 Estas reacciones se llevan a cabo en condiciones sintéticas orgánicas normales. Por ejemplo, una aril amina tal como 3-naftilamina puede reaccionar con cloruro de acetilo en un solvente tal como tolueno. Se puede utilizar una base tal como trietilamina como depurador de ácido si se desea. La reacción se completa sustancialmente dentro de 1 a 2 horas cuando se lleva a cabo de 30°C a 60°C y el producto amida se aisla rápidamente removiendo el solvente de la reacción. La amina luego se alquila mediante la reacción con un haluro de alquilo amino sustituido para producir el compuesto de la Fórmula I de la invención.

La síntesis de los compuestos específicos de la invención se ilustra también mediante el siguiente ejemplo detallado. Los ejemplos son sólo representativos, y no intentan limitar en ningún aspecto la invención.

EJEMPLO 1 eativos: (i) cloruro de propionilo, Et3N (ii) NaH, Et2NCH2CH2Cl . HC1 N-propionil l-amino-4-cloronaftaleno A una solución agitada de l-amino-4-cloronaftaleno (0 70 g, 3,9 mmol) en diclorómetaño (50 mi) se agregó trietilamina (1,0 mi, 7 mmol), seguida por cloruro de propionilo (1,5 mi, 5,8 mmol). Después de 20 minutos la mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 mi) y se lavó con 2N HC1 (100 mi) y luego con carbonato de sodio saturado (100 mi) . La fase orgánica se separó, se secó (MgSO*) y el solvente se removió en vacio. El residuo se trituró con una mezcla de acetato de etilo y heptano, 130 mi, 3:10) para dar 0,62 g (67%) del compuesto deseado como un sólido blanco. XH NMR 400 MHz(CDCl3) : ü 1,33 (3H, t, J=6Hz); 2,56 (2H, q, J=6Hz); 7,47(1H, br s) ; 7,52-7,70, 4H, m) ; 7,84 (1H, m) ; 8,32 (1H, m) . MS ES+: m/z 236 ([MH]\ 16%), 234 ([MH]+, 48%). IR (película delgada) ZBax' (cnf1) : 1652, 2922, 3300.

N-Propionil, 1?- (2-dimetilaminoetil) -l-amino-4-cloronaftaleno ¦ A una. solución agitada de N-própionil l-amino-4-cloronaftaleno (400 mg, 1,7 mmoi) en- dimetilformamida seca (40 mi) se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite,- 0,2 g, 5 mmol). Después de 20 minutos, se agregó cloruro de 2-dietilaminoetilo (0,4 g, 2,8 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 2 h. Se agregó agua (200 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS0 ) y el solvente se removió en vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase invertida (metanol.agua 7:3) para dar 0,27 g (47%) del producto deseado como un aceite incoloro. lH NMR 400 MHz (CDC13) : U 0,97 (9H, m) ; 1,80 (1H, m) ; 2,01 (1H, m); 2,50 (4H, m) ; 2,69 (2H, t, J=7Hz); 3,34 (1H, m) ; 4,33 (1H, m); 7,36 (1H, d, J=8 Hz) ; .7,55-7,70 (3H, m) ; 7,84 (1H, m); 8,34 (1H, d, J=8Hz) . MS CI: m/z 233 ([MH]+, 100%). IR (película delgada) ??? (cm-1) : 1667, 2970. Macroanálisis para C19H25N2OCI Calculated C 68,56% H 7,57% N 8,42% Found 68,29% .7,78% 8,20% EJEMPLO 2 Reactivos: (i) cloruro de propionilo, Et3 ; (ii) NaH, Et2NCH2CH2Cl . HC1 N-Propionil 4-amino-9-fluorenona A una solución agitada de 4-amino-9-fluorenona (0,20 g, 1,0 mmol) en diclorometano (40 mi) se agregó trietilamina (0,5 mi, 3,5 mmol), luego cloruro de propionilo (0,5 mi, 5,8 mmol) . Después de 20 minutos la mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 mi) y se lavó con 2N HC1 (100 mi) y luego con carbonato de sodio saturado (100 mi) . La fase orgánica se separó, se secó (MgS04) y el solvente se removió en vacio. El residuo se purificó por cromatografía rápida (sílice, heptano: acetato de etilo 7:3) para dar 164 mg (63%) del material deseado como un aceite amarillo.

XH NMR 400 MHz (CDCI3) : U 1,36 (3H, br t) 2,56 (2Hf br q) ; 7,18-7,38 (4H, m) ; 7,41-7,60 (2H, d J=8 Hz); 7,83 (1H, br s) . IR (película delgada) ??? (cm-1) : 1659, 1716, 3258. > 5 N-Propionil, N- (2-dietilaminoetil) -4-amino-9-fluorénona N-propionil 4-amino-9-fluorenona (158 mg, 0,6 mmol) se disolvió en dimetilformamida (40 mi) e hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite, 80 mg, 1,2 mmol). Después de 20 |10 minutos, se agregó cloruro de 2-dietilaminoetilo (250 mg, 1,4 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C. Después de 10 minutos la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 mi) . La mezcla se diluyó con carbonato de sodio saturado (150 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 mi) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y el solvente se removió en vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (sílice, diclorometanoréter dietílico 9:1, y luego 1:4) para dar 0,16 g (73%) del producto deseado como un aceite incoloro. 20 XH NMR 400 MHz {CDCI3) : U 0,95 (6H, t, J=7 Hz); 1,05 (3H, t, J=7 Hz); 2,08 (2H, m) ; 2,50 (4H, m) ; 2,69 (2H, m) ; 3,34 (1H, m); 4,34 (1H, m) ; 7,30-7,75 (-7H, m) . MS CI: m/z 351 ([MH]+, 100%). IR (película delgada) Vmax (cnf1) : 1652, 1716, 2970.

Micróanálisis para C22H26 2O2 Calculated C 75,40% H 7,48% N 7,99% Found 75,55% 7,57% 7,94% EJEMPLOS 3-15 Mediante el procedimiento general de los Ej emplos 1 y 2, se prepararon varios compuestos adicionales de la Fórmula I y se describen en la Tabla 5 siguiente.

Los compuestos de la Fórmula I se han evaluado en ensayos comunes in vivo e in vitro usados habitualmente para medir la capacidad de los compuestos en ensayo de interactuar con el sistema nervioso central de animales, estableciendo asi su utilidad para tratar trastornos del sistema nervioso central tales como dolor, depresión, ansiedad y esquizofrenia. En un ensayo tipico, se evalúa la capacidad de los compuestos dé unirse al a2d del canal de calcio hallado en un tejido cerebral de animal. La unión significativa a este receptor indica el potencial analgésico de este compuesto.

En otro ensayo, se evalúa la capacidad de los compuestos de reducir los efectos de hiperalgesia de la carragenina en el siguiente ensayo: se midieron los umbrales, nocicept'ivos de presión en el ensayo de presión de pata de rata usando un analgesímetro (Randall L.O. y Selitto J.J., Un Método para la medición de la actividad analgésica sobre un tejido inflamado. Pharmacodyn, 4: 409-419,1957). Se entrenaron ratas Sprague-Dawley machos (70g-90g) en éste aparato antes del dia del ensayo. Se aplicó presión gradualmente a la pata trasera de cada rata. Los umbrales nociceptivos se . determinaron como la presión (g) necesaria para producir el retiro de la pata. SE usó un punto de corte de 250 g para impedir lesiones de tejidos de la pata. El dia del ensayo, se hicieron 2 a 3 mediciones de referencia antes de administrar a los animales 100 µ? de carragenina 2% acuosa mediante inyección intraplantar en la pata trasera derecha.

Los umbrales nociceptivos se tomaron nuevamente 3 h después de la inyección de carragenina para establecer que los animales presentaban hiperalgesia. Se dosificó a los animales por via oral con un compuesto de la Fórmula I (por sonda) 3,5 h después de las inyecciones de carragenina y se examinaron los umbrales nociceptivos de 1 a 2 horas después de la carragenina.

La Tabla 1 presenta la actividad biológica de los compuestos representativos de la invención cuando se los evaluó en los ensayos precedentes, y n el ensayo de unión a ?^d descripto or Gee et al en J.Biol.Chem. , 1996; 271 :.5776-5879, incorporado en la presente invención como referencia, Tabla 1 *MPE: efecto máximo posible: ajustado como valor de referencia antes del tratamiento con carragenina.

Como se indicó anteriormente, los compuestos de la Fórmula I de la invención típicamente se utilizan en la forma de composiciones farmacéuticas para la terapia humana de trastornos del sistema nervioso central. Los compuestos se pueden formular con un excipiente, diluyente o portador utilizado comúnmente en el arte ¦ farmacéutico. Tales excipientes de compuestos incluyen almidón de papa, almidón de maiz, talco, sucrosa* lactosa,' celulosa; agentes saborizantes tales como menta, saborizante de naranja y similares. Ligantes y lubricantes tales como estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y goma de tragacanto pueden utilizarse para la administración oral o parenteral conveniente, por ejemplo como tabletas, cápsulas, soluciones acuosas, elixires, jarabes y parches de liberación controlada, pildoras y supositorios, asi como soluciones para inyección intravenosa, subucutánea e , intramuscular. Las formulaciones tipicamente contienen del 5% al 95% del compuesto activo de la Fórmula I (p/p) .

Las preparaciones se administran de manera tal que el ingrediente activo se presenta a una dosis que es efectiva para tratar trastornos del sistema nervioso central. Tal dosis generalmente es de 0,1 mg/kg a 2.000 mg/kg de peso corporal, tipicamente de 1 mg a 100 mg/kg. Las formulaciones se pueden administrar de 1 a 4 veces por dia, o de lo contrario estar regidas por el paciente y la condición particular que se está tratando, y el médico que lo atiende.

Los compuestos de la Fórmula I pueden además utilizarse en combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina tal como clorhidrato de fluoxetina, (y cualquiera de lós antidepresivos triciclicos tales como benzazepinas y similares.

Los siguientes ejemplos además ilustran formulaciones especificas provistas por esta invención.

EJEMPLO 16 Tabletas N-Butiril, N- (3-dimetilamino-propil) -5-amino-indol 200 mg Almidón de papa 50 mg Estearato de magnesio 25 mg Talco 25 mg Los ingredientes precedentes se mezclan para obtener uniformidad y luego se prensan en una tableta. Tales tabletas se administran de 1 a 4 veces por día a un humano adulto sufre depresión y necesita el tratamiento.

EJEMPLO 17 Cápsulas' N-pivaloil l-amino-2-trifluorometil-riaf.taleno 300 mg Almidón de maíz 50 mg Dextrosa 50 mg óxido de magnesio 1 mg Los ingredientes precedentes se mezclan para lograr Uniformidad y con ellos se rellena una cápsula de gelatina telescópica vacía. Tales cápsulas se administran de 1 a 4 veces por día a un humano adulto . que sufre esquizofrenia y necesita el tratamiento.

EJEMPLO 18 Solución Parenteral Sal- de clorhidrato de N-propionilf N- (2-dietilaminoetil) (l-amino-4-bromonaftaleno 500 mg solución salina isotónica cant.suf. 1.000 mi El compuesto de la invención se disuelve en 1.000 mi de solución salina isotónica y con el se rellena un frasco de plástico estéril equipado con una sonda de goteo. La solución- se administra por vía intravenosa a un humano que sufre dolor crónico derivado de carcinoma de colon.

EJEMPLO 19 Parche transdérmico para la piel N-acetil, N- (3- (N-etil-N-isobutil) aminopropil-3-amino- 6-bromofluoreno 450 mg propilenglicol 10 mg elastómero 5 mg metil celulosa 50 mg carboximetil celulosa de sodio 25 mg Los ingredientes precedentes se mezclan y esparcen sobre una cinta elástica. La cinta se aplica a la superficie.de la piel de un mamífero para prevenir y tratar el dolor de migraña.

Los compuestos de la Fórmula I son útiles para tratar todas las condiciones derivadas de trastornos dentro del sistema nervioso central en animales, que incluyen humanos. Las condiciones tratadas comúnmente incluyen dolor; depresión, ansiedad y esquizofrenia. Otras condiciones que se pueden tratar de acuerdo con esta invención incluyen trastornos de ataques, es decir epilepsia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral- amiotrófica (ALS), enfermedad de Alzheimer, migraña, isquemia cerebral, y trastornos compulsivos tales como adicción a narcóticos, alcoholismo, adición de fumar, trastornos del apetito tales como bulimia y obesidad, trastornos del desempeño sexual y del sueño.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, o alquenilo de C2-C4 R2 y R3 independientemente son hidrógeno, alquilo de C1-C4, fenilo o bencilo, o tomados- junto con el nitrógeno al cual están unidos completan un anilló que tiene de 4 a 7 átomos del anillo, uno de ellos optativamente es oxigeno; X es (CH2)n, CHMe-(CH2)„-i o (CH2) „_i-CHMe, n es 1, 2, o 3; R4 es un grupo aromático o heteroaromático seleccionado de en donde R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de.Ci-C , nitro, N3 o CF3 y R6 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, -(C=0)Me, - y las sales farmacéuticamente aceptables de ellos.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 R1 es alquilo de C1-C4.
3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 R2 y R3 independientemente son alquilo de C1-C4.
4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 n es 2 o 3. 5". Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R4 se selecciona de . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R4 se selecciona de 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R4 se selecciona de 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R4 se selecciona de 1. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación A, en donde 4 se selecciona de 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R4 se selecciona de 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 14 que se selecciona de N-Propionil, N- ( 2-Dietilaminoetil ) -l-amino-4-cloronaftaleno N-Propionil,. N- (2-Dietilaminoetil) -4-amino-9-fluorenona N-Propionil, N- (2-Dietilaminoetil) -l-amino-4-bromonaftaleno N-Propionil, N- (N-Morfolino) -l-amino-4-clóronaftaleno N-Propionil, N- (2- ( 3-dietilamino-propil) )-l-amino-4-cloronaftaleno N-Propionil, N- (2-Dietilaminoetil) -l-amino-4-azidonaftaleno. N-Propionil", N- (2-Dietilaminoetil) -3-clorobencil-amina N-Propionil, N- (2-Dietilaminoetil) -3-bromobencil-amina N-Propionil, N- (2-Piperidiletil) -l-amino-4-cloronaftaleno N-Propionil, N- (2- (3-dimetilamino-propil )) -l-amino-4-cloronaftaleno N-Propionil, N- (2-Dietilaminoetil) -l-amino-4-cloronaftaleno N-Propionil, N- (2- (N-bencil) -aminoetil) -1-aminonaftaleno N- (2-Dietilamino-etil) -N- (7-metil-quinolin-4-il) -propionamida N-Acriloil, N- ( 2-dietilaminoetil ) -l-amino-4-cloronaftaleno y N-Propionil, N- (2-Dietilaminoetil) - (l-amino-4 nitronaftaleno) . 16. N-Propionil, N- (2-Dietilaminoetii) -l-amino-4 cloronaftaleno . 17. N-Propionil, N- (2-Dietilaminoetil) -4-amino-9-fluorenona. 18. N-Propionil, N- (2-Dietilaminoetil) -l-amino-4 bromonaftaleno. 19. N-Propionil, N- (N-Morfolino) -l-amino-4-cloronaftaleno. 20. N-Propionil, N- (2- (3-dietilamino-propil) ) -l-amino-4 cloronaftaleno . 21. · N-Propionilf ( 2-Dietilaminoetil ) -1-amino azidonaftaleno 22.· N-Propionil, N- (2-Dietilaminoetil) -l-amino-4 cloronaftaleno 23. N-Propionil, N- (2-Dietilaminoetil) - (l-amino-4- nitronaftaleno) 24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones l a 23 que se una sal farmacológicamente 25. Una formulación farmacológica qué comprende un compuesto ¦ de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 junto con un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable para él. 26. Un método para tratar un trastorno del sistema nervioso central en un mamífero que necesita el tratamiento que comprende administrar una cantidad efectiva para el sistema nervioso central de un compuesto de cualquiera de ' las reivindicaciones 1 a 24. 27. Un método de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el trastorno del sistema nervioso central se selecciona de dolor, depresión, ansiedad o esquizofrenia. 28. Un método de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el trastorno del sistema nervioso central se selecciona de enfermedad de Huntington,. enfermedad de Alzheimer esclerosis lateral amiotrófica.