CZ20013924A3

CZ20013924A3 - Aromatické amidy

Info

Publication number: CZ20013924A3
Application number: CZ20013924A
Authority: CZ
Inventors: Justin Stephen Bryans; John Calm O´Toole; David Christopher Horwell
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1999-05-10
Filing date: 2000-05-10
Publication date: 2002-04-17
Also published as: AU4594900A; PT1178953E; ATE255559T1; BR0010465A; DE60006954D1; AP2001002321A0; SK16052001A3; EA200101058A1; NO20015412D0; HUP0201069A2; US6846953B1; CA2373173A1; MA26789A1; KR20010111594A; IS6136A; HUP0201069A3; DK1178953T3; ES2208324T3; CN1352631A; IL146340A0

Description

Aromatické amidy

Oblast techniky

Vynález poskytuje aromatické amidy, které jsou využitelnými činidly pro centrální nervový systém, zejména pro léčení depresi, bolesti, úzkosti, schizofrenií a záchvatů.

Dosavadní stav techniky

Choroby centrální nervové soustavy jsou v současnosti pro lidstvo jednou z nejběžnějších a nejvíc oslabujících chorob. Mezi nejběžnější potíže tohoto typu patří specifické choroby jako deprese a schizofrenie, které jsou rutinně diagnostikovány. Tyto Choroby vedou ke značné ztrátě schopnosti pracovat a provádět normální denní aktivity a v řadě případů vyžadují dlouhodobou hospitalizaci. Až ve velmi nedávné době byly objeveny nové způsoby léčení, které jsou pro řadu lidí účinné. Jedná se například o inhibitory zpětné absorpce serotoninu. Bohužel tato činidla ale nejsou účinná pro všechny případy depresí a u některých pacientů mohou samozřejmě vyvolávat značné nežádoucí reakce.

Jiné choroby centrální nervové soustavy jako jsou chronické bolesti a záchvaty jsou léčitelné jen částečně a uvedené léčeni je často spojeno s nepřijatelnými zdravotními riziky. Například dlouhodobé používání narkotických analgetik pro léčení chronické bolesti vede k závislosti na používaných lécích, jejíž následky mohou být pro pacienta zničující.

Proto trvá potřeba nových léčiv, které budou léčit choroby centrální nervové soustavy bez podstupování nepřijatelných rizik. Nyní byla objevena řada aromatických amidů, které lze použít pro léčení chorob centrální nervové soustavy a které vykazují velmi dobrý poměr riziko/benefit.

Některé N-arylalkylamidy jsou v rámci dosavadního stavu techniky známé. Například Ronsisvalle a kol. popisuje řadu analgetických N-thienylacetylamidů, viz. Eur. J. Med. Chem. 3: 553-559, 1998.

Americký patent číslo 4 203 988 popisuje, některé deriváty N-pyridylamidů jako inhibitory žaludeční sekrece a americký patent 3 163 645 popisuje deriváty N-pyridylamidů jako analgetika. Americký patent 5 372 931 popisuje N-alkoxyfenyl- a N-alkoxynaftylamidy jako látky využitelné při některých analytických a diagnostických' postupech.

V publikaci Eislager a kol., J. Med. Chem. 9: 378-91, 1966 jsou popsány některé N-naftylamidy využitelné jako meziprodukty syntézy arylazo-substituovaných naftylalkylendiaminů. Podobně popisuje publikace Eislager a kol., J. Med. Chem. 12: 600-7, 1966 některé N-chinolylamidy.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou nové N-arylamidy s dobrou aktivitou v centrální nervové soustavě a jsou proto vhodné pro léčení depresí, úzkosti, bolesti, schizofrenií a záchvatů jako je epilepsie.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje N-arylalkylamidy obecného vzorce I

(I) • · « * · • ftftft · · • ft ftftft · · ftft»· kde

R¹ je atom vodíku, alkyová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R² a R³ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina, nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří 4 až 7-členný kruh, kde je jeden z atomů kruhu atom kyslíku;

X je skupina (CH₂)_n, skupina CHMe- (CH₂) _n._x nebo skupina (CH₂)„.₁-CHMe, kde n je číslo 1, 2 nebo 3;

R⁴ je aromatická nebo heteroaromatická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří

R«

R^s

kde R^s je obsahuj ící skupina CF₃až 4 atomy -COOCHjPh, soli .

atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, skupina N₃ nebo a R⁶ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 uhlíku,skupina -(C=O)Me, skupina -{C=0)NH₂, skupina skupina -COOtBu a její farmaceuticky upotřebitelné

Výhodné jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce I, kde R¹, R² a R³ jsou nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R⁴ je naftylová skupina, substituovaná naftylová skupina, fluorenová skupina a substituovaná fluorenová skupina. Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kde n je číslo 2 nebo 3.

Dalším provedením předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I ve směsi s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro léčení chorob centrální nervové soustavy jako jsou neurodegenerativní choroby, bolest, deprese, záchvaty, úzkost a schizofrenie.

Neurodegenerativní choroby jsou například Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterální skleróza.

Předkládaný vynález rovněž zahrnuje léčení neurodegenerativních chorob označovaných jako akutní mozkové zranění, což je (ale nejen) mrtvice, poranění hlavy a asfyxie.

Mrtvice znamená mozková cévní choroba a může být také označována jako mozková cévní příhoda (CVA) a zahrnuje i akutní tromboembolickou mrtvici. Mrtvice zahrnuje jako ohniskovou tak globální ischémii. Zahrnuty jsou rovněž přechodný mozkový ischemický atak a další mozkové cévní problémy doprovázené mozkovou ischémii a pacienti po endarterektomii karotidy nebo dalších mozkových cévních nebo cévních chirurgických zákrocích obecně nebo diagnostických cévních zákrocích včetně mozkové angiografie apod.

Další příhody jsou úrazy hlavy, páteřního kanálu nebo poškození po celkové anoxii, hypoxii, hypoglykemii, hypotennzi a podob5 ných poškozeních pozorovaných během postupu embolie, hyperfúze a hypoxie.

Předkládaný vynález je využitelný při řadě příhod například při operaci bypassu srdce, v případech nitrolebečního krvácení, při perinatální asfyxii, při zástavě srdce a Status epilepticus.

Bolestmi j sou myšleny akutní i chronické bolesti.

Akutní bolest je většinou krátkodobá a bývá spojena s hyperaktivitou sympatetického nervového systému. Příklady jsou pooperační bolest a alldynie.

Chronickou bolestí se obvykle myslí bolest trvající 3 až 6 měsíců a zahrnuje stomatogenní bolest a psychogenní bolest. Další typ bolesti je nociceptivní.

Další typ bolesti je způsoben poraněním nebo zánětem periferních smyslových nervů a zahrnuje (ale nejen) bolest při poranění periferních nervů, infekce virem herpes, diabetes mellitus, kauzalgie, odtržení plexu, neurom, amputace limbu a vaskulitida. Neropatická bolest také bývá způsobována zničením nervů chronickým alkoholismem, infekcí HIV, hypothyroidismem, uremií nebo nedostatkem vitamínů. Neuropatická bolest zahrnuje (ale nejen) bolest způsobenou poškozením nervů jako je například bolest diabetiků.

Psychogenní bolest se objevuje bez organické příčiny a jedná se například o bolest v kříži, atypickou lícní bolest a chronickou bolest hlavy.

Další typy bolesti jsou bolest při zánětu, osteoartritidě, lcjíLs t ro j IcT ηπθΙτο η θ r w., tioTsst prA vi ně j d i sbe ti clcé neuropatii, syndromu neklidné končetiny, akutní herpetické a postherpetické neuralgii, kauzalgii, odtržení pažního pletence, týlní neuralgii, dně, fantomová bolest, popáleniny, IBS a další formy neuralgie, syndrom neuropatické a idiopatické bolesti.

Zkušený lékař je schopen stanovit situaci, kdy je pacient náchylný nebo v ohrožení například mrtvicí nebo trpící mrtvic, vhodnou pro podávání léčiv způsobem podle předkládaného vynálezu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také vhodné při léčení depresí. Deprese mohou být výsledkem organických chorob, stresu po ztrátě blízké osoby nebo idiopatického (neznámého) původu. Existuje silná tendence k rodinnému výskytu některých forem depresí, což naznačuje mechanistickou příčinu alespoň některých forem depresí. Diagnóza deprese se provádí primárně kvantifikací změn nálady pacienta. Toto hodnocení nálady obecně provádí lékař nebo neuropsycholog za použití ověřených stupnic jako je Hamiltonova stupnice nebo souhrnná psychiatrická stupnice. Byla vyvinuta i řada dalších stupnic pro kvantifikaci a měření stupně proměnlivosti nálad pacientů s depresí jako je nespavost, problémy se soustředěním, ztráta energie, pocit bezcennosti a viny. Standardy pro diagnostiku deprese i pro všechny ostatní psychiatrické diagnózy shrnuje Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4. vydání), který se označuje jako DSM-IV-R manuál vydaný Americkou psychiatrickou asociací v roce 1994.

U sloučenin podle předkládaného vynálezu se předpokládá také využitelnost při léčení úzkosti, paniky, schizofrenií a záchvatů, což bylo dokázáno standardními farmakologockýmí postupy .

Vynález také poskytuje způsob léčení centrální nervové soustavy savců, který zahrnuje podávání pro centrální nervovou soustavu účinného množství sloučeniny vzorce I savcům, kteří takovou léčbu potřebuj í.

Zde použitý termín „alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku znamená přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methylová, ethylová, n-přopylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová a terc.butylová skupina.

Termíny „alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku znamená ethylenová, 2-propylenová a 2- nebo 3-butylenová skupina .

„Atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom j odu.

„Substituovaná arylová skupina a „substituovaná heteroarylová skupina znamená libovolný cyklický kruhový systém popsaný výše, kde R_s je jiná skupina než atom vodíku, například kde R_sje atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina nebo trifluormethylová skupina. Typické substituované arylové skupiny a substituované heteroarylové skupiny jsou 3-chlornaftylová, 4-nitronaftylová, 4-nitrobenzofuranylová, 3-methylbenzothienylová skupina a 1-methyl- 3 - trifluormethylindolová skupina. Jsou to sloučeniny vzorce I, kde R4 je cyklická, bicyklická nebo tricyklická aromatická nebo heteroaromatická skupina nesoucí substituent R⁵, kde R⁵ je jiná

R⁹

skupina než atom vodíku. Skupina je naftylový kruh, který muže být připojen k amidickému dusíku (ve vzorci I) v libovolné poloze kruhu. Tento kruh může být substituován v libovolné dostupné poloze skupinou R⁵. Specifickými příklady j sou:

a //

R¹

Specifickými příklady skupiny

JSOU:

Specifickými příklady skupiny

trSU

Specifickými příklady skupiny

C

Specifickými příklady skupiny

'N

R®

J sou :

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou aminy, a proto snadno tvoří farmaceuticky upotřebitelné soli reakcí s běžnými anorganickými a organickými kyselinami. Typické kyseliny běžně používané pro přípravu solí jsou kyselina chlorovodíková,

dusičná, fosforečná a sírová a také octová, citrónová malonová, vinná, jantarová, salicylová, methansulfonová, štavelová a benzoová kyselina. Pro přípravu farmaceuticky upotřebitelných solí podle předkládaného vynálezu lze použít libovolnou běžnou anorganickou nebo organickou kyselinu a její výběr je plně v rámci znalostí odborníků v této oblasti.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit několika způsoby, které jsou známé odborníkům v oblasti organické chemie. Pří typické syntéze se acyluje N-arylalkyldiamin například reakcí s arylhalogenidem nebo spojením s arylkyselinou na amid v přítomnosti běžných činidel pro syntézu peptidů jako je DCC (dicyklohexylkarbodiimid). Tuto syntézu ilustruje schéma 1, kde se nejdřív připraví alkyldiamin, a to reakcí halogenem substituovaného acylhalogenidu s aminem HNR^Rj za vzniku odpovídajícího halogenem substituovaného amidu, který dále reaguje s arylaminem ArNH₂ za získání arylaminoamidu, jehož amidový karbonyl se redukuje za získání odpovídajícího arylaminoalkylaminu, jehož arylaminový disík se pak acyluje za získání sloučeniny vzorce II. Tento syntetický postup ilustruje schéma 1:

Schéma 1 ? HNFPR³ fí R„NH,/bšze ÍÍ

BKCH^-G^r -— Br-CCKjVfCR¹ R’ acylace

R³ dl)

Ϊ nebo ff ff

R^-C-halo R'-C-O-C-R¹ s

nebo FTCOjH/DCC >·R² ^...redukce rwhciuX *

R³ lternativním postupem přípravy sloučenin podle předkládaného

vynálezu je alkylace terminálního primárního nebo sekundárního aminu vzorce II í /R»

R^C-N-(CHJ_ň-N^ ^R* (II) kde je jeden nebo oba zbytky R² a R³ atom vodíku, reakcí s alkylačním činidlem jako je alkylhalogenid. Reakce je popsána ve schématu 2, které ilustruje syntézu primárního a sekundárního aminu v souladu se schématem uvedeným výše, kterou následuje reakce s běžným alkylačním činidlem.

Schéma 2 hn;

'CHj-Ph

BMCH^-CCMJr---Br^CHý^-CO-N^^

R²

R₄NH₂/báze

-- R*NH-(CH₂)^-CO4K /CH₂-Ph

R²

ΪΓ fí ^nebo ? í ^RM>^M° 'Ra Q R1*«ay„4K nebo (] orR¹COýVDCC nýPd-C r* x-CHj-Ph * redukce liaih₄

R®

Ve výše uvedeném schématu reaguje halogenem substituovaný halogenid kyseliny s aminem nesoucím skupinu, která se snadno odstraní, jako je například benzylová skupina. Jedná se o normální acylační reakci, která se typicky provádí v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo toluen a která trvá obecně od 3 0 min do 1 hodiny při teplotě od 3 0 °C do 6 0 “C.

Výsledný amid se snadno izoluje odstraněním rozpouštědla a následně se nechá reagovat s aminem R⁴NH₂ v přítomnosti báze jako je uhličitan sodný nebo triethylamin a typicky v rozpouštědle jako je N,N-dimethylformamidu nebo diethylether.

Výsledný amino-substituovaný amid se snadno izoluje odstraněním rozpouštědla, další čištění obecně není potřebné. Aminosubstituovaný amid se snadno redukuje reakcí s redukčním činidlem jako je lithiumaluminiumhydrid nebo natriumborohybrid, čímž se získá alkylendiamin. Alkylendiamin se spojí s acylovou skupinou například běžnou acylací anhydridem nebo halogenidem kyseliny (např. vzorce R¹-C (=0) -0-C (=0) -R¹ nebo R¹-C(=O)halogen) nebo reakcí volné kyseliny R^OOH s aminem za použití spojovacího činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC).

Odpovídající amid se pak převede na primární nebo sekundární amin, například odstraněním skupiny jako je benzylová skupina normální katalytickou hydrogenací. Výsledný amin se nechá reagovat s běžným alkylačním činidlem jako je alkylhalogenid (R³-halogen) a výsledný produkt vzorce I se izoluje odstraněním všech rozpouštědle a přebytku alkylačního činidla. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze v případě potřeby dále čistit běžnými postupy jako je krystalizace, například z rozpouštědel jako je methanol, diethylether, ethylacetát apod. nebo chromatograficky na pevné fázi jako je silikagel.

Dalším způsobem přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu je postup, kdy se vychází z arylaminu (R⁴NH₂), který se acyluje acylhalogenidem nebo anhydridem za vzniku amidu, který se pak alkyluje amino-substituovaným alkylhalogenidem. Tento proces popisuje schéma 3 níže:

Schéma 3 acylace

ΓΓ

R¹-C-haío ot FT-C-O-C-R¹

Ϊ

R’-C-NH-R* alkylace

-fl ^R^a heío-{CH_a)_n-N\

R³

R'C-W0H_a)„.ř<^R’

I

R*

R’

Tyto reakce se provádí za normálních podmínek organické syntézy. Například může reagovat arylamín jako je 3-naftylamin s acetylchloridem v rozpouštědle jako je toluen. Jako lapač kyseliny lze v případě potřeby použít bázi jako je triethylamin. Reakce trvá 1 až 2 hodiny, pokud se provádí při 30 až 60 °C a vzniklý amid se snadno izoluje odstraněním reakčního rozpouštědla. Amin se pak alkyluje reakcí s aminosubstituovaným aminoalkylhalogenidem za získání .sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 1.

Příklady provedení vynálezu

Syntéza specifických sloučenin podle předkládaného vynálezu je dále ilustrována následujícími podrobnými příklady. Příklady jsou pouze reprezentativní a vynález v žádném ohledu neomezují.

Příklad 1

Činidla: (i) propionylchlorid, Et₃N; (ii) NaH, Et₂NCH₂CH₂Cl 'HCl

N-Propionyl -1 - amino-4 -chlornaftalen

K míchanému roztoku l-amino-4-chlornaftalenu (0,70 g, 3,9 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá triethylamin (1,0 ml, 7 mmol) a pak propionylchlorid (0,5 ml, 5,8 mmol) . Po 2 0 min se směs zředí ethylacetátem (150 ml) a promyje se 2N roztokem HCl (100· ml) a pak nasyceným roztokem uhličitanu sodného (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozmíchá v ve • * »· »♦ ·· směsi ethylacetátu a heptanu (130 ml, 3:10) za získáni 0,62 g (67 %) požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

H NMR 400 MHz (CDC1J : 5 1,33 (3H, t, J = 6Hz); 2,56 (2H, kv, J = 6Hz) ; 7,47 (1H, Šs) ; 7,52-7,70 (4H, m) ; 7,84 (1H, m) ; 8,32 (1H, m). MS ES m/z 236 <[MH]\ 16 %} , 234 ([MH]* 48%).

IČ (tenký film) v_max (cm’¹): 1652, 2922, 3300.

N-Propionyl -N- (2 - di e thyl aminoe thyl) -1 -amino-4 -chlornaf ta.len

K míchanému roztoku N-propionyl-l-amino-4-chlornaftalenu (400 mg, 1,7 mmol) v suchém dimethylformamidu (40 ml) se přidá hydrid sodný (60% disperze v oleji, 0,2 g, 5 mmol) . Po 20 min se přidá hydrochlorid 2-diethylaminoethylchloridu (0,4 g, 2,8 mmol) a směs se míchá další 2 hodiny, pak se přidá voda (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2x100 ml) . Organické extrakty se spojí, vysuší (MgSOj a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na reverzní fázi (methanol:voda 7:3) za získání 0,27 g (47 %) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.

	^JH NMR 400 MHz	(CDC1J : δ 0,97 (9H, m) ; 1,80	(1H,	m) ; 2,01	(1H,
..	m) ;	2,50 (4H,	rn) ; 2,69 (2H, t, J = 7Hz);	3,34	(1H, m) ;	4,33
	(1H,	m) ; 7,36	(1H, d, J = 9 Hz); 7,55-7,70	(3H,	rn) ; 7,84	(1H,

m); 8,34 (1H, d, J = 8 Hz).

MS Cl: m/z 233 ([M+H]⁺, 100 %).

IČ (tenký film) v_max (cm¹) : 1667, 2970.

Elementární analýza vypočtena pro C₁₉H₂₅N₃OC1 : C 68,56; H 7,57; N 8,42; nalezeno C 68,29; H 7,78; N 8,20.

Činidla: (i) propionylchlorid, Et₂N; (ii) NaH, EtjNCH^HjC¹. HC1

N-Propionyl -4-amino-9- fluorenon

K míchanému roztoku 4-amino-9-fluorenonu (0,20 g, 1,0 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se přidá triethylamin (0,5 ml, 3,5 mmol) a pak propionylchlorid (0,5 ml, 5,8 mmol) . Po 20 min se směs zředí ethylacetátem (150 ml) a promyje 2N roztokem HC1 (100 ml) a pak nasyceným roztokem uhličitanu sodného (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší (MgSOJ a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (heptan: ethylacetát 7:3) za získání 164 mg (63 %) požadované látky ve formě žlutého oleje.

H NMR 400 MHz (CDC13): 5 1,36 (3H, št) ; 2,56 (2H, škv) ; 7,187,38 (4H, m) ; 7,41-7,60, (2H, τη) ; 7,71 (1H, d, J = 8 Hz); 7,83 (1H, šs).

IČ (tenký film) v_max ícmj : 1659, 1716, 3258.

N-Přopionyl -N- (2-diethylaminoethyl) -4-amino-9-fluor enon

N-propionyl-4-amino-9-fluorenon (158 mg, 0,6 mmol) se rozpustí v suchém dimethylfonnamidu (40 ml) a přidá se hydrid sodný (60% disperze v oleji, 80 mg, 1,2 mmol) . Po 20 min se přidá hydrochlorid 2-diethylaminoethylchloridu (250 mg, 1,4 mmol) a směs se zahřívá na 90 °C. Po 10 min se směs ochladí na teplotu

• 4 4 4 · ·4	44 4 4	4« 4 4	«4 44 4 4 4
4 4» • 4 »4«	4 4 4«	4 4 4 4 *	4 4 4 .44 444

místnosti a zředí vodou (20 ml} . Směs se zředí nasyceným roztokem uhličitanu sodného (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x70 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (dichlormethan :diethylether 9:1 a pak 1:4) za získání 0,16 g (73 %) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.

Ή NMR 400 MHz (CDC1J δ 0,95 (6H, t, J = 7 Hz); 1,05 (3H, J = 7 Hz); 2,08 (2H, m) ; 2,50 (4H, m) ; 2,69 (2H, m) ; 3,34 (IH, m) ; 4,34 (IH, m); 7,30-7,75 (7H, m).

MS Cl: m/z 351 ([MH]⁺, 100 %).

IČ (tenký film) v_max (cm'¹): 1652, 1716, 2970.

Elementární analýza vypočtena pro C₂₃H₂₆N₂0₂ C 75,40; H 7,4 8,· N 7,99; nalezeno C 75,55; H 7,57; N 7,94.

Příklady 3-15

Postupuje analogickým postupem popsaným v příkladu 1 a 2 a připraví se další sloučeniny vzorce I, které jsou popsány v tabulce I níže.

Sloučeniny vzorce I byly testovány standardními in vivo a in vitro testy běžně používanými pro měření schopnosti testovaných sloučenin interagovat s centrální nervovou soustavou zvířat. Tím se stanoví jejich využitelnost pro léčení chorob centrální nervové soustavy jako je bolest, deprese, úzkost a schizofrenie, V typickém testu se hodnotí schopnost sloučenin vázat se na α₂δ jednotku vápníkového kanálu, která se nalézá v mozkové tkání zvířat. Silná vazba na tento receptor indikuje analgetický potenciál sloučeniny.

V dalším testu se hodnotí schopnost sloučenin redukovat hyperalgezii (zvýšená citlivost na bolest) způsobenou karagéninem, kdy se měří nociceptivní tlak na tlapce krys za použití anal-

44 • ·	• ·	·· 4	44 4 4	• 4 » ·	• 4 4 4
4 4 • 4	4 4*4	4 4 4«	• ·«· ·	4 4 • 4	4 444 ·

gezimetru (Randal L.O. a Selitto J.J., A method for measurement of . analgesic activity on inflamed tissue; Arch. Int. Pharmacodyn. 4: 409-419, 1957). Samci krys Spmgue-Dawley (70-90 g) byli na tomto přístroji trénováni před dnem testu. Na zadní tlapku každé krysy byl postupně aplikován tlak. Nociceptivní tlak se stanoví jako tlak (g) potřebný pro vyvolání odtažení tlapky. Maximální tlak byl 250 g, aby se předešlo poškození tkáně tlapky. V den testu byly naměřeny 2 až 3 základní linie a pak bylo zvířatům podáno 100 μΐ 2% vodného karagéninu injekcí do chodidla pravé zadní tlapky.

Po 3 hodinách po injekci karagéninu byly za účelem zjištění, zda zvířata vykazují hyperalgezii, opět stanoveny nociceptivní tlaky. Zvířatům pak byla 3,5 hodiny po injekci karagéninu perorálně podána sloučenina vzorce I a opět byly stanoveny nociceptivní tlaky 1 a 2 hodiny po karagéninu.

Tabulka I uvádí biologickou aktivitu reprezentativních sloučenin podle předkládaného vynálezu podle výše uvedených testů a podle in vitro α₂δ testu vazby popsaného v práci Gee a kol., J. Biol. Chem. 1996; 271: 5776-5879, kterou zde uvádíme jako referencí.

Tabulka i

A = IC50 (μΜ) v místě vazby α₂δ

B = % MPE (maximální možný účinek stanovený jako základní linie před podáním karagéninu) 1 hodinu po dávce při 30 mg/kg p.o.

C = % MPE (maximální možný účinek stanovený jako základní linie před podáním karagéninu) 2 hodiny po dávce při 30 mg/kg p.o.

Hodnoty B a C jsou stanoveny při karagéninem indukované tepelné hyperalgezii u krys.

4C * ·· *4 ·· ·· * ♦ · 4 4 4 4 · * 4 4

4 » 4 » ·»· 4 • 44 4 4 4 444 • 4 *44 *· 4*44 *· 4444

Sloučenina	Vzorec	A	B	C
N-propionyl-N-(2-diethyl- aminoethyl)-1-amino4-chlornaftalen (příklad 1}	y? N_Etj	0,170	51,5	22,2
N-propionyl-N-(2-diethylaminoethyl)-4-amino9-fluorenon (přiklad 2}	ςάο	0,058	1, i	6,4
N-propianyl-N-(2-diethylaminoethyl)-1-amino4-bromnaftalen (příklad 3)	' N_Et₂	0,065	-2,6	7,7
N-propionyl-N-(N-morfo- lino)-l-amino-4-chlornaftalen (příklad 4)	¢0 O N	>10	44,8	30,7
N-propionyl-N-(2-(3-di- ethylaminopropyl))-1-amino4-chlornaftalen (příklad 5)		5,03	23,3	27,5
N-propionyl-N-(2-diethylaminoethyl)-l-araino-4-azidonaftalen (příklad 6)		0,885	N/A	N/A
N-propionyl-N-(2-diethylaminoethyl)-3-chlorbenzylamin (příklad 7)	k	1,7	N/A	N/A

Sloučenina	Vzorec	A	B	C
N-propionyl-N-(2-diethylaminoethyl)- 3-brombenzylamin (příklad 8)	k	4,81	N/A	N/A
N-propionyl-N-(2-piperidylethyl)-l-amino-4-chlornaftalen (příklad 9)	γ Ό	>10	N/A	N/A
N-propionyl-N-(2-(3dimethylaminopropyl))1-amino-4-chlornaftalen (příklad 10)		2,336	N/A	N/A
N-propionyl-N-(2-di- methylaminoethyl)-1-amino4-chlornaftalen (příklad 11)	r? 1	5,34	N/A	N/A
N-propionyl-N-(2-(N-ben- zyl)-aminoethyl)-1-aminonaftalen (příklad 12)	QO o	>10	29,68	3,13
N-2- (diethylaminoethyl) -N(7-methylchinolin-4-yl)propionamid (příklad 13)	c	5,47	8,6	1,2
N-akryloyl-N-(2-diethylaminoethyl)-1-amino4-chlornaftalen (příklad 14)		0,177	15,1	0,9

• ♦

Sloučenina	Vzorec	A	B	C
N-propionyl-N-(2-diethylaminoethyl)-1-amino4-nitronaftalen (příklad 15)	ΟγΝγ' ' Sj''·'· k	0, 800	-5,7	2, 0

Jak je uvedeno výše, jsou sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu typicky ve formě farmaceutických prostředků pro léčení lidských chorob centrální nervové soustavy. Sloučeniny lze formovat s libovolnou přísadou, ředidlem nebo nosičem běžně používaným ve farmaceutické praxi. Mezi tyto běžné přísady patří bramborový škrob, kukuřičný škrob, mastek, sacharosa, laktosa, celulosa; příchuti jako je peprmint, pomeranč apod. Pro snadné perorální nebo parenterální podávání například jako tablety, tobolky, vodné roztoky, nápoje, sirupy a náplasti s řízeným uvolňováním, pilulky a čípky a také roztoky pro svalové, podkožní a nitrožilní injekce lze použít pojivá a lubrikanty jako je stearan hořečnatý, koloidní křemelina a tragantová klovatina. Prostředky typicky obsahují 5 % až 95 % aktivní sloučeniny vzorce I (hmotnostně).

Prostředky se podávají tak, aby byla aktivní složka přítomna v dávce, která je účinná pro léčení chorob centrální nervové soustavy. Uvedená dávka je obecně od 0,1 do 2000 mg/kg tělesné hmotnosti, typicky od 1 mg do 100 mg/kg. Prostředky lze podávat 1 až 4krát za den nebo jinak podle potřeby daného pacienta a léčeného stavu a ošetřujícího lékaře.

Sloučeniny vzorce I lze navíc používat v kombinaci s jinými aktivními složkami, například selektivními inhibitory zpětného vstřebávání serotoninu jako je hydrochlorid fluoxetinu a libovolnými tricyklickými antidpresivy jako jsou benzazepiny apod.

·♦ a ·

* a

Následující příklady dále ilustrují specifické prostředky podle předkládaného vynálezu.

Příklad 16 - Tablety

N-butyryl-N-(3-dimethylamino-propyl)-5-aminoindol 200 mg bramborový škrob 50 mg stearan hořečnatý 25 mg mastek 25 mg

Výše uvedené složky se smíchají za vzniku homogenní směsi a pak se lisují do formy tablet. Tyto tablety se podávají 1 až 4krát za den dospělým lidem trpícím depresí a potřebujícím léčení.

Příklad 17 - Tobolky

N-pivaloyl-l-amino-2-trifluormethylnaftalen 300 mg kukuřičný škrob -50 mg dextrosa 50 mg oxid hořečnatý 1 mg

Výše uvedené složky se smíchají za vzniku homogenní směsi a pak se plní do prázdných zasunovacích želatinových tobolek. Tyto tobolky se podávají 1 až 4krát za den dospělým lidem trpícím depresí a potřebujícím léčení.

Příklad 19 - parenterální roztok hydrochlorid N-propionyl-N-(2-diethylaminoethyl)-1-amino4-bromnaftalenu 500 mg izotonický roztok chloridu sodného 1000 ml

Sloučenina podle předkládaného vynálezu se rozpustí v 1000 ml izotonického roztoku chloridu sodného a plní se do sterilních plastových lahví opatřených kapací trubičkou. Roztok se podává nitrožilně lidem trpícím chronickou bolestí následkem rakoviny tlustého střeva.

• ·

Příklad 19 - transdermální kožní náplasti

N-acetyl-N-(3-(N-ethyl-N-isobutyl)aminopropyl-3-amino6-bromfluorenu 450 mg propylenglykol 10 mg elastomer 5 mg methylcelulosa 50 mg karboxymethylcelulosa sodná 25 mg

Výše uvedené složky se smíchají a rozetřou na elastickou pásku. Páska se aplikuje na povrch kůže savců za účelem prevence a léčení migrenické bolesti.

Sloučeniny vzorce I jsou vhodné pro léčení všech stavů následkem poruch centrální nervové soustavy savců včetně lidí. Běžně léčené stavy zahrnují bolest, depresi, úzkost a schizofrenie. Další stavy, které lze léčit podle předkládaného vynálezu jsou záchvaty tj . epilepsie, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, amyotrofická laterální sklerosa (ALS), Atzheimerova choroba, migréna, mozková ischemie a kompulzívní poruchy jako je toxikomanie, alkoholismus, závislost na kouření, stravovací poruchy jako je bulimie a obezita, sexuální výkonnost a poruchy spánku.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Sloučenina vzorce I (I) kde

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R³ a R³ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina, nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří 4 až 7-členný kruh, kde je jeden z atomů kruhu atom kyslíku,·

X je skupina (CH₂}_n, skupina CHMe- (CHJ _n._x nebo skupina {CHJ _n.j-CHMe, kde n je číslo 1, 2 nebo 3 ;

R⁴ je aromatická nebo heteroaromatická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří

O « · kde R⁵ je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, skupina N3 nebo skupina CF3 a R⁶ j e atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,skupina -{C=O)Me, skupina -(C=O)NH3, skupina -COOCHjPh, skupina -COOtBu a její farmaceuticky upotřebitelné soli s výhradou, že ve vzorci I, pokud zbytek R¹ je skupina CH_Jf (X)_n je skupina (CH₂)₃ a zbytky R² a R³ jsou oba ethylové skupiny, pak zbytek R⁴ není 7-chlorisochinol-4-ylová skupina;

pokud zbytek R₂ je atom vodíku, (X)„ je skupina (CH₂)₂ a zbytky R₂ a R, jsou oba ethylové skupiny, pak zbytek R₄ není benzylová skupina, 4-methylbenzylová skupina, 4-chlorbenzylová skupina, 2 -chlorbenzylová skupina, 4-brombenzy'lová skupina, 3-ethylbenzylová skupina, 4-isopropylbenzylová skupina, 4-n-propylová skupina, 3-n-butylbenzylová skupina, 2-t-butylbenzylová skupina, 4-s-butylbenzylová skupina nebo 2-brombenzylová skupina;

pokud zbytek R¹ je methylová (X) „ je skupina CHMeCH₂ a skupina, pak zbytek R⁴ není pokud zbytek R¹ je atom vodíku, je benzylová skupina, . pak NHCH₂Ph, N-piperidylová N-morfolinylová skupina, pinylová skupina, skupina skupina nebo ethylová skupina, skupina NR²R³ je N-piperidylová benzylová skupina;

(X) _n je skupina CH₂ a zbytek R⁴skupina NR₂R₃ není skupina skupina, NH-t-butylová skupina, N-pyrrolidinylová skupina, N-azeN(CH₃)₃ nebo skupina N(CH₂CH₃)₃; a • ft · • ft • ft ·· pokud zbytek R¹ je n-butylová skupina, (X)n je skupina (CH2)2 a zbytek R⁴ je benzylová skupina, pak skupina NR2R₃ není skupina NHCH₂Ph.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde zbytek R¹ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde jsou zbytky R² a R³ nezávisle alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde n je číslo 2 nebo 3.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde je zbytek R⁴ vybrán ze skupiny, kterou tvoří

CH,
6. Sloučenina podle nároku 4, kde je zbytek R⁴ vybrán ze skupiny, kterou tvoří

Sloučenina podle nároku 4, kde je zbytek R⁴ vybrán ze skupí ny, kterou tvoří • to « « to • « to* · ** to • · i toto · ·· ···*
8. Sloučenina podle nároku 4, ny, kterou tvoři kde je zbytek R⁴ vybrán ze skupi- lo. Sloučenina podle nároku 4, kde je zbytek R⁴ vybrán ze skupiny, kterou tvoří .NO

Ν'

I t-Bu
11. Sloučenina podle nároku 4, kde je zbytek R⁴ vybrán ze skupiny, kterou tvoří ♦ ·· • 4 44 • 4 4 · ♦ · · • · · 4 *

4 4 · • 4 4 4 4 * • 4 44 • 4 4 ·

4 4 4 • 4

4 4 4

4# 4··*
12. Sloučenina podle nároku 4, kde je zbytek R* vybrán ze skupiny, kterou tvoří
13. Sloučenina podle nároku 4 piny, kterou tvoří kde je zbytek R⁴ vybrán ze sku-
14. Sloučenina podle nároku 4, piny, kterou tvoří kde je zbytek R⁴ vybrán ze skuCl
15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 5 až 14 vybraná ze skupiny, kterou tvoří ·· »1 • · » ·· ·t »« • · • * · ·* · ·· ·

N-propioíiyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-l-amino-4-chlornaftalen N-propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-4-amino-9-fluorenon N-propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-l-amino-4-bromnaftalen

1 N-propionyl-N-(N-morfolino)-l-amino-4-chlornaftalen

N-propionyl-N-(2-(3-diethylaminopropyl))-l-amino-4-chlornaftalen

N-propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-1-amino-4-azidonaftalen í N-propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-3-chlorbenzylamin > N-propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl)- 3-brombenzylamin

i.-í N-propionyl-N- (2-piperidylethyl) - 1-amino-4-chlornaftalen // N-propionyl-N-(2-(3-diměthylaminopropyl))-1-amino-4-chlornaftalen

N-propionyl-N-(2-dimethylaminoethyl)-l-amino-4chlornaftalen / N-propionyl-N-(2-(N-benzyl)-aminoethyl)-1-aminonaftalen

N-2-{diethylaminoéthyl·}-N-(7-methylchinolin-4-yl)propionamid

i. N-akryloyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-l-amino-4-chlornaftalen

N-propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl}-l-amino-4-nitronaftalen
16. N-Propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-1-amino-4-chlornaf talen.
17. N-Propionyl-N- (2-diethylaminoéthyl) -4 - amino-9 - fluorenon .

-ý
18. N-Propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-l-amino-4-bromnaftalen.

r
19. N-Propionyl-N- (N-morf olino)-l-amino-4-chlornaf talen
20. N-Propionyl-N-(2-(3-diethylaminopropyl))-l-amino-4-chlor? naftalen.

;
21. N-Propionyl-N-(2-diethylaminoéthyl)-l-amino-4-azidonaftalen.
22. N-Akryloyl-N-(2-diethylaminoéthyl)- l-amino-4-chlornaftalen.

• toto* • to
23. N-Propionyl-N-(2-diethylaminoethyl)-(l-amino-4-nitronaftalen).
24. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23, kterou je farmaceuticky upotřebitelná sůl.
25 . Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 vzorce I bez výhrady uvedené v nároku 1 s tím, že:

pokud R¹ je skupina CH₃, {X)_n je skupina (CH₃)₂ a R² a R³ jsou oba ethylové skupiny, pak zbytek R⁴ není 7-chlorisochinol-4-ylová skupina,· a pokud R¹ je methylová nebo ethylová skupina, (X)_n je skupina CHMeCH₂ a skupina NR²R³ je N-piperidinylová skupina, pak R⁴není benzylová skupina.
26. Sloučenina podle nároku 25 pro použití v lékařství.
27. Způsob léčení chorob centrální nervové soustavy savců, kteří potřebuji léčení, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání na centrální nervovou soustavu účinného množství sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 bez výhrady uvedené v nároku 1.
28. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že choroba centrální nervové soustavy je vybrána ze skupiny, kterou tvoří bolest, deprese, úzkost nebo schizofrenie.
29. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, še choroba centrální nervové soustavy je vybrána ze skupiny, kterou tvoří Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba nebo amyotrofická Íaterální sklerosa.