DE60110557T2 - Aminoadamantan-derivate als therapeutische mittel - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Bestimmte Adamantanderivate werden verwendet, um Krankheiten zu behandeln. Rimantadin (1-(1-Aminoethyl)Adamantan) wird verwendet für Prophylaxe und Behandlung von Influenza beim Menschen. Amantadin wurde sowohl für die Behandlung von Influenza als der Parkinsonschen Erkrankung verwendet (Schwab et al., J. Am. Med. Assoc. (1969) 208: 1168). Ein weiteres Defivat, Memantin, ist derzeit in klinischen Untersuchungen für die Behandlung von verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen und wurde in Deutschland zugelassen für die Behandlung von Parkinson-assoziierter Spastizität (Schneider et al., Deutsche Medizinische Wochenschrift (1984) 109: 987).
  • Memantin schützt cortikale und retinale Neuronenkulturen vor der Toxizität von Glutamat, NMDA und dem HIV-1 Hüllprotein gp120 (Dreyer et al., Science (1990) 248: 364). Jüngere Studien zeigen, dass es durch Chinolinsäure-induzierte Hippocampus-Schäden in Ratten verhindert (Kelhoff und Wolf, Eur. J. Pharmacol. (1992) 219: 451). Memantin zeigt antiphypoxische Eigenschaften in vitro und in vivo. Man ist der Ansicht, dass Memantin einen neuroprotektiven Effekt ausübt, weil es ein mikromolarer Antagonist des NMDA-Rezeptors ist (Bormann J., Eur. J. Pharmacol. (1989) 166: 591).
  • Obwohl Memantin verwendet wird, um neurologische Erkrankungen zu behandeln, erfordert die Vielzahl und Schwere von neurologischen Erkrankungen weitere neuroprotektive Stoffe. Die vorliegende Erfindung schafft neue Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren für die Behandlung von neurologischen Erkrankungen. Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zum Herstellen der neuen Verbindungen zur Verfügung.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen zur Verfügung, welche bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen verwendet werden können. Die Verbindungen haben die folgende Formel bzw. pharmazeutisch brauchbare Salze dieser Formel:
  • Figure 00020001
  • Die Gruppen R1, R2, R3, R4 und R5 der Formel sind unabhängig definiert. R1 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, C(O)OR5 oder C(O)R6. R2 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, C(O)OR6 oder C(O)R6. R3 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl. R4 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl. R5 ist OR7, Alkyl-OR7 oder Heteroalkyl-OR7. R6 ist Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl. R7 ist NO2, C(O)R6, C(O)Alkyl-ONO2 oder C(O)Heteroalkyl-ONO2. Die folgenden Substituenten sind bevorzugt: R1 und R2 sind H; R3 und R4 sind H oder Alkyl; und R7 ist NO2 oder C(O)Alkyl-ONO2.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutisch brauchbare Zusammensetzungen zur Verfügung, welche verwendet werden können, um eine neurologische Erkrankung zu behandeln. Die Zusammensetzungen umfassen ein pharmazeutisch brauchbares Trägermittel und eine oder mehrere Verbindungen der folgenden Formel oder pharmazeutisch brauchbare Salze davon:
  • Figure 00020002
  • Die Substituenten der Verbindungen sind unabhängig definiert. R1 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, C(O)OR6 oder C(O)R6. R2 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, C(O)OR5 oder C(O)R6. R3 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl. R4 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl. R5 ist OR7, Alkyl-OR7 oder Heteroalkyl-OR7. R6 ist Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl. R7 ist NO2, C(O)R6, C(O)Alkyl-ONO2 oder C(O)Heteroalkyl-ONO2. Die folgenden Substituenten sind bevorzugt: R1 und R2 sind H; R3 und R4 sind H oder Alkyl; und R7 ist NO2 oder C(O)Alkyl-ONO2.
  • Die vorliegende Erfindung bietet auch Verfahren zum Behandeln einer neurologischen Erkrankung. Die Verfahren umfassen das Verabreichen an einen Patienten eines pharmazeutisch brauchbaren Trägers und einer oder mehrerer Verbindungen der folgenden Formel oder pharmazeutisch brauchbare Salze davon:
  • Figure 00030001
  • Die Substituenten der Verbindungen sind unabhängig definiert. R1 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, C(O)OR6 oder C(O)R6. R2 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, C(O)OR6 oder C(O)R6. R3 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl. R4 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl. R5 ist OR7, Alkyl-OR7 oder Heteroalkyl-OR7. R6 ist Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl. R7 ist NO2, C(O)R6, C(O)Alkyl-ONO2 oder C(O)Heteroaikyl-ONO2. Die folgenden Substituenten sind bevorzugt: R1 und R2 sind H; R3 und R4 sind H oder Alkyl; und R7 ist NO2 oder C(O)Alkyl-ONO2.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst außerdem Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der folgenden Formel oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon:
  • Figure 00030002
  • Die Substituenten der Verbindungen sind unabhängig definiert. R1 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, C(O)OR6 oder C(O)R6. R2 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, C(O)OR5 oder C(O)R6. R3 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl. R4 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl. R5 ist OR7, Alkyl-OR7 oder Heteroalkyl-OR7. R6 ist Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl. R7 ist NO2, C(O)R6, C(O)Alkyl-ONO2 oder C(O)Heteroalkyl-ONO2. Die folgenden Substituenten sind bevorzugt: R1 und R2 sind H; R3 und R4 sind H oder Alkyl; und R7 ist NO2 oder C(O)Alkyl-ONO2.
  • Bevorzugt umfassen die Verfahren das Oxidieren einer Verbindung der folgenden Formel:
  • Figure 00040001
  • Bevorzugt umfassen die Verfahren ferner das Nitrieren einer Verbindung der
  • Figure 00040002
  • Bevorzugt wird die Verbindung mit H2SO4 und Wasser im Oxidationsschritt behandelt. Der Nitrierungsschritt umfasst bevorzugt die Behandlung mit HNO3 und Ac2O.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt die Synthese eines Adamantannitratderivats.
  • 2 zeigt die Synthese eine Adamantanesterderivats.
  • 3 zeigt die Synthese von Halogen- und Nitrat-substituierten Adamantanesterderivaten.
  • 4 zeigt die Synthese eines Alkyl-ONO2 Derivats von Adamantan.
  • 5 zeigt die Inhibierung von NMDA-induzierter Apoptose in cerebrocortikalen Neuronen durch Verbindung 7. Cerebrocortikale Kulturen wurden 300 μM NMDA für 20 min mit oder ohne verschiedene Konzentrationen von Verbindung 7 ausgesetzt.
  • Die Kulturen wurden am Folgetag bezüglich neuronaler Apoptose analysiert, wie in Beispiel 19 beschrieben. Neuronale Apoptose wurde großenteils durch Verbindung 7 auf eine Dosis-abhängige Weise verhindert (P < 0,001, n = 3 Kulturen für jeden Fall).
  • 6 zeigt, dass das Verabreichen von Verbindung 7 cerebrale Schäden nach Schlaganfall in einem Modell für murine cerebrale Ischämie verringert, verglichen mit sowohl einer Kontrolle als auch Memantin (siehe Beispiel 20). Die Verwendung des Verfahrens der intraluminalen Naht zeigte (n = 3 für jede Gruppe), dass Verbindung 7 effektiv bezüglich der Verringerung cerebraler Schäden nach Schlaganfall war (P < 0,03 für Kontrolle; P < 0,05 für Memantin).
  • 7 zeigt, dass das Verabreichen von Verbindung 8 ein präkontrahiertes Aorta-Gefäß auf Dosis-abhängige Weise relaxiert (siehe Beispiel 21). 7a zeigt, dass Relaxationen bei 10–8 M und vollständige Relaxation bei 10–6 M erreicht wurden. 7b zeigt den Effekt des Lösungsmittels. 7c zeigt, dass Relaxationen durch Methylenblau attenuiert wurden. 7d zeigt, dass Relaxationen durch Hämoglobin attenuiert wurden.
  • 8 zeigt, dass die Wirkung von Aminoadamantan-Derivaten spezifisch ist. Verbindung 9(a) und 10(c) erzeugten entweder keinen Effekt oder geringe Blutgefäßkontraktionen, welche vergleichbar mit denen war, die mit Lösungsmittel (EtOH) alleine verursacht wurden. Verbindung 7(b) erzeugte eine mittlere Relaxation bei einer Konzentration von 10 μM.
  • BESCHREIBUNG DER SPEZIFISCHEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf nicht-substituierte oder substituierte lineare, verzweigte oder zyklische Alkylkohlenstoffketten von bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Lineare Alkylgruppen umfassen beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl. Verzweigte Alkylgruppen umfassen beispielsweise iso-Propyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl und Neopentyl. Zyklische Alkylgruppen umfassen beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Alkylgruppen können mit einem oder mehreren Substituenten substituiert werden. Nicht-einschränkende Beispiele solcher Substituenten umfassen NO2, ONO2, F, Cl, Br, I, OH, OCH3 CO2H, CO2CH3, CN, Aryl und Heteroaryl. Wenn "Alkyl" in einem Zusammenhang wie z.B. "Alkyl-ONO2" verwendet wird, bezieht es sich auf eine Alkylgruppe, welche mit einer ONO2-Gruppe substituiert ist. Wenn "Alkyl" in einem Kontext wie z.B. "C(O)Alkyl-ONO2" verwendet wird, bezieht es sich auf eine Alkylgruppe, welche mit einer Carbonylgruppe an einer Position verbunden ist und mit einer ONO2-Gruppe substituiert ist.
  • Der Ausdruck "Heteroalkyl" bezieht sich auf nicht-substituierte oder substituierte lineare, verzweigte oder zyklische Ketten von bis zu 15 Kohlenstoffatomen, welche mindestens ein Heteroatom (z.B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel) in der Kette enthalten. Lineare Heteroalkylgruppen umfassen beispielsweise CH2CH2OCH3, CH2CH2N(CH3)2 und CH2CH2SCH3. Verzweigte Gruppen umfassen beispielsweise CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH(N(CH3)2)CH3 und CH2CH(OCH3)CH3. Zyklische Heteroalkylgruppen umfassen beispielsweise CH(CH2CH2)2O, CH/CH2CH2)2NH3 und CH(CH2CH2)2S. Heteroalkylgruppen können mit einem oder mit mehreren Substituenten substituiert werden. Nicht-einschränkende Beispiele solcher Substituenten umfassen NO2, ONO2, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, CO2H, CO2CH3, CN, Aryl und Heteroaryl. Wenn "Heteroalkyl" in einem Kontext wie z.B. "Heteroalkyl-ONO2" verwendet wird, bezieht es sich auf eine Heteroalkylgruppe, welche mit einer ONO2-Gruppe substituiert ist. Wenn Heteroalkyl in einem Kontext wie z.B. "C(O)Heteroalkyl-NO2" benutzt wird, bezieht es sich auf eine Alkylgruppe, welche an einer Position mit einer Carbonylgruppe verbunden ist und mit einer ONO2-Gruppe substituiert ist.
  • Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf F, Cl, Br oder I.
  • Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf eine nicht-substituierte oder substituierte aromatische carbozyklische Gruppe. Arylgruppen sind entweder Einzelringe oder multiple kondensierte Ringverbindungen. Eine Phenylgruppe ist beispielsweise eine Einzelring-Arylgruppe. Eine Arylgruppe mit mehreren kondensierten Ringen ist beispielsweise eine Naphthylgruppe. Arylgruppen können mit einem oder mehreren Substituenten substituiert werden. Nicht-einschränkende Beispiele solcher Substituenten umfassen NO2, ONO2, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, CO2H, CO2CH3, CN, Aryl und Heteroaryl.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf eine nicht-substituierte oder substituierte aromatische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom (z.B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel) in dem aromatischen Ring. Heteroarylgruppen sind entweder Einzelringgruppen oder multiple kondensierte Ringverbindungen. Einzelring-Heteroarylgruppen mit mindestens einem Stickstoff umfassen beispielsweise Tetrazoyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolyl, Imidazolyl, Isochinolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinonyl. Eine Furylgruppe ist beispielsweise eine Einzelring-Heteroarylgruppe, welche ein Sauerstoffatom enthält. Für eine kondensierte Ring-Heteroarylgruppe mit einem Sauerstoff ist die Benzofuranylgruppe beispielhaft. Thienyl ist beispielsweise eine Einzelring-Heteroarylgruppe, welche ein Schwefelatom enthält. Benzothienyl ist beispielhaft für eine kondensierte Ring-Heteroarylgruppe mit einem Schwefelatom. In bestimmten Fällen enthalten Heteroarylgruppen mehr als eine Art Heteroatom im gleichen Ring. Beispiele solcher Gruppen umfassen Furazanyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl und Phenothiazinyl. Heteroarylgruppen können mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein. Nicht-einschränkende Beispiele solcher Substituenten umfassen NO2, ONO2, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, CO2H, CO2CH3, CN, Aryl und Heteroaryl.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Aminoadamantan-Derivate. Die Aminoadamantan-Derivate haben die folgende Formel:
  • Figure 00080001
  • Die Gruppen R1, R2, R3, R4 und R5 der Formel sind unabhängig definiert. R1, ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, C(O)OR6 oder C(O)R6. R2 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, C(O)OR6 oder C(O)R6. R3 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl. R4 ist H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl. R5 ist OR7, Alkyl-OR7 oder Heteroalkyl-OR7. R6 ist Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl. R7 ist NO2, C(O)R6. C(O)Alkyl-ONO2 oder C(O)Heteroalkyl-ONO2. Die folgenden Substituenten sind bevorzugt: R1 und R2 sind H; R3 und R4 sind H oder Alkyl; und R7 ist NO2 oder C(O)Alkyl-ONO2.
  • Vorzugsweise ist R1 H und R2 H, C(O)O-Alkyl oder C(O)O-Aryl. Wenn R2 C(O)O-Alkyl ist, ist es bevorzugt, dass die Alkylgruppe Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder Benzyl ist. Wenn R2 C(O)O-Aryl ist, ist es bevorzugt, dass die Arylgruppe Phenyl oder ein substituiertes Phenyl ist. Stärker bevorzugt sind sowohl R1 als auch R2 H.
  • Bevorzugt sind sowohl R3 als auch R4 H oder lineare Alkylgruppen. R3 und R4 können gleich oder unterschiedlich sein. Wenn sowohl R3 als auch R4 Alkylgruppen sind, ist es bevorzugt, dass die Gruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder Benzyl sind.
  • Vorzugsweise ist R5 ONO2, O-Alkyl-ONO2 oder OC(O)-Alkyl-ONO2. Wenn R5 O-Alkyl-ONO2 ist, ist es bevorzugt, dass die Alkylgruppe CH2, CH2CH2 oder CH2CH2CH2 ist. Wenn R5 OC(O)-Alkyl-ONO2 ist, ist es bevorzugt, dass die Alkylgruppe CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 oder CH2CH2CH2 ist. Stärker bevorzugt ist R5 ONO2.
  • Die Aminoadamantan-Derivate der vorliegenden Erfindung werden beginnend mit einem Halogenadamantan-Derivat synthetisiert. Das Halogenadamantan-Derivat wird mit Säure und einem Nitril behandelt, um ein Amidoadamantan-Derivat zu bilden. Behandlung des Amidoadamantan-Derivats mit einer Säure und einem zweiten Reagens erzeugt ein funktionalisiertes Amidoadamantan-Derivat.
  • In bestimmten Fällen ist das zweite Reagens, das verwendet wird, um das funktionalisierte Amidoadamantan-Derivat zu bilden, Wasser. In diesem Fall ist die gebildete Verbindung ein Amidoalkohol. Der Amidoalkohol wird entweder nitriert, um ein Amidonitrat-Derivat zu erzeugen oder hydrolisiert, um ein Aminoalkohol-Derivat zu erzeugen. Wenn ein Aminoalkohol gebildet wird, kann eine Anzahl verschiedener Schritte verwendet werden, um weitere Aminoadamantan-Derivate zu bilden, einschließlich der folgenden, nicht einschränkenden Beispiele: (1) Schutz der Aminogruppe, gefolgt von Nitrierung der Alkoholgruppe und Entschützen der Aminogruppe, um ein Aminonitrat-Derivat zu erhalten; (2) Schutz der Aminogruppe, gefolgt von Veresterung der Alkoholgruppe und Entschützen der Aminogruppe, um ein Aminoester-Derivat zu erhalten; und (3) Schutz der Aminogruppe, gefolgt von Veresterung mit einem halogenierten Säurechlorid und nukleophiler Substitution, um ein Carbamat-Nitratester-Derivat zu erhalten.
  • In anderen Fällen ist das zweite Reagens, welches verwendet wird, um funktionalisierte Amidoadamantan-Derivate zu bilden, Ameisensäure. In diesem Fall wird eine Amidosäure gebildet. Die Amidosäure wird. Bedingungen ausgesetzt, unter welchen ein Amidoalkanol gebildet wird. Der Amidoalkanol wird entweder nitriert, um ein Amidoalkannitrat-Derivat zu erhalten, oder entschützt, um ein Aminoalkanol-Derivat zu erhalten. Wenn ein Aminoalkanol-Derivat gebildet wird, wird die Aminogruppe geschützt, um ein Amidoalkanol-Derivat zu bilden, welches dann nitriert wird, um ein Amidoalkan-Nitratderivat zu erhalten. Entschützen der Amidogruppe führt zu einem Aminoalkan-Nitratderivat.
  • 1 zeigt die Synthese eines Amidonitrat-Derivats. Verbindung 1, ein Dimethylbromo-adamantan, wurde mit Schwefelsäure und Acetonitril behandelt, um die Dimethylamido-Verbindung 2 zu erhalten. Das Amid 2 reagierte mit Schwefelsäure und Wasser und lieferte den Amidoalkohol 3, welcher unter Verwendung von Salpetersäure und Acetanhydrid nitriert wurde, um die Verbindung 8 zu ergeben.
  • 1 zeigt auch die Synthese eines Aminonitrat-Derivats. Verbindung 3 wurde mit Natriumhydroxid entschützt, was den Aminoalkohol 4 lieferte. Die Aminogruppe der Verbindung 4 wurde mit (BOC)2O geschützt, um den Carbamatalkohol 5 zu ergeben. Das Carbamat 5 wurde unter Verwendung von Schwefelsäure und Acetanhydrid nitriert, was das Nitrat 6 ergab, welches bei Behandlung mit Salzsäure entschützt wurde, um das Aminonitrat-Hydrochloridsalz 7 zu ergeben.
  • 2 zeigt die Synthese eines Aminoester-Derivats. Der Aminoalkohol 9 wurde mit zwei Äquivalenten Benzylbromid alkyliert, um den geschützten Aminoalkohol 10 zu ergeben. Verbindung 10 wurde acetyliert, was den Ester 11 ergab. Der Ester 11 wurde eine Hydrogenierung und dann Säurebehandlung unterzogen, um das Aminoalkohol-Hydrochloridsalz 12 zu ergeben.
  • 3 zeigt die Synthese eines Carbamatnitrat-Esterderivats. Der Aminoalkohol 9 wurde durch Behandlung mit (PhCH2OCO))2O geschützt, was das Carbamat 13 ergibt. Das Carbamat 13 wurde unter Verwendung eines Halogenalkylsäurechlorids verestert, um die Verbindung 14 zu ergeben, welche einer nukleophilen Substitution mit AgNO3 unterzogen wurde, was in dem Carbamatnitrat-ester 15 resultierte.
  • 4 zeigt die Synthese eines Amidoalkyl-Nitratderivats. Das Amid 2 reagierte mit Schwefelsäure und Ameisensäure, um die Amidosäure 16 zu bilden. Behandlung der Verbindung 16 mit Triethylamin und Ethylchlorfomiat, was zu einem gemischten Anhydrid führt, gefolgt von Reduktion mit Natriumborhydrid, ergab den Amidoalkanol 17. Nitrierung unter Verwendung von Salpetersäure und Acetanhydrid ergab des Amidoalkyl-nitrat 22.
  • 4 zeigt auch die Synthese eines Aminoalkyl-Nitratderivats. Der Amidoalkohol 17 wurde entschützt mit Natriumhydroxid und säurebehandelt mit Salzsäure, um die Verbindung 18 zu ergeben. Die Aminogruppe der Verbindung 18 wurde bei Reaktion mit N-benzyloxycarbonyloxysuccinimid geschützt unter Bildung des Carbamats 19 und anschließend nitriert unter Verwendung von Salpetersäure und Acetanhydrid, um das Carbamatalkyl-nitrat 20 zu ergeben. Das Carbamat der Verbindung 20 wurde entfernt mit Hydrobromsäure und Essigsäure, was zu dem Aminoalkyl-nitrat 21 führte.
  • Es gibt eine Mehrzahl von Verbindungen, welche bevorzugte Intermediate für die Synthese von entweder Amido- oder Amino-alkylnitrat-Derivaten sind. Solche Verbindungen umfassen die Amidosäure 16, den Amidoalkanol 17 und das Aminoalkohol-Hydrochloridsalz 18.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um eine Mehrzahl von Krankheitszuständen zu behandeln. Beispiele von neurologischen Erkrankungen, die sich aus Trauma, ischämischen oder hypoxischen Zuständen ergeben, welche behandelt werden können, umfassen Schlaganfall, Hypoglykämie, zerebrale Ischämie, Herzstillstand, Wirbelsäulentrauma, Kopftrauma, perinatale Hypoxie, Herzstillstand und hypoglykämische neuronale Schäden. Neurodegenerative Erkrankungen, z.B. Epilepsie, die Alzheimer'sche Erkrankung, Huntington'sche Erkrankung, Parkinson und amyotrophe Lateralsklerose können auch behandelt werden. Andere Erkrankungen oder Zustände, welche durch Verabreichen der Verbindungen und Zusammensetzungen gelindert oder verbessert werden können, umfassen, ohne Einschränkung, die folgenden: Krämpfe, Schmerzen, Depression, Angstzustände, Schizophrenie, Muskelspasmen, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinentzug, Opiattoleranz und -entzug, Emesis, Hirnödeme, tardive Dyskinesie, AIDS-induzierte Demenz, Okularschäden, Retinopathie, kognitive Erkrankungen und neuronale Schäden, welche mit HIV assoziiert sind, z.B. Dysfunktion von Kognition, Bewegung und Empfindung.
  • Die Aminoadamantan-Derivate der vorliegenden Erfindung können dem Patienten in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden. Eine Verbindung, welche in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird, wird mit einem geeigneten Trägermaterial oder Exzipienten gemischt, so dass eine therapeutisch effektive Menge in der Zusammensetzung vorhanden ist. Der Begriff "therapeutisch effektive Menge" bezieht sich auf eine Menge des Aminoadamantan-Derivats, welche notwendig ist, um einen gewünschten Endpunkt zu erreichen (z.B. Verminderung neuronaler Schäden infolge von Schlaganfall).
  • Eine Mehrzahl von Präparaten kann verwendet werden, um pharmazeutische Zusammensetzungen zu formulieren, welche Aminoadamantan-Derivate enthalten, einschließlich fester, halbfester, flüssiger und gasförmiger Formen. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company (1995) Philadelphia, PA, 19. Auflage. Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Dragees, Gele, Aufschlämmungen, Salben, Lösungen, Suppositorien, Injektionen, Inhalantien und Aerosole sind Beispiele solcher Formulierungen. Die Formulierungen können entweder lokal oder systemisch oder als Depot oder mit verzögertem Freisetzen verabreicht werden. Verabreichen der Zusammensetzung kann auf mehrere Weise folgen, u.a. können orale, buccale, rektale, parenterale, intraperitoneale, intradermale, transdermale und intratracheale Mittel verwendet werden.
  • Wenn das Aminoadamantan-Derivat durch Injektion verabreicht wird, kann es formuliert werden durch Lösen, Suspensieren oder Emulgieren in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittel. Pflanzliche Öle oder ähnliche Öle, synthetische aliphatische Säureglyzeride, Ester höherer aliphatischer Säuren und Propylenglykol sind Beispiele solcher nicht-wässrigen Lösungsmittel. Die Verbindung wird vorzugsweise in einer wässrigen Lösung formuliert, z.B. Hank-Lösung oder Ringer-Lösung oder physiologischer Kochsalzlösung.
  • Wenn das Aminoadamantan-Derivat oral gegeben wird, kann es durch Kombination mit pharmazeutisch verwendbaren Trägermitteln formuliert werden, welche in der Technik bekannt sind. Die Trägermittel ermöglichen Formulierung der Verbindung, beispielsweise als Tablette, Pille, Suspension, Flüssigkeit oder Gel, zur oralen Aufnahme durch den Patienten. Oral zu verwendende Formulierungen können auf mehrere Weisen erhalten werden, einschließlich Mischen der Verbindung mit einem Feststoff-Exzipient, optional Mahlen der resultierenden Mischung und Hinzufügen von geeigneten Hilfsmitteln und Verarbeiten der Granulatmischung. Die folgende Liste umfasst Beispiele von Exzipienten, welche für eine orale Formulierung verwendet werden können: Zucker, z.B. Lactose, Sucrose, Manitol oder Sorbitol; Cellulosezubereitungen, z.B. Maisstärke, Weizenstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Gum Tragacanth, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP).
  • Die Aminoadamantan-Derivate der vorliegenden Erfindung können auch als Aerosol-Spray-Zubereitung aus einem unter Druck stehenden Behälter, einem Vernebler oder einem Trockenpulver-Inhalationsgerät verabreicht werden. Geeignete Treibmittel, welche in einem Vernebler verwendet werden können, umfassen beispielsweise Dichlordifluor-methan, Trichlorfluor-methan, Dichlortetrafluor-ethan und Kohlendioxid. Die Dosierung kann festgelegt werden durch Vorsehen eines Ventils zum Liefern einer regulierten Menge der Verbindung im Fall eines unter Druck stehenden Aerosols.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine therapeutisch effektive Menge des Aminoadamantan-Derivats. Die Menge der Verbindung hängt ab von dem zu behandelnden Patienten. Das Gewicht des Patienten, die Schwere der Erkrankung, Darreichungsform und Einschätzung des verschreibenden Arztes sollte bei der Festlegung der geeigneten Menge berücksichtigt werden. Die Bestimmung einer therapeutisch effektiven Dosis bzw. Menge eines Aminoadamantan-Derivats liegt innerhalb der Fähigkeiten des Fachmanns.
  • Obwohl eine therapeutisch effektive Dosis eines Aminoadamantan-Derivats entsprechend des zu behandelnden Patienten variiert, enthalten geeignete Dosen typischerweise zwischen ca. 0,1 mg und 1000 mg der Verbindung. Vorzugsweise enthält eine Dosis zwischen ca. 0,1 mg und 500 mg der Verbindung. Stärker bevorzugt erhält eine Dosis zwischen ca. 0,1 mg und 250 mg der Verbindung.
  • In manchen Fällen kann es notwendig sein, eine Dosis außerhalb der genannten Bereiche zu verwenden, um einen Patienten zu behandeln. Diese Fälle sind dem verschreibenden Arzt ersichtlich. Falls notwendig, weiß der Arzt auch, wie und wann eine Behandlung unterbrochen, angepasst oder beendet werden soll in Verbindung mit einer Aktion eines individuellen Patienten.
  • Die folgenden Beispiele sind zur Darstellung, nicht zur Einschränkung, der vorliegenden Erfindung vorgesehen.
  • Beispiel 1. Synthese von 1-Acetamido-3,5-dimethyl-7-hydroxy-adamantan (3). Rauchende H2SO4 (3 ml) wurde zu 1-Acetamido-3,5-Dimethyl-adamantan (0,2 g) bei 0°C unter Stickstoff hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis (10 g) gegossen, und das Produkt wurde mit Ether (10 ml × 4) extrahiert. Die kombinierte Etherlösung wurde mit Salzlake (10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen. Die Lösung wurde unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde un ter Vakuum entfernt, und nach Kristallisation im Stehen wurden 70 mg weißes Produkt erhalten. Das Reinprodukt wurde erhalten durch Rekristallisation in Ether.
    1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7,30 (brs, 1H, NH), 4,37 (brs, 1H, OH), 1,72 (s, 3H, COCH3), 1,65 (s, 2H), 1,47 (s, 4H), 1,24–1,14 (dd, 4H, J = 11,2, 23,9 Hz), 0,99 (s, 2H), 0,82 (s, 6H, 2 × CH3), m.p. 194–195°C. Anal. (C14H23NO2), C.H.N.
  • Beispiel 2. Synthese von 1-Amino-3,5-dimethyl-7-hydroxy-adamantan-hydrochlorid (4). 1-Acetamido-3,5-Dimethyl-7-hydroxy-adamantan (0,4 g) und NaOH (1,1 g) wurden zu Diethylenglykol (7 ml) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde auf 175°C für 15 h erwärmt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde Eis (10 g) hinzugefügt, und das Produkt wurde mit Ether (10 ml × 4) extrahiert. Die kombinierte Etherlösung wurde mit Salzlake (10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen. Die Lösung wurde unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und nach Kristallisation im Stehen wurde 250 mg weißes Produkt erhalten. HCl in Ethylacetat wurde hinzugefügt, um die freie Base in HCl-Salz umzuwandeln. 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 8,12 (brs, 2H, NH), 4,72 (brs, 1H, OH), 1,58 (s, 2H,), 1,40–1,31 (dd, 4H, J = 12,3, 21,6 Hz), 1,23 (s, 4H), 1,08–0,98 (dd, 2H, J = 12,6, 23,3 Hz), 0,88 (s, 6H, 2 × CH3), m.p. 281–282°C. Anal. (C12H22NOCl + 0,5H2O), C.H.N.
  • Beispiel 3. Synthese von 1-tert-Butylcarbamat-3,5-dimethyl-7-hydroxyadamantan (5). 1-Amino-3,5-Dimethyl-6-hydroxyadamantan (100 mg) wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst. Triethylamin (180 ml), di-tert-Butyldicarbonat (336 mg) und Dimethylaminopyridin (2 mg) wurden aufeinander folgend hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt, und dann wurden 0,5 N NaOH (2 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Triethylamin wurde unter Vakuum entfernt, und Ether wurde hinzugefügt. Die Etherlösung wurde mit 0,1 N HCl und Salzlake gewaschen. Die Lösung wurde unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet. Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, und 60 mg Produkt wurde nach Kristallisation stehend in Ether erhalten. 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 6,35 (brs, 1H, NH), 4,35 (brs, 1H, OH), 1,59 (s, 2H,), 1,40 (s, 4H), 1,35 (s, 9H, 3 × CH3), 1,22–1,13, (dd, 4H, J = 11,1, 20,6 Hz), 0,99 (s, 2H), 0,82 (s, 6H, 2 × CH3).
  • Beispiel 4. Synthese von 1-tert-Butylcarbamat-3,5-dimethyl-7-nitratadamantan (6). Eine gekühlte (0°C) Acetylnitratlösung (0,08 ml aus einer Mischung aus rauchender HNO3 und Acetanhydrid (1:1,5/v:v) wurde zu einer Dichlormethanlösung (1 ml) von 1-tert-Butylcarbamat-3,5-dimethyl-7-hydroxy-adamantan (40 mg) bei 0°C unter Stickstoff hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 15 min gerührt. Eine 1 N Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) wurde hinzugefügt, und das Produkt wurde mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die Dichlormethanlösung wurde mit Wasser gewaschen (10 ml × 3). Die Lösung wurde unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein öliges Produkt (30 mg) zu erhalten. 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 6,66 (brs, 1H, NH), 2,14 (s, 2H,), 1,70 (s, 2H), 1,69 (s, 2H), 1,63–1,60 (d, 2H, J = 12,3, Hz), 1,46–1,43 (d, 2H, J = 12,2 Hz), 1,36 (s, 9H, 3 × CH3), 1,17–1,08 (dd, 2H, J = 11,4, 22,6 Hz), 0,91 (s, 6H, 2 × CH3). Hoch auflösendes MS berechnet für C17H28N2O5Na (MS + Na): 363, 1895. Gefunden 363,1908.
  • Beispiel 5. Synthese von 1-Amino-3,5-dimethyl-7-nitratadamantan-hydrochlorid (7). 3 N HCl in Ethylacetat (0,5 ml) wurden zu 1-tert-Butylcarbamat-3,5-dimethyl-7-nitratadamantan (40 mg) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Das Präzipitat wurde filtriert und das Produkt mit Ether gewaschen. Ein reines, weißes Produkt wurde erhalten (35 mg). 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 8,36 (brs, 2H, NH), 2,15 (s, 2H,), 1,69 (s, 4H), 1,57–1,44 (dd, 4H, J = 12,2, 32,8 Hz), 1,26–1,10 (dd, 2H, J = 12,0, 44,3 Hz), 0,96 (s, 6H, 2 × CH3), Schmelzpunkt 225–226°C. MS (MS + H+) Anal. (C12H21N2O3), C.H.N.
  • Beispiel 6. Synthese von 1-Acetamino-3,5-dimethyl-7-nitratadamantan (8). Zu Acetanhydrid (0,3 ml) bei 0°C wurde unter Stickstoff rauchende HNO3 (0,2 ml) hinzugefügt. Nach Rühren für 5 min bei 0°C wurde 1-Acetamido-3,5-dimethyl-7-hydroxy-adamantan (50 mg) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine kalte (0°C) 1 N Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) gegossen, und das Produkt wurde mit Ether (10 ml) extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen (10 ml × 3). Die Lösung wurde unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, und 31 mg Produkt wurden erhalten. 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7,52 (brs, 1H, NH), 2,23 (s, 2H), 1,73–1,66 (m, 9H COCH3, 3 × CH2), 1,51–1,47 (m, 2H), 1,15–1,13 (m, 2H) 0,92 (s, 6H, 2 × CH3). Schmelzpunkt 152–153°C. Anal. (C12H22N2O4), C.H.N.
  • Beispiel 7. Synthese von 1,1-Dibenzylamino-3,5-dimethyl-7-hydroxy-adamantan (10). Zu einer Lösung von 1-Amino-3,5-dimethyl-7-hydroxy-adamant-anhydrochlorid (100 mg) in DMF (2 ml) wurde Benzylbromid (0,16 ml) und Natriumcarbonat (200 mg) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert und mit Wasser gewaschen (20 ml × 2). Die organische Phase wurde unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat und Hexan (1/2, v/v) gereinigt, um 124 mg eines weißen Feststoffs (76% Ausbeute) zu erhalten. 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7,31–7,04 (m, 10H, 2 × C6H5), 4,32 (1H, OH), 3,71 (s, 4H, 2 × C6H5CH 2, 1,44 (s, 2H), 1,35–1,27 (m, 4H) 1,22–1,13 (dd, 4 H, J = 11,8, 21,2 Hz) 0,97 (s, 2H), 0,81 (s, 6H, 2 × CH3).
  • Beispiel 8. Synthese von 1-Amino-3,5-dimethyl-7-acetadamantan-hydrochlorid (12). Zu einer Lösung von 1,1-Dibenzylamino-3,5-dimethyl-7-hydroxy-adamantan (50 mg) in DMF (0,4 ml) wurde Dichlormethan (2 ml) hinzugefügt. Acetylchlorid (1 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoff hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Eine gesättigte Natriumcarbonatlösung (5 ml wurde hinzugefügt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert und mit Wasser gewaschen (20 ml × 2). Die organische Phase wurde unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Ohne weitere Aufreinigung wurde das Produkt in Methanol (10 ml) gelöst. Pd/C (10%, 10 mg) wurde hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei einem Druck von 40 LB/Inch2 über Nacht hydrogeniert. Die Mischung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. HCl in Ethylacetat wurde hinzugefügt, und das Präzipität wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Hexan gewaschen, um 15 mg Produkt nach Trocknen an Luft zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 8,30 (brs, 2H, NH2), 2,09 (s, 2H), 1,93 (s, 3H, COCH3), 1,72–1,63 (dd, 4H, J = 12,6, 21,4 Hz), 1,50–1,39 (dd, 4H, J = 11,7, 29,6 Hz), 1,18–1,05 (dd, 2H, J = 14,1, 36,5 Hz), 0,93 (s, 6H, 2 × CH3).
  • Beispiel 9. Synthese von 1-(Benzyloxycarbonyl)amino-3,5-dimethyl-7-hydroxy-adamantan (13). Zu einer Lösung von 1-Amino-3,5-dimethyl-7-hydroxy-adamantan-hydrochlorid (570 mg) in DMF (5 ml) und Wasser (0,3 ml) wurde Dibenzyldicarbonat (1,14 g) und Natriumcarbonat (1,3 g) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Das Produkt wurde mit t-Butylmethylether (500 ml) extrahiert und mit Wasser (400 ml × 2) gewaschen. Die organische Phase wurde unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat und Hexan (1/3, v/v) gereinigt, um 701 mg weißen Feststoff zu erhalten. 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7,35–7,28 (m, 5H, C6H5), 6,96 (brs, 1H, NH), 4,94 (s, 2H, OCH2), 4,41 (1H, OH), 1,62 (s, 2H), 1,43 (s, 4H), 1,24–1,14 (dd, 4H, J = 11,5, 22,0 Hz) 0,97 (s, 2H), 0,83 (s, 6H, 2 × CH3).
  • Beispiel 10. Synthese von 1-(Benzyloxycarbonyl)amino-3,5-dimethyl-7-(3-brompropylcarbonyloxy)adamantan (14). Zu einer Lösung von 1-(Benzyloxycarbonyl)amino-3,5-dimethyl-7-hydroxy-adamantan (100 mg) in DMF (0,4 ml) wurde 4-Brombutyrylchlorid (0,3 ml) hinzugefügt. Die Die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Dünnschichtchromatographie aufgereinigt und Elution mit Ethylacetat und Hexan (1/2, v/v), um ein öliges Produkt zu erhalten. 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7,38–7,29 (m, 5H, C6H5), 7,12 (brs, 1H, NH), 4,95 (s, 2H, OCH2), 3,53–3,49 (t, 2H, J = 6,6 Hz, COCH2), 2,36–2,32 (t, 2H, J = 7,7 Hz, CH2Br), 2,10 (s, 2H), 2,00–1,96 (m, 2H, CH2CH 2CH2), 1,66 (s, 4H), 1,59–1,41 (dd, 4H, J = 11,5, 51,7 Hz), 1,08–1,07 (d, 2H, J = 3,8 Hz), 0,87 (s, 6H, 2 × CH3).
  • Beispiel 11. Synthese von 1-(Benzyloxycarbonyl)amino-3,5-dimethyl-7-(3-nitratpropylcarbonyloxy)adamantan (15). Zu einer Lösung von 1-(Benzyloxycarbonyl)amino-3,5-dimethyl-7-(3-brompropylcarbonyloxy)adamantan in Acetonitril wurde eine Lösung von Silbernitrat in Acetonitril hinzugefügt, und die Re aktionsmischung wurde über Nacht im Dunklen gerührt. Das Produkt wurde mit t-Butylmethylether extrahiert und die Lösung mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Nitratverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 12. 1-Acetamido-3,5-dimethyl-7-carbonsäure-adamantan (16). Zu rauchender H2SO4 (15 ml) in einem auf 0°C gekühlten Kolben wurde 1-Acetamido-3,5-dimethyl-adamantan (1,0 g) langsam über eine Zeitdauer von 1 h hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei 0°C gerührt. Ameisensäure (3 ml) wurde dann tropfenweise über 1 h zugefügt. Die Lösung wurde bei 0°C für weitere 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde langsam unter kräftigem Rühren auf Eis (100 g) gegossen. Das gebildete Präzipitat wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, um einen reinen, weißen Feststoff zu ergeben (0,37 g). Schmelzpunkt (m.p.) 261–262°C.
  • Beispiel 13. 1-Acetamido-3,5-dimethyl-7-hydroxymethyl-adamantan (17). Triethylamin (0,80 ml) und Ethylchlorformiat (0,80 ml) wurden aufeinander folgend in eine Suspension aus 1-Acetamido-3,5-dimethyl-7-carbonsäure-adamantan (2,0 g) in THF bei 0°C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das weiße Präzipitat, welches sich bildete, wurde dann filtriert und mit THF gewaschen. NaBH4 (2,40 g) wurde dem Filtrat hinzugefügt. Wasser (2 ml) wurde tropfenweise zu der Lösung über eine Zeitspanne von 1 h hinzugefügt, gefolgt von Hinzufügen von weiterem Wasser (50 ml). Das organische Lösungmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und die verbleibende wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden zwei Mal mit 0,5 n HCl, Wasser und Salzlake gewaschen. Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und das Produkt wurde kristallisiert unter Verwendung einer Lösung aus Ethylacetat und Hexan (¼, v/v), um einen weißen Feststoff (700 mg) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7,28 (s, 1H, NH), 4,33 (t, 1H, OH, J = 5,7 Hz), 3,02 (d, 2H, CH2OH, J = 5,7 Hz), 1,71 (s, 3H, COCH3), 1,49 (s, 6H), 1,07–0,97 (m, 6H), 0,96 (s, 6H), m.p. 152–153°C. Anal. (C15H25NO2), C.H.N.
  • Beispiel 14. 1-Amino-3,5-dimethyl-7-hydroxymethyl-adamantan-hydrochlorid (18). 1-Acetamido-3,5-dimethyl-7-hydroxymethyl-adamantan (200 mg) und NaOH (540 mg) wurden zu Diethylenglykol (4 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff auf 175°C für 15 h erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Eis (5 g) hinzugefügt, und das Produkt wurde mit Ethylacetat (10 ml × 6) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde mit Wasser (10 ml) und Salzlake gewaschen und unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. HCl in Ethylacetat wurde hinzugefügt, um die freie Base zu dem HCl-Salz zu konvertieren, und 102 mg Produkt wurden erhalten. 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 8,19 (brs, 2H), 4,54–4,51 (t, 1H, OH, J = 5,0 Hz), 3,07–3,05 (d, 2H, OCH2, J = 4,6 Hz), 1,42–1,40 (m, 6H), 1,01–0,99 (m, 6H), 0,86 (s, 6H) Anal. (C13H24NOCl + 0,4HCl), C.H.N.
  • Beispiel 15. 1-Benzyloxycarbonyl)amino-3,5-dimethyl-7-hydroxmethyl-adamantan (19). Einer Lösung von 1-Amino-3,5-dimethyl-7-hydroxymethyl-adamantan (60 mg) in THF (3 ml) wurde N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid (74 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. THF wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen. Das Produkt wurde durch Dünnschichtchromatographie unter Elution mit Ethylacetat und Hexan (1:4, v/v) gereinigt, um einen weißen Feststoff (80 mg) zu erhalten. 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7,33 (m, 5H, C6H5), 6,89 (brs, 1H, NH), 4,94 (s, 2H, OCH2), 4,32 (t, 1H, OH, J = 5,7 Hz), 3,04 (d, 2H CH 2OH, J = 5,7 Hz), 1,46 (dd, 6H), 1,04 (dd, 6H), 0,84 (s, 6H, 2 × CH3).
  • Beispiel 16. 1-(Benzyloxycarbonyl)amino-3,5-dimethyl-7-nitratmethyl-adamantan (20). Zu einer Lösung von 1-(Benzyloxycarbonyl)amino-3,5-dimethyl-7-hydroxymethyl-adamantan (60 mg) in Dichlormethan (3 ml) wurde unter Kühlen (0°C) Acetylnitrat hinzugefügt (1 ml aus einer Mischung aus rauchender HNO3 und Ac2O (2:3/v:v). Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 15 min gerührt. (Eine Natriumbicarbonatlösung (1 N, 5 ml) wurde hinzugefügt, und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen (10 ml × 3). Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie unter Elution mit Ethylacetat und Hexan (1:2, v/v) ge reinigt und ergab ein öliges Produkt (40 mg). 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7,33 (m, 5H, C6H5), 7,02 (brs, 1H, NH), 4,95 (s, 2H, OCH2), 4,24 (s, 2H, OCH2), 1,60 (s, 2H), 1,55 (d, 2H), 1,44 (d, 2H), 1,2 (m, 6H), 0,83 (s, 6H, 2 × CH3).
  • Beispiel 17. 1-Amino-3,5-dimethyl-7-nitratmethyl-adamantan-hydrobromid (21). 1-(Benzyloxycarbonyl)amino-3,5-dimethyl-7-nitratmethyl-adamantan (17 mg) wurde in HBr/Essigsäure (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert und ergab einen weißen Feststoff, welcher mit Ether gewaschen wurde, um das Zielprodukt zu erhalten (10 mg). 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7,82 (brs, 3H), 4,30 (s, 2H, OCH2), 1,50 (s, 2H), 1,39 (s, 4H), 1,19 (s, 4H), 1,12 (s, 2H), 0,88 (s, 6H, 2 × CH3).
  • Beispiel 18. Synthese von 1-Acetamido-3,5-dimethyl-7-nitratmethyl-adamantan (22). Zu Acetanhydrid (0,3 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde rauchende HNO3 (0,2 ml) hinzugefügt. Nach Rühren für 5 min bei 0°C wurde 1-Acetamido-3,5-dimethyl-7-hydroxymethyl-adamantan (50 mg) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine kalte (0°C) 1 N Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) gegossen, und das Produkt wurde mit Ether (10 ml) extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen (10 ml × 3). Die Lösung wurde unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt in Ether kristallisiert, um das Zielprodukt zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 7,38 (brs, 1H, NH), 4,23 (s, 2H, OCH2), 1,72 (s, 3H, COCH3), 1,64 (s, 2H), 1,59–1,56 (dd, 4H), 1,20–1,06 (m, 6H), 0,92 (s, 6H, 2 × CH3) Schmelzpunkt 154–1550°C Anal. (C15H24N2O4), C.H.N.
  • Beispiel 19. In vitro Schutz von Neuronen durch Verbindung 7. Ein In-vitro-Modell von milden NMDA-induzierten Schäden, welche zu Apoptose von zerebrocortikalen Neuronen führt, wurde verwendet, um den Schutz von Neuronen durch Verbindung 7 zu zeigen. Unter diesen Bedingungen (300 μM NMDA-Exposition für 20 min, gefolgt von Waschen), wurde neuronale Apoptose nach 24 h durch Propidiumiodid-Aufnahme und Morphologie von fixierten, permeabilisierten Neuronen und anderen Techniken bestimmt (Bonfoco et al., Proc Natl Acad Sci USA (1995) 92: 7162). NMDA induzierte ca. 20% Apoptose bei Neuronen, und 25–100 μM Verbindung 7 boten Schutz vor diesen Schäden (P < 0,001, 5).
  • Beispiel 20. In vivo Schutz durch Verbindung 7 in einem murinen Modell für cerebrale Ischämie. Die intraluminale Nahttechnik wurde verwendet, um eine zweistündige Verstopfung der mittleren zerebralen Arterie (MCA) zu erzeugen, wobei das gleiche Protokoll für fokale cerebrale Ischämie/Reperfusion befolgt wurde, welches bereits publiziert ist (Chen, et al., Neuroscience (1998) 86: 1121). Es wurden jedoch C57B1/6 Mäuse statt Ratten verwendet. Für Memantin war die Beladungsdosis 20 mg/kg i.p. mit einer Erhaltungsdosis von 1 mg/kg/12 h, da bereits gezeigt wurde, dass dies parenchymale Konzentrationen von 1–10 μM Memantin im Hirn erzeugt, was als neuroprotektiv nachgewiesen wurde (Chen et al., Neuroscience (1998) 86: 1121). Um eine neuroprotektive Konzentration von Verbindung 7 zu erzeugen, war die Beladungsdosis 100 mg/kg i.p. und die Erhaltungsdosis 40 mg/kg i.p. alle 12 h. In jedem Fall wurde das Arzneimittel oder die Vehikelkontrolle initial 2 h nach MCA-Verstopfung verabreicht. Verbindung 7 war stärker neuroprotektiv als Memantin unter diesem Protokoll (6). Die Tiere wurden geopfert und mit TTC-Färbung 48 h nach MCA-Verstopfung analysiert (Chen et al., Neuroscience (1998) 86: 1121).
  • Beispiel 21. Vasidilation durch Verbindung 8 in einem Kaninchenmodell. Weibliche New Zealand White Kaninchen, welche 3–4 kg wogen, wurden mit Natriumpentobarbital, 13 mg/kg, anästhesiert. Absteigende Thoraxaorten wurden isoliert, die Gefäße von adhärentem Gewebe befreit und das Endothel durch vorsichtiges Reiben mit einem in das Lumen insertierten Applikator mit Baumwollspitze entfernt. Die Gefäße wurden in 5 mm-Ringe geschnitten und an Aufhängevorrichtungen angebracht, welche mit Wandlern verbunden waren, durch welche Veränderungen in der isometrischen Spannung aufgenommen wurden (Modell TO3C, Grass Instruments, Quincy, Mass). Gefäßringe wurden in 20 ml oxygeniertem Krebs-Puffer bei 37°C suspendiert, und andauernde Kontraktionen wurden mit 1 μM Norepinephrin induziert. Die Gefäße wurden dann auf dosisabhängige Weise relaxiert (10–9 bis 10–5 M Verbindung 8). In manchen Expe rimenten wurden Gefäße mit Methylenblau oder Hämoglobin vorbehandelt, um Relaxationen zu blockieren.
  • 7 zeigt Relaxation der vorher kontrahierten aortischen Gefäße auf dosisabhängige Weise unter Verwendung der Verbindung 8. Relaxationen wurden bei 10–8 M gesehen, und vollständige Relaxation wurde bei 10–6 M erreicht (a). Relaxation wurde durch Methylenblau (c) und Hämoglobin (d) attenuiert, was einen NO-bezogenen Effekt andeutet. (b) ist eine Kontrolle mit Lösungmittel.
  • 8 zeigt örtliche Spezifität der Derivatisierung von Memantin. Das heißt, Verbindung 9 (a) und 10 (c) zeigten entweder keinen Effekt oder geringe Kontraktionen von Blutgefäßen, welche dem Lösungsmittel zugerechnet wurden (auf der rechten Seite gezeigt). Verbindung 7 (b) bewirkte eine mäßige Relaxation bei einer Konzentration von 10 μM.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass Verbindung 7 eine vasodilatorische Aktivität zusätzlich zu NMDA-inhibitorischen und antiapoptotischen Eigenschaften hat. Verbindung 7 wirkt daher über einen einzigartigen Wirkungsmechanismus, welcher wahrscheinlich zu den protektiven Effekten in Schlaganfallmodellen beiträgt.

Claims (12)

  1. Verbindung der folgenden Formel oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon:
    Figure 00230001
    wobei R1 H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Neteroaryl, C(O)OR6 oder C(O)R6 ist; R2 H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, C(O)OR6 oder C(O)R6 ist; R3 H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R4 H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R5 OR7, Alkyl-OR7 oder Heteroalkyl-OR7 ist; R6 Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R7 NO2, C(O)R6, C(O)Alkyl-ONO2 oder C(O)Heteroalkyl-ONO2 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 H sind und R5 OR7 oder CH2OR7 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 H ist und R2 C(O)R6 ist und R3 und R4 H oder Alkyl sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 H ist, R, C(O)alkyl-ONO2 ist und R2 Alkyl oder C(O)O-R6 ist, wobei R6 Aryl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R2 H ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 1-Amino-3,5-dimethyl-7-nitratadamantanhydrochlorid oder 1-Amino-3,5-dimethyl-7-nitratmethyladamantanhydrobromid ist.
  7. Syntheseverfahren eines Aminoadamantanderivats gemäß Anspruch 1, aufweisend: (a) Oxidieren einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00240001
    wobei R2 C(O)OR6 oder C(O)R6 ist; R3 H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R4 H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; und R6 Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; und (b) Nitrieren der OH Gruppe in einer Verbindung der Formel II:
    Figure 00240002
    um das Aminoadamantanderivat zu erhalten.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Oxidationsschritt (a) ein Behandeln der Verbindung der Formel I mit H2SO4 und H2O aufweist.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei der Nitrierungsschritt (b) ein Behandeln der Verbindung der Formel II mit HNO3 und Ac2O aufweist.
  10. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer neurologischen Störung, wobei die Verbindung die folgende Formel hat:
    Figure 00250001
    wobei R1 H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, C(O)OR6 oder C(O)R6 ist; R2 H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, C(O)OR6 oder C(O)R6 ist; R3 H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R4 H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R5 OR7, Alkyl-OR7 oder Heteroalkyl-OR7 ist; R6 Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R7 NO2, C(O)R6, C(O)Alkyl-ONO2 oder C(O)Heteroalkyl-ONO2 ist.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 10, wobei eine nicht-toxische, therapeutisch wirksame Menge der Verbindung und ein pharmazeutisch brauchbares Trägermittel einem Patienten verabreicht wird, der eine solche Behandlung benötigt.
  12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 10, wobei die neurologische Erkrankung gewählt ist aus der Gruppe, die aus zerebraler Ischämie, der Alzheimer'schen Erkrankung und Parkinson besteht.
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