MXPA02008170A - Derivados de aminoadamantano como agentes terapeuticos. - Google Patents

Derivados de aminoadamantano como agentes terapeuticos.

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Abstract

La presente invencion proporciona derivados novedosos de amidoadamantano, metodos para hacer los derivados, las composiciones que incluyen a los derivados novedosos de aminoadamantano y metodos para el tratamiento y proteccion de enfermedades neurologicas utilizando los derivados y composiciones. Existe una diversidad de trastornos neurologicos que pueden tratarse utilizando la presente invencion, por ejemplo, trastornos neurologicos que se manifiestan debido a condiciones de trauma, isquemia o hipoxia, entre ellas: accidente vascular cerebral, hipoglicemia, isquemia cerebral, paro cardiaco, trauma en la medula espinal, trauma de la cabeza, hipoxia perinatal, lesion neuronal hipoglicemica y debido a paro cardiaco; trastornos neurodegenerativos como epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, Parkinsonismo y esclerosis amiotrofica lateral; asi como otras enfermedades o trastornos como convulsion, dolor, depresion, ansiedad, esquizofrenia, espasmos musculares, jaquecas por migrana, incontinencia urinaria, retiro de nicotina, tolerancia y retiro de opiaceos, emesis, edema cerebral, disquinesia tardia, demencia inducida por SIDA, lesiones oculares, retinopatia, trastornos cognitivos y lesiones neuronales asociadas con infeccion por VIH, como disfuncion cognitiva, motriz y sensitiva.

Description

DERIVADOS DE AMI OADAMA TANO COMO AGENTES TERAPÉUTICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se han utilizado ciertos derivados de adamantano para tratar enfermedades. La rimantadina (1- (1-aminoetil) adamantano) se utiliza para la profilaxis y tratamiento de la influenza (gripe) en humanos. La amantadina se ha utilizado para el tratamiento tanto de la influenza como de la enfermedad de Parkinson (Schwab et al., J. Am. Med. Assoc. (1969) 208:1168). Otro derivado, la memantina, se encuentra actualmente bajo investigación clínica para el tratamiento de diversas enfermedades neurodegenerativas y ha sido autorizada en Alemania para el tratamiento de la espasticidad asociada a la enfermedad de Parkinson (Schneider et al., Dtsch. Med. Wschr. (1984) 109:987) . La memantina protege los cultivos de neuronas corticales y retínales contra la toxicidad por glutamato, NMDA y la proteína de cubierta del VIH-1, gpl20 (Dreyer et al., Science (1990) 248:364). Los estudios recientes demuestran que previene el daño al hipocampo inducido por el ácido quinolínico, en ratas (Kelhoff y Wolf., Eur. J. Pharmacol . (1992) 219:451). La memantina demuestra propiedades antihipóxicas, tanto in vitro como in vivo. Se cree que la memantina ejerce un efecto neuroprotector debido a su antagonista microtnolar del receptor MDA (Bormann J. , Eur. J. Phar acol . (1989) 166:591). Mientras que la memantina se está utilizando para tratar los trastornos neurologicos, la variedad y severidad de las enfermedades neurológicas presenta la necesidad de otros agentes neuroprotectores . La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos novedosos para el tratamiento de las enfermedades neurológicas. La presente invención también proporciona métodos para hacer los compuestos novedosos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que pueden utilizarse para el tratamiento de las enfermedades neurológicas. Los compuestos son de la siguiente fórmula o son las sales farmacéuticamente aceptables de ésta: Los grupos Ri, R2, R3, 4 y R5 de la fórmula se definen independientemente. Ri es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, C(0)OR6 ó C(0)Re. 2 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, C(0)OR6 ó C (O) R6. R3 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo. R4 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo. R5 es 0R7, alquil-0R7 o heteroalquilo-OR7. R6 es alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo. R7 es NO2, C(0)R6, C (O) alquil -ONO2 ó C (0) heteroalquil-ON02. Se prefieren los siguientes sustitutos: Ri y R2 son H; R3 y R4 son H o alquilo; y, R7 es N02 ó C (0) alquil-0N02. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que pueden utilizarse para tratar un trastorno neurologico. Las composiciones incluyen un portador farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de la siguiente fórmula o las sales farmacéuticamente aceptables de ella: Los sustitutos de los compuestos se definen independientemente. Ri es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, C(0)0R6 ó C(0)R6. R2 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, C(0)0R6 ó C(0)R6. R3 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo. R4 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo. R5 es 0R7, alquil-0R7 o heteroalquil -0R7. R6 es alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo. R7 es N02, C(0)R6, C (O) alquil -0N02 ó C (O) heteroalquil -0N02. Se prefieren los siguientes sustitutos: Ri y R2 son H; R3 y R4 son H o alquilo; y, R7 es N02 ó C (0) alquil -ONO2 . La presente invención también proporciona métodos para tratar un trastorno neurológico. Los métodos incluyen administrarle a un paciente un portador farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de la siguiente fórmula, o sales farmacéuticamente aceptables de ésta: Los sustitutos de los compuestos se definen independientemente. Ri es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, C(0)0R6 ó C (O) R6. R2 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, C(0)OR6 ó C(0)R6- R3 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo. R4 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo. R5 es 0R7, alquil-OR7 o heteroalquil-OR7. R6 es alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo. R7 es N02, C(0)R6, C (O) alquil-0N02 ó C (0) heteroalquil - ONO2. Se prefieren los siguientes sustitutos: Ri y R2 son H; R3 y R4 son H o alquilo; y, R7 es N02 ó C (O) lquil - ONO2 . La presente invención, además, proporciona métodos para hacer los compuestos de la siguiente fórmula o las sales farmacéuticamente aceptables de ésta: Los sustitutos de los compuestos se definen independientemente. Ri es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, C(0)OR6 ó C(0)R6. R2 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, C(0)OR6 ó C(0)R6. R3 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo. R4 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo. R5 es 0R7, alquil-OR7 o heteroalquil -0R7. R6 es alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo. R7 es N02/ C(0)R6, C (0) alquil -0N02 ó C (O) heteroalquil -0N02. Se prefieren los siguientes sustitutos: Ri y R2 son H; R3 y R son H o alquilo; y, R7 es N02 ó C (O) alquil -0N02. Preferiblemente, los métodos implican oxidar un compuesto de la siguiente fórmula: Preferiblemente, los métodos, además, implican nitrar un compuesto de la fórmula: Preferiblemente, el compuesto se trata con H2S04 y agua en el paso de oxidación. El paso de nitración incluye preferiblemente el tratamiento con HN03 y Ac20.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra la síntesis de un derivado del nitrato de adamantano. La Figura 2 muestra la síntesis de un derivado de éster de adamantano. La Figura 3 muestra la síntesis de derivados de éster de adamantano sustituidos con haluro y nitrato. La Figura 4 muestra la síntesis de un derivado alquil-ON02 de adamantano. La Figura 5 muestra la inhibición de la apoptosis inducida por MDA en las neuronas cerebrocorticales mediante el compuesto 7. Los cultivos cerebrocorticales se exponen a 300 µ? NMDA durante 20 minutos con o sin diversas concentraciones del compuesto 7. Al día siguiente los cultivos se analizan para determinar la apoptosis neuronal como se describe en el Ejemplo 19. La apoptosis neuronal se previno en gran medida debido al compuesto 7 en una forma dependiente de la dosis (P < 0.001, n = 3 cultivos en cada caso) . La Figura 6 demuestra que la administración del compuesto 7 disminuye el daño cerebral después de un accidente vascular cerebral en un modelo experimental de isquemia cerebral murina en comparación tanto con el testigo como con la memantina (ver Ejemplo 20) . El uso del método de sutura intraluminal demostró (n = 3 para cada grupo) que el compuesto 7 fue efectivo para disminuir el daño cerebral después del accidente vascular cerebral (P.< 0.03 del testigo: P < 0.05 de la memantina) . La Figura 7 muestra que la administración del compuesto 8 relaja un vaso aórtico precontraído en una forma dependiente de la dosis (ver Ejemplo 21) . La Figura 7a muestra que las relajaciones se observaron a 10"8M y se logró una relajación completa a 10"6M. La Figura 7b muestra el efecto del solvente. La Figura 7c muestra que las relajaciones se atenuaron por azul de metileno. La Figura 7d muestra que las relajaciones se atenuaron por la hemoglobina . La Figura 8 demuestra que la acción de los derivados del aminoadamantano es específica. Ni el compuesto 9 (a) ni el 10 (c) produjeron ningún efecto de leves contracciones de los vasos sanguíneos que fueran comparables a los que se produjeron por el solvente (EtOH) por sí solo. El compuesto 7 (b) produjo una relajación modesta a una concentración de 10 microM.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES ESPECÍFICAS El término "Alquilo" se refiere a cadenas de alquilcarbono sustituidas o no sustituidas, lineales, ramificadas o cíclicas de. hasta 15 átomos de carbono. Los grupos de alquilo lineal incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. Los grupos de alquilo ramificado incluyen, por ejemplo, iso-propilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo y neopentilo. Los grupos de alquilo cíclico incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos alquilo pueden sustituirse con uno o más sustitutos. Los ejemplos no limitantes de éstos sustitutos incluyen N02, 0N02, F, Cl , Br, I, OH, OCH3, C02H, C02CH3, CN, arilo y heteroarilo. Cuando se utiliza "alquilo" en un contexto como el de "alquil-ON02" , se refiere a un grupo alquilo que se sustituye con una porción ON02. En donde se utiliza "alquilo" en un contexto como el de "C (O) alquil -ON02" , se refiere a un grupo alquilo que se conecta a un grupo carbonilo en una posición y que se sustituye con una porción de 0N02. El término "Heteroalquilo" se refiere a cadenas sustituidas o no sustituidas, lineales, ramificadas o cíclicas de hasta 15' átomos de carbono que contienen por lo menos un heteroátomo (por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre) en la cadena. Los grupos de heteroalquilo lineal incluyen, por ejemplo, CH2CH2OCH3í CH2CH2N (CH3) 2 y CH2CH2SCH3. Los grupos ramificados incluyen, por ejemplo, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH (N (CH3) 2) CH3 y CH2CH (OCH3) CH3. Los grupos de heteroalquilo cíclico incluyen, por ejemplo, CH(CH2CH2) 20, CH(CH2CH2) 2NCH3 y CH (CH2CH2) 2S . Los grupos heteroalquilo se pueden sustituir con uno o más sustitutos. Los ejemplos no limitantes de estos sustitutos incluyen N02, ON02, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, C02H, C02CH3, CN, arilo y heteroarilo. Cuando se utiliza "heteroalquilo" en un contexto como el de "heteroalquil-ON02" , se refiere a un grupo heteroalquilo que se sustituye con una porción de 0N02. Cuando se utiliza "heteroalquilo" en un contexto como el de "C (O) -heteroalquil-N02" , se refiere a un grupo alquilo que se conecta a un grupo carbonilo en una posición y que se sustituye con una porción de ON02. El término "Haluro" se refiere a: F, Cl, Br o I. El término "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico, aromático, sustituido o no sustituido. Los grupos arilo son compuestos de un solo anillo o de una multiplicidad de anillos condensados. Por ejemplo, un grupo fenilo, es un grupo arilo de un solo anillo. Un grupo arilo con una multiplicidad de anillos condensados se ejemplifica por un grupo de naftilo. Los grupos arilo se pueden sustituir con uno o más sustitutos. Los ejemplos no limitantes de estos sustitutos incluyen N02/ 0N02, F, Cl , Br, I, OH, 0CH3, C02H, C02CH3, CN, arilo y heteroarilo. El término "Heteroarilo" se refiere- a un grupo aromático sustituido o no sustituido que tiene por lo menos un heteroátomo (por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre) en el anillo aromático. Los grupos heteroarilo son compuestos ya sea de un solo anillo o de una multiplicidad de anillos condensados. Los grupos de heteroarilo de un solo anillo que tienen por lo menos un nitrógeno, incluyen, por ejemplo, tetrazoilo, pirrolilo, piridilo, piridazinilo, indolilo, quinolilo, imidazolilo, isoquinolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinonilo. Por ejemplo, un grupo furilo es un grupo heteroarilo de un solo anillo que contiene un átomo de oxígeno. Un grupo heteroarilo de un anillo condensado que contiene un átomo de oxígeno se ejemplifica por un grupo de benzofuranilo. El tienilo, por ejemplo, es un grupo heteroarilo de un solo anillo que contiene un. átomo de azufre. Un grupo de heteroarilo de anillo condensado que contiene un átomo de azufre se ejemplifica por el benzotienilo. En ciertos casos, los grupos heteroarilo contienen más de un tipo de heteroátomo en el mismo anillo. Los ejemplos de estos grupos incluyen el furazanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y fenotiazinilo. Los grupos heteroarilo se pueden sustituir con uno o más sustitutos. Los ejemplos no limitantes de estos sustitutos incluyen NO2, ONO2, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, C02H, C02CH3, CN, arilo y heteroarilo. Los compuestos de la presente invención son derivados de aminoadamantano. Los derivados de aminoadamantano son de la siguiente fórmula: Los grupos Ri, R2, R3, R y 5 de la fórmula se definen independientemente. Ri es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, C(0)OR6 ó C(0)R6. R2 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, C (O) 0R6 ó C(0)R6. R3 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo. R4 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo. R5 es 0R7, alquil -0R7 o heteroalquil-OR7. R6 es alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo. R7 es N02, C(0)R6, C (O) alquil-0N02 ó C (O) heteroalquil-ON02. Se prefieren los siguientes sustitutos: Ri y R2 son H; R3 y R4 son H o alquilo; y, R7 es N02 ó C(0) alquil -ONO2. Preferiblemente, Ri es H y R2 es H, C (O) O-alquilo ó C(0)0-arilo. Cuando R2 es C (O) O-alquilo, se prefiere que el grupo alquilo sea metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo o bencilo. Cuando R2 es C(0)0-arilo, se prefiere que el grupo arilo sea fenilo o un fenilo sustituido. Más preferiblemente, Rx y R2 son ambas H. Preferiblemente, tanto R3 como R4 son H o grupo de alquilo lineal. R3 y ¾ pueden ser los mismos o diferentes. Cuando R3 y R4 ambos son grupos alquilo, se prefiere que los grupos sean metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, o bencilo. Preferiblemente, R5 es 0N02, 0-alquil-ON02 u OC (O) -alquil-0N02. Cuando R5 es 0-alquil-ON02, se prefiere que el grupo alquilo sea CH2, CH2CH2, ó CH2CH2CH2. Cuando R5 es 0C(0)-alquil-ON02, se prefiere que el grupo alquilo sea CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 ó CH2CH2CH2. Más preferiblemente, R5 es ON02. Los derivados de aminoadamantano de la presente invención se sintetizan comenzando a partir de un derivado de haloadamantano. El derivado de haloadamantano se somete a tratamiento con ácido y un nitrilo para formar un derivado de amidoadamantano . El tratamiento del derivado de amidoadamantano con un ácido y un · segundo reactivo proporciona un derivado funcionalizado de amidoadamantano. En ciertos casos, el segundo reactivo utilizado para formar el derivado funcionalizado de amidoadamantano es el agua. El compuesto que se forma en este caso es un amidoalcohol . El amidoalcohol está ya sea nitrado para proporcionar un derivado de amidonitrato o hidrolizado para proporcionar un derivado de aminoalcohol . Cuando se forma un aminoalcohol, se pueden utilizar una variedad de diferentes pasos para hacer otros derivados de aminoadamantano, incluyendo los siguientes ejemplos no limitantes: 1) protección del grupo amina, seguido de una nitración del grupo alcohol y una desprotección del grupo amina para proporcionar un derivado de aminonitrato; 2) protección del grupo amina, luego de una esterificación del grupo alcohol y una desprotección del grupo amina para proporcionar un derivado aminoéster; y, 3) protección del grupo amina, luego de una esterificación con un cloruro ácido halogenado y una transposición nucleofílica para proporcionar un derivado de nitrato-éster y carbamato. En otros casos, el segundo reactivo utilizado para formar el derivado funcionalizado de amidoadamantano es el ácido fórmico. El compuesto que se forma en este caso es un amido ácido. El amido ácido se somete a condiciones para formar un amidoalcanol . El amidoalcanol , ya sea que se nitra para proporcionar un derivado de amidoalcano-nitrato o se desprotege para proporcionar un derivado de aminoalcanol . Cuando se forma un derivado de aminoalcanol , el grupo amina se protege para formar un derivado de amidoalcanol, que subsecuentemente se nitra para proporcionar un derivado de amidoalcano-nitrato. La desprotección del grupo amido produce un derivado de aminoalcano-nitrato . La Figura 1 muestra la síntesis de un derivado de amidonitrato . El compuesto 1, un dimetil-bromo-adamantano, se somete a tratamiento con ácido sulfúrico y acetonitrilo para producir el compuesto 2 de dimetilamido . La amida 2 se hace reaccionar con ácido sulfúrico y agua, proporcionando un amidoalcohol 3, que se nitra utilizando ácido nítrico y acético anhídrido para formar un compuesto 8. La Figura 1 también muestra la síntesis del derivado de amino nitrato. El compuesto 3 se desprotege con hidróxido de sodio, produciendo el aminoalcohol 4. El grupo amina del compuesto 4 se protege con (B0C)20 para formar el alcohol de carbamato 5. El carbamato 5 se nitra utilizando ácido nítrico y acético anhídrido, lo que proporciona nitrato 6, que se desprotege al momento del tratamiento con ácido clorhídrico para formar la sal de clorhidrato de aminonitrato 7. La Figura 2 muestra la síntesis de un derivado de aminoéster. El aminoalcohol 9 se alquila con dos equivalentes de bromuro de bencilo para producir el aminoalcohol protegido 10. El compuesto 10 se acetila, produciendo éster 11. El éster 11 se somete a una hidrogenación y luego se acidifica para proporcionar la sal de clorhidrato de aminoalcohol 12. La Figura 3 muestra la síntesis de un derivado de nitrato-éster de carbamato. El aminoalcohol 9 se protege al momento del tratamiento con (PhCH2OCO) 20, lo que produce carbamato 13. El carbamato 13 se esterifica utilizando cloruro ácido de haloalquilo para proporcionar el compuesto 14, que se somete a una transposición nucleofílica con AgN03, produciendo nitrato-éster de carbamato 15. La Figura 4 muestra la síntesis de un derivado de amidoalquil -nitrato. La amida 2 se hace reaccionar con ácido sulfúrico y ácido fórmico para formar un amido ácido 16. El tratamiento del compuesto 16 con trietilamina y cloroformato de etilo, proporciona un anhídrido mixto, seguido de la reducción con borohidruro sódico que produce el amidoalcanol 17. La nitración de 17 utilizando ácido nítrico y acético anhídrido produce el amidoalquil -nitrato 22. La Figura 4 también muestra la síntesis de un derivado de amidoalquil-nitrato. El amidoalcanol 17 se desprotege con hidróxido de sodio y se acidifica con ácido clorhídrico para proporcionar 18. El grupo amina del compuesto 18 se protege al momento de la reacción con N-benciloxicarboniloxisuccinimida, lo que forma carbamato 19, y subsecuentemente se nitra utilizando ácido nítrico y acético anhídrido para producir alquil -nitrato y carbamato 20. El carbamato del "compuesto 20 se retira con ácido bromhídrico y ácido acético, lo que proporciona aminoalquil -nitrato 21. Hay una variedad de compuestos que son intermediarios preferibles para la síntesis ya sea de los derivados de amido o aminoalquil-nitrato . Estos compuestos incluyen el amido ácido 16, amidoalcanol 17, y la sal de clorhidrato de aminoalcohol 18. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento de una variedad de estados de enfermedad. Los ejemplos de los trastornos neurologicos que se manifiestan debido a estados de trauma, isquémicos o hipóxicos que pueden tratarse incluyen accidente vascular cerebral, hipoglicemia, isquemia cerebral, paro cardíaco, trauma a la médula espinal, trauma en la cabeza, hipoxia perinatal, daño neuronal hipoglicémico y debido a paro cardíaco. Los trastornos neurodegenerativos como la epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, Parkinsonismo y esclerosis amiotrófica lateral también pueden tratarse. Otras enfermedades y trastornos que pueden aliviarse mediante la administración de los compuestos y composiciones incluyen, sin limitación, los siguientes: convulsión, dolor, depresión, ansiedad, esquizofrenia, espasmos musculares, jaqueca por migraña, incontinencia urinaria, retiro de la nicotina, tolerancia y retiro de opiáceos, emesis, edema cerebral, disquinesia tardía, demencia inducida por SIDA, daño ocular, retinopatía, trastornos cognitivos y daño neuronal asociado con infección por VIH como la disfunción cognitiva, motriz y sensitiva . Los derivados de aminoadamantano de la presente invención pueden administrarse a un paciente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o en una composición farmacéutica. Un compuesto que se administra en una composición farmacéutica se mezcla con un portador o excipiente adecuados de forma tal que una cantidad terapéuticamente efectiva se encuentre presente en la composición. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad del derivado de aminoadamantano que es necesaria para regular un término deseado (por ejemplo, disminuir el daño neuronal como resultado de un accidente vascular cerebral) . Se pueden utilizar una diversidad de preparaciones para formular las composiciones farmacéuticas que contienen los derivados de aminoadamantano, incluyendo formas sólidas, semisólidas, líquidas y gaseosas. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company (1995) Filadelfia, PA, 19a ed. Las tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, pastillas, geles, pastas, pomadas, supositorios, soluciones, inyecciones, inhalantes y aerosoles son ejemplos de estas formulaciones. Las formulaciones se pueden administrar ya sea en forma local o sistémica o en un depósito o en forma de liberación prolongada. La administración de la composición puede llevarse a cabo en una diversidad de formas. Entre otras, se pueden utilizar los medios orales, bucales, rectales, parenterales, intraperitoneales, intradérmicos, transdérmicos e intratraqueales . Cuando se administra mediante. inyecciones derivado de aminoadamantano, puede formularse al disolver, suspender o emulsionar dentro de un solvente acuoso o no acuoso. Los aceites vegetales o similares, los acidoglicéridos alifáticos y sintéticos, ásteres de ácidos alifáticos superiores y el propilenglicol son ejemplos de solventes no acuosos. Preferiblemente el compuesto se formula en soluciones acuosas como la solución de Hank, solución de Ringer o un amortiguador en solución salina fisiológica. Cuando el derivado de aminoadamantano se da oralmente, se puede formular mediante la combinación con portadores farmacéuticamente aceptables que se conocen bien en la técnica. Los portadores permiten que el compuesto pueda formularse, por ejemplo, en forma de una tableta, pildora, suspensión, líquido o gel para la ingestión oral por el paciente. Las formulaciones de uso oral pueden obtenerse en una diversidad de formas, incluyendo mezclar el compuesto con un excipiente sólido, triturar opcionalmente la mezcla resultante, agregar agentes auxiliares adecuados y procesar la mezcla de gránulos . La siguiente lista incluye ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en una formulación oral: azúcares como la lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones celulósicas como el almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y polivinilpirrolidona (PVP) . El derivado de aminoadamantano de la presente invención también puede administrarse en una preparación en un atomizador de aerosol desde un empaque presurazado, un nebulizador o a partir de un inhalador de polvo seco. Los propulsores adecuados que pueden utilizarse en un nebulizador incluyen, por ejemplo, diclorodifluoro-metano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano y dióxido de carbono. La dosis se puede determinar al proporcionar una válvula para administrar una cantidad regulada del compuesto en el caso de un aerosol presurizado. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de aminoadamantano. La cantidad del compuesto dependerá del paciente que está siendo tratado. El peso del paciente, severidad de la enfermedad, forma de administración y el criterio del médico encargado de prescribir la receta deberá tomarse en consideración para decidir la cantidad apropiada. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de aminoadamantano se encuentra dentro de las capacidades de alguien con destreza en la técnica. Aunque una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de aminoadamantano varía según el paciente que está siendo tratado, las dosis adecuadas normalmente incluyen entre aproximadamente 0.1 mg y 1000 mg del compuesto. Preferiblemente, una dosis contiene entre aproximadamente 0.1 mg y 500 mg del compuesto. Con preferencia superlativa, una dosis contiene entre aproximadamente 0.1 mg y 250 mg del compuesto. En algunos casos, puede ser necesario utilizar dosificaciones fuera de las gamas indicadas para tratar a un paciente. Aquellos casos serán aparentes por el médico que prescribe la receta. Cuando sea necesario, el médico también sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar o terminar el tratamiento en combinación con la respuesta de un paciente en particular. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar, no limitar, la presente invención.
¦ EJEMPLO 1. SÍNTESIS DE 1-ACETAMIDO-3 , 5-DIMETIL-7-HIDROXiADAMANTANO (3) . Se agrega H2S04 (3 mL) fumante al 1-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano (0.2 g) a 0°C en nitrógeno y la mezcla de la reacción se agita a 0°C durante una hora. La mezcla de la reacción se vierte sobre hielo (10 g) y el producto se extrae con éter (10 mL x 4) . La solución combinada de éter se lava con salmuera (10 mL) y agua (10 mL) . La solución se seca utilizando sulfato sódico. El solvente se retira al vacío y, luego de una cristalización al mantenerse inmóvil, se obtienen 70 mg de un producto color blanco. El producto puro se obtiene mediante la recristalización en éter. NMR (DMS0-d6, ppm) : 7.30 (brs, 1H, H), 4.37 (brs, 1 H, OH), 1.72 (s, 3 H, COCH3) , 1.65 (s, 2 H) , 1.47 (S, 4 H) , 1.24-1.14 (dd, 4 H, J = 11.2, 23.9 Hz), 0.99 (s, 2 H) , 0.82 (s, 6H, 2 X CH3) , p.f. 194-195°C. Análisis calculado (C14H23N02) , C. H. N.
EJEMPLO 2. SÍNTESIS DE CLORHIDRATO DE 1-AMINO-3 , 5-DIMETIL- 7-HiDROXiADAMANTANO (4). Se agrega l-acetamido-3 , 5-dimetil- 7-hidroxiadamantano ' (0.4 g) y NaOH (1.1 g) a dietilenglicol (7 mL) y la mezcla de la reacción se calienta a 175°C durante 15 horas. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, se agrega hielo (10 g) y el producto se extrae con éter (10 mL x 4) . La solución combinada de éter se lava con salmuera (10 mL) y agua (10 mL) . La solución se seca utilizando sulfato sódico. El solvente se retira al vacío y, luego de la cristalización al permanecer inmóvil, se obtienen 250 mg de producto color blanco. Se agrega HC1 en acetato de etilo para convertir la base libre a la sal de HC1. XH NMR (DMSO-d6, ppm) : 8.12 (brs, 2 H, NH) , 4.72 (brs, 1 H, OH), 1.58 (s, 2 H) , 1.40-1.31 (dd, 4 H, J = 12.3, 21.6 Hz), 1.23 (s, 4 H) , 1.08-0.98 (dd, 2 H, J = 12.6, 23.3 Hz) , 0.88 (s, 6 H, 2 x CH3) . p.f. 281-282°C. Análisis calculado (C12H22NOCI+O.5 H20) , C. H. N.
EJEMPLO 3. SÍNTESIS DE 1-TEJ¾-BUTILCARBAMATO-3 , 5-DIMETIL-7-HIDROXIADAMANTANO (5). Se disuelve el l-amino-3 , 5-dimetil-7-hidroxiadamantano (100 mg) en tetrahidrofurano (2 mL) . Se agregan secuencialmente la trietilamina (180 mL) , dicarbonato de di- er-butilo (336 mg) y dimetilaminopiridina (2 mg) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se agregan 0.5 N NaOH (2 mL) . La mezcla de la reacción se agita durante la noche. La trietilamina se retira al vacío y se agrega el éter. La solución de éter se lava con 0.1 N HC1 y salmuera. La solución se seca utilizando sulfato sódico. El solvente se retira al vacío y se obtienen 60 mg del producto luego de la cristalización al permanecer inmóvil en éter. ¾ NMR (DMSO-ds, ppm): 6.35 (brs, 1 H, NH) , 4.35 (brs, 1 H, OH), 1.59 (s, 2 H) , 1.40 (s, 4 H) , 1.35 (s, 9 H, 3 x CH3) , 1.22-1.13 (dd, 4 H, J = 11.1, 20.6 Hz) , 0.99 (s, 2H) , 0.82 (s, 6 H, 2 x CH3) .
EJEMPLO 4. SÍNTESIS DE 1 - TER-BUTILCARBAMATO-3 , 5-DIMETIL-7- iTRATOADAMANTANO (6) . Se agrega nitrato de acetilo enfriado (0°C) (0.08 mL) , de una mezcla de HN03 fumante y acético anhídrido (l:1.5/v:v) a una solución de diclorometano (1 mL) de 1- er-butilcarbamato-3 , 5-dimetil-7-hidroxiadamantano (40 mg) a 0°C en nitrógeno y la mezcla de la reacción se agita a 0°C durante 15 minutos. Se agrega una solución de (5 mL) de 1N de hidrogenocarbonato de sodio y el producto se extrae con diclorometano (10 mL) . La solución de diclorometano se lava con agua (10 mL x 3) . La solución se seca utilizando sulfato sódico. El solvente se retira en vacío para producir un .producto aceitoso (30 mg) . ? NMR (DMSO-dg, ppm) : 6.66 (brs, 1 H, H) , 2.14 (s, 2 H) , 1.70 (s, 2 H) , 1.69 (s, 2 H) , 1.63-1.60 (d, 2 H, J = 12.3 Hz) , 1.46-1.43 (d, 2 H, J = 12.2 Hz) , 1.36 (s, 9 H, 3 x CH3) , 1.17-1.08 (dd, 2 H, J = 11.4, 22.6 Hz) , 0.91 (s, 6 H, 2 x CH3) . MS de alta resolución calculado para Ci7H28N20s a (MS + Na) : 363.1895. Encontrado 363.1908.
EJEMPLO 5. SÍNTESIS DE CLORHIDRATO DE I-AMINO-3 , 5-DIMETIL- 7-NITRATOADAMANTANO (7) . Se agrega 3N HCl en acetato de etilo (0.5 mL) a 1- ter-butilcarbamato-3 , 5-dimetil-7-nitratoadamantano (40 mg) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se filtra y el producto se lava con éter. Se obtiene un producto puro color blanco (35 mg) . 1H MR (DMSO-dg, ppm) : 8.36 (brs, 2 H, NH) , 2.15 (s, 2H) , 1.69 (s, 4 H) , 1.57-1.44 (dd, 4 H, J = 12.2, 32.8 Hz) , 1.26-1.10 (dd, 2 H, J = 12.0, 44.3 Hz) , 0.96 (s, 6 H, 2 x CH3) . p.f. 225-226°C. MS (MS+H+) : 241. Análisis calculado (C12H2iN203Cl) , C. H. N.
EJEMPLO 6. SÍNTESIS DE 1-ACETAMIDO-3 , 5-DIMETIL-7-NIT ATOADAMANTANO (8). Se agrega al acético anhídrido (0.3 mL) a 0°C en nitrógeno, HN03 (0.2 mL) fumante. Luego de agitarse durante. 5 minutos a 0°C, se agrega 1-acetamido-3 , 5-dimetil -7-hidroxiadamantano (50 mg) y la mezcla de la reacción se agita a 0°C durante una hora. La mezcla de la reacción se vierte en una solución fría (0°C) (20 mL) de 1N de hidrogenocarbonato de sodio y el producto se extrae con éter (10 mL) . La solución de éter se lava con agua (10 mL x 3). La solución se seca utilizando sulfato sódico. El solvente se retira en vacío y se obtienen 31 mg del producto. ¾ NMR (DMS0-d6, ppm): 7.52 (brs, 1 H, NH) , 2.23 (s, 2 H) , 1.73-1.66 (m, 9 H, COCH3 , 3 x CH2) , 1.51-1.47 (m, 2 H) , 1.15-1.13 (m, 2 H) , 0.92 (s, 6 H, 2 x CH3) . p.f. 152-153°C. Análisis calculado (C14H22 2O ) , C. H. N.
EJEMPLO 7. SÍNTESIS DE 1, 1-DIBENCILAMINO-3, 5-DIMETIL-7-HIDROXIADAMANTANO (10) . A una solución de clorhidrato de 1-amino-3 , 5-dimetil-7-hidroxiadamantano (100 mg) en D F (2 mL) se agrega bromuro de bencilo (0.16 mL) y carbonato sódico (200 mg) . La mezcla de la reacción se agita durante la noche. El producto se extrae con diclorometano (10 mL) y se lava con agua (20 mL x 2) . La fase orgánica se seca utilizando sulfato de sodio y el solvente se retira en vacío. El producto se purifica mediante una cromatografía rápida en columna eluyéndose con acetato de etilo y hexano (1/2, v/v) para producir 124 mg de un sólido color blanco (76% de producción). 1H NMR (D S0-d6, ppm) : 7.31-7.04 (m, 10 H, 2 X C6H5) , 4.32 (1 H, OH), 3.71 (s, 4 H, 2 X C6H5CH2) , I.44 (s, 2H) , 1.35-1.27 (m, 4 H) , 1.22-1.13 (dd, 4 H, J = 11.8, 21.2 Hz) , 0.97 (s, 2 H) , 0.81 (s, 6 H, 2 X CH3) .
EJEMPLO 8. SÍNTESIS DE CLORHIDRATO DE 1-AMINO-3, 5-DIMETIL-7- ACETOXiADAMANTANO (12). A una solución de 1,1-dibencilamino-3 , 5-dimetil-7-hidroxiadamantano (50 mg) en DMF (0.4 mL) se agrega diclorometano (2 mL) . Se agrega cloruro de acetilo (1 mL) a 0°C en nitrógeno y la mezcla de la reacción se agita durante la noche. Se agrega. una solución saturada (5 mL) de carbonato sódico. El producto se extrae con diclorometano (10 mL) y se lava con agua (20 mL x 2) . La fase orgánica se seca utilizando sulfato sódico y el solvente se retira en vacío. Sin más purificación, el producto se disuelve en metanol (10 mL) . Se agrega Pd/C (10%, 10 mg) y la mezcla de la reacción se hidrogena a una presión de 40 LB/pulgada2 (18.14 kg/2.54 cm2) durante la noche. La mezcla se filtra y el solvente se retira. Se agrega HC1 en acetato de etilo y el precipitado se filtra y el sólido se lava con hexano para producir 15 mg del producto luego de secarse al aire. XH NMR (DMSO-d6, ppm) : 8.30 (brs, 2 H, NH2) , 2.09 (s, 2 H) , 1.93 (s, 3 H, COCH3) , 1.72-1.63 (dd, 4 H, J = 12.6, 21.4 Hz) , 1.50-1.39 (dd, 4 H, J = 11.7, 29.6 Hz) , 1.18-1.05 (dd, 2 H, J = 14.1, 36.5 Hz) , 0.93 (s, 6 H, 2 X CH3) .
EJEMPLO 9. SÍNTESIS DE 1- (BENCILOXICARBONIL) AMINO-3 , 5-DIMETIL-7-HIDROXIADA AN ANO (13) . A una solución de clorhidrato de l-amino-3 , 5-dimetil-7-hidroxiadamantano (570 mg) en DMF (5 mL) y agua (0.3 mL) se agrega dicarbonato de dibencilo (1.41 g) y carbonato sódico (1.3 g) . La mezcla de la reacción se agita durante la noche. El producto se extrae con éter metílico de t-butilo (500 mL) y se lava con agua (400 mL x 2) . La fase orgánica se seca utilizando sulfato sódico y el solvente se retira en vacío. El producto se purifica mediante una cromatografía rápida en columna eluyéndose con acetato de etilo y hexano (1/3, v/v) , para producir 701 mg de un sólido color blanco. ¾ NMR (DMS0-d6, ppm): 7.35-7.28 (m, 5 H, C6H5) , 6.96 (brs, 1 H, NH) , 4.94 (s, 2 H, 0CH2) , 4.41 (1 H, OH), 1.62 (s, 2 H) , 1.43 (s, 4 H) , 1.24-1.14 (dd, 4 H; J = 11.5, 22.0 Hz), 0.97 (s, 2.H), 0.83 (s, 6 H, 2 x CH3) .
EJEMPLO 10. SÍNTESIS DE 1- (BENCILOXICARBONIL) AMINO-3 , 5- DIMETIL-7- (3-BROMOPROPILCARBONILOXl) ADAMANTANO (14). A Una solución de 1- (benciloxicarbonil) amino-3 , 5-dimetil-7-hidroxiadamantano (100 mg) en DMF (0.4 mL) se agrega cloruro de 4-bromobutirilo (0.3 mL) . La mezcla de la reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se purifica mediante una cromatografía en capa fina eluyéndose con acetato de etilo y hexano (1/2, v/v) para producir un producto aceitoso. H NMR (DMSO-dg, ppm) : 7.38-7.29 (m, 5 H C6H5) , 7.12 (brs, 1 H, NH) , 4.95 (s, 2 H, OCH2) , 3.53-3.49 (t, 2 H, J = 6.6 Hz, COCH2) , 2.36-2.32 (t, 2 H, J = 7.7 Hz, CH2Br) , 2.10 (s, 2 H) , 2.00-1.96 (m, 2 H, CH2C¾CH2) , 1.66 (s, 4 H) , 1.59-1.41 (dd, 4 H, J = 11.5, 51.7 Hz) , 1.08-1.07 (d, 2 H, J = 3.8 Hz) , 0.87 (s, 6 H, 2 x CH3) .
EJEMPLO 11. SÍNTESIS DE 1- (BENCILOXICARBONIL) AMINO-3 , 5-DIMETIL-7- (3-NITRAT0PR0PILCARB0NIL0XL) ADAMANTANO (15). A UNA solución de 1- (benciloxicarbonil) amino-3 , 5-dimetil-7- (3-bromopropilcarboniloxi) adamantano en acetonitrilo se agrega una solución de nitrato de plata en acetonitrilo y la mezcla de la reacción se agita durante la noche en la oscuridad. El producto se extrae con éter metílico de t-butilo y la solución se lava con agua. La fase orgánica se seca utilizando sulfato sódico y el solvente se retira para producir el compuesto nitrado.
EJEMPLO 12. ADANLANTANO DE ÁCIDO l-ACETAMIDO-3 , 5-DIMETIL-7-CARBOXÍLICO (16) . Se agrega lentamente H2S04 (15 mL) fumante en un matraz enfriado a 0°C, l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano (1.0. g) durante un período de una hora. La mezcla de la reacción se agita durante 2 horas a 0°C. Luego se agrega gota a gota durante un período de una hora, ácido fórmico (3 mL) . La solución se agita a 0°C durante 2 horas adicionales. La mezcla de la reacción se vierte lentamente sobre hielo (100 g) con una agitación vigorosa. El precipitado que se forma se filtra y se lava con agua para dar un sólido puro color blanco (0.37 g) . p.f. 261-262°C.
EJEMPLO 13. 1-ACETAMIDO-3 , 5-DIMETIL-7-HIDROXIMETILADAMANTANO (17) . Se agregan secuencialmente la trietilamina (0.80 mL) y cloroformato de etilo (0.80 mL) a una suspensión de adamantano de ácido l-acetamido-3 , 5-dimetil-7-carboxílico (2.0 g) en THF a 0°C. La mezcla de la reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El precipitado color blanco que se forma luego se filtra y se lava con THF. Se agrega NaBH4 (2.40 g) al filtrado. Se agrega agua (2 mL) gota a gota a la solución durante un período de tiempo de una hora luego de la adición de más agua (50 mL) . El solvente orgánico se retira a presión reducida y la solución acuosa restante se extrae con acetato de etilo (100 mL x 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con 0.5 N HCl dos veces, agua y salmuera. El solvente se retira en vacío y el producto se cristaliza utilizando una solución de acetato de etilo y hexano (1/4, v/v) para dar un sólido color blanco (700 mg) . H NMR (DMSO-d6, ppm) : 7.28 (s, 1 H, NH) , 4.33 (t, 1 H, OH, J = 5.7 HZ) , 3.02 (d, 2 H, CH2OH , J = 5.7 Hz), 1.71 (s, 3 H, COCH3) , 1.49 (s, 6 H) , 1.07-0.97 (m, 6 H) , 0.96 (s, 6 H) . p.f. 152-153°C. Análisis calculado ( C15H25NO2 ) , C. H. N.
EJEMPLO 14. CLORHIDRATO DE I-AMINO-3 , 5-DIMETIL-7-HIDROXIMETILADAMA TA O (18) . Se agrega l-acetamido-3 , 5-dimetil-7-hidroximetiladamantano (200 mg) y NaOH (540 mg) a dietilenglicol (4 mL) y la mezcla de la reacción se calienta a 175°C en nitrógeno durante 15 horas. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, se agrega hielo (5 g) y el producto se extrae con acetato de etilo (10 mL x 6) . El extracto combinado se lava con agua (10 mL) y salmuera (10 mL) , y se seca utilizando sulfato sódico. El solvente se retira en vacío. Se agrega HCl en acetato de etilo para convertir la base libre a la sal de HCl y se obtienen 102 mg del producto. ¾ NMR (DMSO-d6, ppm) : 8.19 (brs, 2 H) , 4.54-4.51 (t, 1 H, OH, J = 5.0 Hz) , 3.07-3.05 (d, 2 H, 0CH2, J = 4.6 Hz) , 1.42-1.40 (m, 6 H) , 1.01-0.99 (m, 6 H) , 0.86 (s, 6 H) . Análisis calculado (Ci3H24NOCl+0.4 HCl), C. H. N.
EJEMPLO 15. 1- (BENCILOXICARBONIL) AMINO-3 , 5-DIMETIL-7-HiDROXiMETiLADAMANTANO (19) . A una solución de l-amino-3,5-dimetil- 7 -hidroximetiladamantano (60 mg) en THF (3 mL) se agrega N- (benciloxicarboniloxi) -succinimida (74 mg) y la mezcla ' de la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El THF se retira y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La solución se lava con agua y salmuera. El producto se purifica mediante una cromatografía en capa fina eluyéndose con acetato de etilo y hexano. (1:4, v/v) para producir un sólido color blanco (80 mg) . XH NMR (DMSO-ds, ppm) : 7.33 (ra, 5 H, C6H5) , 6.89 (brs, 1 H, NH) , 4.94 (s, 2 H, OCH2) , 4.32 (t, 1 H, OH, J = 5.7 Hz) , 3.04 (d, 2 H, CH2OH, J = 5.7 Hz) , 1.46 (dd, 6 H) , 1.04 (dd, 6 H) , 0.84 (s, 6 H, 2 X CH3) .
EJEMPLO 16. 1- (BENCILOXICARBONIL) ?????-3 , 5 -DIMETIL- 7-NiTRATOMETILADAMANTANO (20) . A una solución de 1- (benciloxicarbonil ) amino-3 , 5-dimetil-7-hidroximetiladamantano (60 mg) en diclorometano (3 mL) se agrega nitrato de acetilo enfriado (0°C) (1 mL, a partir de una mezcla de H 03 fumante y Ac20 (2:3/v:v) . La mezcla de la reacción se agita a 0°C durante 15 minutos. Se agrega una solución de bicarbonato sódico (1N, 5 mL) y el producto se extrae con diclorometano. El extracto se lava con agua (10 mL x 3) . El solvente se retira en vacío y el residuo se purifica mediante una cromatografía en capa fina eluyéndose con acetato de etilo y hexano (1:2, v/v) para dar un producto aceitoso (40 mg) . NMR (DMS0-d6, ppm) : 7.33 (m, 5 H, C6H5) , 7.02 (brs, 1H, NH) , 4.95 (s, 2 H, 0CH2) , 4.24 (s, 2 H, 0CH2) , 1.60 (s, 2.H), 1.55 (d, 2 H) , 1.44 (d, 2 H) , I.12 (m, 6 H) , 0.83 (s, 6 H, 2 x CH3) .
EJEMPLO 17. BROMHIDRATO DE 1-AMINO-3 , 5-DIMETIL-7-NiTRATOMETiLADAMA TANO (21) . Se disuelve 1- (benciloxicarbonil) amino-3 , 5-dimetil-7-nitratometil-adamantano (17 mg) en HBr/ácido acético (1 mL) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se concentra en vacío para producir un sólido color blanco que se lava con éter para producir el producto objetivo (10 mg) . 1H NMR (DMS0-d6, ppm): 7.82 (brs, 3H) , 4.30 (s, 2 H, 0CH2) , 1.50 (s, 2 H) , 1.39 (s, 4 H) , 1.19 (S, 4 H) , 1.12 (s, 2 H) , 0.88 (s, 6 H, 2 x CH3) .
EJEMPLO 18. SÍNTESIS DE 1-ACETAMIDO-3 , 5-DIMETIL-7-NITRATOMETILADAMANTANO (22) . Se agrega al acético anhídrido (0.3 mL) a 0°C en nitrógeno, HN03 (0.2 mL) fumante. Luego de agitarse durante 5 minutos a 0°C, se agrega l-acetamido-3 , 5-dimetil-7-hidroximetiladamantano (50 mg) y la mezcla de la reacción se agita a 0°C durante una hora. La mezcla de la reacción se vierte en una solución fría (0°C) (20 mL) de 1 N de hidrogenocarbonato sódico y el producto se extrae con éter (10 mL) . La solución de éter se lava con agua (10 mL x 3) . La solución se seca utilizando sulfato sódico. El solvente se retira en vacío y el producto se cristaliza en éter para producir el producto resultante. ?? NMR (DMSO-d6, ppm) : 7.38 (brs, 1 H, H) , 4.23 (S, 2 H, 0CH2) , 1.72 (s, 3 H, C0CH3) , 1.64 (s, 2 H) , 1.59-1.56 (dd, 4 H) , 1.20-1.06 (m, 6 H) , 0.92 (s, 6 H, 2 x CH3) . p.f. 154-155°C. Análisis calculado (CiBÍ^NaOj , C. H. N.
EJEMPLO 19. PROTECCIÓN IN VITRO DE NEURONAS MEDIANTE EL COMPUESTO 7. Un modelo in vitro de un daño leve inducido por NMDA que conlleva a apoptosis de las neuronas cerebrocorticales se utiliza para demostrar la protección de las neuronas mediante el compuesto 7. Bajo estas condiciones (300 µ? NMDA con exposición durante 20 minutos, seguido de un lavado) , la apoptosis neuronal se monitorea 24 horas después mediante la captación de yoduro de propidio y la morfología de · las neuronas fijas y permeabilizadas , entre otras técnicas (Bonfoco et al., Proc. Nati. Acad. Sci . USA (1995) 92: 7162). El NMDA indujo aproximadamente un 20% de apoptosis de neuronas, y 25-100 µ? del compuesto 7 proporcionó protección de este daño (P<0.001, Figura 5) .
Ejemplo 20. protección in vivo mediante el compuesto 7 en un modelo experimental de isquemia cerebral en murino . Se utilizó la técnica de la sutura intralurainal para producir una oclusión de 2 horas de la arteria cerebral media (MCA) , siguiendo el mismo protocolo para la isquemia/reperfusíón cerebral focal como se publicó previamente (Chen, et al., Neuroscience (19.98) 86: 1121) . Sin embargo, aquí se utilizaron ratones C57B1/6 en lugar de ratas. Para la memantina, la dosis de carga fue de 20 mg/kg i.p. con una dosis de mantenimiento de 1 mg/kg/12 horas, ya que. esto ha demostrado previamente que produce niveles parenquimatosos de 1-10 µ? de memantina en el cerebro, que ha demostrado ser neuroprotector (Chen, et al., Neuroscience (1998) 86: 1121) . Para producir una concentración neuroprotectora del compuesto 7, la dosis de carga fue de 100 mg/kg i.p. y la dosis de mantenimiento fue de 40 mg/kg i.p. cada 12 horas. En cada caso, el fármaco o el vehículo testigo se administró inicialmente 2 horas después de la oclusión MCA. El compuesto 7 fue más neuroprotector que la memantina bajo este paradigma (Figura 6) . Los animales se sacrificaron y analizaron con tinción TTC 48 horas después de la oclusión MCA (Chen, et al., Neuroscience (1998) 86:1121) .
EJEMPLO 21. VASODILATACIÓN MEDIANTE EL COMPUESTO 8 EN UN MODELO EXPERIMENTAL DE CONEJO. Se anestesiaron conejos hembra Nueva Zelanda blancos pesando de 3-4 kilogramos con pentobarbital sódico, a 13 miligramos por kilogramo. Se aisló la aorta torácica descendiente, los vasos se limpiaron de tejido adherente y el endotelio se retiró mediante un raspado suave con un aplicador de punta de algodón que se insertó en el lumen. Los vasos se cortaron en anillos de 5 mm y se montaron en estribos conectados a transductores mediante los cuales se registraron los cambios en la tensión isométrica (modelo T03C, Grass Instruments, Quincy, Mass) . Los anillos cortados a partir de los vasos se suspendieron en 20 mL de amortiguador oxigenado de Krebs a 37°C y se indujeron las contracciones obtenidas con 1 µ? de norepinefrina. Los vasos se relajaron en una forma dependiente de la dosis (10~9 hasta 10"5 M compuesto 8) . En algunos experimentos, los vasos se penetraron con azul de metileno o hemoglobina para bloquear las relajaciones. La Figura 7 muestra la relajación del vaso aórtico precontraído en una forma dependiente de dosis utilizando el compuesto 8. Las relajaciones se observaron . a 10"8 M y una relajación completa se logró a 10"6 (a) . Las relajaciones se atenuaron mediante azul de metileno (c) y hemoglobina (d) indicando un efecto relacionado a NO. (b) es un testigo con solvente .
La Figura 8 muestra el sitio y especificidad de la derivatización de memantina. Esto es, el compuesto 9 (a) y 10 (c) produjo ya sea ningún efecto o contracciones leves de los vasos sanguíneos que se atribuyeron al solvente (mostrado en el lado derecho) . El compuesto 7 (b) produjo una relajación modesta a una concentración de 10 microM. Estos resultados demuestran que el compuesto 7 tiene actividad vasodilatadora, además de propiedades antiapoptóticas e inhibitorias de NMDA. El compuesto 7 actúa de esta forma a través de un mecanismo único de acción que probablemente contribuye a los efectos protectores en modelos experimentales de accidente vascular cerebral . Las publicaciones científicas, patentes o solicitudes de patente citadas en las diversas secciones de este documento se incorporan en la presente por referencia y para todos los propósitos.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta: en donde ¾ es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, C(0)0R6 ó C(0)R6; R2 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, C(0)OR6 ó C(0)R6; R3 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo; R es H, alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo; R5 es 0R7, alquil-0R7 o heteroalquil-OR7; R6 es alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo; R7 es N02, C(0)Re, C(0) alquil-ONO2 ó C (0) heteroalquil-ON02.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Rx y R2 son H y R5 es 0R7 ó CH20R7.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R¡ es H y R2 es C(0)Re, y R3 y R4 son H o alquilo.
  4. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Ri es H, R7 es C (O) alquil -ON02 , y R2 es alquilo ó C(0)0-arilo. /
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es H.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es el compuesto 7, 16, 17, 18 ó 21.
  7. 7. Una composición f rmacéutica para tratar un trastorno neurológico que comprende una cantidad no tóxica y terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable .
  8. 8. Un método para tratar un trastorno neurológico que comprende administrarle a un paciente en necesidad del tratamiento, una cantidad no tóxica y terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Un método para tratar un trastorno neurológico que comprende administrarle a un paciente en necesidad del tratamiento, una cantidad no tóxica y terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 12 o la reivindicación 15, y un portador farmacéuticamente aceptable .
  10. 10. Un método para sintetizar un derivado de aminoadamantano, que comprende: (a) oxidar un compuesto de la fórmula en donde R2 es C(0)0R6 ó C(0)R6 R3 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo; R4 es H, alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo; y, R6 es alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo; y (b) nitrar un compuesto de la fórmula: para producir el derivado de amidoadamantano .
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