TW201536790A - 螺－唑酮 - Google Patents

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Abstract

本發明提供螺-□唑酮，其用作V1a受體調節劑、且具體而言用作V1a受體拮抗劑；其製造、含有其之醫藥組合物及其作為藥劑之用途。本發明化合物可在以下病況中作為在周邊及中樞起作用之治療劑：升壓素不適當分泌、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列病症、精神分裂症、攻擊性行為及相移睡眠障礙，具體而言時差。

Description

螺- 唑酮
本發明提供螺-唑酮，其用作V1a受體調節劑、且具體而言用作V1a受體拮抗劑；其製造、含有其之醫藥組合物及其作為藥劑之用途。本發明化合物可在以下病況中作為在周邊及中樞起作用之治療劑：升壓素不適當分泌、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列病症、精神分裂症、攻擊性行為及相移睡眠障礙，具體而言時差。
本發明提供式I化合物，
其中取代基及變量係如下文及申請專利範圍中所述；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物係V1a受體拮抗劑，其可用於治療自閉症系列病症。
已知三種升壓素受體，其均屬I類G-蛋白偶聯受體。V1a受體表現於腦、肝、血管平滑肌、肺、子宮及睪丸中，V1b或V3受體表現於腦及垂體中，V2受體表現於腎中，其中V2受體調節水重吸收並調介 升壓素之抗利尿效應(Robben等人)1。因此，在V2受體處具有活性之化合物可對血液內環境造成副作用。
催產素受體與升壓素受體家族有關且調介神經激素催產素在腦及周邊中之效應。據信催產素具有中樞抗焦慮效應(Neumann)2。因此，中樞催產素受體拮抗作用可能導致致焦慮效應，此視為不期望副作用。
在腦中，升壓素用作神經調質且在應激期間在杏仁核中會有所升高(Ebner等人)3。已知應激性生活事件可引起嚴重抑鬱症及焦慮症(Kendler等人)4且二者均具有極高共病，其中焦慮症經常早於嚴重抑鬱症發生(Regier等人)5。V1a受體在腦中及尤其邊緣區域(如杏仁核、側間隔及海馬)中廣泛表現，其在焦慮症之調節中發揮重要作用。實際上，V1a基因敲除小鼠顯示在十字迷宮、開放區及明-暗盒中焦慮行為減少(Bielsky等人)6。在隔片中使用反義寡核苷酸注射來下調V1a受體亦可減少焦慮行為(Landgraf，等人)7。升壓素或V1a受體亦參與其他神經心理學病症：遺傳研究將人類V1a受體之啟動子的序列多態性與自閉症系列病症聯繫起來(Yirmiya等人)8，顯示鼻內投與升壓素可影響人類男性之攻擊性(Thompson等人)9且發現在精神分裂症患者(Raskind等人)10及患有強迫症之患者(Altemus等人)11中升壓素含量升高。
自閉症系列病症(ASD)係特徵在於社會化及語言缺陷之臨床上異種病況。ASD包括多種異常，包括真正不能組織情感關係、相互社會互動、言辭及非言辭溝通行為異常、與刻板動作及重複性舉止相關之對周圍環境興趣有限(Bourreau等人，2009)12。迄今為止之研究指示可涉及遺傳傾向性，但亦必須考慮環境因素(Bourgeron,2009)13。目前對ASD無有效之生物/醫藥治療。
視交叉上核(SCN)係身體中調節晝夜節律之內源性時鐘且已知富 含升壓素神經元(Kalsbeek等人，2010)14，從而以24h晝夜節律產生並釋放升壓素(Schwartz等人，1983)15。先前技術不可證實升壓素對晝夜節律之主要調節效應。伯瑞特波羅大鼠(Brattleboro rat，即由於點突變天然缺乏升壓素之大鼠種系)之晝夜節律無明顯缺陷(Groblewski等人，1981)16。在倉鼠SCN中直接注射升壓素對晝夜節律相移無效應(Albers等人，1984)17。相比之下，顯示升壓素受體可以更微妙方式調節晝夜節律時鐘。Yamaguchi等人(2013)18證實V1a基因敲除小鼠及V1a/V1b雙重基因敲除小鼠顯示在晝夜節律相提前或相延遲後與新的光/暗循環較快再同步化(reentrainment)，即模擬人類時差之實驗。在直接經由SCN上之微型泵長期投與V1a與V1b小分子拮抗劑之混合物後獲得相同結果。
本發明之目的係式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、上述化合物之製備、含有其之藥劑及其製造以及上述化合物用於治療性及/或預防性治療與V1a受體之調節、且具體而言V1a受體拮抗作用相關之疾病及病症的用途。本發明之又一目的係提供V1a受體之選擇性抑制劑，此乃因預計V1a受體之選擇性會提供引起不期望脫靶相關副作用(例如上文所述)之低可能。
不管所述術語係單獨出現抑或與其他基團組合出現，本說明中所用一般術語之以下定義均適用。
術語「C1-6-烷基」單獨或與其他基團組合代表可為直鏈或具支鏈之烴基團，其具有單一或多個支鏈，其中烷基通常包含1至6個碳原子，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基(isopropyl，i-propyl)、正丁基、異丁基(i-butyl，isobutyl)、2-丁基(第二丁基)、第三丁基(t- butyl，tert-butyl)、異戊基、2-乙基-丙基、1,2-二甲基-丙基及諸如此類。特定「C1-6-烷基」具有1至4個碳原子(「C1-4-烷基」)。特定基團係甲基。
術語「鹵素-C1-6-烷基」單獨或與其他基團組合指如本文所定義之C1-6-烷基，其係由一或多個鹵素、具體而言1至5個鹵素、更具體而言1至3個鹵素(「鹵素-C1-3-烷基」)、具體1個鹵素或3個鹵素取代。特定鹵素係氟。特定「鹵素-C1-6-烷基」係「氟-C1-6-烷基」。實例係CH2F、CHF2及CF3。
術語「羥基」單獨或與其他基團組合指-OH。
單獨或與其他基團組合之術語「鹵素」表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)及溴(Br)。
術語「C1-6-烷氧基」單獨或與其他基團組合代表可為直鏈或具支鏈之-O-C1-6-烷基，其具有單一或多個支鏈，其中烷基通常包含1至6個碳原子，例如甲氧基(Ome，MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、異丙氧基(isopropoxy，i-propoxy)、正丁氧基、異丁氧基(i-butoxy，iso-butoxy)、2-丁氧基(第二丁氧基)、第三丁氧基(t-butoxy，tert-butoxy)、異戊氧基(isopentyloxy，i-pentyloxy)及諸如此類。特定「C1-6-烷氧基」具有1至4個碳原子(「C1-4-烷氧基」)。具體基團係OMe。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指適用於與人類及動物之組織接觸之鹽。與無機及有機酸形成之適宜鹽的實例係(但不限於)乙酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、鹽酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、甲烷磺酸、硝酸、磷酸、對甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulfuric acid，sulphuric acid)、酒石酸、三氟乙酸及諸如此類。特定酸係甲酸、三氟乙酸及鹽酸。特定酸係鹽酸、三氟乙酸及富馬酸。
術語「醫藥上可接受之載劑」及「醫藥上可接受之輔助物質」係指與調配物之其他成份相容之載劑及輔助物質(例如稀釋劑或賦形 劑)。
術語「醫藥組合物」涵蓋包含預定量或比例之指定成份的產物、以及直接或間接由組合指定量之指定成份產生的任何產物。具體而言，其涵蓋包含一或多種活性成份及可選載劑(其包含惰性成份)之產物、以及直接或間接由任何兩種或更多種成份之組合、複合或凝集、或一或多種成份之解離、或一或多種成份之其他類型之反應或相互作用產生的任何產物。
術語「半數最大抑制濃度」(IC50)表示獲得活體內生物過程之50%抑制所需的特定化合物之濃度。可以對數方式將IC50值轉化成pIC50值(-log IC50)，其中較高值指示功效以指數級增大。IC50值並非絕對值，而是取決於實驗條件(例如所用濃度)。可使用Cheng-Prusoff等式將IC50值轉化成絕對抑制常數(Ki)(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)。術語「抑制常數」(Ki)表示特定抑制劑對受體之絕對結合親和力。使用競爭結合分析來量測抑制常數，且其等於在不存在競爭配體(例如放射性配體)情形下特定抑制劑佔據50%之受體時的濃度。 可以對數方式將Ki值轉化成pKi值(-log Ki)，其中較高值指示功效以指數級增大。
術語「拮抗劑」表示減輕或防止另一化合物之作用的化合物，如以下中所定義：例如，Goodman及Gilman之「The Pharmacological Basis of Therapeutics，第7版」，第35頁，Macmillan Publ.Company,Canada,1985。具體而言，拮抗劑係指減弱激動劑之效應之化合物。「競爭性拮抗劑」與激動劑結合至受體之相同位點，但不活化受體，由此阻斷激動劑之作用。「非競爭性拮抗劑」結合至受體上之變構(非激動劑)位點以防止受體活化。「可逆拮抗劑」非共價結合至受體，因此可被「洗掉」。「不可逆拮抗劑」共價結合至受體且不可藉由競爭配體或洗滌而替代。
「治療有效量」意指當向個體投與化合物來治療疾病狀態時足以實現該疾病狀態之治療之化合物的量。「治療有效量」可根據化合物、所治療疾病狀態、所治療疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、投與途徑及形式、主治醫師或獸醫從業人員之判斷及其他因素而有所不同。
當提及變量時，術語「如本文所定義」及「如本文所述」以引用方式納入變量之廣泛定義以及較佳、更佳及最佳定義(若存在)。
當提及化學反應時，術語「處理」、「接觸」及「反應」意指在合適條件下添加或混合兩種或更多種試劑以產生指示及/或期望產物。應瞭解，產生指示及/或期望產物之反應不必直接自最初添加之兩種試劑之組合產生，亦即，在混合物中可能產生一或多種中間體，其最終導致形成指定及/或期望產物。
術語「芳族」表示如文獻中(具體而言IUPAC19中)所定義之習用芳香性概念。
術語「醫藥上可接受之賦形劑」表示無治療活性且無毒之任何成份，例如用於調配醫藥產品之崩解劑、黏合劑、填充劑、溶劑、緩衝劑、滲透劑、穩定劑、抗氧化劑、表面活性劑或潤滑劑。
術語「自閉症系列」及「自閉症系列病症」概述分類為廣泛性發展障礙之病況，其包括(但不限於)孤獨症、亞斯柏格症候群(Asperger syndrome)、非定型性廣泛性發展障礙(PDD-NOS)、兒童崩解症、雷特症候群(Rett syndrome)及脆性X染色體症候群，具體而言孤獨症。該等病症通常特徵在於社交缺陷、交流困難、刻板或重複性行為及興趣及認知延遲。
術語「相移睡眠障礙」概述分類為晝夜節律(即由生物體(例如人類)生成之約24小時循環)紊亂之病況。相移睡眠障礙包括(但不限於)暫時性病症(如時差或由於工作、社會責任或疾病而睡眠時間表變 化)，以及慢性病症(如延遲睡眠相症候群(DSPS)、延遲睡眠相型(DSPT)、提前睡眠相症候群(ASPS)及無規睡眠-清醒循環)。
片語「其中X1、X2、X3及X4中僅一者係N」意指X1-4中最多一者係N且剩餘殘基各自個別地係C-R1，或所有X1-4皆各自個別地係C-R1。
片語「其中Y1、Y2、Y3及Y4中僅一者係N」意指Y1-4中最多一者係N且剩餘殘基各自個別地係C-R4，或所有Y1-4皆各自個別地係C-R4。
詳細地，本發明提供通式I之化合物
其中X1 係C-R1或N；X2 係C-R1或N；X3 係C-R1或N；X4 係C-R1或N；其中X1、X2、X3及X4中僅一者係N；R1 各自單獨地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6-烷基及C1-6-烷氧基；R2 係選自由H及C1-6烷基組成之群；R3 係選自由H及C1-6烷基組成之群；或R2與R3一起形成=O；Y1 係C-R4或N；Y2 係C-R4或N； Y3 係C-R4或N；Y4 係C-R4或N；其中Y1、Y2、Y3及Y4中僅一者係N；R4 各自單獨地選自由以下組成之群：氫、鹵素、鹵素-C1-6-烷基、羥基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基及Si(C1-6-烷基)3；m 係1、2或3；且n 係0或1；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X1 係C-H或N；X2 係C-R1或N；X3 係C-R1；X4 係C-H或N；其中X1、X2、X3及X4中僅一者係N；R1 各自單獨地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基及C1-6-烷基；R2 係選自由H及C1-6烷基組成之群；R3 係選自由H及C1-6烷基組成之群；或R2與R3一起形成=O；Y1 係C-H或N；Y2 係C-R4或N；Y3 係C-R4或N；Y4 係C-H或N；其中Y1、Y2、Y3及Y4中僅一者係N；R4 各自單獨地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基及C1-6-烷基； m 係1；且n 係1。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X1、X2、X3及X4各自係CH；R2 係選自由H及C1-6烷基組成之群；R3 係選自由H及C1-6烷基組成之群；或R2與R3一起形成=O；m及n各自係1；Y1及Y4各自係CH；且Y2及Y3各自係CF。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X1、X2、X3及X4各自係CH；R2及R3各自係H；m及n各自係1；Y1及Y4各自係CH；且Y2及Y3各自係CF。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物之中間體，其中X1 係C-R1；X2 係C-R1；X3 係C-R1；X4 係C-R1或NO；R1 各自單獨地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6-烷基及C1-6-烷氧基；R2 係選自由H及C1-6烷基組成之群；R3 係選自由H及C1-6烷基組成之群； 或R2與R3一起形成=O；Y1 係C-R4或N；Y2 係C-R4或N；Y3 係C-R4或N；Y4 係C-R4或N；其中Y1、Y2、Y3及Y4中僅一者係N；R4 各自單獨地選自由以下組成之群：氫、鹵素、鹵素-C1-6-烷基、羥基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基及Si(C1-6-烷基)3；m 係1、2或3；且n 係0或1；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物之中間體，其中X1、X2及X3各自係CH且X4係NO；R2及R3各自係C1-6-烷基；m及n各自係1；且Y1、Y2、Y3及Y4各自係CH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物之中間體，其中X1、X2及X3各自係CH且X4係NO；R2及R3各自係H；m及n各自係1；且Y1、Y2、Y3及Y4各自係CH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X1係CH或C-鹵素。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X1係 CH、C-Cl或C-F。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X1係CH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X2係CH、C-鹵素、C-C1-6-烷基、C-C1-6-烷氧基或C-OH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X2係CH、C-Cl、C-CH3、C-OCH3或C-OH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X2係CH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X3係CH、C-鹵素、C-C1-6-烷基、C-C1-6-烷氧基或C-OH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X3係CH、C-Br、C-Cl、C-F、C-CH3、C-OCH3或C-OH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X3係CH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X4係CH、C-鹵素或C-C1-6-烷基。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X4係CH、C-Me或C-F。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X4係CH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X1、X2、X3及X4各自係CH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X2、X3及X4各自係CH且X1係N。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X1、 X3及X4各自係CH且X2係N。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X1、X2及X4各自係CH且X3係N。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X1、X2及X3各自係CH且X4係N。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中R2係H或C1-6-烷基。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中R2係H或Me。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中R2係H。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中R3係H或C1-6-烷基。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中R3係H或Me。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中R3係H。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中R2與R3一起形成=O。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中m係1且n係0或1。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中m係1且n係1。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中m係2且n係0或1。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中m係3 且n係0。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中Y1係CH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中Y2係CH、C-鹵素、C-C1-6-烷基、C-C1-6-烷氧基或C-OH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中Y2係CH、C-F、C-CH3、C-OCH3或C-OH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中Y2係CH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中Y3係CH、C-鹵素、C-鹵素-C1-6-烷基、C-C1-6-烷基、C-C1-6-烷氧基、C-OH或Si(C1-6-烷基)3。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中Y3係CH、C-CH2Cl、C-CH2F、C-CHF2、C-Cl、C-F、C-CH3、C-OCH3、C-OH或C-Si(CH3)3。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中Y3係CH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中Y4係CH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中Y1、Y2、Y3及Y4各自係CH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中Y1、Y3及Y4各自係CH且Y2係N。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其中X1、X2及X3各自係CH且X4係N，R2及R3各自係C1-6-烷基，R2及R3各自係C1-6-烷基，m及n各自係1且Y1、Y2、Y3及Y4各自係CH。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其選自由以下組成之群：(1R)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-2,3-二氫-4'H-螺[茚-1,5'-[1,3]唑]-4'-酮，(1S)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-2,3-二氫-4'H-螺[茚-1,5'-[1,3]唑]-4'-酮，1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(4'-側氧基-3,4-二氫-1H,4'H-螺[萘-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(4'-側氧基-3,4-二氫-2H,4'H-螺[萘-1,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二氟-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二羥基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二甲氧基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二甲基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5-羥基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5-甲氧基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5-甲基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮， 1'-[(2R)-4'-側氧基-3,4-二氫-1H,4'H-螺[萘-2,5'-[1,3]唑]-2'-基]-1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-[(2R)-5-甲基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-[(2S)-4'-側氧基-3,4-二氫-1H,4'H-螺[萘-2,5'-[1,3]唑]-2'-基]-1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-[(2S)-5-甲基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-3-(三氟甲基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-3,4-二氫-2H,4'H-螺[萘-1,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-3,4-二氫-1H,4'H-螺[萘-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-(三甲基甲矽烷基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[b]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(2-羥基-7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(2-甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(2-甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮， 2'-(3,3-二甲基-1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3-羥基-7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3-甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3-甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(4-甲基-1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(5,5-二甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(6-甲基-1H,1'H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(6-甲基-1'H,3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-甲氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-羥基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-4-甲氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-4-羥基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮， 2'-(7,7-二甲基-1-氧離子基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-5-酮，2-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮，2'-螺[5H-呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基螺[二氫茚-2,5'-唑]-4'-酮，2'-螺[7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基螺[二氫茚-2,5'-唑]-4'-酮，3-(氯甲基)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，3-(二氟甲基)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，3-(氟甲基)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，3-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-5-酮，3-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮，3-甲基-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，4-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮，4-氟-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮， 4-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5,6-二氟-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5,6-二羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5,6-二甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5,6-二甲基-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5-溴-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-氯-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5-氟-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-氟-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5-羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-甲基-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮， 6-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮，6-羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮，6-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，及7-氟-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其選自由以下組成之群：(+)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-2,3-二氫-4'H-螺[茚-1,5'-[1,3]唑]-4'-酮，(-)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-2,3-二氫-4'H-螺[茚-1,5'-[1,3]唑]-4'-酮，1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1’-(4’-側氧基-3,4-二氫-1H,4’H-螺[萘-2,5’-[1,3]唑]-2’-基)-1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮， 1'-(4'-側氧基-3,4-二氫-2H,4'H-螺[萘-1,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二氟-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二羥基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二甲氧基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二甲基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5-羥基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5-甲氧基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5-甲基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1’-[4’-側氧基-3,4-二氫-1H,4’H-螺[萘-2,5’-[1,3]唑]-2’-基]-1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮鏡像異構物A，1’-[4’-側氧基-3,4-二氫-1H,4’H-螺[萘-2,5’-[1,3]唑]-2’-基]-1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮鏡像異構物B，(-)-1’-[5-甲基-4’-側氧基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮，(+)-1’-[5-甲基-4’-側氧基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮， 2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-3-(三氟甲基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-3,4-二氫-2H,4'H-螺[萘-1,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-3,4-二氫-1H,4'H-螺[萘-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-(三甲基甲矽烷基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[b]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(2-甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(2-甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3,3-二甲基-1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3-甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3-甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(4-甲基-1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(5,5-二甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(6-甲基-1H,1'H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮， 2'-(6-甲基-1'H,3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-甲氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-羥基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-5-酮，2-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮，2’-(1’H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4’-六氫吡啶]-1’-基)-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮，2’-(1’H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-六氫吡啶]-1’-基)-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮，3-(氯甲基)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，3-(二氟甲基)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，3-(氟甲基)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，3-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-5-酮，3-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮， 3-甲基-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，4-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮，4-氟-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，4-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5,6-二氟-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5,6-二羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5,6-二甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5,6-二甲基-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5-溴-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-氯-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5-氟-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-氟-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5-羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮， 5-甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-甲基-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，6-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮，6-羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮，6-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，及7-氟-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其選自由以下組成之群：1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮， 1'-(5,6-二氟-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二羥基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5-羥基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-[(2R)-5-甲基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3-甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3-甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(5,5-二甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(6-甲基-1H,1'H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-羥基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，3-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-5-酮，3-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮， 5,6-二氟-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5,6-二羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-氟-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，及6-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其選自由以下組成之群：2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，2'-(6-甲基-1H,1'H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3-甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，及2'-(3-甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其係2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'- [1,3]唑]-4'-酮。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其係5,6-二氟-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其係2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮。
在某一實施例中，本發明係關於製造式(I)化合物之方法，其包含以下步驟：使式(II)化合物
與式(III)化合物反應 其中n、m、R2、R3、X1-4及Y1-4係如上文針對式(I)所定義。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其係藉由如上文所定義之方法製得。
本發明之某一實施例係指用作治療活性物質之如本文中所述之式I化合物。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其作為治 療活性物質用於治療性及/或預防性治療與V1a受體拮抗作用相關之疾病及病症。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物，其在以下病況中作為在周邊及中樞起作用之治療活性物質：升壓素不適當分泌、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列病症、精神分裂症、攻擊性行為及相移睡眠障礙，具體而言時差。
本發明之某一實施例係指醫藥組合物，其包含如本文中所述之式I化合物及醫藥上可接受之載劑及/或醫藥上可接受之輔助物質。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之式I化合物之用途，其用於製造用以在以下病況中在周邊及中樞起作用之藥劑：升壓素不適當分泌、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列病症、精神分裂症、攻擊性行為及相移睡眠障礙，具體而言時差。
本發明之某一實施例係指如本文中所述之化合物之使用方法，其在以下病況中在周邊及中樞起作用：升壓素不適當分泌、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列病症、精神分裂症、攻擊性行為及相移睡眠障礙，具體而言時差，該方法包含向人類或動物投與該式I化合物。
此外，本發明包括式I化合物之所有光學異構物，即非對映異構物、非對映異構物混合物、外消混合物、所有其相應對映異構物及/或互變異構物以及其溶劑合物。
式I化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可以外消物、外消混合物、單一對映異構物、非對映異構物混合物及個別非對映異構物形式存在。端視分子上各取代基之性質而定，可存在額外不對稱中心。每一該不對稱中心可獨立地產生兩種光學異構物且意欲混合物中所有可能之光學異構物及非對映異構物及作為純或部分純化化合物者均包括於本發明內。本發明意欲涵蓋該等化合物之所有該等異構物形 式。該等非對映異構物之獨立合成或其層析分離可如業內已知藉由適當地修改本文所揭示方法來達成。其絕對立體化學式可藉由結晶產物或結晶中間體(若需要，則其係使用含有已知絕對構形之不對稱中心之試劑衍生而來)之x-射線結晶學分析來確定。若期望，則可分離化合物之外消旋混合物以使個別對映異構物得以分離。該分離可藉由業內熟知方法實施，例如使化合物之外消旋混合物與對映異構物純化合物偶合以形成非對映異構物混合物，之後藉由標準方法(例如分段結晶法或層析法)分離個別非對映異構物。
式1化合物可根據以下方法製得。
利用以下通用反應圖A至H及通用程序I至XXIII更詳細闡述該等方法。
反應圖1：通用反應圖A
式(I)化合物可藉由式(II)之二級胺與式(III)之2-胺基-唑-4-酮之熱縮合製得。式(II)之二級胺有市售或可藉由業內已知或下文闡述之方法製得。式(III)之2-胺基-唑-4-酮可藉由業內已知或下文闡述之方法製得。式(II)及(III)化合物之合成概述於下文通用反應圖D至I中。下文藉由通用程序XXI進一步闡釋通用反應圖1。
反應圖2：通用反應圖B
式(I)化合物可藉由使式(II)之二級胺與異氰酸氯乙醯基酯(IV)在二氯甲烷中反應且隨後於室溫下在四氫呋喃中用1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯處理脲-中間體來製得。
反應圖3：通用反應圖C
式(VII)及(VIII)之化合物可自式(V)化合物根據業內已知之方法(例如)藉由用有機鹼(例如二異丙基醯胺鋰或雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰)及3-溴丙-1-炔(VI)連續處理式(V)化合物來製得。式(I-a)化合物可藉由於介於0℃與75℃之間之溫度下使用觸媒(例如氯(五甲基-環戊二烯基)(環辛二烯)銠(II))在溶劑(例如1,2-二氯乙烷)中用式(IX)之炔烴環化式(VIII)化合物來製得。式(XI)化合物可自式(VII)化合物根據業內已知之方法(例如)藉由用有機鹼(例如二異丙基醯胺鋰或雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰)及溴乙腈(X)連續處理式(VII)化合物來製得。式(I-b)化合物可藉由於介於0℃與75℃之間之溫度下使用觸媒(例如二羰基環戊二烯基鈷)在溶劑(例如甲苯)中用式(IX)之炔烴環化式(XI)化合物。下文藉由通用程序XXII及XXIII進一步闡釋通用反應圖3。
反應圖4：通用反應圖D
式(III)之2-胺基-唑-4-酮中間體可藉由使用鹼(例如第三丁醇鉀)及乾燥劑(例如分子篩4A)在醇(例如第三丁醇)中用胍鎓鹽酸鹽(XIII)環化式(XII)之α-羥基酯製得。下文藉由通用程序XX進一步闡釋通用反應圖4。
反應圖5：通用反應圖E
式(XII)之α-羥基酯中間體可藉由處理式(XV)、(XVI)之羥腈中間體或二者之混合物混合物製得，其係根據業內熟知之方法及起始材料在標準條件(如在諸如甲醇或乙醇等溶劑及濃鹽酸之混合物中攪拌)製得。或者，式(XII)之中間體可藉由在Pinner型條件下處理式(XV)、(XVI)化合物或二者之混合物、之後用水處理醯亞胺酯中間體來獲得。式(XV)或(XVI)之羥腈可藉由業內熟知之方法及起始材料(例如)藉由於室溫下使用諸如三氟甲磺酸銅等觸媒在二氯甲烷中用三甲基甲矽烷基氰化物處理式(XIV)之酮來製得。或者，式(XV)之中間體可藉由於室溫下使用諸如三異丙醇鑭(III)等觸媒在諸如四氫呋喃等溶劑中用丙酮羥腈或用氰化氫處理式(XIV)之酮製得，氰化氫可自諸如氰化鉀或氰化鈉等氰化物鹽及諸如鹽酸等酸原位製得。式(XVII)之α-羥酸中間體可藉由在諸如濃鹽酸等酸中處理式(XV)、(XVI)之羥腈或二者之混合物製得。式(XII)之α-羥基酯中間體可藉由在醇(例如甲醇或乙醇)及催化量之酸(例如濃硫酸)中藉由酯化處理式(XVII)之α-羥酸中間體來製得。下文藉由通用程序XV至XVIII進一步闡釋通用反應圖5。
反應圖6：通用反應圖F
式(XX)之丙二酸二-酯中間體可藉由用市售或藉由業內已知之方法製得之式(XIX)之中間體(其中LG係如鹵素或磺醯基等離去基團)烷基化市售丙二酸酯製得。式(XXI)之丙二酸單-酯中間體可藉由業內已知之方法(例如)於室溫下在二氯甲烷中用三氟乙酸處理使式(XX)之中間體去保護來製得。式(XXII)之二氫茚-2-甲酸中間體係藉由於180℃下在水及氯化鋰存在下在如二甲基亞碸等溶劑中使式(XXI)之中間體脫羧化製得。式(XII)之α-羥基酯中間體可藉由在諸如四氫呋喃等溶劑中用如二異丙基醯胺鋰或雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰等鹼處理式(XXII)之中間體、之後用樟腦磺醯基氧氮環丙烷α-羥化來獲得。下文藉由通用程序XIII、XIV及XIX進一步闡釋通用反應圖6。
反應圖7：通用反應圖G
式(XIV)之二氫茚-2-酮中間體可藉由銠催化之分子內環化式(XXIV)之二偶氮酮中間體獲得，該中間體可藉由於0℃下在乙腈中用三甲基甲矽烷基二偶氮甲烷處理式(XXIII)之醯氯製得。下文藉由通用程序X進一步闡釋通用反應圖7。
反應圖8：通用反應圖H
式(II)之胺中間體可如下文中所述製得：在(例如)自乙酸鈀及三苯基膦原位形成之鈀觸媒及無機鹼(例如碳酸鉀)存在下式(XXV)之芳香族鹵化物(其有市售或藉由業內已知之方法製得)與式(XXVI)之酸 酯之交叉偶合反應產生式(XXVII)之四氫吡啶衍生物。可用1,4-二烷/水混合物中之碘及氧化銀(I)或用水/乙腈混合物中之碘及碘化鉀環化式(XXVII)之化合物，從而產生式(XXVIII)之螺碘-六氫吡啶。式(XXIX)化合物可在氫解條件下(例如)在炭載鈀及有機鹼(例如三乙胺)存在下使用氫氣體或使用三-正丁基氫化錫及基團起始劑(例如偶氮雙異丁腈)獲得。在酸性條件(例如1,4-二烷中之氯化氫或二氯甲烷中之三氟乙酸)下使式(XXIX)化合物N-BOC-去保護，從而產生式(II)之胺中間體。下文藉由通用程序I至IV及VIII至IX進一步闡釋通用反應圖8。
反應圖9：通用反應圖I
式(II)、(II-a)及(II-b)之胺中間體可如下文中所述製得：經由去質子化及與烷基鋰試劑溴-鋰交換雙-鋰化式(XXXIII)之2-溴苯甲酸衍生物及隨後添加至1-苄基六氫吡啶-4-酮(XXX)中，從而產生式(XXXIV)之螺內酯衍生物。可直接用硼烷或使用逐步程序藉由在吡啶及4- (N,N-二甲基胺基)-吡啶存在下用二異丙基氫化鋁、乙酸酐及在三氟化硼存在下用三乙基矽烷連續處理以得到式(XXXVII)化合物來還原式(XXXIV)化合物。經由O-去質子化及與鎂或格氏(Grignard)或烷基鋰試劑溴-金屬交換雙-金屬化市售或藉由業內已知之方法製得之式(XXXV)之2-溴芳基取代之苄醇衍生物及隨後添加至1-苄基六氫吡啶-4-酮(XXX)中，從而產生式(XXXVI)之二醇衍生物。使用鹼(例如三乙胺)用甲烷磺醯氯環化式(XXXVI)之二醇衍生物，從而產生式(XXXVII)之螺衍生物。用異丙基氯化鎂處理市售或藉由業內已知之方法製得之式(XXXI)化合物，從而引起形成格氏試劑，其添加至1-苄基六氫吡啶-4-酮(XXX)之羰基部分以形成式(XXXII)化合物。在(例如)自乙酸鈀及三苯基膦原位形成之鈀觸媒及胺鹼存在下用一氧化碳處理式(XXXII)化合物以形成式(XXXIV)之螺內酯化合物。式(II)、(II-a)及(II-b)之胺衍生物分別係藉由鈀催化之氫解N-去苄化式(XXXIV)及(XXXVII)化合物獲得。下文藉由通用程序VI至VII進一步闡釋通用反應圖9。
反應圖10：通用反應圖J
式(I-d)及(I-e)化合物可如下文中所述製得：式(XXXVIII)之N-氧化物中間體可藉由於室溫下在適宜溶劑(例如二氯甲烷)中用適宜氧化劑(例如間-氯過氧苯甲酸處理式(I-c)化合物獲得。因此，可在2,4,6-三 甲基吡啶存在下在過量乙酸酐中加熱式(XXXVIII)之N-氧化物中間體，之後於室溫下在甲醇中用催化量之甲醇鈉處理，從而產生式(I-d)化合物與式(I-e)化合物之混合物，其可藉由適宜方法(例如層析或結晶)得以分離。或者，式(I-d)及(I-e)化合物之O-乙醯化前體可在用甲醇中之甲醇鈉處理之前藉由適宜方法(例如層析或結晶)分離。
與酸之相應醫藥上可接受之鹽可藉由熟習此項技術者已知之標準方法來獲得，例如，藉由將式I化合物溶於諸如二烷或THF等適宜溶劑中並添加適當量之相應酸。該等產物經常可藉由過濾或藉由層析來分離。用鹼將式I化合物轉化成醫藥上可接受之鹽可藉由用此一鹼處理此一化合物來實施。一種可能形成此一鹽之方法係(例如)藉由將1/n當量之鹼性鹽(例如，M(OH)n，其中M=金屬或銨陽離子且n=氫氧根陰離子之數目)添加至該化合物於適宜溶劑(例如，乙醇、乙醇-水混合物、四氫呋喃-水混合物)中之溶液中並藉由蒸發或凍乾來移除該溶劑。
儘管式I化合物以及所有中間體產物之製備未闡述於實例中，但其均可根據類似方法或根據本文中所給出之方法來製得。初始材料市面有售、為業內所習知或可藉由業內已知之方法或與其類似之方式製得。
應瞭解，本發明中之通式I化合物可在官能團上衍生化以提供能在活體內轉化回母體化合物之衍生物。
藥理學測試
藉由RT-PCR自總人類肝RNA選殖人類V1a受體。在定序後在表現載體中次選殖編碼序列以確認擴增序列之身份。為證實本發明化合物與人類V1a受體之親和性，實施結合研究。自經表現載體暫時轉染並以下列方案生長於20升發酵槽中之HEK293細胞製備細胞膜。
將50g細胞重新懸浮於30ml新製備之冰冷裂解緩衝液(50mM HEPES，1mM EDTA，10mM MgCl2，調節至pH=7.4，+蛋白酶抑制劑之完全混合劑(Roche Diagnostics))中。用Polytron均質化1min並以80%強度在冰上超音波處理2×2分鐘(Vibracell超音波器)。於4℃下將該製劑以500g離心20min，丟棄顆粒並將上清液於4℃下以43’000g(19’000rpm)離心1小時。將顆粒重新懸浮於12.5ml裂解緩衝液+12.5ml 20%蔗糖中並使用Polytron均質化1min至2min。藉由Bradford方法測定蛋白濃度並將等份試樣儲存於-80℃下直至使用。對於結合研究而言，在混合下將60mg矽酸釔SPA珠粒(Amersham)與膜之等份試樣在結合緩衝液(50mM Tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、10mM MgCl2)中混合15分鐘。隨後向96孔板之每一孔中添加50μl珠粒/膜混合物，之後添加50μl 4nM 3H-升壓素(American Radiolabeled Chemicals)。對於總結合量測而言，向各別孔中添加100μl結合緩衝液，對於非特異性結合而言，添加100μl 8.4mM冷升壓素且對於測試化合物而言，添加100μl於2% DMSO中之一系列稀釋的每一化合物。將板在室溫下培育1h，以1000g離心1min且利用Packard Top-Count計數。自每一孔減去非特異性結合計數並將數據標準化至設定於100%下之最大特異性結合。為計算IC 50，使用非線性回歸模型(XLfit)擬合曲線並使用Cheng-Prussoff等式計算Ki。
以下代表性數據顯示本發明化合物針對人類V1a受體之拮抗活性：
醫藥組合物
式I化合物及醫藥上可接受之鹽可用作治療活性物質(例如，呈醫藥製劑形式)。該等醫藥製劑可經口投與，例如，呈錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式。然而，亦可經直腸(例如呈栓劑形式)或以非經腸方式(例如呈注射溶液形式)實施投與。
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可與用於製造醫藥製劑之醫藥惰性無機或有機載劑一起處理。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及諸如此類皆可用作(例如)諸如錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊等之載劑。舉例而言，軟明膠膠囊之適宜載劑係植物油、蠟、脂肪、半固態及液態多元醇及諸如此類。然而，端視活性物質之特性，在軟明膠膠囊情形下通常不需要載劑。用於製造溶液及糖漿之適宜載劑可為(例如)水、多元醇、甘油、植物油及諸如此類。栓劑之適宜載劑可為(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液態或液態多元醇及諸如此類。
另外，醫藥製劑可含有醫藥上可接受之輔助物質，例如防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可包含其他有治療價值之物質。
本發明亦提供含有式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑之藥劑，與其製造方法一樣，該方法包含將一或多種式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及(若期望)一或多種其他治療上有價值之物質與一或多種治療惰性載劑一起引入蓋侖氏(galenical)投與形式中。
劑量可在較寬限值內變化，當然，其必須適應每一具體病例之個體需要。在經口投與情形下，成人用劑量可自每天約0.01mg至約1000mg通式I化合物或其相應量之醫藥上可接受之鹽內變化。每日劑量可以單一劑量或開分劑量投與，且另外，當對此予以說明時亦可超過上限。
以下實例闡釋本發明而不對其進行限制，而是僅用於代表本發明。醫藥製劑方便地含有約1-500mg、具體而言1-100mg式I化合物。本發明之組合物之實例係：
實例A
以常用方式製備具有以下組成之錠劑：
製造程序
1.混合成份1、2、3及4並用純化水製粒。
2.於50℃下乾燥顆粒。
3.使顆粒通過適宜研磨設備。
4.添加成份5並混合3分鐘；在適宜壓機上壓製。
實例B-1
製備具有以下組成之膠囊：
製造程序
1.在適宜混合器中將成份1、2及3混合30分鐘。
2.添加成份4及5並混合3分鐘。
3.填充至適宜膠囊中。
首先在混合器中且隨後在粉碎機器中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉。使混合物返回至混合器；向其中添加滑石粉並充分混合。藉由機器將混合物裝入適宜膠囊(例如硬明膠膠囊)中。
實例B-2
製備具有以下組成之軟明膠膠囊： 表4：可能之軟明膠膠囊成份組成
製造程序
將式I化合物溶解於其他成份之溫熔融物中並將該混合物填充至適宜大小之軟明膠膠囊中。根據常用程序處理已填充之軟明膠膠囊。
實例C
製備具有以下組成之栓劑：
製造程序
將栓劑物質在玻璃或鋼容器中熔融，充分混合並冷卻至45℃。立刻向其中添加微細粉末化式I化合物並進行攪拌直至其完全分散為止。將該混合物倒入適宜大小之栓劑模具中，冷卻；隨後自模具移出栓劑並個別地堆疊於蠟紙或金屬箔中。
實例D
製備具有以下組成之注射溶液：
製造程序
將式I化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。用乙酸將pH調節至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調節至1.0ml。將溶液過濾，適當過量地填充至瓶中並滅菌。
實例E
製備具有以下組成之藥囊：
製造程序
將式I化合物與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合並用聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物進行製粒。將該顆粒與硬脂酸鎂及矯味添加劑混合並填裝至藥囊中。
下表列示本文件內所用之縮寫。
實驗部分
提供以下實例以闡釋本發明。應將其視為僅用於描述本發明，而不應視為限制本發明之範疇。
式(XXV)之吡啶中間體 吡啶中間體1 (2-氯-5-甲基吡啶-3-基)甲醇
於0℃至5℃下向2-氯-5-甲基菸鹼酸(1.5g,8.6mmol)及三乙胺(0.92g,1.3ml,9.1mmol)於四氫呋喃(24ml)中之溶液中添加氯甲酸乙酯(0.98g,0.87ml,9.1mmol)。5分鐘後移除冰浴並繼續攪拌1h。藉由過濾移除固體並用四氫呋喃洗滌。在真空中濃縮濾液，從而產生粗製混合酸酐。於-78℃下在約20分鐘內向氫化鋰鋁(0.34g,9.1mmol)於四氫呋喃(18ml)中之溶液中添加來自上文之呈於四氫呋喃(9ml)中之溶液形式之混合酸酐。繼續攪拌2h。藉由於-70℃下添加水(0.34ml)、2M氫氧化鈉水溶液(0.34ml)及再次添加水(1.02ml)淬滅反應混合物。移除乾冰/丙酮浴並繼續攪拌1h。藉由過濾移除沈澱並用四氫呋喃洗滌。在真空中濃縮濾液以產生白色固體狀標題化合物(1.1g,82%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS m/e：158[(M+H)+]。
吡啶中間體2 2-(3-溴吡啶-2-基)丙-2-醇
於0℃至5℃下在約15分鐘內向3-溴吡啶甲酸甲酯(5.0g,23mmol)於四氫呋喃(116ml)中之溶液中逐滴添加四氫呋喃中之3M甲基氯化鎂(16ml,49mmol)。30分鐘後移除冰浴並繼續攪拌1h。將反應混合物用2M氯化氫水溶液(23ml,46mmol)淬滅並攪拌5分鐘。蒸發溶劑。將殘餘物分配在第三丁基甲基醚(100ml)與飽和氯化銨溶液(100ml)之間。分離各層。用兩份100-ml之第三丁基甲基醚萃取水層。將 合併之有機層用一份50-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。利用正庚烷/乙酸乙酯作為溶析液進行急驟層析，從而根據NMR以90%之純度產生淺黃色油狀標題化合物(4.2g,76%)。MS m/e：216,218[(M+H)+]。
吡啶中間體3 2-(2-溴吡啶-3-基)丙-2-醇
於室溫下向2,3-二溴吡啶(5.5g,23mmol)於四氫呋喃(77ml)中之溶液中添加四氫呋喃中之2M異丙基氯化鎂(15ml,30mmol)。將反應混合物攪拌45分鐘。於室溫下以快速方式添加丙酮(2.7g,3.4ml,46mmol)。將反應混合物攪拌16h並用2M氯化氫水溶液(15ml)淬滅。蒸發溶劑。將殘餘物分配在乙酸乙酯(100ml)與水(100ml)之間。分離各層。用兩份100-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份50-ml之飽和氯化銨溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。利用正庚烷/乙酸乙酯進行急驟層析，從而產生淺褐色黏性油狀標題化合物(2.4g,48%)。MS m/e：216,218[(M+H)+]。
式(XXVII)之4-芳基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯中間體 通用程序I：Suzuki偶合
向式(XXV)之雜芳香族化合物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1.1-1.5當量)及碳酸鉀(3當量)於1,2-二甲氧基乙烷/水(0.2M,4：1)中之溶液中添加乙酸鈀(II)(0.05當量)及三苯基膦(0.1當量)。將反應混合物於90℃下加熱並攪拌6-24h。將反應混合物分配在有機溶劑(例如乙酸乙酯或第三丁基甲基醚)與水之間。分離各層。用一份或兩份有機溶劑萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由急驟層析純 化，從而產生式(XXVII)之4-芳基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。
4-芳基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯1 4-(3-(羥基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序XXVII自(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)甲醇及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯以89%產率以淺黃色黏性油狀物形式獲得。MS m/e：305[(M+H)+]。
4-芳基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯2 4-(2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序I自2-(3-溴吡啶-2-基)丙-2-醇及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯以35%產率以無色黏性油狀物形式獲得。MS m/e：319[(M+H)+]。
4-芳基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯3 菸酸甲基酯2-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-甲基酯
標題化合物係根據通用程序I自2-氯-5-甲基菸酸甲基酯及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯以78%產率以淺褐色油狀物形式獲得。MS m/e：333[(M+H)+]。
4-芳基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯4 吡啶甲酸甲基酯3-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-甲基酯
標題化合物係根據通用程序I自3-溴-5-甲基吡啶甲酸甲基酯及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯以74%產率以黃色固體形式獲得。MS m/e：333[(M+H)+]。
4-芳基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯5 2-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-甲基菸鹼酸
將2-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-甲基菸酸甲基酯(2.5g,7.5mmol)於1,4-二烷(38ml)及2M氫氧化鈉水溶液(38 ml,75mmol)中之混合物於室溫下攪拌3h。將反應混合物分配在乙酸乙酯(125ml)與水(10ml)之間。分離各層。藉由添加2M鹽酸水溶液(38ml,75mmol)酸化水層並用五份125-ml之乙酸乙酯萃取。將來自酸性萃取之合併之乙酸乙酯層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。在正庚烷(50ml)及乙酸乙酯(5ml)中研磨殘餘物。藉由過濾收集沈澱，用正庚烷洗滌並在真空中乾燥，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(1.5g,64%)。MS m/e：319[(M+H)+]。
4-芳基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯6 3-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-甲基吡啶甲酸
將3-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-甲基吡啶甲酸甲基酯(1.0g,3.1mmol)於1,4-二烷(15ml)及2M氫氧化鈉水溶液(15ml,31mmol)中之溶液於室溫下攪拌2h。將反應混合物分配在乙酸異丙基酯(50ml)與水(30ml)之間。分離各層。藉由添加2M鹽酸水溶液(15ml,31mmol)酸化水層並用五份75-ml之乙酸乙酯萃取。將來自酸性萃取之合併之乙酸乙酯層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。在正庚烷(20ml)及乙酸乙酯(2ml)中研磨殘餘物。藉由過濾收集沈澱，用正庚烷洗滌並在真空中乾燥，從而產生白色固體狀標題化合物(1.0g，定量)。MS m/e：319[(M+H)+]。
4-芳基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯7 2-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-6-甲基菸鹼酸
標題化合物係根據通用程序I自2-氯-6-甲基菸鹼酸及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯以30%產率以白色發泡體形式獲得。MS m/e：319[(M+H)+]。
式(XXVIII)之碘-螺六氫吡啶中間體 通用程序II：用碘及氧化銀(I)環化
於室溫下向式(XXVII)之4-芳基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯於1,4-二烷/水(0.05-0.1M,7：1)中之溶液中添加碘(1.5當量)。將反應混合物攪拌30分鐘。以小份添加氧化銀(I)(1.5當量)，之後攪拌2-16h。藉由過濾移除固體並用溶劑(例如四氫呋喃、二烷或乙酸乙酯)洗滌。在真空中濃縮濾液。將殘餘物分配在有機溶劑(例如乙酸乙酯或第三丁基甲基醚)與水性無機鹼(例如1M碳酸鈉水溶液)之間。分離各層。用一份或兩份有機溶劑萃取水層。將合併之有機層用一份鹽水(含有5-10體積%之40%亞硫酸氫鈉水溶液)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由急驟層析純化，從而產生式(XXVIII)之碘-螺六氫吡啶。
通用程序III：用碘及碘化鉀環化
於室溫下向式(XXVII)之4-芳基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯於乙腈(0.3M)及1M碳酸氫鈉水溶液(0.1M)中之溶液中添加碘(1.5當量)且隨後添加1M碘化鉀水溶液。將反應混合物攪拌2-24h且隨後用三份有機溶劑(例如乙酸乙酯或第三丁基甲基醚)萃取。將合併之有機層用一份鹽水(含有5-10體積%之40%亞硫酸氫鈉水溶液)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由急驟層析純化，從 而產生式(XXVIII)之碘-螺六氫吡啶。
碘-螺六氫吡啶中間體1 3'-碘-7,7-二甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序II自4-(2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯以94%產率以淺黃色固體形式獲得。MS m/e：445[(M+H)+]。
碘-螺六氫吡啶中間體2 3'-碘-3-甲基-5-側氧基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序III自2-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-甲基菸鹼酸以85%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：389[(M-C4H8)+]。
碘-螺六氫吡啶中間體3 3'-碘-3-甲基-7-側氧基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-甲 酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序III自3-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-甲基吡啶甲酸以75%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：445[(M+H)+]。
碘-螺六氫吡啶中間體4 3'-碘-3-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序II自4-(3-(羥基甲基)-5-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯以14%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：431[(M+H)+]。
碘-螺六氫吡啶中間體5 3'-碘-2-甲基-5-側氧基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序III自2-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-6-甲基菸鹼酸以77%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：389[(M-C4H8)+]。
式(XXIX)之螺六氫吡啶中間體 通用程序IV：氫解去碘
將式(XXVIII)之碘-螺六氫吡啶中間體(1當量)溶解於諸如乙酸乙酯(0.1M)等溶劑中。將燒瓶抽空直至溶劑開始輕柔鼓泡並在10-30s後用氬回填。此程序重複兩次。在添加有機鹼(例如三乙胺(1.5當量))及觸媒(例如活性炭上鈀10%(0.1-0.5當量))後，將將燒瓶抽空直至溶劑開始輕柔鼓泡並用氫回填。將反應混合物在1巴氫氣體氣氛下攪拌24-72h。藉由經Decalite過濾移除觸媒並用諸如乙酸乙酯等溶劑洗滌。在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析純化，從而產生式(XXIX)之螺六氫吡啶中間體。
通用程序V：用三丁基氫化錫去碘
於85℃下向式(XXVIII)之碘-螺六氫吡啶中間體(1當量)及偶氮雙異丁腈(0.05當量)於甲苯(0.1M)中之溶液中逐滴添加三丁基氫化錫(3當量)。將反應混合物攪拌24-48h。於室溫下將反應混合物用1M氟化鉀溶液(5當量)淬滅並繼續攪拌24h。分離各層。用一份甲苯萃取水層。藉由急驟層析純化合併之有機層，從而產生式(XXIX)之螺六氫吡啶。
螺六氫吡啶中間體1 3-甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯 a)4-羥基-4-(2-(羥基甲基)-5-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
於室溫下向3-甲基-7-側氧基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯(0.51g,1.61mmol)於乙醇(8.0ml)中之懸浮液中以小份添加硼氫化鈉(0.13g,3.53mmol)。繼續攪拌6h。將反應混合物用水(6ml)淬滅並分配在乙酸乙酯(50ml)與水(30ml)之間。分離各層。用兩份50-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份30-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。用正庚烷/乙酸乙酯進行急驟層析，從而產生白色發泡體狀標題化合物(0.38g,73%)。MS m/e：323[(M+H)+]。
b)3-甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯
於0℃至5℃下向4-羥基-4-(2-(羥基甲基)-5-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.38g,1.2mmol)、4-(N,N-二甲基胺基)-吡啶(0.007g,0.059mmol)及三乙胺(0.35ml,2.5mmol)於四氫呋喃(4.7ml)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(0.092ml,1.2mmol)。5分鐘後移除冰浴並於室溫下繼續攪拌5h。將反應混合物於50℃下加熱並攪拌3h。藉 由過濾移除固體並用四氫呋喃洗滌。於0℃至5℃下向濾液中添加氫化鈉(0.062g,1.4mmol)。移除冰浴並繼續攪拌16h。將反應混合物用水(1ml)淬滅並分配在乙酸乙酯(50ml)與1M氫氧化鈉水溶液(30ml)之間。分離各層。用兩份50-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份30-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。用正庚烷/乙酸乙酯進行急驟層析，從而產生白色固體狀標題化合物(0.21g,57%)。MS m/e：305[(M+H)+]。
螺六氫吡啶中間體2 3-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序V自3'-碘-3-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯以77%產率以無色黏性油狀物形式獲得。MS m/e：305[(M+H)+]。
螺六氫吡啶中間體3 2-甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯 a)4-羥基-4-(2-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
於0℃至5℃下向氫化鋰鋁(0.067g,1.8mmol)於四氫呋喃(3.6ml) 中之溶液中添加呈於四氫呋喃(1.8ml)中之溶液形式之1'-苄基-2-甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮(0.54g,1.8mmol)。10分鐘後移除冰浴並繼續攪拌15h。藉由於0℃至5℃下添加水(0.066ml)、2M氫氧化鈉水溶液(0.066ml)並再次添加水(0.2ml)淬滅反應混合物。將反應混合物攪拌2h。藉由過濾移除沈澱並用四氫呋喃洗滌。在真空中濃縮濾液，從而產生N-苄基-及去-苄基-二-醇中間體之混合物。將混合物及二碳酸二-第三丁基酯(0.55g,2.5mmol)於乙醇(17ml)中之溶液用氬吹掃。添加活性炭上鈀10%(0.18g,0.17mmol)。向燒瓶中填充氫並攪拌15h。藉由經Decalite過濾移除觸媒並用乙醇洗滌。在真空中濃縮濾液。用正庚烷/異丙醇作為溶析液進行急驟層析，從而產生二-BOC中間體混合物。於室溫下向二-BOC中間體混合物於1,4-二烷(2ml)中之溶液中添加1,4-二烷中之4M氯化氫溶液(2.1g,2.0ml,8.0mmol)。將混合物攪拌過夜。蒸發溶劑。於室溫下向粗製4-(2-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-4-醇二鹽酸鹽於二氯甲烷(3.6ml)中之懸浮液中添加三乙胺(0.45ml,3.2mmol)。 攪拌10分鐘，之後於室溫下添加二碳酸二-第三丁基酯(0.24g,1.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15h。將反應混合物分配在二氯甲烷(40ml)與1M氫氧化鈉水溶液(20ml)之間。分離各層。用兩份40-ml之二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層用一份30-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。用正庚烷/異丙醇進行急驟層析，從而產生白色發泡體狀標題化合物(0.14g,40%)。MS m/e：327.5[(M+H)+]。
b)2-甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯
於0℃至5℃下向4-羥基-4-(2-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.14g,0.43mmol)、催化量之4-(N,N-二甲基胺基)-吡啶及三乙胺(0.13ml,0.91mmol)於四氫呋喃(2.2ml)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(0.034ml,0.43mmol)。5分鐘後移除冰浴並將反應混合物加熱至70℃並保持15h。將反應混合物分配在乙酸乙酯(50ml)與1M氫氧化鈉水溶液(30ml)之間。分離各層。用兩份50-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份30-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。用正庚烷/乙酸乙酯進行急驟層析，從而產生白色固體狀標題化合物(0.015g,11%)。MS m/e：305[(M+H)+]。
螺六氫吡啶中間體4 2-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯 a)4-羥基-4-(3-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
於室溫下向2-甲基-5-側氧基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯(0.36g,1.13mmol)於乙醇(5.7ml)中之溶液中以小份添加硼氫化鈉(0.094g,2.49mmol)。將反應混合物攪拌19 h。將反應混合物用水(3ml)淬滅，攪拌1h並分配在乙酸乙酯(40ml)與水(30ml)之間。分離各層。用三份30-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份30-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。用正庚烷/乙酸乙酯進行急驟層析，從而產生白色發泡體狀標題化合物(0.16g,43%)。MS m/e：323[(M+H)+]。
b)2-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯
於0℃至5℃下向4-羥基-4-(3-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.15g,0.47mmol)、催化量之4-(N,N-二甲基胺基)-吡啶及三乙胺(0.14ml,0.99mmol)於四氫呋喃(1.9ml)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(0.037ml,0.47mmol)。5分鐘後移除冰浴並於室溫下繼續攪拌2h。將反應混合物分配在乙酸乙酯(40ml)與1M氫氧化鈉水溶液(30ml)之間。分離各層。用兩份40-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份30-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。用正庚烷/乙酸乙酯進行急驟層析，從而產生白色固體狀標題化合物(0.11g,75%)。MS m/e：305[(M+H)+]。
螺六氫吡啶中間體5 7,7-二甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序IV自3'-碘-7,7-二甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯以24%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：319[(M+H)+]。
螺六氫吡啶中間體6 3-甲基-7-側氧基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序V自3'-碘-3-甲基-7-側氧基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯以83%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：319[(M+H)+]。
螺六氫吡啶中間體7 2-甲基-5-側氧基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序V自3'-碘-2-甲基-5-側氧基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯以95%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：263[(M-C4H8)+]。
螺六氫吡啶中間體8 3-甲基-5-側氧基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯
標題化合物係根據通用程序V自3'-碘-3-甲基-5-側氧基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯以78%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：263[(M-C4H8)+]。
式(XXXIV)之N-苄基螺六氫吡啶中間體 通用程序VI：
於-78℃下向式(XXXIII)之鹵素羧酸(1當量)於四氫呋喃(0.5M)中之溶液中添加正丁基鋰(2.05當量)於正己烷中之1.6M溶液。5-30分鐘後添加1-苄基六氫吡啶-4-酮(1.0當量)。將反應混合物攪拌30-60分鐘且隨後用2M氯化氫水溶液淬滅。移除冷卻浴並繼續攪拌1-2h。將反應混合物分配在有機溶劑(例如乙酸乙酯或第三丁基甲基醚)與0.5M氫氧化鈉水溶液之間。分離各層。用一份或兩份有機溶劑萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗產物混合物溶解於丙酮(0.1-0.3M)中並於室溫下逐滴添加1,4-二烷中之4M氯化氫溶液(2當量)。藉由過濾收集沈澱，用丙酮洗滌並在真空中乾燥，從而產生純螺內酯鹽酸鹽。將該鹽分配在有機溶劑(例如乙酸乙 酯或第三丁基甲基醚)與0.5-1.0氫氧化鈉水溶液之間。分離各層。用一份或兩份有機溶劑萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥，從而產生式(XXXIV)之N-苄基螺六氫吡啶中間體。
N-苄基六氫吡啶中間體1 1'-苄基-4-甲基-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係根據通用程序VI自2-溴-6-甲基苯甲酸及1-苄基六氫吡啶-4-酮以10%產率以非晶形無色固體形式獲得。MS m/e：308[(M+H)+]。
N-苄基六氫吡啶中間體2 1'-苄基-5,6-二甲氧基-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係根據通用程序VI自2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸及1-苄基六氫吡啶-4-酮以24%產率以白色發泡體形式獲得。MS m/e：354[(M+H)+]。
N-苄基六氫吡啶中間體3 1'-苄基-2-甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮
標題化合物係根據通用程序VI自3-溴-6-甲基吡啶甲酸及1-苄基六氫吡啶-4-酮以21%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：309[(M+H)+]。
N-苄基六氫吡啶中間體4 1'-苄基-6-甲基-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係根據通用程序VI自4-溴-6-甲基菸鹼酸及1-苄基六氫吡啶-4-酮以7%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：310[(M+H)+]。
N-苄基六氫吡啶中間體5 1'-苄基-6-氯-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮
標題化合物係根據通用程序VI自5-溴-2-氯異菸鹼酸及1-苄基六氫吡啶-4-酮以11%產率以黃色油狀物形式獲得。MS m/e：329 [(M+H)+]。
N-苄基六氫吡啶中間體6 1'-苄基-6-甲基-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮
於0℃至5℃下向1'-苄基-6-氯-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮(0.60g，1.0當量)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.021g，0.01當量)於四氫呋喃(3.1ml)中之懸浮液中添加二甲基鋅於甲苯中之2M溶液(0.50ml，0.55當量)。將混合物於70℃下攪拌4h。將反應混合物分配在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離各層。用二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。標題化合物係在藉由急驟層析純化後以87%產率以褐色固體形式獲得。MS m/e：310([M+H]+)。
N-苄基六氫吡啶中間體7 1'-苄基-4-甲基-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶] a)1-苄基-4-(2-(羥基甲基)-3-甲基苯基)六氫吡啶-4-醇
於0℃至5℃下向氫化鋰鋁(0.27g,7.2mmol)於四氫呋喃(14ml)中之溶液中添加呈於四氫呋喃(7ml)中之溶液形式1'-苄基-4-甲基-3H-螺 [異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮(2.2g,7.2mmol)。10分鐘後移除冰浴並繼續攪拌3d。藉由添加水(0.27ml)、2M氫氧化鈉水溶液(0.27ml)並再次添加水(0.81ml)淬滅反應混合物並攪拌1h。藉由過濾移除沈澱並用四氫呋喃洗滌。在真空中濃縮濾液，從而產生白色固體狀標題化合物(2.2g，定量)。MS m/e：312[(M+H)+]。
b)1-苄基-4-(2-(氯甲基)-3-甲基苯基)六氫吡啶-4-醇
於0℃至5℃下向1-苄基-4-(2-(羥基甲基)-3-甲基苯基)六氫吡啶-4-醇(2.2g,7.2mmol)、4-(N,N-二甲基胺基)-吡啶(0.044g,0.36mmol)及三乙胺(12ml,15mmol)於四氫呋喃(29ml)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(0.56ml,7.2mmol)。5分鐘後移除冰浴並繼續攪拌1h。將反應混合物於回流下加熱15h。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物分配於乙酸乙酯(50ml)及1M氫氧化鈉水溶液(50ml)之間。分離各層。用兩份50-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份30-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。用正庚烷/異丙醇作為溶析液進行急驟層析，從而根據NMR以約80%之純度產生淺黃色黏性油狀標題化合物(1.9g,64%)。MS m/e：330[(M+H)+]。
c)1'-苄基-4-甲基-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]
於0℃至5℃下向氫化鈉(0.33g,6.9mmol)於四氫呋喃(20ml)中之混合物中添加呈於四氫呋喃(5ml)中之溶液形式之1-苄基-4-(2-(氯甲基)-3-甲基苯基)六氫吡啶-4-醇(1.9g,5.7mmol)。移除冰浴並繼續攪拌20h。於0℃至5℃下將反應混合物用水(1ml)淬滅並分配在乙酸乙酯(50ml)與0.5M氫氧化鈉水溶液(50ml)之間。分離各層。用兩份50-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份30-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而產生米色固體狀標題化合物(1.8g，定量)。MS m/e：294[(M+H)+]。
N-苄基六氫吡啶中間體8 1'-苄基-5,5-二甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶] a)1-苄基-4-(3-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)六氫吡啶-4-醇
於-78℃下向2-(2-溴吡啶-3-基)丙-2-醇(2.4g,11mmol)於四氫呋喃(37ml)中之溶液中添加正己烷中之1.6M正丁基鋰(15ml,23mmol)。將反應混合物攪拌10分鐘。以快速方式以於四氫呋喃(5ml)中之溶液形式添加1-苄基六氫吡啶-4-酮(2.5g,13mmol)。30分鐘後移除乾冰/丙酮浴並繼續攪拌2h。將反應混合物用水(5ml)淬滅並分配在乙酸乙酯(100ml)與1M氫氧化鈉水溶液(100ml)之間。分離各層。 用兩份100-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份30-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。用正庚烷/異丙醇作為溶析液閃蒸，從而根據NMR以10-20%之純度產生標題化合物。藉由Kugelrohr蒸餾(1-2毫巴，120℃)純化，從而根據NMR以約70%之純度產生褐色固體狀標題化合物(0.58g,11%)。MS m/e：327.5[(M+H)+]。
b)1'-苄基-5,5-二甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]
向1-苄基-4-(3-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)六氫吡啶-4-醇(0.58g,1.8mmol)及三乙胺(0.52ml,3.8mmol)於四氫呋喃(9.0ml)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(0.15ml,1.9mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2h並在回流下攪拌5h。將反應混合物分配在乙酸乙酯(50ml)與1M氫氧化鈉水溶液(30ml)之間。分離各層。用兩份50-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份30-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。用正庚烷/異丙醇進行急驟層析，從而產生淺褐色固體狀標題化合物(0.22g,40%)。MS m/e：309[(M+H)+]。
N-苄基六氫吡啶中間體9 1'-苄基-6-甲基-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]
於-78℃下向1'-苄基-6-甲基-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]-3-酮(0.20g，1.0當量)於二氯甲烷(7ml)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(1.3ml，2.0當量)。將混合物於-78℃下攪拌1h。隨後添加吡啶(0.16ml，3.0當量)、4-(N,N-二甲基胺基)-吡啶(0.16g，2.0當量)及乙酸酐(0.37ml，6.0當量)。將混合物於-78℃下攪拌12h，隨後升溫至室溫。將反應混合物分配在7.5ml飽和氯化銨水溶液與5ml飽和酒石酸鈉鉀溶液之間並攪拌30分鐘。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。所得醯基-半縮醛原樣用於下一步驟中。於室溫下向醯基-半縮醛中間體(0.28g，1.0當量)於二氯甲烷(10ml)中之溶液中添加三乙基矽烷(0.95ml,7.5當量)及三氟硼烷二乙基醚合物(0.76ml，7.5當量)。將混合物於40℃下攪拌25分鐘。將反應混合物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間。用二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。標題化合物係在急驟層析後以39%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：296([M+H]+)。
N-苄基六氫吡啶中間體10 1'-苄基-6-甲基-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]
於-78℃下向1'-苄基-6-甲基-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮(0.20g，1.00當量)於二氯甲烷(7ml)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(1.3ml，2.0當量)。將混合物於-78℃下攪拌1h。隨後添加吡啶(0.16ml，3.0當量)、4-(N,N-二甲基胺基)-吡啶(0.16g，2.0當量)及乙酸酐(0.37ml，6.0當量)。將混合物於-78℃下攪拌12h，隨後升溫至室溫。將反應混合物分配在7.5ml飽和氯化銨水溶液與5ml飽和酒石酸鈉鉀溶液之間並攪拌30分鐘。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。經由二氧化矽塞過濾所得醯基-半縮醛並原樣用於下一步驟中。於室溫下向醯基-半縮醛中間體(0.09g，1當量)於二氯甲烷(4.7ml)中之溶液中添加三乙基矽烷(0.31ml，7.5當量)及三氟硼烷二乙基醚合物(0.24ml，7.5當量)。將混合物於40℃下攪拌12h。將反應混合物分配在1M氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷之間。用二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。標題化合物係在急驟層析後以32%產率以淺黃色油狀物形式獲得。MS m/e：295([M+H]+)。
式(II)之螺六氫吡啶 通用程序VII：氫解N-去苄化
將式(XXXIV)或(XXXVII)之中間體(1當量)溶解於諸如乙醇(0.1-0.3M)等溶劑中。將燒瓶抽空直至溶劑開始輕柔鼓泡並在10-30s後用氬回填。此程序重複兩次。在添加觸媒(例如活性炭上鈀10%(0.05- 0.1當量))後，將燒瓶抽空直至溶劑開始鼓泡並用氫回填。將反應混合物在1巴氫氣體氣氛下攪拌2-48h。藉由經Decalite過濾移除觸媒並用溶劑洗滌。在真空中濃縮濾液，從而產生式(II)之螺六氫吡啶。
通用程序VIII：用氯化氫使N-BOC去保護
將式(XXIX)之中間體(1當量)於1,4-二烷中之4M氯化氫溶液(10-20當量HCl)中之溶液攪拌6-24h。將反應混合物分配在1M氫氧化鈉水溶液與有機溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)之間。分離各層並用兩份有機溶劑萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而產生式(II)之螺六氫吡啶。
通用程序IX：用三氟乙酸使N-BOC去保護
將式(XXIX)之中間體(1當量)於二氯甲烷(0.1-1.0M)及三氟乙酸(10-20當量)中之溶液攪拌6-24h。將反應混合物分配在1M氫氧化鈉水溶液與有機溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)之間。分離各層並用兩份有機溶劑萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而產生式(II)之螺六氫吡啶。
螺六氫吡啶1 4-甲基-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係根據通用程序VII自1'-苄基-4-甲基-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮以95%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：218[(M+H)+]。
螺六氫吡啶2 5,6-二甲氧基-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係根據通用程序VII自1'-苄基-5,6-二甲氧基-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮以97%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：264[(M+H)+]。
螺六氫吡啶3 3-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-5-酮
標題化合物係根據通用程序IX自3-甲基-5-側氧基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯以86%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：219[(M+H)+]。
螺六氫吡啶4 3-甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮
標題化合物係根據通用程序IX自3-甲基-7-側氧基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯以72%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：219[(M+H)+]。
螺六氫吡啶5 2-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-5-酮
標題化合物係根據通用程序IX自2-甲基-5-側氧基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯以73%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：219[(M+H)+]
螺六氫吡啶6 2-甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮
標題化合物係根據通用程序VII自1'-苄基-2-甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮以95%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：219[(M+H)+]。
螺六氫吡啶7 6-甲基-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係根據通用程序VII自1'-苄基-6-甲基-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]-3-酮以定量產率以黃色油狀物形式獲得。MS m/e：220([M+H]+)。
螺六氫吡啶8 6-甲基-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮
標題化合物係根據通用程序VII自1'-苄基-6-甲基-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮以82%產率以黃色油狀物形式獲得。MS m/e：219([M+H]+)。
螺六氫吡啶9 6-氯-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮及4-氯-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮
在50ml圓底燒瓶中，合併5-溴-2-氯異菸鹼酸(1.0g，4.2mmol，1.0當量)與四氫呋喃(18ml)，從而產生褐色溶液。於-78℃下，在10分鐘內添加正丁基鋰(1.6M，於己烷中，5.3ml，2.0當量)。於-78℃下10分鐘攪拌後，添加4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.84g，1.0當量)。將反應混合物於-78℃下攪拌30分鐘，隨後升溫至室溫。添加25ml水及25ml乙酸乙酯。分離各層並將水層用濃鹽酸酸化至pH 1。將所得混合物於100℃下攪拌30分鐘。將反應物冷卻，用固體碳酸氫鈉中和並用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。在藉由急驟層析純化後以4%產率且含有約10%區域異構物4-氯-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮獲得標題化合物。MS m/e：239([M+H]+)。
螺六氫吡啶10 4-甲基-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]
標題化合物係根據通用程序VII自1'-苄基-4-甲基-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]以60%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：204[(M+H)+]。
螺六氫吡啶11 3-甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]
標題化合物係根據通用程序IX自3-甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯以88%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：205[(M+H)+]。
螺六氫吡啶12 3-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]
標題化合物係根據通用程序IX自3-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯以88%產率以黏性油狀物形式獲得。MS m/e：205[(M+H)+]。
螺六氫吡啶13 2-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]
標題化合物係根據通用程序IX自2-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯以85%產率以無色油狀物形式獲得。MS m/e：205[(M+H)+]。
螺六氫吡啶14 2-甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]二鹽酸鹽
標題化合物係根據通用程序VIII自2-甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯以95%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：205[(M+H)+]。
螺六氫吡啶15 6-甲基-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]
標題化合物係根據通用程序VII自1'-苄基-6-甲基-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶以定量產率以白色膠形式獲得。MS m/e：205([M+H]+)。
螺六氫吡啶16 6-甲基-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]
標題化合物係根據通用程序VII自1'-苄基-6-甲基-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶以96%產率以黃色油狀物形式獲得。MS m/e：205([M+H]+)。
螺六氫吡啶17 5,5-二甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]
標題化合物係根據通用程序VII自1'-苄基-5,5-二甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]以85%產率以淺褐色固體形式獲得。MS m/e：219[(M+H)+]。
螺六氫吡啶18 7,7-二甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]
標題化合物係根據通用程序IX自7,7-二甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯以92%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：219[(M+H)+]。
式(XXIV)之二偶氮酮中間體 通用程序X：
於0℃至5℃下向式(XXIII)之醯氯中間體於乙腈(0.5M)中之溶液 中逐滴添加三甲基甲矽烷基二偶氮甲烷(2.1當量)於正己烷中之2.0M溶液。10分鐘後移除冰浴並繼續攪拌直至觀察到完全反應為止(2-15h)。藉由於室溫下緩慢添加乙酸(1當量)淬滅過量三甲基甲矽烷基二偶氮甲烷。將反應混合物濃縮至乾燥。藉由急驟層析純化，從而產生式(XXIV)之二偶氮酮中間體。
二偶氮酮1 1-二偶氮-3-(4-甲基苯基)丙-2-酮
標題化合物係根據通用程序X自對甲苯基乙酸氯化物及(三甲基甲矽烷基)-二偶氮甲烷以92%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：175([M+H]+)。
二偶氮酮2 1-二偶氮-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-酮
標題化合物係根據通用程序X自3-甲氧基苯基乙酸氯化物及(三甲基甲矽烷基)-二偶氮甲烷以定量產率以褐色油狀物形式獲得。MS m/e：191([M+H]+)。
二偶氮酮3 1-二偶氮-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-酮
標題化合物係根據通用程序X自3,4-二甲氧基苯基乙酸氯化物及 (三甲基甲矽烷基)-二偶氮甲烷以橙色液體形式獲得。MS m/e：212([M+H]+)。
二偶氮酮4 1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-3-二偶氮丙-2-酮
於0℃至5℃下向2-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙酸(5.0g,24.9mmol)於二氯甲烷(83ml)中之溶液中添加亞硫醯氯(2.73ml,37.4mmol)及催化量之N.N-二甲基甲醯胺。10分鐘後移除冷卻浴並繼續攪拌16h。蒸發溶劑，從而產生粗製2-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙酸氯化物中間體。標題化合物係根據通用程序X自2-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙酸氯化物及(三甲基甲矽烷基)-二偶氮甲烷以63%產率以黃色固體形式獲得。MS m/e：225([M+H]+)。
式(XIV)之2-二氫茚酮中間體 通用程序XI：
於0℃至5℃下向乙酸銠(II)二聚體(0.01當量)於二氯甲烷(0.002M)中之溶液中逐滴添加式(XXIV)之二偶氮酮中間體於二氯甲烷(0.2M)中之溶液。將反應混合物濃縮至乾燥。藉由急驟層析或Kugelrohr蒸餾純化，從而產生式(XIV)之2-二氫茚酮中間體。
2-二氫茚酮中間體1 5-甲基-1,3-二氫-2H-茚-2-酮
標題化合物係根據通用程序XI自1-二偶氮-3-(4-甲基苯基)丙-2-酮以29%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：146(M+)。
2-二氫茚酮中間體2 5-甲氧基-1,3-二氫-2H-茚-2-酮
標題化合物係根據通用程序XI自1-二偶氮-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-酮以29%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：163([M-H]-)。
2-二氫茚酮中間體3 5,6-二甲氧基-1H-茚-2(3H)-酮
標題化合物係根據通用程序XI自1-二偶氮-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-酮以45%產率以橙色半固體形式獲得。MS m/e：192([M]+)。
2-二氫茚酮中間體4 5,6-二氟-1,3-二氫-2H-茚-2-酮
於室溫下向5,6-二氟-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(2.6g,16mmol)於二氯甲烷(54ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(8.5g,20mmol)。將反應混合物攪拌7h。向反應混合物中添加二乙醚(250ml)並繼續攪拌15分鐘。藉由過濾移除沈澱並用二乙醚洗滌。將濾液用一份150-ml之飽和之碳酸氫鹽飽和水溶液洗滌。分離各層。用兩份150-ml之二乙醚萃取水層。將合併之有機層用一份150-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。用正庚烷/乙酸乙酯進行急驟層析，從而產生白色固體狀標題化合物(1.8g,69%)。MS m/e：167([M-H]-)。
2-二氫茚酮中間體5 4-氯-7-甲氧基-1H-茚-2(3H)-酮
標題化合物係根據通用程序XI自1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-3-二偶氮丙-2-酮以21%產率以淺黃色固體形式獲得。MS m/e：195([M-H)-])。
式(XV)之羥腈中間體及式(XVI)之三甲基甲矽烷基羥腈中間體 通用程序XV：銅催化
將式(XIV)之2-二氫茚酮中間體、三甲基甲矽烷基氰化物(2.6當量)及三氟甲烷磺酸銅(II)(0.01當量)於二氯甲烷(0.5-1.0M)中之溶液於室溫下攪拌15-24h。將反應混合物濃縮至乾燥，從而產生式(XVI)之三甲基甲矽烷基羥腈中間體。將式(XVI)之粗製化合物分配在有機溶劑(例如二氯甲烷)與水之間。分離各層。用一份或兩份有機溶劑萃取水層。將合併之有機層用一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥，從而產生式(XVI)之中間體。在操作期間，所得三甲基甲矽烷基羥腈之三甲基甲矽烷基可部分或完全裂解以產生式(XV)之羥腈中間體。
通用程序XVI：鑭催化
將式(XIV)之2-二氫茚酮中間體、2-羥基-2-甲基丙腈(1.5當量)及異丙醇鑭(III)(0.1當量)於四氫呋喃(0.5-1.0M)中之溶液於室溫下攪拌15-24h。將反應混合物分配在有機溶劑(例如乙酸乙酯或第三丁基甲基醚)與飽和氯化銨水溶液之間。分離各層。用一份或兩份有機溶劑萃取水層。將合併之有機層用一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析進行純化，從而產生式(XV)之羥腈 中間體。
羥腈1 2-[(三甲基甲矽烷基)氧基]-2,3-二氫-1H-茚-2-甲腈
標題化合物係根據通用程序XV自2-二氫茚酮及三甲基甲矽烷基氰化物以定量產率以淺褐色油狀物形式獲得。MS m/e：231(M+)
羥腈2 5-甲基-2-[(三甲基甲矽烷基)氧基]-2,3-二氫-1H-茚-2-甲腈
標題化合物係根據通用程序XV自5-甲基-1,3-二氫-2H-茚-2-酮及三甲基甲矽烷基氰化物以95%產率以黃色油狀物形式獲得。
羥腈3 5-甲氧基-2-[(三甲基甲矽烷基)氧基]-2,3-二氫-1H-茚-2-甲腈
標題化合物係根據通用程序XV自5-甲氧基-1,3-二氫-2H-茚-2-酮及三甲基甲矽烷基氰化物以97%產率以褐色油狀物形式獲得。MS m/e：261(M+)。
羥腈4 5,6-二氟-2-[(三甲基甲矽烷基)氧基]-2,3-二氫-1H-茚-2-甲腈
標題化合物係根據通用程序XV自5,6-二氟-1,3-二氫-2H-茚-2-酮及三甲基甲矽烷基氰化物以約70%之純度(藉由NMR)以66%產率以黃色油狀物形式獲得。
羥腈5 5,6-二甲氧基-2-(三甲基甲矽烷基氧基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲腈
標題化合物係根據通用程序XV自5,6-二甲氧基-1H-茚-2(3H)-酮及三甲基甲矽烷基氰化物以100%產率以深紅色油狀物形式獲得。MS m/e：291([M+]+)。
羥腈6 1-(三甲基甲矽烷基氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-甲腈
標題化合物係根據通用程序XV自2,3-二氫-1H-茚-1-酮及三甲基甲矽烷基氰化物以74%產率以黃色油狀物形式獲得。
羥腈7 2-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-甲腈
標題化合物係根據通用程序XVI自3,4-二氫萘-2(1H)-酮及2-羥基-2-甲基丙腈以20%產率以淺褐色油狀物形式獲得。
羥腈8 1-(三甲基甲矽烷基氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-甲腈
標題化合物係根據通用程序XVI自3,4-二氫萘-1(2H)-酮、三甲基矽烷甲腈及三氟甲烷磺酸銅(II)以72%產率以黃色油狀物形式獲得。MS m/e：246([M+H]+)。
羥腈9 4-氯-7-甲氧基-2-(三甲基甲矽烷基氧基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲腈
標題化合物係根據通用程序XV自4-氯-7-甲氧基-1H-茚-2(3H)-酮及三甲基甲矽烷基氰化物以定量產率以褐色油狀物形式獲得。
式(XX)之丙二酸酯中間體 通用程序XII：
向氫化鈉(2.1當量)於四氫呋喃(1.0M)中之混合物中添加式(XVIII)之丙二酸酯衍生物(1.1當量)。將反應混合物攪拌1h。以於四 氫呋喃(1.0M)中之溶液形式逐滴添加式(XIX)之烷基化試劑(1.0當量)之溶液。將反應混合物攪拌1-24h且隨後於室溫下用飽和氯化銨水溶液淬滅。將反應混合物分配在有機溶劑(例如乙酸乙酯或第三丁基甲基醚)與飽和氯化銨水溶液之間。分離各層。用一份或兩份有機溶劑萃取水層。將合併之有機層用一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析純化，從而產生式(XX)之中間體。
丙二酸酯中間體1 5,6-二甲基-1H-茚-2,2(3H)-二甲酸2-第三丁基酯2-乙基酯
標題化合物係自1,2-雙(氯甲基)-4,5-二甲苯及丙二酸第三丁基酯乙基酯根據通用程序XII以86%產率以無色油狀物形式獲得。MS m/e：263([M-C4H8]+)。
式(XXI)之丙二酸中間體 通用程序XIII：
於0℃至5℃下向式(XX)化合物於諸如二氯甲烷(0.1-0.5M)等溶劑中之溶液中添加三氟乙酸(10-20當量)。10-30分鐘後移除冷卻浴並繼續攪拌16-24h。將反應混合物分配在有機溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)與飽和氯化銨水溶液之間。分離各層。用一份或兩份有機溶劑萃取水層。將合併之有機層用一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥，從而產生式(XXI)之化合物。
丙二酸1 2-(乙氧基羰基)-5,6-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸
標題化合物係自5,6-二甲基-1H-茚-2,2(3H)-二甲酸2-第三丁基酯2-乙基酯根據通用程序XIII以95%產率以灰色固體形式獲得。MS m/e：261([M-H]-)。
式(XXII)之2-二氫茚甲酸酯中間體 通用程序XIV：
將式(XXI)化合物、氯化鋰(2.1當量)及水(1.05當量)於二甲基亞碸(0.5M)中之溶液於180℃下攪拌6h。將反應混合物分配在有機溶劑(例如乙酸乙酯或第三丁基甲基醚)與0.5M氯化氫水溶液之間。分離各層。用一份或兩份有機溶劑萃取水層。將合併之有機層用一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗製反應混合物於醇(例如乙醇或甲醇)中之溶液於回流下與催化量之硫酸一起攪拌6-24h。將反應混合物濃縮至乾燥。藉由急驟層析純化，從而產生式(XXII)之中間體。
2-二氫茚甲酸酯1 5,6-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸乙酯
標題化合物係自2-(乙氧基羰基)-5,6-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸根據通用程序XIV以85%產率以淺褐色油狀物形式獲得。MS m/e：218([M]+)。
式(XII)及(XVII)之α-羥基酯中間體 通用程序XVII：用氯化氫水溶液之羥腈水解
將式(XV)之羥腈中間體或式(XVI)之三甲基甲矽烷基羥腈中間體於醇(例如甲醇或乙醇(0.3M))及濃鹽酸(20當量)中之溶液回流6-24 h。將反應混合物分配在有機溶劑(例如乙酸乙酯或第三丁基甲基醚)與水之間。分離各層。用一份或兩份有機溶劑萃取水層。將合併之有機層用一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析純化，從而產生式(XII)之α-羥基酯中間體。
通用程序XVIII：Pinner型羥腈水解
將式(XV)之羥腈中間體或式(XVI)之三甲基甲矽烷基羥腈中間體及醇(例如甲醇或乙醇(1當量))於1,4-二烷(4-10當量)中之4M鹽酸中之溶液在冷凍器中儲存過夜或另一選擇為於-10℃至-5℃下攪拌過夜。向反應混合物中添加水並繼續攪拌1-4h。將反應混合物分配在有機溶劑(例如乙酸乙酯或第三丁基甲基醚)與水之間。分離各層。用一份或兩份有機溶劑萃取水層。將合併之有機層用一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析純化，從而產生式(XII)之α-羥基酯中間體。
通用程序XIX：2-二氫茚甲酸酯之α-羥化
於-78℃下向式(XXII)之2-二氫茚甲酸酯中間體於四氫呋喃(0.5-1.0M)中之溶液中添加四氫呋喃(1.1當量)中之1.0M雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰溶液。移除冷卻浴並於0℃至5℃下繼續攪拌45分鐘。於最大-55℃下添加呈於四氫呋喃(0.65M)中之溶液形式之(1S)-(+)-(10-樟腦磺醯基)氧氮環丙烷溶液(1.05當量)。將反應混合物攪拌1-2h。移除冷卻浴並藉由於-20℃下添加飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物。將反應混合物分配在有機溶劑(例如乙酸乙酯或第三丁基甲基醚)與0.5M氯化氫水溶液之間。分離各層。用一份或兩份有機溶劑萃取水層。將合併之有機層用一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析純化，從而產生式(XII)之α-羥基酯中間體。
α-羥基酯1 2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸乙酯 a)2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸酯
將2-(三甲基甲矽烷基氧基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲腈(21.0g,90.8mmol)及濃鹽酸(75.6ml,908mmol)之漿液於室溫下攪拌1h並於100℃下攪拌4h。將反應混合物用一份50-ml之水稀釋。移除加熱浴並繼續攪拌15h。藉由過濾收集沈澱並用兩份50-ml之1M氯化氫水溶液洗滌。將濕沈澱分配在乙酸乙酯(150ml)與1M氫氧化鈉水溶液(150ml)之間。分離各層。用兩份200-ml之0.5M氫氧化鈉水溶液萃取有機層。用一份150-ml之乙酸乙酯萃取合併之水層。藉由添加濃鹽酸(35ml)酸化合併之水層。用兩份150-ml之乙酸乙酯萃取水層。將來自酸性萃取之合併之乙酸乙酯層用一份50-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。於室溫下將殘餘物在二乙醚(100ml)中研磨3h。藉由過濾收集沈澱，用二乙醚洗滌並在真空中乾燥，從而產生米色固體狀標題化合物。自熱乙酸乙酯(90ml)結晶，從而得到白色固體狀標題化合物(7.0g,43%)。MS m/e：177([M-H]-)。
b)2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸乙酯
於室溫下向2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸(4.0g,22.4mmol)於乙醇(74.8ml)中之溶液中添加催化量(3滴)之硫酸。將反應混合物攪拌48h。在真空中蒸發溶劑。將殘餘物分配在乙酸乙酯(150ml)與1M碳酸鈉(50ml)之間。分離各層。將有機層用一份50-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而產生白色固體狀標題化合物(4.5g,97%)。
α-羥基酯2 2-羥基-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸乙酯 a)2-羥基-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸酯
於85℃至90℃下向25%鹽酸水溶液(13.9g,12.4ml,95.3mmol)之劇烈攪拌溶液中逐滴添加5-甲氧基-2-(三甲基甲矽烷基氧基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲腈(4.98g,19.1mmol)於甲苯(12ml)中之溶液。將反應混合物攪拌20h且隨後使其冷卻至室溫。將混合物分配在乙酸異丙基酯(50ml)與水(30ml)之間。分離各層。用兩份50-ml之乙酸異丙基酯萃取水層。將合併之有機層用一份30-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。在二乙醚(50ml)中研磨殘餘物。藉由過濾移除固體並用二乙醚洗滌。在真空中濃縮濾液。將殘餘物分配在第三丁基甲基醚(50ml)與1M氫氧化鈉水溶液(50ml)之間。分離各層。用兩份50-ml之1M氫氧化鈉水溶液萃取有機層。用一份100-ml之第三丁基甲基醚萃取水層。藉由添加80ml 2M氯化氫水溶液酸化合併之水層並用三份50-ml之乙酸乙酯萃取。將合併之乙酸乙酯層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。用正庚烷/2-丙醇進行急驟層析，從而產生褐色固體狀標題化合物(2.37g,60%)。MS m/e：207([M-H]-)。
b)2-羥基-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸乙酯
向2-羥基-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸(2.32g,11.1mmol)於乙醇(37.1ml)中之溶液中添加催化量之硫酸。將反應混合物於室溫下攪拌15h。在真空中蒸發溶劑。將殘餘物分配在乙酸乙酯(50ml)及1M碳酸鈉(50ml)之間。分離各層。用三份50-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份30-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥， 過濾並在真空中濃縮。用正庚烷/乙酸乙酯作為溶析液進行急驟層析，從而產生淺黃色黏性油狀標題化合物(1.57g,60%)。MS m/e：237([M+H]+)。
α-羥基酯3 2-羥基-5-甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸甲酯
標題化合物係根據通用程序XVII自5-甲基-2-[(三甲基甲矽烷基)氧基]-2,3-二氫-1H-茚-2-甲腈以45%產率以褐色油狀物形式獲得。
α-羥基酯4 2-羥基-5,6-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸乙酯
標題化合物係根據通用程序XIX自5,6-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸乙酯以30%產率以黃色油狀物形式獲得。
α-羥基酯5 5,6-二氟-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸甲酯
標題化合物係根據通用程序XVII自5,6-二氟-2-[(三甲基甲矽烷基)氧基]-2,3-二氫-1H-茚-2-甲腈以46%產率以淺褐色固體形式獲得。
α-羥基酯6 2-羥基-5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸甲酯
標題化合物係根據通用程序XVIII自5,6-二甲氧基-2-(三甲基甲矽烷基氧基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲腈以35%產率以橙色固體形式獲得。
α-羥基酯7 1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-甲酸甲酯
標題化合物係根據通用程序XVIII自1-(三甲基甲矽烷基氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-甲腈以91%產率以褐色油狀物形式獲得。MS m/e：193([M+H]+)。
α-羥基酯8 2-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸甲酯
標題化合物係根據通用程序XVIII自2-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-甲腈以84%產率以無色油狀物形式獲得。
α-羥基酯9 1-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-甲酸甲酯
標題化合物係根據通用程序XVIII自1-(三甲基甲矽烷基氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-甲腈以87%產率以黃色油狀物形式獲得。
α-羥基酯10 4-氯-2-羥基-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸乙酯
於90℃下向4-氯-7-甲氧基-2-(三甲基甲矽烷基氧基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲腈(1.01g,3.41mmol)於甲苯(6.9ml)中之溶液中添加水中之25%鹽酸(2.22ml,17.1mmol)。將反應混合物攪拌15h。移除加熱浴，並繼續攪拌2h。將反應混合物分配在乙酸乙酯(50ml)與鹽水(20ml)之間。分離各層。用兩份50-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份20-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而產生粗製α-羥酸中間體(1.3g，深褐色)。將α-羥酸中間體於乙醇(14ml)及催化量之硫酸中之混合物於室溫下攪拌6h。在真空中蒸發溶劑。將殘餘物分配在乙酸乙酯(50ml)與1M碳酸氫鈉水溶液(50ml)之間。分離各層。用兩份50-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份30-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由用正庚烷/乙酸乙酯作為溶析液實施急驟層析來進行純化，從而產生褐色黏性油狀標題化合物(0.169g,18%)。MS m/e：270([M]+)。
α-羥基酯11 2-羥基-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸乙酯
向50-ml兩頸圓底燒瓶中裝入4-氯-2-羥基-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸乙酯(0.169g,0.624mmol)及乙醇(6.2ml)。將燒瓶抽空至約 110毫巴直至溶劑開始輕柔鼓泡並在10s後用氬回填。此程序重複兩次。在添加活性炭上鈀10%(133mg，125μmol，當量：0.2)後，將燒瓶抽空至110毫巴，用氫回填並在1巴氫氣體氣氛下攪拌20h。藉由經Decalite過濾移除觸媒並用乙醇洗滌。蒸發溶劑。將殘餘物分配在乙酸乙酯(50ml)與水/鹽水(1：1)(30ml)之間。分離各層。用兩份50-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份20-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而產生淺褐色黏性油狀標題化合物(0.147g，定量)。MS m/e：236([M]+)。
式(III)之2-胺基- 唑-4-酮中間體 通用程序XX：
將分子篩4A、胍鹽酸鹽(1.6-7當量)及第三丁醇鉀於第三丁醇中之混合物於室溫下攪拌2-24h。添加式(XII)之α-羥基酯中間體，之後攪拌2-24h。將反應混合物用溶劑混合物(例如乙酸乙酯/2-丙醇(4：1)或乙酸異丙基酯/2-丙醇(4：1))稀釋。藉由過濾移除固體。將濾液用水洗滌。分離各層。用一份或兩份有機溶劑混合物萃取水層。將合併之有機層用一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。自溶劑(例如乙酸乙酯或乙酸異丙基酯)研磨，從而產生式(III)之2-胺基-唑-4-酮中間體。
2-胺基- 唑-4-酮中間體1 2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3] 唑]-4’-酮
標題化合物係根據通用程序XX自2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸乙酯以75%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：203([M+H]+)。
2-胺基- 唑-4-酮中間體2 2’-胺基-5-甲基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3] 唑]-4’-酮
標題化合物係根據通用程序XX自2-羥基-5-甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸乙酯以86%產率以淺褐色固體形式獲得。MS m/e：217([M+H]+)。
2-胺基- 唑-4-酮中間體3 2'-胺基-5,6-二甲基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'- 唑]-4'-酮
標題化合物係根據通用程序XX自2-羥基-5,6-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸乙酯以定量產率以米色固體形式獲得。MS m/e：231([M+H]+)。
2-胺基- 唑-4-酮中間體4 2’-胺基-5,6-二氟-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3] 唑]-4’-酮
標題化合物係根據通用程序XX自2-羥基-5,6-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸乙酯以73%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：239([M+H]+)。
2-胺基- 唑-4-酮中間體5 2’-胺基-5-甲氧基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3] 唑]-4’-酮
標題化合物係根據通用程序XX自2-羥基-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸乙酯以68%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：233([M+H]+)。
2-胺基- 唑-4-酮中間體6 2'-胺基-5,6-二甲氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'- 唑]-4'-酮
標題化合物係根據通用程序XX自2-羥基-5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸甲酯以35%產率以淺褐色固體形式獲得。MS m/e：264([M+H]+)。
2-胺基- 唑-4-酮中間體7 2’-胺基-2,3-二氫-4’H-螺[茚-1,5’-[1,3] 唑]-4’-酮
標題化合物係根據通用程序XX自1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-甲酸甲酯以85%產率以褐色固體形式獲得。MS m/e：203([M+H]+)。
2-胺基- 唑-4-酮中間體8 2'-胺基-3,4-二氫-1H,4'H-螺[萘-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係根據通用程序XX自2-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸甲酯以71%產率以米色固體形式獲得。
2-胺基- 唑-4-酮中間體9 2’-胺基-3,4-二氫-2H,4’H-螺[萘-1,5’-[1,3] 唑]-4’-酮
標題化合物係根據通用程序XX自1-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-甲酸甲酯以61%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：217([M+H]+)。
2-胺基- 唑-4-酮中間體10 2'-胺基-4-甲氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-唑]-4'-酮
標題化合物係根據通用程序XX自2-羥基-4-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸乙酯以69%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：233([M+H]+)。
式(V)之中間體 2-(1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-1’-基)-1,3- 唑-4(5H)-酮
於RT下向3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶](7.9g,42mmol)於二 氯甲烷(250ml)中之溶液中添加異氰酸2-氯乙醯基酯(5.0g,41.8mmol)。將混合物於22℃下攪拌1h。藉由LC/MS監測反應過程。將反應混合物倒入250ml水中並用二氯甲烷(2×200ml)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。用四氫呋喃(500ml)溶解殘餘物以產生無色溶液。添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(13ml,83mmol)。將反應混合物於RT下攪拌30分鐘。將反應混合物倒入400ml 1M氯化氫水溶液中並用乙酸乙酯(1×500ml)及二氯甲烷(2×300ml)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由自二氯甲烷與乙酸乙酯沈澱來純化淺黃色固體粗製物，從而產生白色固體狀標題化合物(5.7g，50%產率)。MS m/e：273([M+H]+)。
式(VIII)之中間體 5,5-二(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基) 唑-4(5H)-酮
於-78℃下向2-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)唑-4(5H)-酮(4.0g，15mmol，1.0當量)於四氫呋喃(107ml)中之溶液中添加雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰(29ml，29mmol，2.0當量)。於-30℃下使混合物升溫。30分鐘後，於-78℃下添加3-溴丙-1-炔(4.9ml，44mmol，3.0當量)。移除冷卻浴並使混合物升溫至室溫。將反應混合物倒入25ml 1M氯化氫水溶液中並用三份25-ml之二氯甲烷萃取。將合 併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由用正庚烷/乙酸乙酯作為溶析液急驟層析進行純化，從而產生黃色固體狀標題化合物(2.7g,52%)。MS m/e：349([M+H]+)。
式(VII)之中間體 5-(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基) 唑-4(5H)-酮
在schlenk管中，將2-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)唑-4(5H)-酮(5.0g，18mmol，1.0當量)溶解於四氫呋喃(183ml)中並於-30℃下緩慢添加雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰(18ml，18mmol，1.0當量)並攪拌1h。於0℃至5℃下向3-溴丙-1-炔(5.5g，4.1ml，37mmol，2.0當量)於四氫呋喃(33ml)中之溶液中添加Li-中間體。繼續攪拌30分鐘。將反應混合物倒入10ml 1M氯化氫水溶液中並用三份10-ml之二氯甲烷萃取。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由用正庚烷/乙酸乙酯作為溶析液急驟層析進行純化，從而產生淺褐色固體狀標題化合物(1.3g,22%)。MS m/e：311([M+H]+)。
式(XI)之中間體 2-(4-側氧基-5-(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-4,5-二氫 唑-5-基)乙腈
於-78℃下向5-(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)唑-4(5H)-酮(0.10g，0.32mmol，1.0當量)於四氫呋喃(3ml)中之溶液中添加雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰(0.39ml，0.39mmol，1.2當量)。繼續攪拌5分鐘，隨後添加2-溴乙腈(0.034ml，0.48mmol，1.5當量)。使反應混合物升溫至室溫並藉由添加10ml飽和氯化銨水溶液淬滅並用兩份20-ml之二氯甲烷萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由用正庚烷/乙酸乙酯作為溶析液急驟層析進行純化，從而產生淺褐色固體狀標題化合物(0.042g,37%)。MS m/e：350([M+H]+)。
實例 通用程序XXI：胺解
將呈游離鹼形式之式(II)之螺六氫吡啶及式(III)之2-胺基-唑-4-酮中間體於溶劑(例如乙醇、正丁醇、第三丁醇、1,4-二烷或四氫呋喃(0.1-0.3M))中之混合物於78℃至125℃下加熱6-72h。或者，將呈鹽酸鹽形式之式(II)之螺六氫吡啶(1-1.5當量)、有機鹼(例如Huenig鹼或三乙胺)(1-1.5當量)及式(III)之2-胺基-唑-4-酮中間體於溶劑(例如乙醇、正丁醇、第三丁醇、1,4-二烷或四氫呋喃(0.1-0.3M))中之混合物於78℃至125℃下加熱6-72h。或者，可在微波輻照下於130℃至160℃下將混合物加熱10-30分鐘。在冷卻至室溫後，將反應混合物分 配在有機溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)與飽和氯化銨水溶液之間。 分離各層。用一份或兩份有機溶劑萃取水層。將合併之有機層用一份鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。急驟層析或自適宜溶劑結晶進行純化，從而產生式(I)化合物。
通用程序XXII：銠催化之2+2+2環化
於室溫下向式(I)化合物於1,2-二氯乙烷(0.2M)中之溶液中添加式(IX)之炔烴中間體(1.5當量)。添加呈於1,2-二氯乙烷中之溶液形式之氯(五甲基環戊二烯基)(環辛二烯)銠(II)(0.03當量)。將反應混合物攪拌20-60分鐘並連續濃縮至乾燥。藉由急驟層析純化，從而產生式(I)化合物。
通用程序XXIII：鈷催化之2+2+2環化
將式(XI)化合物於甲苯(0.04M)及環戊二烯鈷二羰基(0.3當量)中之溶液用乙炔吹掃三次並將正壓維持於1.5巴下。將容器放置於300W鎢等前方(約5cm)並輻照1h。在反應期間，溫度升至約80℃且壓力增加至2.5巴。將反應混合物濃縮至乾燥。藉由急驟層析純化，從而產生式(I)化合物。
實例1 2’-(1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-1’-基)-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3] 唑]-4’-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]根據通用程序XXI以28%產率以白色發泡體形式獲得。MS m/e：375([M+H]+)。
實例2 1’-(4’-側氧基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3] 唑]-2’-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮 及3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮根據通用程序XXI以44%產率以淺褐色固體形式獲得。MS m/e：390([M+H]+)。
實例3 2’-(3,3-二甲基-1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-1’-基)-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3] 唑]-4’-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及3,3-二甲基-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]根據通用程序XXI以23%產率以淺褐色固體形式獲得。MS m/e：403([M+H]+)。
實例4 2'-(4-甲基-1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及4-甲基-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]根據通用程序XXI以52%產率以淺褐色固體形式獲得。MS m/e：389.5([M+H]+)。
實例5 4-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及4-甲基-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮根據通用程序XXI以55%產率以淺褐色固體形式獲得。MS m/e：403([M+H]+)。
實例6 5-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
在5ml梨形燒瓶中，合併5-溴-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮(50mg，1.0當量)及四(三苯基膦)鈀(0)(6.2mg，0.050當量)與四氫呋喃(1 ml)，從而產生褐色懸浮液。添加甲苯中之2M二甲基鋅(0.054ml，1.0當量)。將反應混合物加熱至70℃並攪拌4h。將反應混合物倒入2ml 5%碳酸鈉溶液中並用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析純化粗物質，從而以65%產率產生米色固體狀標題化合物。MS m/e：403([M+H]+)。
實例7 6-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
在5ml微波小瓶中，合併6-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮(50mg，1.0當量)及甲基酸(11mg，1.5當量)與甲苯(0.5ml)，從而產生褐色懸浮液。添加乙酸鈀(II)(0.53mg，0.02當量)、磷酸鉀單水合物(55mg，2.0當量)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(1.9mg，0.04當量)。將反應混合物加熱至90℃並攪拌4h。將反應混合物倒入2ml 5%碳酸鈉溶液中並用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析純化粗物質，從而以8%產率產生標題化合物。MS m/e：403([M+H]+)。
實例8 5-甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及5-甲氧基-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮根據通用程序XXI以25%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：419([M+H]+)。
實例9 5-羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
於-78℃下向5-甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮(0.013g,0.031mmol)於二氯甲烷(2.0ml)中之溶液中添加二氯甲烷中之1M三溴化硼(0.093ml,0.093mmol)。將反應混合物攪拌1h。移除乾冰/丙酮浴並繼續攪拌30分鐘。於0℃至5℃下進一步添加二氯甲烷中之1M三溴化硼(0.093ml,0.093mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘。移除冰浴並繼續攪拌15h。將反應混合物用冰水淬滅並分配在二氯甲烷(30ml)與飽和碳酸氫鹽水溶液(10ml)之間。分離各層。用三份10-ml之二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層用一份5-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型RP-HPLC在Gemini NX 3u 50×4.6mm管柱上利用甲醇/水作為溶析液進行純化，從而產生米色固體狀標題化合物(0.005g,40%)。MS m/e：405([M+H]+)。
實例10 6-甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及6-甲氧基-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮根據通用程序XXI以74%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：419([M+H]+)。
實例11 6-羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
於0℃至5℃下向6-甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮(60mg，1.0當量)於二氯甲烷(0.72ml)中之懸浮液中添加二氯甲烷中之1M三溴化硼溶液(0.43ml，3.0當量)。將混合物於0℃至5℃下攪拌2h，隨後於22℃下攪拌18h。將反應混合物用水淬滅並攪拌15分鐘，隨後添加二氯 甲烷。分離各相。用二氯甲烷(2×5ml)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。在藉由急驟層析純化以26%產率以白色固體形式獲得標題化合物。MS m/e：406([M+H]+)。
實例12 5,6-二甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及5,6-二甲氧基-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮根據通用程序XXI以53%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：449([M+H]+)。
實例13 5,6-二羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
於0℃至5℃下向5,6-二甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮(0.22g,0.48mmol)於二氯甲烷(2.4ml)中之溶液中添加二氯甲烷中之1M三溴化硼溶液(1.4ml,1.4mmol)。將反應混合物於0℃至5℃下攪拌10分鐘。移除冰浴並於室溫下繼續攪拌3h。於0℃至5℃下將反應混合物用冰水淬滅並攪拌5分鐘。蒸發溶劑。將殘餘物分配在乙酸乙酯(50ml)與水(10ml)之間。分離各層。使用三份50-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型RP-HPLC在Gemini NX 3u 50×4.6mm管柱上利用甲醇/水作為溶析液進行純化，從而產生紅色固體狀標題化合物(0.007g,3%)。MS m/e：421([M+H]+)。
實例14 4-氟-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2- 苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及4-氟-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮根據通用程序XXI以19%產率以白色膠形式獲得。MS m/e：407([M+H]+)。
實例15 5-氟-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及5-氟-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮根據通用程序XXI以17%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：407([M+H]+)。
實例16 7-氟-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及7-氟-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮根據通用程序XXI以51%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：407([M+H]+)。
實例17 6-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及6-氯-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮根據通用程序XXI以47%產率以褐色發泡體形式獲得。MS m/e：423([M+H]+)。
實例18 5-溴-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮 及5-溴-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮根據通用程序XXI以20%產率以淺褐色發泡體形式獲得。MS m/e：469([M+H]+)。
實例19 (-)-2’-(1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-1’-基)-2,3-二氫-4’H-螺[茚-1,5’-[1,3] 唑]-4’-酮
及
實例20 (+)-2’-(1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-1’-基)-2,3-二氫-4’H-螺[茚-1,5’-[1,3] 唑]-4’-酮
標題化合物係根據通用程序XXI自2’-胺基-2,3-二氫-4’H-螺[茚-1,5’-[1,3]唑]-4’-酮及3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]在Chiralpak AD管柱上利用正庚烷/乙醇作為溶析液對掌性HPLC分離後獲得。以溶析次序引用化合物：(-)-2’-(1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-1’-基)-2,3-二氫-4’H-螺[茚-1,5’-[1,3]唑]-4’-酮：米色固體，7%產率。MS m/e：375([M+H]+)。
(+)-2’-(1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-1’-基)-2,3-二氫-4’H-螺[茚-1,5’-[1,3]唑]-4’-酮：淺黃色固體，8%產率。MS m/e：375([M+H]+)。
實例21 5-甲基-2’-(1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-1’-基)-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3] 唑]-4’-酮
標題化合物係自2'-胺基-5-甲基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-唑]-4'-酮及3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]根據通用程序XXI以62%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：389([M+H]+)。
實例22 1’-(5-甲基-4’-側氧基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3] 唑]-2’-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2'-胺基-5-甲基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-唑]-4'-酮及3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮鹽酸鹽使用三乙胺根據通用程序XXI以74%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：403([M+H]+)。
實例23 (+)-1’-[5-甲基-4’-側氧基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3] 唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮
及
實例24 (-)-1’-[5-甲基-4’-側氧基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3] 唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮
(+)-1’-[5-甲基-4’-側氧基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮及(-)-1’-[5-甲基-4’-側氧基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮係自1’-(5-甲基-4’-側氧基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-2’-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮藉由在Lux Amylose管柱上利用正庚烷/乙醇作為溶析液對掌性HPLC分離來獲得。
獲得白色固體狀(+)-1’-[5-甲基-4’-側氧基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮(0.050g,27%)。MS m/e：403.5([M+H]+)。[α]D=+23.10(c=1.000,CHCl3,20℃)。
獲得白色固體狀(-)-1’-[5-甲基-4’-側氧基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮(0.049g,26%)。MS m/e：403.5([M+H]+)。[α]D=-21.00(c=1.000,CHCl3,20 ℃)。
實例25 5,6-二甲基-2’-(1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-1’-基)-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3] 唑]-4’-酮
標題化合物係自2'-胺基-5,6-二甲基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-唑]-4'-酮及3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]根據通用程序XXI以38%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：403([M+H]+)。
實例26 1’-(5,6-二甲基-4’-側氧基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3] 唑]-2’-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2'-胺基-5,6-二甲基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-唑]-4'-酮及3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮鹽酸鹽使用三乙胺根據通用程序XXI以12%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：417([M+H]+)。
實例27 1'-(5-甲氧基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2'-胺基-5-甲氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-唑]-4'-酮及3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮根據通用程序XXI以48%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：419([M+H]+)。
實例28 1'-(5-羥基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
於0℃至5℃下向1'-(5-甲氧基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮(0.27g,0.65mmol)於二氯甲烷(6.5ml)中之溶液中添加二氯甲烷中之1M三溴化硼 溶液(1.9ml,1.9mmol)。5分鐘後移除冰浴並繼續攪拌1h。將反應混合物於0℃至5℃下用甲醇(1ml)淬滅並攪拌5分鐘。將反應混合物分配在乙酸乙酯(50ml)與飽和碳酸氫鹽溶液(30ml)之間。分離各層。用兩份50-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份30-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。在溫乙酸乙酯(6ml)中研磨殘餘物。藉由過濾收集沈澱，用乙酸乙酯洗滌並在真空中乾燥，從而產生米色固體狀標題化合物(0.23g,90%)。MS m/e：405([M+H]+)。
實例29 2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-(三甲基甲矽烷基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係自5,5-二(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)唑-4(5H)-酮及三甲基甲矽烷基乙炔使用氯(五甲基環戊二烯基)(環辛二烯)銠(II)作為觸媒根據通用程序XXII以48%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：447([M+H]+)。
實例30 5-氟-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
在10ml圓底燒瓶中，合併2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-(三甲基甲矽烷基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮(30mg，1.0當量)及三氟化硼二乙基醚合物(1.90g，200當量)以產生黃色溶液。添加乙酸汞(2.1mg，0.1當量)及四乙酸鉛(36mg，1.2當量)並將反應混合物於室溫下攪拌1h。將反應混合物倒入20ml飽和碳酸氫鈉水溶液中並用二氯甲烷(4×25ml)萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。在急驟層析後以80%產率以淺褐色固體形式獲得標題化合物。MS m/e：393([M+H]+)。
實例31 5-氯-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
在5ml圓底燒瓶中，合併2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-(三甲基甲矽烷基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮(45mg，1.0當量)及次氯酸第三丁基酯(16mg，1.5當量)與二氯甲烷(1ml)以產生淺黃色溶液。將混合物在室溫下攪拌5h且隨後在真空下濃縮。在藉由HPLC純化後以18%產率以無色油狀物形式獲得標題化合物。MS m/e：410([M+H]+)。
實例32 1'-(5,6-二甲氧基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2'-胺基-5,6-二甲氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-唑]-4'-酮及3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮根據通用程序XXI以5%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：449([M+H]+)。
實例33 1'-(5,6-二羥基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
於0℃至5℃下向1'-(5,6-二甲氧基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮(0.064g，1.0當量)於二氯甲烷(0.72ml)中之懸浮液中添加二氯甲烷中之1M三溴化硼溶液(0.43ml，3.0當量)。將混合物於0℃至5℃下攪拌2h。將反應混合物用水淬滅並攪拌15分鐘，隨後添加二氯甲烷。分離各相。用二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析以13%產率以淺褐色固體形式獲得標題化合物。421([M+H]+)。
實例34 5,6-二氟-2’-(1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-1’-基)-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3] 唑]-4’-酮
標題化合物係自2’-胺基-5,6-二氟-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]根據通用程序XXI以10%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：411([M+H]+)。
實例35 1’-(5,6-二氟-4’-側氧基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3] 唑]-2’-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2’-胺基-5,6-二氟-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮鹽酸鹽使用三乙胺根據通用程序XXI以5%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：425([M+H]+)。
實例36 2’-(1’H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4’-六氫吡啶]-1’-基)-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3] 唑]-4’-酮
標題化合物係根據通用程序XXI自5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]鹽酸鹽及2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮使用Huenig鹼以4%產率以無色油狀物形式獲得。MS m/e：376.5([M+H]+)。
實例37 2’-(1’H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-六氫吡啶]-1’-基)-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3] 唑]-4’-酮
標題化合物係根據通用程序XXI自7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]及2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮以25%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：376([M+H]+)。
實例38 2'-(5,5-二甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及5,5-二甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]根據通用程序XXI以25%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：404([M+H]+)。
實例39 2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及7,7-二甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]根據通用程序XXI以23%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：404([M+H]+)。
實例40 2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-甲氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係自2'-胺基-5-甲氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-唑]-4'-酮及7,7-二甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]根據通用程序XXI以47%產率以淺褐色固體形式獲得。MS m/e：434([M+H]+)。
實例41 2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-羥基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
於0℃至5℃下向2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-甲氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮(0.27g,0.62mmol)於二氯甲烷(6.2ml)中之溶液中添加二氯甲烷中之1M三溴化硼溶液(1.9ml,1.9mmol)。5分鐘後移除冰浴並繼續攪拌1h。於0℃至5℃下將反應混合物用甲醇(1ml)淬滅並攪拌5分鐘。將 反應混合物分配在乙酸乙酯(50ml)與飽和碳酸氫鹽溶液(30ml)之間。分離各層。用兩份50-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份30-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。在溫乙酸乙酯(6ml)中研磨殘餘物。藉由過濾收集沈澱，用乙酸乙酯洗滌並在真空中乾燥，從而產生米色固體狀標題化合物(0.24g,93%)。MS m/e：420([M+H]+)。
實例42 2'-(2-甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及2-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]根據通用程序XXI以49%產率以白色發泡體形式獲得。MS m/e：390([M+H]+)。
實例43 2-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-5-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及2-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-5-酮根據通用程序XXI以46%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：404([M+H]+)。
實例44 2'-(3-甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及3-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]根據通用程序XXI以46%產率以淺褐色固體形式獲得。MS m/e：390([M+H]+)。
實例45 3-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-5H-螺 [呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-5-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及3-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-5-酮根據通用程序XXI以28%產率以淺黃色固體形式獲得。MS m/e：404([M+H]+)。
實例46 2'-(6-甲基-1H,1'H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及6-甲基-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]根據通用程序XXI以56%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：391([M+H]+)。
實例47 6-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及6-甲基-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮根據通用程序XXI以16%產率以褐色固體形式獲得。MS m/e：405([M+H]+)。
實例48 2'-(2-甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及2-甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]二鹽酸鹽使用Huenig鹼根據通用程序XXI以41%產率以淺褐色固體形式獲得。MS m/e：390.5([M+H]+)。
實例49 2-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及2-甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮根據通用程序XXI以16%產率以淺褐色固體形式獲得。MS m/e：404([M+H]+)。
實例50 2'-(6-甲基-1'H,3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及6-甲基-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]根據通用程序XXI以16%產率以淺褐色固體形式獲得。MS m/e：391([M+H]+)。
實例51 6-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及6-甲基-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]-3-酮根據通用程序XXI以15%產率以淺褐色固體形式獲得。MS m/e：405([M+H]+)。
實例52 2'-(3-甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及3-甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]根據通用程序XXI以27%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：390([M+H]+)。
實例53 3-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及3-甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮根據通用程序 XXI以54%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：404([M+H]+)。
實例54 6-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮 實例55 4-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮
標題化合物係自2’-胺基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮及6-氯-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮與4-氯-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮之混合物根據通用程序XXI獲得。藉由HPLC純化，從而產生：6-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮：淺褐色固體，12%產率。MS m/e：424([M+H]+)。
4-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮：淺褐色固體，1%產率。MS m/e：424([M+H]+)。
實例56 2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[b]吡啶-6,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係自2-(4-側氧基-5-(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-4,5-二氫唑-5-基)乙腈及乙炔使用環戊二烯基鈷二羰基作為觸媒根據通用程序XXIII以4%產率以無色油狀物形式獲得。MS m/e：376([M+H]+)。
實例57 3-(氯甲基)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫- 4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係自5,5-二(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)唑-4(5H)-酮及2-氯乙腈使用氯(五甲基環戊二烯基)(環辛二烯)銠(II)作為觸媒根據通用程序XXII以54%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：424([M+H]+)。
實例58 3-甲基-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
在25ml圓底燒瓶中，合併3-(氯甲基)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-(0.03g，1當量)及乙酸鈉(0.015g，2.5當量)與甲醇(3ml)以產生淺褐色懸浮液。添加炭載鈀10%(0.023g，0.3當量)。使氫氣體鼓泡通過反應混合物達5分鐘，並在1巴氫氣體氣氛下繼續攪拌1h。經由矽藻土塞過濾反應混合物並在真空中濃縮。藉由急驟層析以44%產率以淺褐色固體形式獲得標題化合物。MS m/e：390([M+H]+)。
實例59 3-(氟甲基)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係自5,5-二(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)唑-4(5H)-酮及2-氟乙腈使用氯(五甲基環戊二烯基)(環辛二烯)銠(II)作為觸媒根據通用程序XXII以28%產率以淺褐色油狀物形式獲得。MS m/e：408([M+H]+)。
實例60 3-(二氟甲基)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係自5,5-二(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六 氫吡啶]-1'-基)唑-4(5H)-酮及2,2-二氟乙腈使用氯(五甲基環戊二烯基)(環辛二烯)銠(II)作為觸媒根據通用程序XXII以85%產率以淺黃色固體形式獲得。MS m/e：426([M+H]+)。
實例61 2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-3-(三氟甲基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係自5,5-二(丙-2-炔基)-2-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)唑-4(5H)-酮及2,2,2-三氟乙腈使用氯(五甲基環戊二烯基)(環辛二烯)銠(II)作為觸媒根據通用程序XXII以1%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：444([M+H]+)。
實例62 2’-(1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-1’-基)-3,4-二氫-2H,4’H-螺[萘-1,5’-[1,3] 唑]-4’-酮
標題化合物係自2’-胺基-3,4-二氫-2H,4’H-螺[萘-1,5’-[1,3]唑]-4’-酮及3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]根據通用程序XXI以3%以淺褐色固體形式獲得。MS m/e：390([M+H]+)
實例63 1’-(4’-側氧基-3,4-二氫-2H,4’H-螺[萘-1,5’-[1,3] 唑]-2’-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2’-胺基-3,4-二氫-2H,4’H-螺[萘-1,5’-[1,3]唑]-4’-酮及3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮根據通用程序XXI以3%以淺黃色固體形式獲得。MS m/e：403([M+H]+)。
實例64 2’-(1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-1’-基)-3,4-二氫-1H,4’H-螺[萘-2,5’-[1,3] 唑]-4’-酮
標題化合物係自3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]及2'-胺基-3,4- 二氫-1H,4'H-螺[萘-2,5'-唑]-4'-酮根據通用程序XXI以9%產率以白色固體形式獲得。MS m/e：388([M+H]+)。
實例65 1’-(4’-側氧基-3,4-二氫-1H,4’H-螺[萘-2,5’-[1,3] 唑]-2’-基)-1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮
標題化合物係自2'-胺基-3,4-二氫-1H,4'H-螺[萘-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮及3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮根據根據通用程序XXI以37%以米色固體形式獲得。MS m/e：403([M+H]+)
實例66 1’-[4’-側氧基-3,4-二氫-1H,4’H-螺[萘-2,5’-[1,3] 唑]-2’-基]-1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮鏡像異構物A
及
實例67 1’-[4’-側氧基-3,4-二氫-1H,4’H-螺[萘-2,5’-[1,3] 唑]-2’-基]-1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮鏡像異構物B
1’-[4’-側氧基-3,4-二氫-1H,4’H-螺[萘-2,5’-[1,3]唑]-2’-基]-1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮鏡像異構物A及1’-[4’-側氧基-3,4-二氫-1H,4’H-螺[萘-2,5’-[1,3]唑]-2’-基]-1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮鏡像異構物B係自1’-(4’-側氧基-3,4-二氫-1H,4’H-螺[萘-2,5’-[1,3]唑]-2’-基)-1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮藉由在Reprosil Chiral-NR管柱上利用正庚烷/乙醇作為溶析液進行對掌性HPLC分離來獲得。以溶析次序引用化合物：獲得米色粉末狀1’-[4’-側氧基-3,4-二氫-1H,4’H-螺[萘-2,5’-[1,3]唑]-2’-基]-1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮鏡像異構物A(0.011g,11%)。MS m/e：403([M+H]+)。
獲得米色粉末狀1’-[4’-側氧基-3,4-二氫-1H,4’H-螺[萘-2,5’- [1,3]唑]-2’-基]-1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮鏡像異構物B(0.011g,11%)。MS m/e：403([M+H]+)。
實例68 2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-4-甲氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
標題化合物係自2'-胺基-4-甲氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-唑]-4'-酮及7,7-二甲基-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]根據通用程序XXI以41%產率以米色固體形式獲得。MS m/e：434([M+H]+)。
實例69 2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-4-羥基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
於0℃至5℃下向2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-4-甲氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮(0.066g,0.152mmol)於二氯甲烷(1.5ml)中之溶液中添加二氯甲烷中之1M三溴化硼溶液(0.457ml,0.457mmol)。5分鐘後移除冰浴，並繼續攪拌5min。於0℃至5℃下用甲醇(0.25ml)淬滅過量三溴化硼並攪拌5分鐘。將反應混合物分配在乙酸乙酯(50ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)之間。分離各層。用兩份40-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份25-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。自乙酸乙酯(1ml)結晶，從而產生米色固體狀標題化合物(0.041g,64%)。MS m/e：420([M+H]+)。
實例70 2'-(7,7-二甲基-1-氧離子基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
向2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮(0.300g,0.744mmol)於二 氯甲烷(7.44ml)中之混合物中添加間-氯過氧苯甲酸(0.192g,1.12mmol)。繼續攪拌72h。將反應混合物分配在二氯甲烷(30ml)與飽和碳酸氫鹽溶液(30ml)之間。分離各層。用三份30-ml之二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層用一份30-ml之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型RP-HPLC在Gemini NX 3u 50×4.6mm管柱上利用水/乙腈/三乙胺進行純化，從而產生白色固體狀標題化合物(0.20g,65%)。MS m/e：420([M+H]+)。
實例71 2'-(3-羥基-7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
及
實例72 2'-(2-羥基-7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3] 唑]-4'-酮
a)乙酸7,7-二甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-3-基酯及乙酸7,7-二甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-2-基酯
將2'-(7,7-二甲基-1-氧離子基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮(0.140g,0.334mol)及2,4,6-三甲基吡啶(0.089ml,0.668mmol)於乙酸酐(3.15ml,33.4mmol)中之溶液於140℃下加熱並攪拌15h。將反應混合物分配在乙酸乙酯(50ml)與飽和碳酸氫鹽溶液(75ml)之間。分離各層。用兩份50-ml之乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用一份30飽和氯化銨溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型RP-HPLC在Gemini 5um C18 100×30mm管柱上利用水/乙腈/甲酸純 化，從而產生乙酸7,7-二甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-3-基酯及乙酸7,7-二甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-2-基酯。
以6%產率獲得米色固體狀乙酸7,7-二甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-3-基酯。MS m/e：462([M+H]+)。
以10%產率獲得米色固體狀乙酸7,7-二甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-2-基酯。MS m/e：462([M+H]+)。
b)2'-(3-羥基-7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮
向乙酸7,7-二甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-3-基酯(0.010g,0.0217mmol)於甲醇(1ml)中之溶液中添加甲醇中之5.4M甲醇鈉溶液(0.000401ml，2.17μmol，當量：0.0999)。繼續攪拌30分鐘。將反應混合物分配在二氯甲烷(20ml)與飽和氯化銨溶液(10ml)之間。分離各層。用三份20-ml之二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而產生米色固體狀粗製標題化合物(0.009g,99%)。MS m/e：420([M+H]+)。
c)2'-(2-羥基-7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮
向乙酸7,7-二甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-2-基酯(0.015g,0.0325mmol)於甲醇(1ml)中之溶液中添加甲醇鈉(0.000602ml,0.00325mmol)。繼續攪拌30分鐘。將反應混合物分配在二氯甲烷(20ml)與飽 和氯化銨溶液(10ml)之間。分離各層。用三份20-ml之二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而產生粗製標題化合物(0.012g,88%)。MS m/e：420([M+H]+)。
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19Compendium of Chemical Terminology，第2版，A. D. McNaught及A. Wilkinson (編輯)。Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)

Claims (18)

  1. 一種式I化合物， 其中X1 係C-R1或N；X2 係C-R1或N；X3 係C-R1或N；X4 係C-R1或N；其中X1、X2、X3及X4中僅一者係N；R1 各自單獨地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6-烷基及C1-6-烷氧基；R2 係選自由H及C1-6烷基組成之群；R3 係選自由H及C1-6烷基組成之群；或R2與R3一起形成=O；Y1 係C-R4或N；Y2 係C-R4或N；Y3 係C-R4或N；Y4 係C-R4或N；其中Y1、Y2、Y3及Y4中僅一者係N；R4 各自單獨地選自由以下組成之群：氫、鹵素、鹵素-C1-6-烷基、羥基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基及Si(C1-6-烷基)3；m 係1、2或3；且 n 係0或1；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中X1 係C-H或N；X2 係C-R1或N；X3 係C-R1；X4 係C-H或N；其中X1、X2、X3及X4中僅一者係N；R1 各自單獨地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基及C1-6-烷基；R2 係選自由H及C1-6烷基組成之群；R3 係選自由H及C1-6烷基組成之群；或R2與R3一起形成=O；Y1 係C-H或N；Y2 係C-R4或N；Y3 係C-R4或N；Y4 係C-H或N；其中Y1、Y2、Y3及Y4中僅一者係N；R4 各自單獨地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基及C1-6-烷基；m 係1；且n 係1。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中X1、X2、X3及X4各自係CH；R2及R3各自係H；m及n各自係1； Y1及Y4各自係CH；且Y2及Y3各自係CF。
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中X1、X2及X3各自係CH且X4係N；R2及R3各自係C1-6-烷基；m及n各自係1；且Y1、Y2、Y3及Y4各自係CH。
  5. 一種如請求項1之式I化合物之中間體，其中X1 係C-R1；X2 係C-R1；X3 係C-R1；X4 係NO；R1 各自單獨地選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、C1-6-烷基及C1-6-烷氧基；R2 係選自由H及C1-6烷基組成之群；R3 係選自由H及C1-6烷基組成之群；或R2與R3一起形成=O；Y1 係C-R4或N；Y2 係C-R4或N；Y3 係C-R4或N；Y4 係C-R4或N；其中Y1、Y2、Y3及Y4中僅一者係N；R4 各自單獨地選自由以下組成之群：氫、鹵素、鹵素-C1-6-烷基、羥基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基及Si(C1-6-烷基)3；m 係1、2或3；且n 係0或1； 或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項5之式I化合物之中間體，其中X1、X2及X3各自係CH且X4係NO；R2及R3各自係C1-6-烷基；m及n各自係1；且Y1、Y2、Y3及Y4各自係CH。
  7. 如請求項5之式I化合物之中間體，其中X1、X2及X3各自係CH且X4係NO；R2及R3各自係H；m及n各自係1；且Y1、Y2、Y3及Y4各自係CH。
  8. 如請求項1至2中任一項之式I化合物，其選自由以下組成之群：(1R)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-2,3-二氫-4'H-螺[茚-1,5'-[1,3]唑]-4'-酮，(1S)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-2,3-二氫-4'H-螺[茚-1,5'-[1,3]唑]-4'-酮，1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(4'-側氧基-3,4-二氫-1H,4'H-螺[萘-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(4'-側氧基-3,4-二氫-2H,4'H-螺[萘-1,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二氟-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二羥基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮， 1'-(5,6-二甲氧基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二甲基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5-羥基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5-甲氧基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5-甲基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-[(2R)-4'-側氧基-3,4-二氫-1H,4'H-螺[萘-2,5'-[1,3]唑]-2'-基]-1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-[(2R)-5-甲基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-[(2S)-4'-側氧基-3,4-二氫-1H,4'H-螺[萘-2,5'-[1,3]唑]-2'-基]-1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-[(2S)-5-甲基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-3-(三氟甲基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-3,4-二氫-2H,4'H-螺[萘-1,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-3,4-二氫-1H,4'H-螺[萘-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮， 2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-(三甲基甲矽烷基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[b]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(2-羥基-7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(2-甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(2-甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3,3-二甲基-1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3-羥基-7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3-甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3-甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(4-甲基-1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(5,5-二甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(6-甲基-1H,1'H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(6-甲基-1'H,3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮， 2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-甲氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-羥基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-4-甲氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-4-羥基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1-氧離子基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-5-酮，2-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮，2'-螺[5H-呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基螺[二氫茚-2,5'-唑]-4'-酮，2'-螺[7H-呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基螺[二氫茚-2,5'-唑]-4'-酮，3-(氯甲基)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，3-(二氟甲基)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，3-(氟甲基)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮， 3-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-5-酮，3-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮，3-甲基-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，4-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮，4-氟-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，4-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5,6-二氟-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5,6-二羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5,6-二甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5,6-二甲基-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5-溴-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-氯-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5-氟-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮， 5-氟-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5-羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-甲基-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，6-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮，6-羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮，6-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，及7-氟-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮。
  9. 如請求項1至2中任一項之式I化合物，其選自由以下組成之群：(+)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-2,3-二氫-4'H-螺[茚-1,5'-[1,3]唑]-4'-酮，(-)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-2,3-二氫-4'H-螺[茚-1,5'-[1,3]唑]-4'-酮，1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1’-(4’-側氧基-3,4-二氫-1H,4’H-螺[萘-2,5’-[1,3]唑]-2’-基)-1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮，1'-(4'-側氧基-3,4-二氫-2H,4'H-螺[萘-1,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二氟-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二羥基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二甲氧基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二甲基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5-羥基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5-甲氧基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5-甲基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1’-[4’-側氧基-3,4-二氫-1H,4’H-螺[萘-2,5’-[1,3]唑]-2’-基]- 1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮鏡像異構物A，1’-[4’-側氧基-3,4-二氫-1H,4’H-螺[萘-2,5’-[1,3]唑]-2’-基]-1’H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮鏡像異構物B，(-)-1’-[5-甲基-4’-側氧基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮，(+)-1’-[5-甲基-4’-側氧基-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-2’-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-3-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-3-(三氟甲基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-3,4-二氫-2H,4'H-螺[萘-1,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-3,4-二氫-1H,4'H-螺[萘-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-(三甲基甲矽烷基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[b]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(2-甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(2-甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3,3-二甲基-1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3-甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)- 1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3-甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(4-甲基-1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(5,5-二甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(6-甲基-1H,1'H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(6-甲基-1'H,3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-甲氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-羥基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-5-酮，2-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮，2’-(1’H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4’-六氫吡啶]-1’-基)-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮，2’-(1’H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-六氫吡啶]-1’-基)-1,3-二氫-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]唑]-4’-酮，3-(氯甲基)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)- 5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，3-(二氟甲基)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，3-(氟甲基)-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，3-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-5-酮，3-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮，3-甲基-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5,7-二氫-4'H-螺[環戊并[c]吡啶-6,5'-[1,3]唑]-4'-酮，4-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮，4-氟-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，4-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5,6-二氟-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5,6-二羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5,6-二甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5,6-二甲基-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5-溴-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)- 3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-氯-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5-氟-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-氟-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5-羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-甲基-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，6-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-氯-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮，6-羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-甲氧基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)- 1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮，6-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，及7-氟-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮。
  10. 如請求項1至2中任一項之式I化合物，其選自由以下組成之群：1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二氟-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5,6-二羥基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-(5-羥基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，1'-[(2R)-5-甲基-4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3-甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3-甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(5,5-二甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(6-甲基-1H,1'H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮， 2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-5-羥基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，3-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-5-酮，3-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-7-酮，5,6-二氟-2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，5,6-二羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-氟-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，5-羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，6-羥基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，及6-甲基-1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-1H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1-酮。
  11. 如請求項1至2中任一項之式I化合物，其選自由以下組成之群：2'-(1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，1'-(4'-側氧基-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-2'-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-六氫吡啶]-3-酮，2'-(6-甲基-1H,1'H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-3,4'-六氫吡啶]-1'-基)- 1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，2'-(3-甲基-1'H,5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮，及2'-(3-甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮。
  12. 如請求項1至2中任一項之式I化合物，其係2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1,3-二氫-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]唑]-4'-酮。
  13. 一種製造式I化合物之方法，其包含以下步驟：使式(II)化合物 與式(III)化合物反應 其中n、m、R2、R3、X1-4及Y1-4係如上文針對式(I)所定義。
  14. 如請求項1至2中任一項之式I化合物，其係藉由如請求項13之方法製得。
  15. 如請求項1至2中任一項之式I化合物，其用作治療活性物質。
  16. 如請求項1至2之式I化合物，其在以下病況中作為在周邊及中樞起作用之治療活性物質：升壓素不適當分泌、焦慮症、抑鬱 症、強迫症、自閉症系列病症、精神分裂症、攻擊性行為及相移睡眠障礙，具體而言時差。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之式I化合物及醫藥上可接受之載劑及/或醫藥上可接受之輔助物質。
  18. 一種如請求項1至12中任一項之式I化合物之用途，其用於製造用以在以下病況中在周邊及中樞起作用之藥劑：升壓素不適當分泌、焦慮症、抑鬱症、強迫症、自閉症系列病症、精神分裂症、攻擊性行為及相移睡眠障礙，具體而言時差。
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