JP2011516556A - Cgrp受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年4月11日に出願した米国仮特許出願第61/044198号の利益を主張する。
R1は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルSO2、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R2は、
R3は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
Ar1は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルキルSO2からなる群より選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルであり;
Xは、O、CH2、またはNHであり;並びに
Yは、結合、O、CH2、またはNHである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
R1が、水素、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R2が、
R3が、水素またはハロであり;
R4が、水素またはハロであり;
Ar1が、0〜2個のハロで置換されたフェニルであり;
Xが、O、CH2、またはNHであり;並びに
Yが、Oである、
式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
R1が、水素、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ、またはt−ブチルアミノであり;
R2が、
Ar1が、フェニルまたはジフルオロフェニルであり;
Xが、O、CH2、またはNHであり;並びに
Yが、Oである、
式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
R2は、ピペリジニルであって、
R3は、水素またはアルキルであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
Ar1は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルであり;
Xは、O、CH2、またはNR3であり;
Yは結合、メチレン、O、またはNR3である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
本化合物は、当技術分野で周知の方法(以下に記載する方法および当技術分野の範囲内にある様々なバリエーションを含む)によって作ることができる。いくつかの試薬および中間体は、周知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて、当技術分野で周知の方法によって作ることができる。以下の方法はそれを例示するためのものであって、本発明の範囲を制限するためのものではない。当業者が認識していることだが、これらの化合物の合成に利用可能な方法は多くあるし、またそれらの化合物の合成は以下に例示される方法に限定されるものではない。化合物およびそれらを作る手順が例示されていないバリエーションも、当技術分野の範囲内にある。合成スキームの中で一般的な構造式および態様を説明するためのバリエーションと、特許請求の範囲または明細書の他の箇所のバリエーションとでは、異なるし、また混同されるべきではない。これらのバリエーションは、本化合物のいくつかをどのように作るか例示するに過ぎない。
「NaHMDS」は、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;
「DMF」は、N,N−ジメチルホルムアミド;
「MeOH」は、メタノール;
「NBS」は、N−ブロモコハク酸イミド;
「Ar」は、アリール;
「TFA」は、トリフルオロ酢酸;
「LAH」は、水素化アルミニウムリチウム;
「BOC」・「DMSO」は、ジメチルスルホキシド;
「h」は、時間;
「rt」は、室温または保持時間(文脈で指示);
「min」は、分;
「EtOAc」は、酢酸エチル;
「THF」は、テトラヒドロフラン;
「EDTA」は、エチレンジアミンテトラ酢酸;
「Et2O」は、ジエチルエーテル;
「DMAP」は、4−ジメチルアミノピリジン;
「DCE」は、1,2−ジクロロエタン;
「ACN」は、アセトニトリル;
「DME」は、1,2−ジメトキシエタン;
「HOBt」は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;
「DIEA」は、ジイソプロピルエチルアミン;
「Nf」は、CF3(CF2)3SO2−;および
「TMOF」は、オルトギ酸トリメチル。
(インビトロ薬理学)
組織培養
SK−N−MC細胞は、10%胎児ウシ血清(インビトロジェン社製)を用いて補填した培地[アール(Earle)塩およびL−グルタミン(インビトロジェン社製)を有する最小必須培地]中で、単層として、5%CO2下、37℃で増殖させた。
CGRP受容体を発現するSK−N−MC細胞から粗膜を調製した。該細胞を、リン酸緩衝化生理食塩水(155mM NaCl、3.3mM Na2HPO4、1.1mM KH2PO4、pH7.4)を用いて2回すすぎ、低張性溶解緩衝液[10mM トリス(pH7.4)および5mM EDTAを含む]中、4℃で5〜10分間インキュベートした。該細胞をプレートからポリプロピレンチューブ(16×100mm)へ移し、ポリトロン(polytron)を用いてホモジナイズした。ホモジネートを30分間、32,000×gで遠心分離した。ペレットを、0.1%哺乳動物プロテアーゼ阻害剤カルテル(シグマ製)を有する冷低張性溶解緩衝液中に再懸濁し、タンパク質濃度についてアッセイした。SK−N−MCホモジネートを一定分量取り、−80℃で保存した。
本発明の化合物を溶解し、そして100%DMSOを用いて、段階希釈法を行なった。化合物の段階希釈物からのアリコートをさらに、アッセイ緩衝液[トリス−Cl(50mM)、pH7.5、MgCl2(5mM)、0.005%トリトンX−100]中に25倍で希釈し、そして96ウェルアッセイプレート中に移した(容量50μl)。[125I]−CGRP(GE HealthcareまたはPerkin−Elmer)をアッセイ緩衝液中で72pMまで希釈し、そして容量50μlを各ウェルに加えた。SK−N−MC膜を解凍し、新鮮な0.1%哺乳類プロテアーゼ阻害剤カクテル(シグマ製)を用いてアッセイ緩衝液中で希釈し、そして再びホモジナイズした。SK−N−MCホモジネート(7μg/ウェル)を容量100μLで加えた。次いで、アッセイプレートを、室温で2時間インキュベートした。アッセイを、過剰量の冷洗浄用緩衝液[トリス−Cl(50mM)、pH7.5、0.1%BSA]を加えることによって終結させ、直後に予め0.5%PEI中に浸漬させたガラスファイバーフィルター(ワットマン GF/B)を用いてろ過した。非特異的な結合は、1μM ベータ−CGRP(Bachem)を用いて決めた。タンパク質結合性放射活性は、ガンマまたはシンチレーションカウンターを用いて測定した。得られたデータを4パラメータ競合結合方程式(four parameter competitive binding equation)(XLfit v2.0)で解析し、またIC50値を、放射性リガンド結合の50%を置きかえるのに必要とする、本発明の化合物の濃度として定義した。[125I]−CGRPの最終アッセイ濃度は、18pMであった。[125I]−CGRPの平均Kdは、25.4pM。本発明の化合物は全て、少なくとも2回の別々の実験によって評価した。表1にデータの一覧を示す。
ヒトCGRPペプチドと実施例20との相互作用の性質は、飽和結合実験を用いて詳細に研究した。[125I]−CGRPとSK−N−MC細胞膜の結合増加濃度を、300pMおよび600pMの実施例20の非存在下(コントロール条件)および存在下で測定した。飽和データは、見かけの平衡解離定数(Kd)および結合部位の最大値(Bmax)を評価するために(Prizm v4.0、Graphpad)、一部位(one site)結合方程式を用いて分析した。実施例20を添加したことによる、[125I]−CGRP結合の結合パラメータ(Kd、Bmax)の影響を測定し、比較した。実施例20は、[125I]−CGRP結合の最大結合部位(Bmax)を著しく変化させることなく、[125I]−CGRP結合のKdを用量依存的に増加させた。これは、実施例20によってもたらされる、[125I]−CGRPの結合阻害の競合機構を示唆する。実施例20を3つの別々の実験で評価した(代表的なデータセットに関しては図1を参照。[125I]−CGRP飽和/スキャッチャード分析)。
CGRP受容体複合体のアゴニスト刺激は、アデニル酸シクラーゼのGs依存性活性化による環状AMP産生(アデノシン3’5’−環状モノリン酸塩)をもたらす(Juaneda C et al., TiPS, 2000; 21:432-438)。してみると、CGRP受容体アンタゴニストは、SK−N−MC細胞中でのCGRP誘発性の環状AMP形成(それは自然にCGRP受容体複合体を発現)を阻害する(Doods H et al., Br J Pharmacol,2000; 129(3):420-423)。実施例20の、CGRP誘発性cAMP形成をブロックする能力を、商業的に入手可能なcAMP HTRFキット(カタログナンバー:62AM2PEC、CisBioInternational)を用いて評価した。シルド分析の形式を用いた。というのも、それは拮抗作用機構の研究が可能だからである。この形式において、CGRP刺激性cAMP産生の用量応答は、CGRP単独または様々な濃度の実施例20の存在下のいずれかで得られた。手短に、実施例20をSK−N−MC細胞と一緒に予め15分間、インキュベートした。様々な濃度のCGRPを加えて、該細胞を室温で30分間、インキュベートした。該細胞を溶解試薬で溶解し、メーカーの使用説明書に従って用いたHTRFによってcAMP濃度を決定した。既知のcAMP量を用いて標準的な曲線を調べて、それと同時に、HTRFとnM cAMPの比率の変換を可能とした。次いで、生じた曲線を、グローバルフィッティング(global fitting)でガッダム(Gaddum)/シルド式を個別に用いて評価した(Prizm v4.0、 Graphpad)。実施例20は、最大反応を変えずに、CGRPのEC50の右方移動をもたらした。全体的適合(global fit)を得るために、以下のパラメータを分けて[トップ、ボトム、logEC50、ヒルスロープ(Hill slope)、およびpA2]、あらゆる曲線を同時に適合した。非拘束のシルドスロープを用いた、2つの別々の実験に関する全体的適合は、1.17および0.8のシルドスロープ値に戻り、単純な競合的アンタゴニストに関する、予想される〜1のシルドスロープと整合する(方法論に関しては、Moltulsky etal., 2003, Graphpad Software Inc. を参照)。いずれの実施例20データセット(1のシルドスロープを用いる)の平均Kbも247±40pM(シルドスロープでプロットした、実施例20に関する代表的な全体的適合データセットは図2を参照。機能上の拮抗作用/シルド分析)。
概要
カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)により引き起こされる症状(脳内動脈の神経因性血管拡張を含む)のカスケード・ブロッキングは、片頭痛治療剤として提案されているものの(Edvinsson et al CNS Drugs 2001 15:745; Benemei et al Curr Opin Pharmacol 2009 9:9)、新規な小分子CGRP受容体アンタゴニストは種特異的な相違を示し、げっ歯類において比較的乏しい活性を有するから(Mallee et al. J Biol Chem 2002 277:14294)、インビボ有効性を評価するための新しいモデルが求められる。非ヒト霊長類(例えば、マーモセット)は、ヒト受容体の表現型の役割を担う、RAMP1配列中の特定のアミノ酸残基(Trp74)が存在するから、ヒト様CGRP受容体の薬理学を有する唯一の動物として知られる(Mallee et al. J Biol Chem 2002 277:14294)。現在の片頭痛モデルは、主にラットを使用するか(Escott et al. Brain Res 1995 669:93; Williamson et al. Cephalalgia 1997 17:525)、または霊長類に対して侵襲的な終末手順であるから(Doods et al. Br J Pharmacol 2000 129:420)、非ヒト霊長類において、CGRP受容体アンタゴニストのインビボ有効性を評価するための、非侵襲的で死に至らせない(終末でない)新規モデルを開発した。三叉神経活性化は、脳内(Goadsby & Edvinsson, 1993)および顔面血流量(Doods et al., 2000)のいずれもを増加させることが知られている一方で、顔面血流量および脳内動脈拡張の間の直接的な相関関係を同一の動物で行った実証例は今まで知られていなかった。したがって、非ヒト霊長類の研究を開始する前に、同一動物において脳内動脈直径および顔面血流量の変化の両方を測定していた終末研究の脳内動脈拡張の代わりに、顔面血流量のレーザードップラー測定をラットで直接検証した(図3を参照。ラットにおける脳内動脈拡張の代わりとしての顔面血流量の直接検証)。いずれの測定においても、同様の増加が、静脈内のCGRPによって誘発され、またペプチドアンタゴニストhαCGRP(8−37)によってブロックされた。次に、顔面血流量における、静脈内のCGRP誘発変化の方法を、hαCGRP(8−37)を用いて、イソフルラン麻酔したラットで回復(recovery)モデルとして検証した。このげっ歯類が死に至らない方法(survival method)を、次に非ヒト霊長類において確立し、静脈内のCGRP活性を決定する用量反応研究が完成した(図4を参照。非ヒト霊長類のレーザードップラー顔面血流量における、hαCGRPの用量反応)。ペプチドおよび小分子CGRP受容体アンタゴニストを用いて、非ヒト霊長類モデルを検証した。小分子アンタゴニストまたはhαCGRP(8−37)での前処理は、霊長類の顔面血流量を用量依存的に、静脈内のCGRP刺激増加を阻害した[表2を参照。非ヒト霊長類(例えば、コモンマーモセット)のレーザードップラー顔面血流量における、CGRP誘発増加の阻害]。アンタゴニストの後処理も、顔面血流量におけるCGRP誘発の増加を逆転させた(示していない)。この死に至らないモデルが提供するのは、非ヒト霊長類における、またはヒト化のRAMP1(Trp74)[それは、脳内動脈直径における活性の代理マーカーとして、類似のCGRP受容体薬理学を有する]を有する遺伝子組み換え動物における、CGRP受容体アンタゴニストの予防的および不稔(abortive)効果を評価するための、新規で、非侵襲的な回復手順である。
成体雄性および雌性の一般的なマーモセット(Callithrix jacchus)はハーラン(Harlan)から購入し、350〜550gを被験体として用いた。
動物に、誘導(induction)チャンバー中でイソフルラン吸入によって麻酔をかけた(4〜5%比で誘起、1〜2.5%で保つ;Solomonらによる1999)。麻酔を顔面マスクによって、空気:酸素(50:50)およびイソフルランの一定の供給量を運搬することによって、または挿菅および人工呼吸(血中ガスは追跡する)によって保った。体温は、直腸プローブを有する自動温度制御表面(automated temperature controlled surface)上に置くことによって、38±0.5℃に保った。小部位の下毛(fur)(約1.5cm平方)は、脱毛用クリーム剤および/またはシェービングクリーム剤を用いて、顔面の片側または両側から除去した。外科用部位をクリップし、そしてベタジン(betadine)を用いて調製した。静脈内ラインを、試験化合物およびCGRP受容体アゴニストの投与のために、いずれかの利用可能な静脈中に入れ、必要ならば、血中ガスモニタリングおよび含有量分析のために血液標本(最大2.5ml、10%)を取り出した。研究の終わりの方で、血中糖を維持するために、5%デキストロース溶液を静脈内投与した。麻酔の深さは、血圧および心拍数をそれぞれ、非侵襲的な袖口の方法(non−invasive arm cuff method)およびパルス酸素濃度計を用いて測定することによってモニターした。5〜10mg/kgの静脈内のグアネチジン(これは、必要に応じて、5mg/kg静脈内で補足する)は、繰り返し刺激誘発性の血流量変化で見られる、顔面血流量におけるピーク流量を安定化させるために与えても良い(Escottらによる1999)。微小血管血流量は、自己接着性レーザードップラー流動プローブ(self adhesive laser Doppler flow probe)を顔面の皮膚に付することによってモニターする。
試験化合物は、静脈内(0.01〜5ml/kg)、筋肉内(0.01〜0.5ml/kg)、皮下(0.01〜5ml/kg)、または経口(0.1〜10ml/kg)に投与してもよい(Diehl et al., 2001)。CGRP受容体アゴニストは、静脈内(0.01〜5ml/kg)、皮内(10〜100μl/部位)、または皮下(10〜100μl/部位)送達されてもよい。
顔面流入量のコントロール増大は、血管拡張薬(例えば、CGRP)(0.05〜100μg/kg、静脈内;または2〜20pmol/皮内部位)の投与によって誘発される。試験化合物またはベヒクルは、血管拡張薬の繰り返し投与の前(処置前)または後(処置後)のいずれかに投与して、予防学的なまたは治療学的な作用を評価するための能力を与える。血圧は麻酔の適当な深さを確認するために常時モニターし、そして麻酔を前処置値と一致する安定なレベルを保つために調節する。これまでのマーモセットにおける電気生理学的な研究により、記録はイソフルラン濃度に対して感受性であることが見出されているように(Solomon, 1999)、レーザードップラー流量計データの収集の間、イソフルランは0.25〜0.75%まで低下し得る。使用する動物の数を減少するために、血流量における、静脈注射の血管拡張薬誘発変化に対する試験化合物の影響を、単一セッションで6回まで繰り返してもよい。
動物を、輸送ゲージに戻す。そのゲージを温度制御された表面上に置いて、十分に覚醒して移動する(ambulatory)まで動物を暖かく保つ。動物は7〜14日休ませてから再び試験してもよく、また、動物の健康に依存するが、7〜14日間隔で繰り返して試験してもよい。
式Iの化合物は、CGRP受容体を阻害する。したがって、該化合物は、異常なCGRP量に関連している症状または疾患、あるいはCGRP量の調節によって治療効果があり得る症状または疾患を治療するのに有用である。
(a)腸粘膜における免疫調節、
(b)心臓アナフィラキシー傷害からの保護効果、
(c)骨吸収のインターロイキン−1b(IL−1b)刺激を、刺激または防止すること、
(d)脊髄ニューロンにおけるNK1受容体の発現調整、および
(e)喘息を含む気道炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患、
からなる群より選択される方法に関する。以下を参照:(a) Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick. Institute of Physiology, Philipps University, Marburg, Germany. Digestion (2002), 66(4), 197-203; (b) Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis. Rang, Wei-Qing; Du, Yan-Hua; Hu, Chang-Ping; Ye, Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han-Wu; Li, Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (2003), 367(3), 306-311; (c) The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1. Lian, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo, Huaican. Department of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Peop. Rep. China. Journal of Tongji Medical University (2001), 21(4), 304-307, (d) Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokinin1 receptors by rat spinal neurons. Seybold VS, McCarson KE, Mermelstein PG, Groth RD, Abrahams LG. J. Neurosci. 2003 23 (5): 1816-1824. epartment of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeutics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66160 (e) Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice. Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, Takahide; Oh-Hashi, Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan. American Journal of Physiology (2002), 283(5,Pt. 1), L963-L970; (f) Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A. Charite Campus-Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130; and (g) Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation. Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218.
「NaHMDS」は、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;
「DMF」は、N,N−ジメチルホルムアミド;
「MeOH」は、メタノール;
「NBS」は、N−ブロモコハク酸イミド;
「Ar」は、アリール;
「TFA」は、トリフルオロ酢酸;
「LAH」は、水素化アルミニウムリチウム;
「BOC」・「DMSO」は、ジメチルスルホキシド;
「h」は、時間;
「rt」は、室温または保持時間(文脈に示す);
「min」は、分;
「EtOAc」は、酢酸エチル;
「THF」は、テトラヒドロフラン;
「EDTA」は、エチレンジアミンテトラ酢酸;
「Et2O」は、ジエチルエーテル;
「DMAP」は、4−ジメチルアミノピリジン;
「DCE」は、1,2−ジクロロエタン;
「ACN」は、アセトニトリル;
「DME」は、1,2−ジメトキシエタン;
「HOBt」は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;
「DIEA」は、ジイソプロピルエチルアミン、
「Nf」は、CF3(CF2)3SO2−;および
「TMOF」は、オルトギ酸トリメチル。
「1×」は、1回、
「2×」は、2回、
「3×」は、3回、
「℃」は、摂氏温度、
「eq」は、当量、
「g」は、グラム、
「mg」は、ミリグラム、
「L」は、リットル、
「mL」または「ml」は、ミリリットル、
「μL」は、マイクロリットル、
「N」は、規定濃度、
「M」は、モル、
「mmol」は、ミリモル、
「min」は、分、
「h」は、時間、
「rt」は、室温、
「RT」は、保持時間、
「atm」は、気圧、
「psi」は、ポンド毎平方インチ、
「conc.」は、濃縮、
「sat」または「sat’d」は、飽和、
「MW」は、分子量、
「mp」は、融点、
「ee」は、エナンチオマー過剰、
「MS」または「Mass Spec」は、質量分析、
「ESI」は、エレクトロスプレーイオン化質量分析、
「HR」は、高分解能、
「HRMS」は、高分解能質量分析 、
「LCMS」は、液体クロマトグラフィー質量分析、
「HPLC」は、高速液体クロマトグラフィー、
「RP HPLC」は、逆相HPLC、
「TLC」または「tlc」は、thin 層 クロマトグラフィー、
「NMR」は、核磁気共鳴分光法、
「1H」は、プロトン、
「δ」は、デルタ、
「s」は、一重項、
「d」は、ニ重項、
「t」は、三重項、
「q」は、四重項、
「m」は、多重項、
「br」は、ブロード、
「Hz」は、ヘルツ、並びに
「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および 「Z」は、当業者によく知られた立体化学の命名。
オーブン乾燥した500mLの丸底フラスコ中に(t=g)、トリフェニルホスフィン(22.40g、85mmol)およびイミダゾール(5.82g、85mmol)のCH2Cl2溶液(200mL)を0℃で冷却して、無色の溶液を得た。ヨウ素(21.68g、85mmol)を注意深く加えた。15分後、3−ブテン−1−オール(7.0mL、81mmol)を滴下して加え、混合液を終夜、室温まで加温した。CH2Cl2をハウスバキューム下で除去して(ただし、熱は使用しなかった。というのも、生成物は非常に揮発性が強いから)、橙色のスラリーを得て、それをペンタンで希釈し、セライトのパッドおよびシリカゲル層を通して濾過した。次いで、溶媒を加熱することなく、ハウスバキューム下で除去した。わずかに黄色の油状物として粗製の4−ヨードブタ−1−エンを得た(11.51g、78%)。それを以下の反応で直接、用いた。
500mLの丸底フラスコ(t=g)中に、粗製の4−ヨードブタ−1−エン(11.51g、63.2mmol)のEt2O溶液(100mL)を加え、無色の溶液を得た。窒素下で−78℃に冷却後、tBuLi(80mL、136mmol)をシリンジから滴下して加えた。2時間、攪拌しながら、混合液をゆっくり室温に加温した。室温で20分後、混合液を−78℃に冷却し、2,3−ジフルオロ安息香酸エチル(4.28mL、28.7mmol)をシリンジから滴下して加えた。混合液を室温で30分かけて徐々にに加温した。反応液を水でクエンチし、揮発物を蒸発させた。残渣を水およびEtOAcで分液処理した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、淡黄色の油状物を得た。最大で40%Et2Oのヘキサン溶液で精製して、目的生成物を無色の油状物として得た(1.41g、19%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 5.82 - 5.70 (m, 2H), 4.97 - 4.85 (m, 4H), 2.20 - 2.00 (m, 4H), 2.00 - 1.75 (m, 4H).
500mLの丸底フラスコ(t=g)中に、5−(2,3−ジフルオロフェニル)ノナ−1,8−ジエン−5−オール(1.15g、4.56mmol)のCH2Cl2溶液(50mL)を加え、無色の溶液を得た。グラブスII(0.193g、0.228mmol)を加え、混合液を45℃で19時間、加熱した。TLCは、より極性の大きい(more polar)スポットへの明瞭な変換を示した。該物質を68908−184と合わせて、乾固するまで濃縮し、残渣を最大で50%Et2O/ヘキサンで精製した。メジャーなピークをプールし、濃縮して、無色の油状物を得た(0.761g、74.5%)。1H NMRは大部分が目的生成物(グラブスI触媒を用いる、後述の合成化合物と同一)であることを示し、また、二重結合異性化されたマイナーな構成物を示した。
100mLの丸底フラスコ(t=g)中に、(Z)−1−(2,3−ジフルオロフェニル)シクロヘプタ−4−エノール(872mg、3.89mmol)のCH2Cl2溶液(16mL)を加え、無色の溶液を得た。トリエチルシラン(3.11mL、19.44mmol)を加え、続いてTFA(8.00mL)を加えた。混合液を室温で2.5時間、攪拌した。TLCは、より極性の小さい(less polar)化合物への明瞭な変換を示した。それを濃縮し、最大で20%Et2Oのヘキサン溶液のFCCにより精製して、目的生成物を無色の油状物として得た(769mg、95%)。生成物を速やかに溶出させた。1H NMR(メジャーなピークは、後述する合成のそれと同一である)で構造を確認した。
500mLの丸底フラスコ(t=g)中に、炭酸水素ナトリウム(827mg、9.84mmol)を攪拌棒で加えた。塩化ルテニウム(III)(8.17mg、0.039mmol)を加えた(参考文献で用いられたのは水溶液であったものの、それは完全に溶解するのが困難であった)。固形物に、水(3.94mL)、EtOAc(20ml)、およびMeCN(20ml)を加えて、褐色の懸濁液を得た。オキソン(1.21E+04mg、19.69mmol)を一度に加え、明るい黄色の懸濁液の形で得られた。混合液を−20℃に冷却した。(Z)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)シクロヘプタ−1−エン(820mg、3.94mmol)を加えた(7.2mlの1/1 EtOAc/MeCNで洗浄)。色はすぐに変わり、わずかな黄褐色になった。反応液を−20〜−15℃で1.5時間、攪拌した。TLCは反応を全く示さなかった。最大で0℃まで10分間、加温したものの、TLCによれば、反応はほとんど改善されなかった。それを15〜20分間、室温で加温した。TLCは、メジャーでより極性の小さいスポットの1つが消失するのを示し(マイナーな方は残った)、より極性の大きい、わずかにUV活性なスポットの出現を示した。固形物を濾過し、EtOAcで洗浄した。有機溶液をNaHSO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、無色の油状物に濃縮した。
それを最大で5% MeOH/CH2Cl2のFCCにより精製した。より極性の大きいピークをプールし、濃縮して、無色の油状物を得た(169mg、18%)。それを次の反応にそのまま用いた。
オーブン乾燥した50mLの丸底フラスコ(t=g)中に、5−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシシクロヘプタノン(22mg、0.092mmol)および4−ニトロフェニル クロロホルメート(20.30mg、0.101mmol)のTHF溶液(3mL)を加え、無色の溶液を得た。DMAP(15.66mg、0.128mmol)を加え、混合液を室温で3時間、攪拌した。TLCは、新たな、より極性の小さいスポット(クロライドより極性が大きい)を示したものの、ほとんどが出発物質であった。反応液を24時間かけて終夜、攪拌した。上記の反応混合液に、1−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン(53.6mg、0.184mmol)を加え、続いてヒューニッヒ塩基(0.040mL、0.230mmol)を加えた。得られた混合液を室温で終夜、攪拌した。LCMSは2つの近い、小さなピークを示し、それは分子量が484であった。22時間後、それを水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水、食塩水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た。最大で8%MeOH/CH2Cl2のFCCによって、目的生成物を2つのジアスレテオマー混合物として得た(11.7mg、26%)。LCMS: M+H = 485.
オーブン乾燥した500mLの丸底フラスコ(t=g)中に、4−ペンテノイル クロリド(6.04mL、54.7mmol)のTHF溶液(80mL)を加え、黄褐色の溶液を得た。−78℃に冷却後、3−ブテニルマグネシウム ブロミド (115mL、 57.5mmol) をシリンジで 90分かけて加えた。室温で3時間、加温した後、反応液を飽和NH4Cl溶液でクエンチした。THFを取り除き、残渣をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、わずかに黄色の油状物を得た。最大で40%Et2O/ヘキサンのFCCによって精製して(2バッチ)、生成物を無色の油状物として得た(5.13g、68%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.84 - 5.68 (m, 2H), 5.05 - 4.90 (m, 4H), 2.49 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.35 - 2.20 (m, 4H).
オーブン乾燥した250mLの丸底フラスコ(t=g)中に、1−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゼン(2.304mL、20.58mmol)のTHF溶液(60mL)を加え、無色の溶液を得た。−78℃に冷却後、BuLi(8.23mL、20.58mmol)をシリンジから滴下して加えた。混合液を−78℃で20分間、攪拌し、ノナ−1,8−ジエン−5−オン(2.37g、17.15mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)をカニューレから滴下して加えた(+6mlTHFですすぐ)。混合液を1時間かけて室温に加温した。水でクエンチし、THF溶媒を取り除いた。残っている混合物をEtOAcで抽出した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、黄色の油状物に濃縮した。残渣を、最大で35%Et2O/ヘキサンのFCCにより精製した。目的フラクションをプールし、濃縮して、生成物を無色の油状物として得た(2.39g、55.3%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 5.82 - 5.70 (m, 2H), 4.97 - 4.85 (m, 4H), 2.20 - 2.00 (m, 4H), 2.00 - 1.75 (m, 4H).
1Lの丸底フラスコ(t=g)中に、5−(2,3−ジフルオロフェニル)ノナ−1,8−ジエン−5−オール(1.76g、6.98mmol)のCH2Cl2溶液(600mL)を加え、無色の溶液を得た。グラブスI(0.175g、0.209mmol)を加え、混合液を40℃で2時間、加熱した。TLCは、より極性の大きいスポットへの明瞭な変換を示した(出発物質からの不純物が多少、残った)。68908−198を合わせて、乾固するまで濃縮し、残渣を最大で50%Et2O/ヘキサンで精製した(2回)。メジャーなピークをプールし、濃縮して、薄緑色の油状物を得た(1.40g、89.2%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 5.90 - 5.80 (m, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H).
250mLの丸底フラスコ(t=g)中に、(Z)−1−(2,3−ジフルオロフェニル)シクロヘプタ−4−エノール(2.05g、9.14mmol)のCH2Cl2溶液(40mL)を加え、無色の溶液を得た。トリエチルシラン(7.30mL、45.7mmol)を加え、続いてTFA(20mL)を加えた。混合液を室温で3時間攪拌した。TLCは完全な変換を示した(純粋なヘキサンによる、Rf=0.42)。それを二層油状物に濃縮した(低い層は、ヘキサン可溶ではなかった)。ヘキサンのみを用いるFCCによる精製によって、目的生成物を無色の油状物として得た(1.684g、88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 - 6.90 (m, 3H), 5.90 - 5.82 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 2.40 - 2.15 (m, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 2H).
250mLの丸底フラスコ(t=g)中に、(Z)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)シクロヘプタ−1−エン(1.249g、6.00mmol)およびNMO(1.546g、13.19mmol)の、アセトン(9mL)および水(0.18mL)の溶液を加え、白色の懸濁液を得た。四酸化オスミウム(0.301mL、0.024mmol)(2.5重量%、2−メチル−2−プロパノール溶液中)を加えた。混合液を室温で攪拌した。NMOを黄色の溶液になるまで徐々に30分間、溶かした。1時間後、TLCは、より極性の大きいスポットへの完全な変換を示した。亜硫酸水素ナトリウム(200mg)を加え、30分間、連続して攪拌した。アセトンを取り除き、残渣をEtOAcで3回、抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、白色の固形物を得た(粗重量:1.7g)。それをそのまま、次の反応に用いた。
250mLの丸底フラスコ(t=g)中に、5−(2,3−ジフルオロフェニル)シクロヘプタン−1,2−ジオール(1.454g、6.0mmol)(粗製物質、乾燥ベンゼンと共沸)のDMF溶液(20mL)を加え、無色の溶液を得た。TBS−Cl(0.995g、6.60mmol)およびイミダゾール(0.980g、14.40mmol)を加え、混合液を室温で5時間、攪拌した。TLC(2/1ヘキサン/EtOAc)は、2つの主要なスポットへの完全な変換を示した。それを水で希釈し、EtOAcで2回、抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、無色の油状物に濃縮した。最大で30%EtOAc/ヘキサンのFCCにより精製して、ブロードなピークとして目的のモノ保護生成物を得た。生成物フラクションをプールし、濃縮して、無色の油状物を得た(1.79g、2段階で84%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 - 6.85 (m, 3H), 3.98 - 3.70 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 1H), 2.15 - 1.82 (m, 4H), 1.80 - 1.45 (m, 4H), 0.91 (s, 9H), 0.90 (2s, 6H).
250mLの丸底フラスコ(t=g)中に、2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)シクロヘプタノール(1.73g、4.85mmol)のCH2Cl2溶液(50mL)を加え、無色の溶液を得た。デス・マーチン・ペルヨージナン(2.264g、5.34mmol)を一度に加え、混合液を室温で終夜、攪拌した。17時間後、TLCは完全な変換を示した。それをEt2Oで希釈し、乳白色の溶液が清澄になるまで40mL飽和Na2S2O3およびNa2HCO3溶液(1/1混合)で処理した(10分)。層を分離し、水層をEt2Oで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、無色の油状物に濃縮した(ヘキサンに不溶性の固形物をいくらか含む)。最大で40%Et2Oのヘキサン溶液のFCCにより精製して、ピークを2つ得た。それらを別々にプールし、濃縮したより極性の小さいメジャーな方は、無色の油状物であった(978mg、55%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.02 - 6.90 (m, 3H), 4.34 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.68 (m, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.08 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 213.4, 150.7 (dd, J = 247.6 および 13.4 Hz), 147.8 (dd, J = 245.7 および 13.4 Hz), 137.5 (d, J = 11.5 Hz), 127.7, 122.2, 114.7 (d, J = 17.3 Hz), 79.0, 40.0, 39.2, 33.2, 30.7, 29.4, 25.8, 18.2, -5.0. より極性の大きいマイナーな方は、そのまま維持して、白色の固形物へ固形化した(698mg、39%)。それをヘキサンから再結晶し、X線分析によってアンチ立体化学関係を検証した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 3.0 および 9.7 Hz, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.18 - 1.72 (m, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.06 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 211.0, 150.8 (dd, J = 248.6 および 13.5 Hz), 148.1 (dd, J = 246.7 および 12.5 Hz), 136.4 (d, J = 11.5 Hz), 124.2, 122.3, 115.1 (d, J = 17.3 Hz), 78.4, 40.3, 39.4, 34.3, 33.0, 30.4, 25.9, 18.5, -4.5, -5.1.
25mLフラスコ(t=g)中に、(2S,5S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)シクロヘプタノン (279mg、0.787mmol)のエタノール溶液(4mL)を加え、無色の溶液を得た。テトラクロロ金(III)酸ナトリウム二水和物(9.39mg、0.024mmol)およびプロパルギルアミン(0.101mL、1.574mmol)を加えた。反応液を80℃で5時間、加熱した。黄褐色の混合液を室温に冷却した後、それをEtOAcで希釈し、コットンプラグで濾過し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た。最大で20%EtOAc/ヘキサンのFCCによって、目的生成物をメジャーなピークとして得た(60.3mg、20%)。それと同時に、出発物質も少し回収した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 - 8.40 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 3.30 - 3.00 (m, 3H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.074 (s, 3H), 0.042 (s, 3H).
50mLの丸底フラスコ(t=g)中に、(6R,9R)−9−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン(60.3mg、0.155mmol)のTHF溶液(3mL)を加え、無色の溶液を得た。TBAF(0.310mL、0.310mmol)を加え、混合液を室温で終夜、攪拌した。19時間後、LCMSおよびTLCは完全な変換を示した。THFを取り除き、残渣をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た。最大で30%EtOAc/ヘキサンのFCCによって、ピークを1つ得た。それをプールし、濃縮して、白色の固形物を得た(35.7mg、84%)。LCMS: [M + H] = 276; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 - 8.40 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.2 および 5.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 5.97 (br., 1H), 4.88 (dd, J = 11.6 および 1.6 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.80 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.7, 150.8 (d, J = 247.4 Hz), 148.1 (d, J = 261.2 Hz), 145.1, 137.8, 136.5 (d, J = 12.3 Hz), 133.6, 124.2, 122.4, 122.1, 115.1 (d, J = 16.9 Hz), 71.8, 40.5, 37.6, 36.2, 35.8.
100mLの丸底フラスコ(t=g)中に、(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(22.2mg、0.081mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)および4−ニトロフェニル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(93mg、0.242mmol)のTHF溶液(3mL)を加え、黄褐色の懸濁液を得た。NaH(19.35mg、0.806mmol)(過剰量)を一度に加えた。混合液を窒素下、室温で終夜、攪拌した。18時間後、LCMSは完全な変換を示した。それを水でクエンチし(気体発生)、EtOAcで抽出した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(LCMSは水層に生成物を示さなかった)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。最大で8%MeOH/CH2Cl2のFCCにより精製して、生成物を白色の固形物として得た(28.6mg、68%)。LCMS: [M + H] = 520; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.5 (br., 1H), 8.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.44 (br., 2H), 7.15 (br., 1H), 7.09 - 6.95 (m, 4H), 6.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.52 (br., 2H), 4.52 - 4.30 (br., 1H), 3.36 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.20 - 2.90 (m, 3H), 2.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.12 (m, 4H), 2.02 - 1.78 (m, 4H); mp 248 ℃.
100mLの丸底フラスコ(t=g)中に、(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(13.5mg、0.049mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)および4−ニトロフェニル 4−(2−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(60.4mg、0.147mmol)のTHF溶液(2mL)を加え、黄褐色の懸濁液を得た。NaH(11.77mg、0.490mmol)(過剰量)を一度に加えた。混合液を窒素下、室温で終夜、攪拌した。18時間後、LCMSは完全な変換を示した。それを水でクエンチし(気体発生)、EtOAcで抽出した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。最大で8%MeOH/CH2Cl2のFCCにより精製して、生成物を白色の粉末として得た。LCMSはマイナーなピーク(M+Br)を示したが、1H NMR は問題ないように見えた。NaHSO3のMeOH/水溶液で2日間、処理したが、改善されなかった。物質は変化することなく、回収された(19.5mg、73%)。 LCMS: [M + H] = 547; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = Hz, 1H), 7.39 (d, J = Hz, 1H), 7.12 - 6.95 (m, 5H), 6.88 (t, J = Hz, 1H), 6.72 (d, J = Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.98 (d, J = Hz, 1H), 4.60 - 4.18 (br., 3H), 3.51 (br., 2H), 3.33 (t, J = Hz, 1H), 3.15 - 2.89 (m, 6H), 2.82 (d, J = Hz, 1H), 2.32 - 2.10 (m, 3H), 2.05 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.55 (m, 4H).
250mLの丸底フラスコに、(6,9−トランス)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(191mg、0.694mmol)のCH2Cl2溶液(4mL)を加え、無色の溶液を得た。mCPBA(202mg、0.902mmol)を加え、混合液を室温で24時間、攪拌した。LCMSは、メジャーな生成物ピークへの完全な変換を示した。それをEtOAcで希釈し、0.5NのNaOHで処理した。層を分離し、有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、蝋様の固形物/油状物を得た(粗製:100%)。LCMS: [M + H] = 292; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.24 - 6.40 (m, 5H), 5.27 (br, 1H), 3.42 - 3.02 (m, 2H), 3.02 - 2.68 (m, 2H), 2.30 - 1.95 (m, 3H), 1.80 - 1.60 (m, 1H).
100mLの丸底フラスコに、粗製の(6,9−トランス)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン 1−オキシド(0.202g、0.694mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)のCH2Cl2溶液(4mL)を加え、無色の溶液を得た。ジメチルカルバミルクロリド(0.064mL、0.694mmol)を加えた。2時間後、トリメチルシリルシアニド(0.111mL、0.833mmol)を加え、混合液を終夜窒素下、16時間、攪拌した。ジメチルカルバミルクロリド(0.064mL、0.694mmol)およびトリメチルシリルシアニド(0.111mL、0.833mmol)を再び加えた。混合液を還流(浴温度:45℃)で22時間、加熱した。LCMSは多重ピークを示し、わずかな量のsmしか残っていなかった。それを飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た。それをTHF(4ml)に溶解し、TBAF(0.694mL、0.694mmol)で4時間、処理した。EtOAcで水性ワークアップして、黄褐色の残渣を得た。最大で80%EtOAc/ヘキサンのFCCにより精製して、生成物を無色の固形物として得た(53mg、23%)。LCMS: [M + H] = 372; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.10 - 6.95 (m, 3H), 5.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 1H).
100mLの丸底フラスコに、(6,9−トランス)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−2−カルボニトリル(52.6mg、0.175mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)および4−ニトロフェニル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(201mg、0.525mmol)のTHF溶液(2mL)を加え、黄褐色の懸濁液を得た。NaH(42.0mg、1.752mmol)(過剰量)を一度に加えた。混合液を窒素下、室温で終夜かけて16時間、攪拌した。LCMSは完全な変換を示した。それを水でクエンチし(気体発生)、EtOAcで抽出した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。最大で10%MeOH/CH2Cl2のFCCにより精製して、生成物を白色の粉末として得た(76mg、72%)。LCMS: [M + H] = 545; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (br, 1H), 7.75 - 7.24 (m, 4H),7.20 - 6.90 (m, 4H), 5.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.20 (m, 3H), 3.40 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.28 - 2.75 (m, 3H), 2.60 - 2.10 (m, 5H), 2.10 - 1.78 (m, 4H).
ブチルリチウム(22.75mL、59.1mmol)を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(21.13g、59.1mmol)のTHF懸濁液(450mL)に0℃で加えた。溶液が橙色に変わり、反応液を30分間、室温に戻し、0℃に冷却した。2−ブロモニコチンアルデヒド(10g、53.8mmol)のTHF(50mL)溶液をカニューレによって反応溶液に加えた。沈殿物が形成し、反応液を室温まで上げた。反応液の色は緑がかった灰色に変わった。しばらくして、反応液の色は再び橙色になった。反応液を室温で週末かけて攪拌した。溶媒をほとんど減圧下で除去し、粗製物を水およびジエチルエーテルで分液処理した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで2回、抽出した。ジエチルエーテル層を合わせて、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムによって、酢酸エチルのヘキサン溶液(10%)で溶離して、生成物を黄色の油状物として得た(8.78g、89%)。MS(ESI)[M+H+] = 184.04; 1H NMR δ ppm (400 MHz, クロロホルム-d) 8.21 - 8.29 (m, 1 H) 7.78 (dd, J=7.68, 1.89 Hz, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 6.96 (dd, J=17.37, 11.08 Hz, 1 H) 5.72 (d, J=17.37 Hz, 1 H) 5.46 (d, J=11.08 Hz, 1 H).
500mLの丸底フラスコに、2−ブロモ−3−ビニルピリジン(4.151g、22.56mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)のTHF溶液(40mL)を加え、無色の溶液を得た。Pd(Ph3P)4(0.782g、0.677mmol)を窒素下で加えた。窒素下で攪拌しながら、4−ペンテニル亜鉛ブロミド(46mL、23.00mmol)をシリンジで加え、得られた濃い混合液を室温で5分間、攪拌した。次いで、それを終夜、加熱還流(70℃)した(4:00pm)。17時間後、LCMSは、目的生成物への完全な変換を示した。THFを取り除いた。反応液をNH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色の油状物を得た。最大で30%EtOAc/ヘキサンのFCCによって、目的生成物を無色の油状物として得た(2.54g、65%)。MS(ESI)[M+H+] = 174; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.39 (dd, J=4.78, 1.51 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=7.81, 4.78 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=17.37, 11.08 Hz, 1 H) 5.80 (dddd, J=17.06, 10.26, 6.67, 6.55 Hz, 1 H) 5.62 (d, J=17.37 Hz, 1 H) 5.34 (d, J=11.08 Hz, 1 H) 4.85 - 5.09 (m, 2 H) 2.76 - 2.92 (m, 2 H) 2.11 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 1.67 - 1.83 (m, 2 H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 159.17 (s, 1 C) 148.31 (s, 1 C) 138.38 (s, 1 C) 133.22 (s, 1 C), 133.19 (s, 1C), 131.73 (s, 1 C) 121.40 (s, 1 C) 117.22 (s, 1 C) 114.87 (s, 1 C) 34.99 (s, 1 C) 33.64 (s, 1 C) 28.60 (s, 1 C).
2Lの丸底フラスコに、2−(ペンタ−4−エンイル)−3−ビニルピリジン(2.1g、12.12mmol)のエーテル溶液(4ml)を加え、無色の溶液を得た。HCl(30mL、60.0mmol)を加え、混合液を5分間、攪拌した。揮発物を蒸発させ、無色の油状物を得た。次いで、それを乾燥ベンゼンと共沸させて、白色の固形物を得た。次いで、それをCH2Cl2(1L)中に溶解して(アルゴンで脱気)、無色の溶液を得た。グラブスII(0.515g、0.606mmol)を加え、混合液を攪拌しながら、窒素下、5時間、40℃の油浴で加熱した。LCMSは、完全な変換を示した(TLCは、SMよりも極性の小さい、主要なスポットを示した)。混合液を濃縮し、黄褐色の油状物を得た。それをEtOAcに溶解し、少々のNaOH(0.5N)溶液と食塩水を含む飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た。最大で40%EtOAc/ヘキサンのFCCによって、目的生成物を黄褐色の油状物として得た(1.79g、92%)。MS(ESI)[M+H+] = 146.06; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.20 (d, J=4.78 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=7.55, 5.04 Hz, 1 H) 6.21 (dt, J=12.28, 2.05 Hz, 1 H) 5.90 (dt, J=12.34, 4.41 Hz, 1 H) 2.93 - 3.06 (m, 2 H) 2.30 - 2.49 (m, 2 H) 1.82 - 2.02 (m, 2 H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 160.56 (s, 1 C) 146.26 (s, 1 C) 137.79 (s, 1 C) 134.18 (s, 1 C) 131.32 (s, 1 C) 127.24 (s, 1 C) 121.16 (s, 1 C) 39.10 (s, 1 C) 32.54 (s, 1 C) 24.87 (s, 1 C).
500mLの丸底フラスコに、(Z)−8,9−ジヒドロ−7H−シクロヘプタ[b]ピリジン(5.16g、35.5mmol)、酢酸リチウム(9.38g、142mmol)の酢酸溶液(100mL)を加えて、窒素下、黄褐色の懸濁液を得た。N−ブロモアセトアミド(5.00g、36.2mmol)を加えた。フラスコをアルミホイルでくるみ、混合液を室温で終夜、攪拌した。16時間後、固形物は残っておらず、LCMSは目的の、メジャーなピークとして、より極性の大きい生成物への完全な変換を示した。AcOHを減圧下で取り除いた。残渣を水およびEtOAcで希釈した。Na2CO3を加え、気体が発生しなくなるまで混合液を中性化した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、濃い黄褐色の油状物を得た(10.5g、100%)。粗製のまま用いた。MS(ESI)[M+H+] = 284.17.
500mLの丸底フラスコに、6−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−5−イル アセテート(10.09g、35.5mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)のTHF溶液(100mL)を加え、黄褐色の溶液を得た。ナトリウムメトキシド(9.59g、178mmol)を加え、混合液を室温で窒素下、攪拌した。2時間後、TLCは、より極性の大きい生成物スポットへの完全な変換を示した。2.5時間後、THFを取り除き、残渣を水およびEtOAcで分液処理した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た(5.71g、100%)。それを、次の反応でそのまま用いた。MS(ESI)[M+H+] = 162.21.
500mLの丸底フラスコに、エポキシド(5.72g、35.5mmol)およびPd/C(1.889g、1.775mmol)のMeOH溶液(100mL)を加え、黒い懸濁液を得た。それを1atm水素(バルーン)下で2時間、攪拌した。LCMSは、わずかなsmが残っていることを示した。さらなるPd/C(0.95g)を加え、さらに1時間、攪拌を続けた。TLCは変化を示さなかった(トレースはsmでなかったかもしれない)。それを濾過し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た(6g、100%)。それを次の反応で使用したが、さらなる精製および測定をしなかった。
オーブン乾燥した500mLの丸底フラスコに、シュウ酸クロリド(3.42mL、39.1mmol)のCH2Cl2溶液(100mL)を加えて、−55℃の窒素下で、無色の溶液を得た。DMSO(5.54mL、78mmol)を10分以上、滴下して加えた。溶液をさらに30分間、攪拌した後、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−6−オール(5.79g、35.5mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)を溶解した20mlのCH2Cl2溶液(+20ml洗浄液)を、カニューレで5分以上、加えた。反応混合物を−50〜−55℃でさらに40分間、攪拌した(溶液が乳白色に変わった)。Et3N(24.74mL、178mmol)を−50℃、シリンジで加え、反応液を30分間、攪拌した(ゲル様で攪拌するのが難しく、周囲温度で適宜、振盪する必要があった)。100mlの水を加え、層を分離した。水層をCH2Cl2(2×100ml)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状物をいくらかの固形物をともに得た。最大で10%MeOH/CH2Cl2のFCCにより精製して、目的生成物を橙色の油状物として得た(4.947g、4段階で86%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.28 - 8.38 (m, 1 H) 7.37 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.00 - 7.13 (m, 1 H) 3.65 (s, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, 2 H) 2.50 - 2.60 (m, 2 H) 2.01 (dd, J=6.71, 4.88 Hz, 2 H); 13C NMR (126 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 207.23 (s, 1 C) 160.24 (s, 1 C) 147.98 (s, 1 C) 137.20 (s, 1 C) 128.85 (s, 1 C) 122.25 (s, 1 C) 48.89 (s, 1 C) 43.96 (s, 1 C) 36.15 (s, 1 C) 24.70 (s, 1 C).
オーブン乾燥した500mLの丸底フラスコに、BuLi(17.19mL、43.0mmol)のTHF溶液(100mL)を加えて、無色の溶液を−78℃の窒素下で得た。1−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゼン(4.81mL、43.0mmol)をシリンジから滴下して加えた。混合液を−78℃で20分間、攪拌し、8,9−ジヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−6(7H)−オン(4.947g、30.7mmol)(乾燥ベンゼンと共沸および高減圧下で乾燥)を溶解したTHF溶液(10ml)をカニューレで滴下して加えた(+10mlTHF洗浄液)。混合液を室温で1時間、加温した。TLCは、わずかに極性の大きいスポットへの変換をいくらか示した。飽和NH4Cl溶液でクエンチした後、THFを取り除いた。残っている混合物を水およびEtOAcで分液処理した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃い油状物に濃縮した。残渣を最大で10%MeOH/CH2Cl2のFCCにより精製した(非常に難しい分離)。不純なフラクションをプールし、EtOAc/CH2Cl2から純粋なEtOAcまでFCCにより精製した。回収SM:1.88g(38%)。生成物フラクションをプールし、濃縮し、黄褐色の固形物を得た。それを繰り返しEt2Oで洗浄し、黄褐色の固形物を得た(1.79g、21%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.27 (dd, J=4.91, 1.38 Hz, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 6.97 - 7.12 (m, 3 H) 3.93 (dd, J=14.60, 2.52 Hz, 1 H) 3.06 - 3.20 (m, 2 H) 2.86 (dd, J=14.60, 1.76 Hz, 1 H) 2.37 - 2.68 (m, 2 H) 1.68 - 1.94 (m, 2 H) 1.17 (t, J=7.05 Hz, 1 H).
250mLの丸底フラスコ中に、6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−6−オール(1.23g、4.47mmol)を加えた。HCl(20mL、6M溶液、120mmol)を加え、混合液を100℃(還流)で2時間、加熱した。LCMSは、完全で明瞭な変換を示した。室温に冷却後、それをEtOAcで希釈し、NaOH(15ml、10N)でゆっくり塩基性化した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た。最大で80%EtOAcのヘキサン溶液のFCCにより、メジャーなピーク(1)(0.71g)並びにマイナーなピーク(2)(90mg)およびそれらの2つの混合物を得た(0.34g)。全体で、1.14g(97%:約75%が1であり、22%が2)。1H NMRは、いずれの構造も確認した。(E)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−シクロヘプタ[b]ピリジン(1):1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.33 (dd, J=5.04, 1.51 Hz, 1 H) 7.40 - 7.51 (m, 1 H) 6.98 - 7.18 (m, 4 H) 6.53 (s, 1 H) 3.04 - 3.22 (m, 2 H) 2.63 (t, J=6.55 Hz, 2 H) 2.17 - 2.32 (m, 2 H). 一方、(E)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−8,9−ジヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン(2):1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.35 (dd, J=4.91, 1.38 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 6.81 - 7.10 (m, 4 H) 5.67 (t, J=4.28 Hz, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 3.23 - 3.34 (m, 2 H) 2.48 - 2.65 (m, 2 H).
250mLの丸底フラスコに、(E)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−8,9−ジヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン(112mg、0.435mmol)のMeOH溶液(4mL)を加え、無色の溶液を得た。Pd/C(46.3mg、0.044mmol)を加え、混合液を水素バルーン下、2時間、攪拌した。TLCはsmとしてのメジャーなピークを1つ示し、LCMSはsmおよび生成物親イオンのいずれもを示したものの、ともに溶出した。さらなる23mgのPd/Cを加え、混合液を水素下で終夜、攪拌した(19時間)。LCMSは完全な変換を示した(単一のピークで1つの生成物のみ:M+H=260)。それを濾過し、MeOHで洗浄した。溶液を濃縮し、無色の油状物を得た(106mg、94%)。粗1H NMRによってその構造を確認し、優れた純度を示した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.30 (dd, J=4.78, 1.51 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=7.55, 1.51 Hz, 1 H) 6.89 - 7.12 (m, 4 H) 3.17 - 3.31 (m, 1 H) 3.01 - 3.17 (m, 2 H) 2.88 - 3.00 (m, 1 H) 2.74 (d, J=14.10 Hz, 1 H) 2.01 - 2.19 (m, 2 H) 1.85 - 2.01 (m, 1 H) 1.46 - 1.70 (m, 1 H).
100mLの丸底フラスコに、6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン(106mg、0.409mmol)のCH2Cl2溶液(4ml)を加え、無色の溶液を得た。mCPBA(137mg、0.613mmol)を加え、得られた溶液を室温で終夜、攪拌した。19時間後、LCMSは、N−オキシドへの完全な変換を示した。混合液をEtOAcで希釈し、1NのNaOH溶液で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、白色の固形物を得た。それを、さらなる精製および特徴化をせずに、次の反応で用いた。MS(ESI)[M+H+]=276.13. 100mLの丸底フラスコ中に、6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン1−オキシド(113mg、0.409mmol)(淡黄色の油状物、乾燥ベンゼンと共沸)のCH2Cl2溶液(4mL)を加え、淡黄色の溶液を得た。0℃に冷却後、TFAA(0.144mL、1.023mmol)を加え、混合液を室温で4時間、攪拌した。LCMSは、わずか10%の目的生成物しか示さず、主にSM(または、アシル化N−オキシドであったかもしれない、遅い転位)であった。さらなるTFAA(0.15ml)を加え、混合液を室温で終夜、攪拌した。LCMSの結果は、少し良くなった。混合液を45℃で4時間、還流したが、反応は改善されなかった。揮発物を除去し、2ml無水酢酸を加え、混合液を130℃(予熱した浴)で1.5時間、加熱した。LCMSは、smを全く示さなかった。それを冷却して、EtOAcで希釈した。NaOH溶液で塩基性化し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た。それをTHF(2ml)に溶解し、NaOH(1.5ml、1N)で1時間処理した。LCMSは、目的生成物として、主に1つのピークを示した(M+H=276)。混合液をEtOAcおよび水で分液処理した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た。最大で50%EtOAc/ヘキサンのFCCにより精製して、化合物(TLCでとても近いスポット)aおよびbの2つを得た。最大で80%EtOAc/ヘキサンでさらに溶離して、より極性の大きいピークをcとして得た。1H NMRで証明されたように、aは目的のトランス−アルコール(32.3mg、29%)(分析データは、前述したのと一致);bは脱水生成物(10.4mg、9.9%);並びにcはシス−アルコール(36mg、32%)であった。シス−アルコールは、トランス−アルコールよりもかなり極性が大きい(50%EtOAc/ヘキサン溶液中において、Rf=0.16がシスであり、0.77がトランス)。シス−アルコールに関する1H NMR:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.26 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=7.32, 4.88 Hz, 1 H) 6.85 - 6.98 (m, 2 H) 6.79 (t, J=6.87 Hz, 1 H) 5.37 (br. s., 1 H) 5.01 (dd, J=7.17, 3.81 Hz, 1 H) 3.28 - 3.52 (m, 2 H) 2.93 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 2.17 - 2.33 (m, 1 H) 1.89 - 2.15 (m, 3 H).
250mLの丸底フラスコに、(E)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−シクロヘプタ[b]ピリジン(546mg、2.122mmol)のCH2Cl2溶液(15ml)を加え、無色の溶液を得た。mCPBA(571mg、2.55mmol)を加え、得られた溶液を室温で終夜、攪拌した。4時間後、LCMSは、トレースSMのみが残っていることを示した。21時間後、混合液をEtOAcで希釈し、1NのNaOH溶液で洗浄した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、濃い油状物を得た(100%)。それをさらなる精製および特徴化をせずに、次の反応で用いた。MS(ESI)[M+H+] = 274.19. 参照:Kaiser, S.; Smidt, S.P.; Pfaltz, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5194-5197. 100mLの丸底フラスコに、(E)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−シクロヘプタ[b]ピリジン 1−オキシド(0.580g、2.122mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)のCH2Cl2溶液(16mL)を加え、無色の溶液を得た。0℃に冷却後、TFAA(0.749mL、5.31mmol)を加え、混合液を室温で4時間、攪拌した。それを週末かけて、冷蔵庫に置いた。LiOH(6.37mL、6.37mmol)を加え、混合液を2時間、攪拌した。それをEtOAcおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た。最大で50%EtOAc/ヘキサンのFCCにより精製して、生成物を黄色がかった油状物/固形物として得た(0.4g、2段階で69%)。MS(ESI)[M+H+] = 274.19; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.36 (dd, J=4.78, 1.51 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=7.81, 1.26 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=7.68, 4.91 Hz, 1 H) 6.96 - 7.11 (m, 3 H) 6.44 (s, 1 H) 5.63 (br., 1 H) 4.77 (dd, J=10.45, 2.64 Hz, 1 H) 2.78 - 2.95 (m, 1 H) 2.64 - 2.77 (m, 1 H) 2.44 - 2.62 (m, J=13.60, 5.48, 5.48, 2.64 Hz, 1 H) 1.92 - 2.15 (m, 1 H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 158.49 (s, 1 C) 149.39 - 152.62 (m, 1 C) 146.03 - 149.25 (m, 1 C) 145.24 (s, 1 C) 143.70 (s, 1 C) 139.94 (s, 1 C) 138.79 (s, 1 C) 134.46 (d, J=10.79 Hz, 1 C) 128.51 (d, J=11.56 Hz, 1 C) 124.37 (br. s., 1 C) 123.81 - 124.14 (m, 1 C) 122.44 (s, 1 C) 116.24 (d, J=16.95 Hz, 1 C) 71.49 (s, 1 C) 34.88 (s, 1 C) 32.74 (d, J=3.08 Hz, 1 C).
500mLの丸底フラスコに、(E)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−8,9−ジヒドロ−7H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(660mg、2.415mmol)のMeOH溶液(20mL)を加え、無色の溶液を得た。Pd/C(257mg、0.242mmol)を加え、混合液を水素バルーン下、4時間、攪拌した。LCMSは完全な変換を示した。濾過し、濃縮して、無色の油状物を得た。最大で80%EtOAc/ヘキサンのFCCにより精製して、2つの生成物を得た:トランス−アルコール(104.3mg、16%)およびシス−アルコール(492.8mg、74%)であり、いずれも白色の固形物として得た。いずれのアルコールについても、分析データは前述したのと一致した。
100mLの丸底フラスコに、(6,9−シス)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(489mg、1.776mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)のTHF溶液(15mL)を加え、無色の溶液を得た。4−ニトロ安息香酸(594mg、3.55mmol)およびPh3P(932mg、3.55mmol)を加え、混合液を0℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.699mL、3.55mmol)を滴下して加えた。混合液を室温まで加温し、5時間、攪拌した。LCMSは目的の中間体への完全な変換およびわずかな脱水生成物を示した。それを終夜、攪拌したままにしたところ、LCMSは変換を示さなかった。LiOH(8.88mL、8.88mmol)を加え、混合液を室温で3時間、攪拌した。LCMSは、中間体から生成物への完全な変換を示した。THFを取り除き、残渣をEtOAcおよび0.2NのNaOHで分液処理した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、わずかに黄褐色の油状物を得た。最大で50%EtOAc/ヘキサンのFCCにより、目的生成物を白色の固形物として得た(378mg、77%)。分析データは前述したのと一致した。
1−ブロモ−2−ビニルベンゼン(2.8146g、15.38mmol)を乾燥ベンゼンで2回共沸させてから、THF(50ml)中に取り込んだ。溶液を−78℃に冷却した。BuLi(6.77mL、16.91mmol)を−78℃で反応混合液に加え、その温度で20分間、攪拌した。ペンタ−4−エンアール(enal)(1.670mL、16.91mmol)を反応混合液に加え、浴温度を徐々に加温しながら、4時間、攪拌した。クロロトリイソプロピルシラン(3.58mL、16.91mmol)を反応混合液に加え、反応液を室温に加温しながら、終夜、攪拌した。溶媒を主に減圧下で除去し、粗製物を酢酸エチルおよび水で分液処理した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムにより得て、0〜30%エーテルのヘキサン溶液中で溶離した(3.9g、収率74%)。MS(ESI)[M+H+] = 346.46.
塩化水素(5.64mL、11.28mmol)(10mL、2Mのジエチルエーテル溶液中)を、2−(1−(トリイソプロピルシリルオキシ)ペンタ−4−エンイル)−3−ビニルピリジン(3.9g、11.28mmol)のCH2Cl2溶液(25mL)に加えた。溶媒を減圧下で除去し、対応するHCl塩をベンゼンで2回共沸した。反応液をCH2Cl2(500mL)で満たし、N2で10分間、パージし、Grubb II(0.192g、0.226mmol)を添加した。反応液を40℃で3時間、加熱し、LCMSは出発物質が残っていないことを示した。反応液を飽和NaHCO3溶液で1回、洗浄した。CH2Cl2を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。0〜25%エーテルのヘキサン溶液によるフラッシュカラムによって、目的生成物を黄色の油状物として得た(2.54g、収率71%)。MS(ESI)[M+H+] = 318.35.
N−ブロモアセトアミド(2.021g、14.65mmol)を、(Z)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−8,9−ジヒドロ−7H−シクロヘプタ[b]ピリジン(4.5597g、14.36mmol)および酢酸リチウム(3.79g、57.4mmol)のAcOH懸濁液(100mL)に、室温のN2下で加えた。フラスコをアルミホイルで包み、室温で終夜、攪拌した。反応液は、清澄な黄色の溶液になった。溶媒を高減圧下で蒸発させた。粗製物を、水および酢酸エチルで分液処理した。Na2CO3を加え、バブリングがなくなった。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。有機層を合わせて、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、黄褐色の油状物を得た(粗生成物:6.37g)。粗製のまま用いた。MS(ESI)[M+H+] = 458.36.
ナトリウムメトキシド(3.77g、69.8mmol)を、6−ブロモ−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−5−イル アセテート(6.37g、13.95mmol)のTHF溶液(100mL)に、室温のN2下で加えた。反応液を2時間、攪拌した。TLCは出発物質を全く示さず、生成物は出発物質よりも極性の大きいスポットを有した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を酢酸エチルおよび水で分液処理した。水層を酢酸エチルで再び抽出した。有機層を合わせて、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗生成物を黄褐色の油状物として得た(粗生成物:4.22g、91%)。MS(ESI)[M+H+] = 334.30.
エポキシド(4.22g、12.65mmol)、パラジウム炭素(0.45g、0.423mmol)を混合したMeOH溶液(100mL)を、2時間、H2バルーンによって室温で水素化した。TLCは出発物質を全く示さず、目的生成物としてより極性の大きいスポットを示した。反応液をシリカパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、目的生成物を黄褐色の油状物として得た(粗4.1g、97%)。MS(ESI)[M+H+] = 336.37.
オーブン乾燥した500mL丸底フラスコに、N2下で、シュウ酸クロリド(6.49mL、72.9mmol)、CH2Cl2(150mL)を充填した。フラスコを−60℃に冷却し、DMSO(6.90mL、97mmol)を反応混合液に滴下して加えた。添加後、反応液を−60℃で30分間、攪拌し、9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−6−オール(8.1557g、24.31mmol)(20mLCH2Cl2中に溶解し、20mLCH2Cl2ですすぐ)をカニューレにより−60℃で、反応混合液に加えた。反応液を−55℃で40分間、攪拌し、TEA(16.94mL、122mmol)を添加した。反応は、濃い懸濁液を形成したように見えた。反応液を1時間、攪拌し、水を反応混合液に加えた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で2回、抽出した。CH2Cl2層を合わせて、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。25%〜50%酢酸エチルのヘキサン溶液のフラッシュカラムによって、生成物を黄色の油状物として得た(1.49g、18.4%)。MS(ESI)[M+H+] = 334.30; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.36 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=7.55, 4.78 Hz, 1 H) 5.22 (dd, J=4.78, 2.27 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 3.26 (d, J=14.60 Hz, 1 H) 2.94 - 3.05 (m, 1 H) 2.42 - 2.55 (m, 1 H) 2.36 (dd, J=14.10, 5.04 Hz, 1 H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) 1.03 - 1.16 (m, 3 H) 0.96 - 1.00 (m, 9 H) 0.89 - 0.92 (m, 9 H).
LDA(3.73mL、7.45mmol)を、DMPU(2.073mL、17.20mmol)および9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−8,9−ジヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−6(7H)−オン(1.9119g、5.73mmol)のTHF溶液(25mL)に−78℃で加えた。反応液を該温度で2時間、攪拌し、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(2.66g、7.45mmol)を加えた。反応液を徐々に室温に加温しながら、終夜、攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をフラッシュカラムに充填し、0〜15%〜25%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離して、目的生成物を得た(2.3g、86%)。MS(ESI)[M+H+] = 466.33; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.37 (dd, J=4.78, 1.51 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 1 H) 7.20 (dd, J=7.81, 4.78 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 5.26 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 3.16 - 3.32 (m, 1 H) 2.58 - 2.69 (m, 1 H) 2.29 - 2.39 (m, 1 H) 1.85 - 1.98 (m, 1 H) 1.01 - 1.09 (m, 3 H) 0.93 - 1.00 (m, 9 H) 0.85 (d, J=7.05 Hz, 9 H).
2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(0.936g、5.93mmol)、炭酸ナトリウム(4.57mL、9.14mmol)、(E)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−8,9−ジヒドロ−7H−シクロヘプタ[b]ピリジン−6−イル トリフルオロメタンスルホナート(2.3g、4.94mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.285g、0.247mmol)を混合した、トルエン(30mL)およびMeOH(6mL)溶液を、80℃のN2で3時間、加熱した。LCMSは、出発物質を全く示さなかった。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で1回洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。0〜25%酢酸エチルのヘキサン溶液のフラッシュカラムにより、目的生成物を得た(0.8797g、54%)。MS(ESI)[M+H+] = 430.43.
(E)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−8,9−ジヒドロ−7H−シクロヘプタ[b]ピリジン(1.6072g、3.74mmol)およびTBAF(7.48mL、7.48mmol)のTHF混合液(10mL)を室温で1時間、攪拌した。LCMSは出発物質を全く示さず、目的生成物への変換を示した。溶媒を減圧下で除去した。反応液をフラッシュカラムで精製し、0〜35%〜50%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離し、目的生成物を白色の固形物として得た(0.825g、81%)。全ての分析データは、前述したものと一致した。
1Lの丸底フラスコに、(S)−9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−5−オン(19.14g、108mmol)(ジケトンの酵素還元により得た)のTHF溶液(300mL)を加え、淡橙色の溶液を得た。4−ニトロ安息香酸(27.1g、162mmol)およびPh3P(42.5g、162mmol)を窒素下で加え、混合液を0℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(31.9mL、162mmol)を滴下して加えた。混合液を徐々に室温に加温し、終夜、攪拌した(5:00pm)。色は黄褐色に変わった。15時間後、LCMSは完全な変換を示した。水(80ml)を加え、LiOH(7.76g、324mmol)を加えた。混合液を室温で2時間、攪拌した(LiOHの一部は完全に溶解しなかった)。2時間後、LCMSは完全な変換を示した(統合して、生成物/脱水〜7/1)。THFを取り除き、残った混合液を40mLの濃HCl(12N)でゆっくり酸性化した。EtOAc(300ml)を加えた。混合液を1Lの分液漏斗で振盪した(より良い分離をするために、10mlのヘキサンを加えた)。層を分離し、有機層を水で抽出した(2×50mL)。水層を合わせて、EtOAcで洗浄した(4×100mL)。次いで、黄褐色の水溶液を50mLのNaOH(10N)でゆっくり塩基性化し、EtOAc(4×150mL)で抽出した。水層をNaClで飽和し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。黄褐色の有機層を合わせて[TLCは目的生成物、脱水化生成物、およびいくらかのベースライン(baseline)を示した]、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た(粗重量:19.24g、100%)。それを次の工程でそのまま用いた。MS(ESI)[M+H+] = 178.24.
1Lの丸底フラスコに、(R)−9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−5−オン(19.14g、108mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)のCH2Cl2溶液(300mL)を加え、黄褐色の溶液を得た。0℃に冷却後、TIPS−OTf(29.3mL、108mmol)およびEt3N(30.1mL、216mmol)をシリンジによって加え、混合液を0℃で1時間、攪拌した。LCMSは変換が完了したことを示した。揮発物を除去し、残渣をNaHCO3溶液およびEtOAcで分液処理した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た(37g)。それを最大で20%EtOAc/ヘキサンのFCCにより精製して、生成物を白色の固形物として得た(26.3g、2段階で73%)。MS(ESI)[M+H+] = 334.37.
オーブン乾燥した1Lフラスコで、ナトリウム tert−ブトキシド(13.19g、137mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.948g、4.22mmol)、および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−メチルビフェニル(1.539g、4.22mmol)を、窒素バッグ中で秤量した。(R)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−5−オン(35.21g、106mmol)、トルエン(106mL)(窒素ガスによって、もとのボトル中で脱気)、および1−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゼン(14.18mL、127mmol)を窒素下で加えた。予熱した油浴中、フラスコを80℃で20時間、攪拌した。揮発物を除去し、残渣をEtOAc(400ml)および水(400ml)で分液処理した。層を分離した。水層をEtOAc(50ml)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、濃い油状物を得た。それをシリカゲルプラグに通した[CH2Cl2で充填し、EtOAc/ヘキサン(最大で30%EtOAc)で溶離した]。粗生成物を濃い赤色の油状として得た(86%質量回復)。1H NMRは、目的トランス異性体とシス異性体の比率が約6/1であることを示した。MS(ESI)[M+H+] = 446.21.
250mLの丸底フラスコに、(9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−5−オン(9.59g、21.52mmol)のMeOH溶液(50mL)を加え、淡黄色の溶液を得た。NaBH4(1.628g、43.0mmol)を加え、混合液を室温で40分間、攪拌した。LCMSは、完全な変換を示した(異性体の、メジャーなピークおよびマイナーなピーク)。1時間後、MeOHを減圧下で取り除き、残渣を水およびEtOAcで分液処理した。層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、淡黄色の油状物を得た(9.63g、100%)。MS(ESI)[M+H+] = 448.40. 500mLの丸底フラスコに、(9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−5−オール(9.63g、21.52mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)のCH2Cl2溶液(100mL)を加え、淡黄色の溶液を得た。0℃の氷浴中にに冷却後、Ms−Cl(1.845mL、23.67mmol)およびEt3N(9.00mL、64.6mmol)を窒素下、シリンジでゆっくり加えた。30分後、冷却槽を除去し、混合液を室温で2時間、攪拌した(色は赤みがかかった黄褐色に変わった)。LCMSは完全な変換を示した。溶媒を除去し、残渣をNaHCO3溶液およびEtOAc(150ml)で分液処理した。層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色の油状物を得て、終夜、乾燥した(10.82g、96%)。MS(ESI)[M+H+] = 526.28. 500mLの丸底フラスコに、(9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−5−イル メタンスルホナート(11.31g、21.52mmol)のTHF溶液(100mL)を加え、淡黄色の溶液を得た。LAH(16.14mL、32.3mmol)(2MのTHF溶液中)をシリンジで窒素下、ゆっくり加え、混合液を室温で1時間、攪拌した(赤色に変色)。LCMSは変換が完了したことを示した。無水Na2SO4を加え、反応液をゆっくり水でクエンチした。ゲルが形成した。濾過および水性ワークアップを組み合わせて、淡黄色の油状物を得た。最大で70%EtOAc/ヘキサンのFCCにより精製して、最初のピークである目的生成物を濃い黄褐色の油状物として得た(4日間かけて乾燥:1.44g、24%)。1H NMR および HPLC/LCMS は、前述したラセミ体と一致した。最大で22%の、様々な加水分解されたジオールを回収することができた。
1Lの丸底フラスコに、(9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−5−オン(48g、108mmol)のシクロペンチルメチルエーテル溶液(400mL)を加え、黄褐色の溶液を得た。MeOH氷浴中で−15℃に冷却後、水素化ホウ素リチウム(9.39g、431mmol)を加え、混合液(不均一)を10℃で4時間、徐々に加温し、室温で30分間攪拌した。LCMSはとても良い変換を示した。それをMeOH(30ml)でゆっくりクエンチし、大部分の揮発物を高減圧下で除去した。残渣をEtOAcで希釈し、よく攪拌しながら、ゆっくり水でクエンチした。混合液を室温で終夜、攪拌した。層を分離した。濃い有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、濃い油状物を得た(48g、100%)。それを次の反応でそのまま用いた。MS (ESI)[M+H+] = 448.14.
1Lの丸底フラスコに、(5S,6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−5−オール(47.17g、105mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)のC6H5CF3溶液(500mL)を加え、黄褐色の溶液を得た。Ms−Cl(24.63mL、316mmol)を窒素下、0℃、滴下漏斗で加え、続いてEt3N(73.4mL、527mmol)を加えた(11:00am)。Et3Nを滴下添加した後、懸濁液を室温で2時間、攪拌した。LCMSは、主要な生成物親イオンを示した(LCMSでsmとオーバーラップ)。溶媒を除去し、残渣をNaHCO3溶液(300ml)でゆっくり処理した。EtOAc(400ml)を加えた。層を分離し、水層をEtOAc(100ml)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、黄褐色の油状物を得た。それをさらなる精製および分析もせずに、次の反応で用いた。MS(ESI)[M+H+] = 526.14.
2Lのフラスコ中に、(5S,6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−5−イル メタンスルホナート(55.2g、105mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)のTHF溶液を(300mL)を加え、黄褐色の溶液を得た。スーパーヒドリド(525mL、525mmol)(1.0MのTHF溶液)を窒素下、滴下漏斗で加え、混合液を室温で4時間、攪拌した。THFを取り除き、黄褐色の油状物を水(300ml)およびEtOAc(400ml)で分液処理した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た(約60g)。最大で30%EtOAc/ヘキサンのFCCにより精製したが(2.5Lでパックしたカラム)、精製は上手く行かなかった。しかし、ベースライン(UV活性はあまりない)ジャンクは除去できた(シリカプラグのみを用い、<10%EtOAc/ヘキサンで問題ない)。より極性の小さいフラクションを全て回収して合わせて、濃縮して、黄褐色の油状物を得た(33.58g)。それを次の工程でそのまま用いた。MS(ESI)[M+H+] = 432.19.
1Lの丸底フラスコに、(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン (19.58g、45.4mmol)のTHF溶液(400mL)を加え、黄褐色の溶液を得た。TBAF(54.4mL、54.4mmol)をシリンジで加え、混合液を室温で終夜、攪拌した。15時間後、LCMSは変換が完了したことを示した。THFを取り除いた。残渣を78213−100と合わせて、EtOAc(400ml)および水(300ml)で分液処理した。層を分離した。水層をEtOAc(50ml)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た。最大で20%EtOAc/ヘキサンのグラジエントを有するFCCにより注意深く精製して、わずかにより極性の小さいスポットを除去することができる。全ての生成物を、MeOHからの再結晶にさらした。そして、X線構造を得た。TIPS−保護ヒドロキシケトンからの全収率は、26%よりも多かった。全ての分析データは、前述したのと一致した。MS(ESI)[M+H+]=276.15; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.45 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=7.48, 5.04 Hz, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 3 H) 4.92 (dd, J=11.29, 2.14 Hz, 1 H) 3.18 - 3.30 (m, 1 H) 2.90 - 2.99 (m, 1 H) 2.84 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 2.33 - 2.43 (m, 1 H) 2.16 - 2.26 (m, 2 H) 1.56 - 1.73 (m, 1 H).
オーブン乾燥した100mLの丸底フラスコに、シュウ酸クロリド(0.131mL、1.497mmol)のCH2Cl2溶液(4mL)を加えて、−55℃の窒素下で無色の溶液を得た。DMSO(0.212mL、2.99mmol)を、10分間、滴下して加えた。さらに30分間、溶液を攪拌した後、(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(206mg、0.748mmol)(ラセミ体、乾燥ベンゼンと共沸)が溶解した2mlのCH2Cl2溶液(+2ml洗浄液)を、カニューレから5分間、加えた。反応混合物を、−50〜−55℃でさらに40分間、攪拌した(溶液は乳白色になった)。Et3N(0.521mL、3.74mmol)を−50℃で、シリンジによって加え、反応液を30分間、攪拌した。水およびEtOAcを加え、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た。TLC(1/1EtOAc/ヘキサン)は2つのスポットを示した:メジャーな、より極性のあるスポット(シス−アルコールに相当する)およびわずかなSM。最大で60%EtOAc/ヘキサンのFCCにより精製して、目的生成物を無色の油状物として得て(148mg、72%)、加えてわずかにsmを回収した。MS(ESI)[M+H+] = 274.30. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.57 (dd, J=4.66, 1.64 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 1 H) 6.83 - 7.04 (m, 2 H) 6.72 (t, J=6.92 Hz, 1 H) 3.50 (dd, J=9.32, 6.30 Hz, 1 H) 3.09 (d, J=6.30 Hz, 2 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 2.68 - 2.84 (m, 1 H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) 1.85 - 2.02 (m, 1 H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 203.43, 154.56, 152.00-149.39 (dd, J = 13.4 および 247 Hz), 149.52-146.94 (dd, J = 12.5 および 247 Hz), 148.83, 138.77, 134.44, 134.22 (d, J = 11.0 Hz), 125.87, 124.16, 122.36, 115.40 (d, J = 17.0 Hz), 39.62, 36.83, 35.19, 27.33.
100mLの丸底フラスコに、6−(2,3−ジフルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9(6H)−オン(148mg、0.542mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)のトルエン溶液(6mL)を加え、無色の溶液を得た。エチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(208mg、0.596mmol)を加え、混合液を還流で終夜、加熱した(4:30pm)。16時間後、LCMSは目的生成物への完全な変換を示した。TLC(1/1 EtOAc/ヘキサン)は、1つの主要なより小さな極性を示した(出発トランス−アルコールよりもわずかに極性が小さい)。トルエンを取り除き、残渣を最大で50%EtOAc/ヘキサンのFCCにより精製して、目的生成物を無色の油状物として得た(139mg、75%)。1H NMR および 13C NMR の両方を測定し、構造が、単一の異性体であることを確認した。MS(ESI)[M+H+] = 346.46; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.43 (dd, J=4.78, 1.76 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=7.55, 1.51 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=7.55, 4.78 Hz, 1 H) 6.91 - 7.00 (m, 2 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 4.17 (q, J=7.05 Hz, 2 H) 3.25 - 3.43 (m, 2 H) 3.04 - 3.14 (m, 1 H) 2.93 - 3.05 (m, 1 H) 2.88 (dd, J=14.86, 3.27 Hz, 1 H) 2.04 - 2.21 (m, 1 H) 1.83 - 2.02 (m, 1 H) 1.25 (t, J=7.05 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 166.45, 159.22, 158.59, 151.99-149.47 (dd, J = 13.4 および 247 Hz), 149.39-146.90 (dd, J = 12.7 および 245 Hz), 147.55, 137.88, 135.46 (d, J = 11.4 Hz), 133.41, 123.98, 123.25, 122.43, 120.89, 115.09 (d, J = 16.9 Hz), 59.94, 38.62, 36.30, 32.49, 28.85, 14.27.
50mLの丸底フラスコに、(E)−エチル 2−(6−(2,3−ジフルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9(6H)−イルイデン)アセテート(11.8mg、0.034mmol)のTHF溶液(1ml)を加え、無色の溶液を得た。LiOH(0.2mL、0.200mmol)を加え、混合液を室温で終夜、攪拌した(4:30pm)。16時間後、LCMSはわずかにsmが残ったことを示した。MeOH(0.5ml)を加え、混合液をさらに24時間、攪拌した。LCMSは変換が完了したことを示した。濃縮し、さらに乾燥し(高減圧下)、水を除去して、白色の固形物を得た。それを、高減圧下、4時間、乾燥ベンゼンと共沸させることで、さらに乾燥した。次いで、白色の固形物を直接、次の反応に用いた。MS(ESI)[M+H+] = 316.21.
100mLの丸底フラスコに、(E)−2−(6−(2,3−ジフルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9(6H)−イルイデン)酢酸(10.72mg、0.034mmol)および1−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン(22.26mg、0.102mmol)(ビス−HCl塩)のCH2Cl2溶液(2ml)を加え、無色の懸濁液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.030mL、0.170mmol)および3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾ−トリアジン−4(3H)−オン(20.35mg、0.068mmol)を加えた。反応混合物をDMF(0.5ml)で希釈した。ほとんどの固形物が溶解した。それを室温で44時間、攪拌した。それをEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状/ゲル状物を得た。最大で8%MeOHのCH2Cl2溶液のFCCにより精製して、目的生成物を白色の泡沫状物として得た(18mg、100%)。MS(ESI)[M+H+] = 516.27; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.18 (br. s., 1 H) 8.45 (dd, J=4.78, 1.26 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=6.55 Hz, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H) 7.15 (dd, J=7.68, 4.91 Hz, 1 H) 6.84 - 7.08 (m, 4 H) 6.73 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 4.91 (d, J=12.59 Hz, 1 H) 4.61 (td, J=12.15, 3.65 Hz, 1 H) 4.34 (d, J=12.84 Hz, 1 H) 3.37 (br. s., 1 H) 3.02 - 3.31 (m, 3 H) 2.66 - 2.97 (m, 3 H) 2.05 - 2.36 (m, 4 H) 1.86 - 2.00 (m, 2 H).
50mLの丸底フラスコに、(E)−エチル 2−(6−(2,3−ジフルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9(6H)−イルイデン)アセテート(113.6mg、0.331mmol)のMeOH溶液(6mL)を加え、無色の溶液を得た。Pd/C(35.2mg、0.033mmol)を加えた。混合液を水素バルーン下、4時間、攪拌した。それを濾過し、洗浄し、濃縮して、最大で50%EtOAc/ヘキサンのFCCによって、2つの目的生成物を、いずれも無色の油状物として得た。1(50.0mg、40.5%)および2(66.7mg、54%)の両方の1H NMR および13C NMRを得て、構造を確認した。カルバメートアナログと比べると、おそらく、より極性の小さい方(1)がトランス異性体である(トランス/シスの割合は、1/1.33)。MS(ESI)[M+H+] = 346.25 (tR = 2.20 および 2.42 分、XBridge 4,6x50mm S5 column を用いる4分ランで)。トランス生成物: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.32 (dd, J=4.78, 1.51 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=7.43, 1.64 Hz, 1 H) 6.93 - 7.09 (m, 4 H) 4.06 - 4.23 (m, 2 H) 3.68 (ddd, J=10.20, 7.68, 7.55 Hz, 1 H) 3.32 - 3.47 (m, 1 H) 3.22 (dd, J=16.24, 7.93 Hz, 1 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 2.74 (d, J=14.10 Hz, 1 H) 2.59 (dd, J=16.12, 7.05 Hz, 1 H) 2.04 - 2.17 (m, 2 H) 1.91 (dt, J=13.85, 3.40 Hz, 1 H) 1.43 - 1.61 (m, 1 H) 1.17 - 1.28 (m, 3 H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 173.58, 162.50, 152.01-149.41 (dd, J = 13.3 および 246 Hz), 149.41 - 146.73 (dd, J = 24.0 および 244 Hz), 146.28, 136.95, 136.86, 135.45, 124.15, 122.10, 121.41, 114.88 (d, J = 17.0 Hz), 60.13, 41.59, 40.78, 38.58, 38.38, 37.76, 32.90, 14.27. シス生成物: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.35 (dd, J=4.91, 1.64 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=7.30, 1.51 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=7.55, 4.78 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 6.79 - 6.89 (m, 1 H) 4.03 - 4.16 (m, 2 H) 3.77 (dt, J=7.62, 3.87 Hz, 1 H) 3.26 (br. s., 1 H) 3.10 (d, J=6.04 Hz, 2 H) 2.99 (dd, J=15.23, 7.43 Hz, 1 H) 2.76 (dd, J=15.23, 8.18 Hz, 1 H) 1.77 - 2.07 (m, 4 H) 1.14 - 1.25 (m, 3 H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 172.62, 161.47, 152.00-149.40 (dd, J = 13.7 および 247 Hz), 149.53-146.75 (dd, J = 20.2 および 245 Hz), 146.90, 137.97, 136.72 (d, J = 11.4 Hz), 133.82, 123.96, 122.41, 121.71, 114.82 (d, J = 17.1 Hz), 60.34, 39.41, 36.84, 36.70, 35.68, 31.42, 29.64, 14.21.
50mLの丸底フラスコに、エチル 2−((6,9−シス)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)アセテート(66.7mg、0.193mmol)のTHF溶液(2ml)を加え、無色の溶液を得た。LiOH(0.4mL、0.400mmol)を加え、混合液を室温で終夜、攪拌した。16時間後、LCMSは、おそらくSMとともに、良い変換を示した。MeOH(1mL)を加え、混合液をさらに24時間、攪拌した。LCMSは変換が完了したことを示した。濃縮し、さらに乾燥し(高減圧下)、水を除去して、白色の固形物を得た。それを、高減圧下、4時間、乾燥ベンゼンと共沸させることで、さらに乾燥した。次いで、白色の固形物を直接、次の反応に用いた。MS(ESI)[M+H+] = 318.22.
100mLの丸底フラスコに、2−((6,9−シス)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)酢酸(61.2mg、0.193mmol)および1−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン(126mg、0.579mmol)(ビス−HCl塩)のCH2Cl2溶液(4ml)を加え、無色の懸濁液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.169mL、0.965mmol)および3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾ−トリアジン−4(3H)−オン(115mg、0.386mmol)を加えた。反応混合物をDMF(1ml)で希釈した。ほとんどの固形物が溶解した。それを室温で終夜、攪拌した。20時間後、LCMSは、smが存在せず、生成物に加えて極性の小さいピークがあることを示した。44時間後、その極性の小さいピークは減少した。それをEtOAcで希釈し、水で洗浄した。層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た。最大で8%MeOHのCH2Cl2溶液のFCC(ISCO)で精製し、目的生成物を黄褐色の泡沫状物として得た(91mg、2段階で87%)。LCMS:>95%。1H NMRによって構造を確認した。MS(ESI)[M+H+] = 518.34; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.57 (br. s., 1 H) 8.36 (br. s., 1 H) 8.04 (d, J=4.78 Hz, 1 H) 7.26 - 7.39 (m, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 1 H) 6.69 - 7.07 (m, 5 H) 4.81 (t, J=15.36 Hz, 1 H) 4.61 (td, J=12.21, 4.03 Hz, 1 H) 4.16 - 4.39 (m, 1 H) 3.77 - 4.00 (m, 1 H) 3.07 - 3.49 (m, 4 H) 2.53 - 3.04 (m, 3 H) 1.65 - 2.47 (m, 8 H).
50mLの丸底フラスコに、エチル 2−((6,9−トランス)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)アセテート(50.0mg、0.145mmol)のTHF溶液(2ml)を加え、無色の溶液を得た。LiOH(0.4mL、0.400mmol)を加え、混合液を室温で終夜、攪拌した。16時間後、LCMSはわずかにsmが残っているのを示した。MeOH(1mL)を加え、混合液をさらに24時間、攪拌した。LCMSは変換が完了したことを示した。混合液を濃縮し、さらに乾燥し(高減圧下)、水を除去して、白色の固形物を得た。それを、高減圧下、4時間、乾燥ベンゼンと共沸させることで、さらに乾燥した。次いで、白色の固形物を直接、次の反応に用いた。MS(ESI)[M+H+] = 318.22.
100mLの丸底フラスコに、2−((6,9−トランス)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)酢酸(46.0mg、0.145mmol)および1−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン(95mg、0.435mmol)(ビス−HCl塩)のCH2Cl2溶液(4ml)を加え、無色の懸濁液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.127mL、0.725mmol)および3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾ−トリアジン−4(3H)−オン(87mg、0.290mmol)を加えた。反応混合物をDMF(1ml)で希釈した。ほとんどの固形物が溶解した。それを室温で終夜、攪拌した。44時間後、LCMSは変換が完了したことを示した。それをEtOAcで希釈し、水で洗浄した。層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状/ゲル状物を得た。最大で8%MeOHのCH2Cl2溶液のFCC(ISCO)により精製して、目的生成物を黄褐色の泡沫状物として得た(68mg、2段階で86%)。MS(ESI)[M+H+] = 518.27; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.44 (br. s., 1 H) 8.25 - 8.42 (m, 1 H) 8.05 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=8.44 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 1 H) 6.83 - 7.10 (m, 5 H) 4.87 (d, J=12.34 Hz, 1 H) 4.53 - 4.73 (m, 1 H) 4.43 (t, J=15.36 Hz, 1 H) 3.81 - 4.00 (m, 1 H) 3.36 - 3.60 (m, 2 H) 3.24 (t, J=12.97 Hz, 1 H) 2.94 (t, J=11.21 Hz, 1 H) 2.33 - 2.80 (m, 4 H) 2.05 - 2.31 (m, 3 H) 1.80 - 2.05 (m, 3 H) 1.38 - 1.63 (m, 1 H). ラセミ生成物をキラルHPLCによって分離した(Chiralpak AD−H 分析カラム、4.6×250mm、5μm;移動相:40%MeOHのCO2溶液;温度:35℃;流速:2.0mL/分、26分間;注入:5μL、〜2mg/mLのMeOH溶液)。化合物(6R,9S)は最初のピークでtR=13.88分であり、一方、化合物(6S,9R)は2つ目のピークでtR=19.19分であった。
500mLの丸底フラスコに、(6,9−シス)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(1.56g、5.67mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)のCH2Cl2溶液(40mL)を加え、無色の溶液を得た。イソインドリン−1,3−ジオン(1.667g、11.33mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.97g、11.33mmol)を0℃で加え、次いでDIAD(1.653mL、8.50mmol)を加えた。混合液を、窒素下、終夜、室温で加温した。17時間後、LCMSは完全な変換を示した。それを乾固するまで濃縮した。最大で50%EtOAc/ヘキサンの直接FCCによって、2つの近接するピークを得た。混合ピーク(脱水した方の生成物も含む)を合わせて、濃縮し、白色の固形物を得た。それを次の工程でそのまま用いた。MS(ESI)[M+H+] = 405.23.
500mLの丸底フラスコに、2−((6,9−トランス)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(2.293g、5.67mmol)のMeOH溶液(50mL)を加え、白色の懸濁液を得た。ヒドラジン(5mL、159mmol)(5mlヒドラジン水和物を用いた)を加え、混合液を予熱された油浴中、70℃の窒素下で、5時間、攪拌した(固形物は徐々に消失し、新しい固形物が徐々に出現した)。LCMSは完全な変換を示した。残渣をNaOH(0.5N)およびEtOAcで分液処理した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。最大で10%MeOH(2Mのアンモニアを含む)のCH2Cl2溶液のFCCによって、目的生成物を無色の油状物として得た(0.65g、2段階で42%、その一部は精製の間に消失)。それを、凝固したまま保持して、白色の固形物を得た。MS(ESI)[M+H+] = 275.26; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.38 (d, J=4.78 Hz, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 1 H) 6.89 - 7.10 (m, 4 H) 4.28 (d, J=10.58 Hz, 1 H) 3.13 - 3.29 (m, 1 H) 2.63 - 3.00 (m, 4 H) 2.02 - 2.15 (m, 3 H) 1.51 - 1.70 (m, 1 H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 170.83, 151.85-149.39 (dd, J = 13.3 および 246 Hz), 149.29-146.72 (d, J = 12.5 および 245 Hz), 146.24, 137.11, 136.62 (d, J = 11.6 Hz), 134.30, 124.17, 122.10, 121.78, 114.95 (d, J = 17.1 Hz), 55.25, 40.52, 37.57, 37.04, 37.00.
オーブン乾燥した500mLの丸底フラスコに、1−(ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン ジ塩酸塩(2.91g、9.99mmol)のCH2Cl2溶液(50mL)を加え、黄褐色の懸濁液を得た。Et3N(5.57mL、40.0mmol)を窒素下で加えた。クロロギ酸ベンジル(1.421mL、9.99mmol)をシリンジから滴下して加えた。混合液を室温で終夜、攪拌した(2:00pm)。LCMSは良い変換を示した(smが少し残った)。
反応混合物 をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した残渣を最大で8%MeOH/CH2Cl2のFCCにより精製して、目的生成物を無色の油状物として得た(2.17g、62%)。MS(ESI)[M+H+] = 353.30. それを、さらなる特徴化もせずに、次の工程で用いた。
500mLの丸底フラスコに、ベンジル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.62g、4.60mmol)のTHF溶液(40mL)を加え、無色の溶液を得た。NaH(0.552g、22.99mmol)(過剰量)を加えた。5分間、窒素下で攪拌した後、SEM−Cl(0.897mL、5.06mmol)を加えた。混合液を室温で終夜、攪拌した。16時間後、LCMSは良い変換を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水でゆっくりクエンチした(気体発生)。層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、わずかに緑色の油状物を得た。TLC(10%MeOH/CH2Cl2)は、メジャーな青色のスポットを示した(Rf〜0.25)(SMよりもわずかに極性が小さい)。最大で10%MeOH/CH2Cl2のFCCにより精製して、目的生成物を無色の油状物として得た(1.92g、87%)。MS(ESI)[M+H+] = 483.33; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.25 - 7.40 (m, 6 H) 6.82 - 6.94 (m, 1 H) 6.60 (t, J=7.05 Hz, 1 H) 5.66 (s, 2 H) 5.11 (s, 2 H) 4.45 - 4.63 (m, 1 H) 4.33 (br. s., 2 H) 3.55 - 3.69 (m, 2 H) 2.88 (d, J=1.01 Hz, 2 H) 2.06 (d, J=9.06 Hz, 2 H) 1.80 (d, J=11.58 Hz, 2 H) 0.82 - 1.00 (m, 2 H) -0.13 - -0.03 (m, 9 H).
500mLの丸底フラスコに、ベンジル 4−(2−オキソ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.85g、3.83mmol)のMeOH溶液(30mL)を加え、無色の溶液を得た。Pd/C(0.408g、0.383mmol)を加え、混合液を水素バルーン下で、終夜、攪拌した。17時間後、LCMSは変換が完了したことを示した。それを濾過し、洗浄し、減圧下で濃縮して、無色の泡沫状物を得た(1.31g、100%)。MS(ESI)[M+H+] = 349.29; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.55 (br., 1 H) 7.64 - 8.06 (m, 1 H) 7.42 (br. s., 1 H) 6.81 (br. s., 1 H) 5.66 (br. s., 2 H) 4.73 (d, J=13.85 Hz, 1 H) 3.42 - 3.89 (m, 4 H) 3.08 - 3.42 (m, 2 H) 2.88 (br. s., 2 H) 1.72 - 2.16 (m, 2 H) 0.76 - 0.94 (m, 2 H) -0.22 - -0.08 (m, 9 H).
オーブン乾燥した100mLの丸底フラスコに、1−(ピペリジン−4−イル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン(262mg、0.752mmol)のCH2Cl2溶液(8mL)を加え、無色の溶液を得た。Et3N(0.192mL、1.379mmol)を窒素下で加え、混合液を−20℃に冷却した。トリクロロクロロギ酸メチル(0.061mL、0.502mmol)を滴下して加えた。混合液を攪拌しながら、1時間で徐々に10℃に加温し、その間、溶液はわずかに黄色く変わった。TLC(10%MeOH/CH2Cl2)はメジャーな、より極性の小さくて明るい青色のスポットを示し、またベースラインではsmを示さなかった。それをハウスバキューム下で乾固するまで濃縮し(白色の固形物)、さらに減圧下で乾燥した。(6,9−トランス)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−アミン(172mg、0.627mmol)およびEt3N(0.192mL、1.379mmol)を溶解した1mlのTHF(+2mlの洗浄液)を、カニューレによって室温で加えた。さらに、Et3N(0.192mL、1.379mmol)を加えた。得られた、かすかに黄色の懸濁液を窒素下で終夜、攪拌した。16時間後、LCMSは完全な変換を示した。それを水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。最大で10%MeOH/CH2Cl2のFCCにより精製して、目的生成物を得た(465mg、93%)。MS(ESI)[M+H+] = 649.34; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.36 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.96 - 8.09 (m, 1 H) 7.55 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=6.10 Hz, 1 H) 6.97 - 7.09 (m, 3 H) 6.93 (dd, J=7.32, 5.49 Hz, 1 H) 5.39 (s, 2 H) 5.11 (dd, J=10.38, 3.66 Hz, 1 H) 4.53 - 4.66 (m, 1 H) 4.33 (t, J=11.29 Hz, 2 H) 3.70 (t, J=8.24 Hz, 2 H) 3.25 - 3.44 (m, 1 H) 2.84 - 3.05 (m, 3 H) 2.77 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 2.19 - 2.50 (m, 4 H) 2.11 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 1.91 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 1.53 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 0.95 (t, J=8.24 Hz, 2 H) -0.06 (s, 9 H).
250mLの丸底フラスコに、N−((6,9−トランス)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−4−(2−オキソ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(ラセミ体)(200mg、0.308mmol)のCH2Cl2溶液(4mL)を加え、黄褐色の溶液を得た。TFA(1.000mL)を加え、混合液を室温で1時間、攪拌した。LCMSは変換が完了したことを示した。揮発物を除去した。残渣をNaOH(0.5N)およびEtOAcで分液処理した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(LCMSは、水層中に生成物がないことを示した)。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄褐色の泡沫状物を得た。最大で10%MeOH/CH2Cl2のFCCにより精製して、目的のラセミ生成物を無色の泡沫状物/固形物として得た(118mg、74%)。LCMSが示したには、>95%不純。MS (ESI) [M+H+] = 519.24. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.78 (br. s., 1 H) 8.23 - 8.41 (m, 1 H) 7.98 (d, J=4.28 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=4.28 Hz, 1 H) 7.34 - 7.47 (m, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 1 H) 7.07 (dd, J=7.43, 4.91 Hz, 1 H) 6.90 - 7.02 (m, 3 H) 6.87 (dd, J=7.81, 5.29 Hz, 1 H) 5.12 (dd, J=10.45, 3.90 Hz, 1 H) 4.46 - 4.64 (m, 1 H) 4.19 - 4.42 (m, 2 H) 3.28 (t, J=12.59 Hz, 1 H) 2.88 - 3.05 (m, 2 H) 2.77 - 2.86 (m, 1 H) 2.71 (d, J=13.85 Hz, 1 H) 2.41 (d, J=13.35 Hz, 1 H) 2.14 - 2.34 (m, 3 H) 2.04 (d, J=12.09 Hz, 1 H) 1.86 (d, J=10.32 Hz, 2 H) 1.37 - 1.58 (m, 1 H). ラセミ生成物をキラルHPLC(Chiralpak AD−H分析カラム、4.6×250mm、5μm;移動相:40%MeOHのCO2溶液;温度:35℃;流速:2.0mL/分、32分間;UVモニターは292nmで;注入:5μL、〜2mg/mLのMeOH溶液)によって分離した。化合物(6R,9R)は最初のピークでtR=15.26分であり、一方で、化合物(6S,9S)は2つ目のピークでtR=24.98分であった。
フェニルボロン酸(0.060g、0.495mmol)、炭酸ナトリウム(0.382mL、0.764mmol)、(E)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−8,9−ジヒドロ−7H−シクロヘプタ[b]ピリジン−6−イル トリフルオロメタンスルホナート(0.1922g、0.413mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.024g、0.021mmol)を混合した、トルエン(5mL)およびMeOH(1mL)溶液を、N2下で3時間、80℃で加熱した。LCMSは、出発物質を全く示さなかった。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で1回洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗製のまま用いた。 MS(ESI)[M+H+] = 394.32.
2,5−ジフルオロフェニルボロン酸(0.088g、0.554mmol)、炭酸ナトリウム(0.427mL、0.854mmol)、[反応物]およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.027g、0.023mmol)を混合した、トルエン(5mL)およびMeOH(1mL)溶液を、N2下で3時間、80℃で加熱した。LCMSは、出発物質を全く示さなかった。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で1回洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗製のまま用いた。MS(ESI)[M+H+] = 430.29.
3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(0.083g、0.527mmol)、炭酸ナトリウム(0.406mL、0.813mmol)、(E)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−8,9−ジヒドロ−7H−シクロヘプタ[b]ピリジン−6−イル トリフルオロメタンスルホナート(0.2045g、0.439mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.025g、0.022mmol)を混合した、トルエン(5mL)およびMeOH(1mL)溶液を、N2下で3時間、80℃で加熱した。LCMSは、出発物質を全く示さなかった。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で1回洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗製のまま用いた。MS(ESI)[M+H+] = 430.36.
TBAF(1.041mL、1.041mmol)を(E)−6−フェニル−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−8,9−ジヒドロ−7H−シクロヘプタ[b]ピリジン(0.2049g、0.521mmol)のTHF溶液(5mL)に室温で加えた。反応液を室温で6時間、攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。MS(ESI)[M+H+] = 238.25.
TBAF(0.954mL、0.954mmol)を、(E)−6−(2,5−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−8,9−ジヒドロ−7H−シクロヘプタ[b]ピリジン(0.2049g、0.477mmol)のTHF溶液(5mL)に室温で加えた。反応液を室温で6時間、攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュカラムで精製し、0〜50%〜100%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離した(102.2mg、78%)。MS(ESI)[M+H+]=274.23 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.37 (dd, J=4.78, 1.26 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=7.81, 1.26 Hz, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 1 H) 6.87 - 7.05 (m, 3 H) 6.44 (s, 1 H) 5.74 (br. s., 1 H) 4.77 (dd, J=10.45, 2.64 Hz, 1 H) 2.79 - 2.93 (m, 1 H) 2.66 - 2.77 (m, 1 H) 2.48 - 2.60 (m, J=13.53, 5.45, 5.45, 2.77 Hz, 1 H) 1.97 - 2.11 (m, 1 H).
TBAF(0.878mL、0.878mmol)を、(E)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−8,9−ジヒドロ−7H−シクロヘプタ[b]ピリジン(0.189g、0.439mmol)のTHF溶液(5mL)に室温で加えた。反応液を室温で6時間、攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュカラムで精製し、0〜50%〜100%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離した(93.5mg、78%)。MS(ESI)[M+H+] = 274.23.
物質(TBAFからの脱保護)は、Pd/C(10%活性炭)(5%mol)のMeOH溶液(5mL)とともに、終夜、室温でH2バルーンによって、水素化した。反応液をセライトプラグに通じて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、生成物をフラッシュカラムで精製し、0〜50%〜100%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離した。トランス生成物は最初のマイナーな生成物として溶離し、一方で、シス生成物はより極性の大きいメジャーな生成物として溶離した。
0.224mmolの出発物質から、15mgの生成物を得た。シス異性体と合わせて、98%の収率で得た。MS(ESI)[M+H+] = 240.32.
0.224mmolの出発物質から、38mgの生成物を得た。トランス異性体と合わせて、98%の収率で得た。MS(ESI)[M+H+] = 240.32.
0.374mmolの出発物質から、19.3mgの生成物を得た(トランス、より極性の小さいスポット、Rf〜0.7、25%酢酸エチルのヘキサン溶液)。シス異性体と合わせて、90%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.36 - 8.45 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=7.55, 1.26 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=7.43, 4.91 Hz, 1 H) 6.94 - 7.04 (m, 2 H) 6.83 - 6.92 (m, 1 H) 4.87 (dd, J=11.33, 2.01 Hz, 1 H) 3.05 - 3.19 (m, 1 H) 2.74 - 2.89 (m, 2 H) 2.25 - 2.35 (m, 1 H) 2.06 - 2.17 (m, 2 H) 1.56 - 1.68 (m, 2 H).
0.374mmolの出発物質から、92.4mgの生成物を得た(シス、より極性の大きいピーク、Rf〜0.5、50%酢酸エチルのヘキサン溶液)。トランス異性体と合わせて、90%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.18 - 8.33 (m, 1 H) 7.22 - 7.35 (m, 1 H) 7.03 (dd, J=7.55, 5.04 Hz, 1 H) 6.93 (td, J=9.25, 4.66 Hz, 1 H) 6.70 - 6.87 (m, 2 H) 4.92 - 5.07 (m, 1 H) 3.34 - 3.45 (m, 1 H) 3.29 (t, J=8.44 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=14.10, 2.27 Hz, 1 H) 2.14 - 2.30 (m, 1 H) 1.91 - 2.11 (m, 3 H).
0.342mmolの出発物質から、15mgの生成物を得た。シス異性体と合わせて、86%の収率で得た。MS(ESI)[M+H+] = 276.23; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.30 - 8.48 (m, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 1 H) 6.88 - 7.18 (m, 4 H) 5.93 (br, s, 1 H) 4.85 (dd, J=11.21, 2.14 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=14.10, 11.58 Hz, 1 H) 2.71 - 2.85 (m, 1 H) 2.47 - 2.57 (m, 1 H) 2.27 - 2.36 (m, 1 H) 1.97 - 2.18 (m, 2 H) 1.47 - 1.68 (m, 1 H).
0.342mmolの出発物質から、66.4mgの生成物を得た。トランス異性体と合わせて、86%の収率で得た。MS(ESI)[M+H+] = 276.23; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.33 (dd, J=5.04, 1.51 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H) 7.07 (dd, J=7.43, 4.91 Hz, 1 H) 6.93 - 6.99 (m, 1 H) 6.80 - 6.85 (m, 1 H) 6.75 (dd, J=4.15, 2.14 Hz, 1 H) 5.27 (br. s., 1 H) 4.95 (dd, J=9.19, 2.64 Hz, 1 H) 3.15 - 3.33 (m, 1 H) 3.00 - 3.13 (m, 2 H) 2.01 - 2.25 (m, 3 H) 1.83 - 1.97 (m, 1 H).
NaH(0.025g、1.003mmol)を、4−ニトロフェニル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート化合物とトリエチルアミン(1:3)三塩酸塩(0.080g、0.100mmol)および(6R,9R)−6−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(0.016g、0.067mmol)のTHF懸濁液(5mL)に室温で加えた。反応液を室温で4時間、攪拌した。反応液に水を加えてクエンチした。反応液をさらに、酢酸エチルおよび水で分液処理した。酢酸エチル層を分離し、水で2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムで精製した(0〜5%〜10%のメタノールのCH2Cl2溶液で溶離) (31.1mg、87%)。MS(ESI)[M+H+] = 484.20; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.45 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.33 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 7.23 (d, J=7.93 Hz, 3 H) 7.12 (br. s., 1 H) 6.93 - 7.00 (m, 1 H) 6.05 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 4.64 (br. s., 3 H) 3.33 (dd, J=13.89, 11.75 Hz, 1 H) 3.05 (br. s., 2 H) 2.88 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 2.61 (td, J=11.06, 3.20 Hz, 1 H) 1.79 - 2.35 (m, 9 H).
NaH(0.036g、1.417mmol)を、4−ニトロフェニル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート化合物とトリエチルアミン(1:3)三塩酸塩(0.113g、0.142mmol)、および(6R,9R)−6−(2,5−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール化合物と(6S,9S)−6−(2,5−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(1:1)(0.052g、0.094mmol)のTHF懸濁液(5mL)に室温で加えた。反応液を室温で4時間、攪拌した。反応液に水を加えてクエンチした。反応液をさらに、酢酸エチルおよび水で分液処理した。酢酸エチル層を分離し、水で2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムを行い(0〜5%〜10%のメタノールのCH2Cl2溶液で溶離)、目的生成物を得た(32.2mg、63%)。MS(ESI)[M+H+] = 520.25; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.77 (br. s., 1 H) 8.45 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=4.78 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=6.80 Hz, 2 H) 7.13 (br. s., 1 H) 6.93 - 7.05 (m, 3 H) 6.84 - 6.92 (m, 1 H) 6.02 (d, J=10.83 Hz, 1 H) 4.34 - 4.81 (m, 3 H) 3.30 (t, J=12.59 Hz, 1 H) 2.87 - 3.19 (m, 3 H) 2.81 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 2.63 (br. s., 1 H) 2.23 - 2.39 (m, 2 H) 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 1.90 (br. s., 3 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -118.29 (d, J=17.24 Hz, 1 F) -124.51 (d, J=17.24 Hz, 1 F).
NaH(0.056g、2.231mmol)を、4−ニトロフェニル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート化合物とトリエチルアミン(1:3)三塩酸塩(0.178g、0.223mmol)および[反応物]のTHF懸濁液(5mL)に室温で加えた。反応液を4時間、室温で攪拌した。反応液に水を加えてクエンチした。反応液をさらに、酢酸エチルおよび水で分液処理した。酢酸エチル層を分離し、水で2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムで精製し(0〜5%〜10%のメタノールのCH2Cl2溶液で溶離)、目的生成物を得た(33.7mg、41.9%)。MS(ESI)[M+H+] = 520.27; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.75 (br. s., 1 H) 8.45 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.05 Hz, 2 H) 6.86 - 7.16 (m, 5 H) 6.00 (d, J=10.83 Hz, 1 H) 4.33 - 4.76 (m, 3 H) 3.26 (dd, J=13.85, 11.58 Hz, 1 H) 3.03 (br. s., 2 H) 2.80 (s, 1 H) 2.50 - 2.66 (m, 1 H) 1.82 - 2.21 (m, 6 H) 1.19 - 1.28 (m, 2 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.37 - -135.13 (m, 1 F) -141.92 -139.34 (m, 1 F).
50mLの丸底フラスコに、スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(187mg、0.853mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)および4−ニトロフェニル カルボノクロリダート(174mg、0.861mmol)のCH2Cl2溶液(6mL)を加え、黄褐色の溶液を得た。Et3N(0.238mL、1.706mmol)を加え、混合液を室温で窒素下、終夜、攪拌し(4:00pm)、次いで週末にかけて攪拌した。混合液には、固形物が多少残っていた。CHCl3(5ml)を加えて、固形物を溶解させ、得られた清澄な黄色の溶液をさらに1日、攪拌した。TLCは、出発アミンを全く示さなかった。それを乾固するまで濃縮し、さらに高減圧下でで乾燥した。次いで残渣をそのまま用いた。
100mLの丸底フラスコに、(6,9−トランス)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(79.3mg、0.288mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)および4−ニトロフェニル 2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロスピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−カルボキシレート(221mg、0.576mmol)のTHF溶液(5mL)を加え、黄褐色の懸濁液を得た。NaH(69.1mg、2.88mmol)(過剰量)を窒素下で加えた。混合液を窒素下、室温で終夜、攪拌した。17時間後、LCMSは2つの小さなピークを示し、その1つは生成物らしかった。それを水でクエンチし(気体発生)、EtOAcで抽出した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した最大で8%MeOH/CH2Cl2のFCCにより精製して、目的生成物を無色の固形物として得た(10.8mg、7.2%)。MS(ESI)[M+H+] = 521.39; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.88 (br. s., 1 H) 8.23 - 8.53 (m, 2 H) 7.50 (br. s., 1 H) 7.36 - 7.45 (m, 1 H) 6.91 - 7.18 (m, 5 H) 5.99 (d, J=10.32 Hz, 1 H) 4.39 (br. s., 2 H) 3.22 - 3.71 (m, 3 H) 2.90 - 3.05 (m, 1 H) 2.81 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 1.85 - 2.55 (m, 6 H) 1.67 (s, 2 H).
500mLの丸底フラスコに、(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(2.912g、10.58mmol)(キラル、乾燥ベンゼンと共沸)および硝酸テトラブチルアンモニウム(6.44g、21.16mmol)のCH2Cl2溶液(80mL)を加え、無色の溶液を得た。TFAA(3.29mL、23.27mmol)を窒素下、シリンジで滴下して加えた(3:00pm)。混合液を室温で終夜、攪拌した(4:00pm)。17時間後、揮発物を除去し、残渣をTHF(60ml)中に溶解した。水(15ml)および水酸化リチウム(1.267g、52.9mmol)を加えた。混合液を室温で2時間、攪拌した。LCMSはCF3CO−を示し、生成物は加水分解した。それをEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄褐色の油状物を得た。最大で50%EtOAc/ヘキサンのFCCにより精製して、極性の小さいピーク(1H NMRによれば硝酸エステルと思われる)、sm(0.54g、18.5%)、および生成物(376mg、11%)を得た。MS(ESI)[M+H+] = 321.11; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.29 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.00 - 7.18 (m, 3 H) 5.48 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 5.06 (d, J=11.58 Hz, 1 H) 3.28 - 3.44 (m, 1 H) 2.88 - 3.08 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 2.16 - 2.34 (m, 2 H) 1.66 - 1.74 (m, 1 H).
100mLの丸底フラスコに、(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(76.3mg、0.238mmol)(乾燥ベンゼンと共沸)および4−ニトロフェニル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(285mg、0.357mmol)のTHF溶液(4mL)を加え、黄色の懸濁液を得た。NaH(57.2mg、2.382mmol)(過剰量)を室温の窒素下で加えた。混合液を窒素下、室温で4時間、攪拌した。反応液を水でゆっくりクエンチし、EtOAcで抽出した。層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した濃い油状物を、最大で10%MeOH/CH2Cl2のFCCにより精製した。メジャーなピークとして得られた目的生成物を濃縮し、淡橙色の固形物を得た(17.1mg、13%)。MS(ESI)[M+H+] = 565.03.
100mLの丸底フラスコに、(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(17.1mg、0.030mmol)のMeOH溶液(2mL)を加え、黄褐色の懸濁液を得た。Pd/C(17mg、0.016mmol)を加え、混合液を水素(バルーン)下で4時間、攪拌した(10:30am)。LCMSは変換が完了したことを示した。それを濾過し、濃縮した。残渣を最大で10%MeOH/CH2Cl2のFCCにより精製して、目的生成物を白色の固形物として得た(7.0mg、39%)。MS(ESI)[M+H+] = 535.05; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.05 (br. s., 1 H) 8.05 - 8.15 (m, 1 H) 8.00 (br. s., 1 H) 7.36 - 7.59 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 6.91 - 7.13 (m, 4 H) 5.97 (d, J=10.32 Hz, 1 H) 4.28 - 4.80 (m, 3 H) 3.54 - 4.04 (m, 1 H) 3.16 - 3.36 (m, 1 H) 3.04 (br. s., 3 H) 2.76 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 2.23 - 2.44 (m, 2 H) 2.05 - 2.23 (m, 3 H) 1.77 - 2.05 (m, 4 H).
Pd/C(37mg、0.035mmol)および(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(300mg、0.937mmol)を混合したメタノール溶液(10mL)を、H2(バルーン)下で4時間、水素化した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応液をセライトプラグで濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。MS(ESI)[M+H+] = 291.29; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84 (br. s., 1 H) 7.02 (br. s., 3 H) 6.79 (br. s., 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 4.74 (d, J=10.32 Hz, 1 H) 3.87 (br. s., 2 H) 3.06 (t, J=12.34 Hz, 1 H) 2.86 (br. s., 1 H) 2.62 (d, J=13.85 Hz, 1 H) 2.26 (d, J=12.34 Hz, 1 H) 1.96 - 2.12 (m, 3 H) 1.52 (br. s., 1 H).
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(242mg、3.86mmol)を、(6R,9R)−3−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(56mg、0.193mmol)およびホルムアルデヒド(1mL、13.43mmol)のアセトニトリル溶液(2mL)に室温で加えた。反応液を室温で4時間、攪拌した。酢酸(0.5mL、8.73mmol)を反応混合液に加え(注意:アセトニトリル還流を生じるために発熱が観察された)、反応液を終夜攪拌した。揮発物を除去し(大部分は減圧下)、粗製のNaOH(1N)を加え、酢酸エチルで2回、抽出した。酢酸エチル層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。0〜4%メタノールのCH2Cl2溶液によってフラッシュカラムして、目的生成物を得た(27.6mg、45%)。MS(ESI)[M+H+] = 319.35.
(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(27.6mg、0.087mmol)を攪拌棒で加えながら、ベンゼンにより共沸させた。水素化ナトリウム(20.80mg、0.867mmol)を、(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(27.6mg、0.087mmol)および4−ニトロフェニル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(43.2mg、0.113mmol)のTHF懸濁液(3mL)に室温で加えた。反応液を該温度で終夜、攪拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルおよび水で分液処理した。酢酸エチル層を水でさらに2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。0〜4%〜8%メタノールのCH2Cl2溶液のフラッシュカラムによって、目的生成物を得た(19.8mg、36%)。MS(ESI)[M+H+] = 563.35; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.30 (br. s., 1 H) 8.08 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 7.95 - 8.05 (m, 1 H) 7.37 - 7.53 (m, 1 H) 6.94 - 7.14 (m, 4 H) 6.79 (br. s., 1 H) 6.00 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 4.66 (br. m., 3 H) 3.32 (t, J=12.67 Hz, 1 H) 3.08 (br. m., 2 H) 2.91 - 3.02 (m, 6 H) 2.29 (d, J=13.73 Hz, 2 H) 2.13 - 2.24 (m, 2 H) 1.86 - 2.07 (m, 2 H) 1.20 - 1.40 (m, 3 H) 0.75 - 0.98 (m, 1 H).
mCPBA(1.239g、5.53mmol)を、(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン(2.17g、5.03mmol)のCH2Cl2溶液(30mL)に室温で加えた。反応液を室温で終夜、攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュカラムで精製し、0〜50%〜85%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離した。85%酢酸エチルのヘキサン溶液でフラッシュカラムして、生成物を得た(1.572g、69%)。MS(ESI)[M+H+] = 448.21; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.14 (br. s., 1 H) 6.94 - 7.11 (m, 2 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 6.66 - 6.72 (m, 1 H) 6.42 (t, J=4.28 Hz, 1 H) 4.04 (dd, J=14.73, 4.41 Hz, 1 H) 3.73 - 3.88 (m, 1 H) 2.96 (dd, J=14.48, 5.41 Hz, 1 H) 2.50 (d, J=5.79 Hz, 1 H) 2.13 - 2.25 (m, 2 H) 1.80 - 1.94 (m, 1 H) 1.18 - 1.32 (m, 3 H) 1.09 (d, J=7.55 Hz, 9 H) 1.00 (d, J=7.55 Hz, 9 H).
TBAF(4.18mL、4.18mmol)を、(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−(トリイソプロピルシリルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン 1−オキシド(1.56g、3.48mmol)のTHF溶液(10mL)に室温で加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、LCMSは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をフラッシュカラムし、0〜10%メタノールのCH2Cl2溶液で溶離して、目的生成物を黄色の固形物として得た(0.7662g、75%)。MS(ESI)[M+H+] = 292.10; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.16 - 8.26 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 6.98 - 7.12 (m, 3 H) 6.90 (td, J=7.55, 1.76 Hz, 1 H) 5.38 - 5.48 (m, 1 H) 3.24 - 3.47 (m, 2 H) 3.02 (dd, J=14.60, 1.76 Hz, 1 H) 2.27 - 2.44 (m, 3 H) 1.79 - 1.94 (m, 1 H).
デス・マーチンペルヨージナン(1.227g、2.89mmol)を、(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン 1−オキシド(0.7662g、2.63mmol)のCH2Cl2溶液(8mL)に室温で加えた。反応液を室温で1時間、攪拌した。反応液を直接カラムに乗せ、10%メタノールのCH2Cl2溶液(0〜10%グラジエント)で分離した(0.54g、42%)。MS(ESI)[M+H+] = 290.03.
0℃で、4−メチルベンゼンスルホン無水物(0.930g、2.85mmol)を、(R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン 1−オキシド(0.412g、1.424mmol)および2−メチルプロパン−2−アミン(0.604mL、5.70mmol)のトリフルオロ−トルエン(3mL)/CH2Cl2(3.00mL)懸濁液に加えた。反応液を0℃で30分間、攪拌し、酢酸エチルで希釈した。粗製物をNaOH(1N)で2回洗浄し、酢酸エチル層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。0〜40%〜60%酢酸エチルのヘキサン溶液のフラッシュカラムにより、目的生成物を得た(0.1861g、38%)。MS(ESI)[M+H+] = 345.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.18 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 6.95 - 7.10 (m, 2 H) 6.82 - 6.95 (m, 1 H) 6.60 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 4.95 (br. s., 1 H) 3.45 - 3.58 (m, 1 H) 2.91 - 3.05 (m, 3 H) 2.73 - 2.85 (m, 1 H) 2.13 - 2.27 (m, 1 H) 1.95 - 2.11 (m, 1 H) 1.43 (s, 9 H).
水素化ホウ素ナトリウム(0.072g、1.893mmol)を、(R)−2−(tert−ブチルアミノ)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9(6H)−オン(0.2173g、0.631mmol)のMeOH(10mL)溶液に室温で加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。LCMSは反応が終了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュカラムで分離して、0〜35%〜65%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離して、2つの化合物を得た。これがより極性の小さい化合物(134.9mg、61%)。HPLC tR=2.43分;MS(ESI)[M+H+] = 347.33; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.18 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 6.99 - 7.11 (m, 3 H) 6.28 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 4.76 (dd, J=11.33, 2.01 Hz, 1 H) 4.53 (br. s., 1 H) 3.03 (d, J=13.85 Hz, 1 H) 2.89 (d, J=4.28 Hz, 1 H) 2.64 (d, J=14.10 Hz, 1 H) 2.28 (dd, J=12.59, 2.01 Hz, 1 H) 2.13 (dd, J=9.82, 3.78 Hz, 2 H) 1.58 - 1.71 (m, 1 H) 1.42 - 1.55 (m, 9 H).
これが、上記反応からのより極性の大きい化合物(51.1mg、23%)。HPLC tR=2.31分; MS(ESI)[M+H+] = 347.33; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.85 - 7.10 (m, 3 H) 6.72 - 6.79 (m, 1 H) 6.24 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.84 (dd, J=9.69, 3.15 Hz, 1 H) 4.40 - 4.56 (m, 1 H) 3.44 - 3.56 (m, 1 H) 2.92 - 3.07 (m, 2 H) 2.14 - 2.25 (m, 1 H) 2.05 - 2.13 (m, 2 H) 1.84 - 1.99 (m, 1 H) 1.38 - 1.55 (s, 9 H).
(6R,9R)−2−(tert−ブチルアミノ)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(69.1mg、0.199mmol)を攪拌棒で加えながら、ベンゼンにより共沸した。水素化ナトリウム(47.9mg、1.995mmol)を、(6R,9R)−2−(tert−ブチルアミノ)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(69.1mg、0.199mmol)および4−ニトロフェニル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート化合物とトリエチルアミン(1:3)三塩酸塩(238mg、0.299mmol)のTHF懸濁液(3mL)に室温で加えた。反応液を室温で終夜、攪拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルおよび水で分液処理した。酢酸エチル層を水で2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。0〜10%メタノールのCH2Cl2溶液のフラッシュカラムによって、目的生成物を白色の固形物として得た。生成物をさらに、prep HPLCにより精製した(69.2mg、26%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.07 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 1 H) 6.96 - 7.15 (m, 4 H) 6.08 - 6.28 (m, 1 H) 5.83 - 5.99 (m, 1 H) 4.42 - 4.77 (m, 3 H) 3.16 - 3.25 (m, 1 H) 2.86 - 3.14 (m, 3 H) 2.62 - 2.72 (m, 1 H) 2.11 - 2.38 (m, 5 H) 1.94 (d, J=11.90 Hz, 3 H) 1.52 - 1.60 (m, 1 H) 1.46 (s, 9 H).
(6R,9R)−2−(tert−ブチルアミノ)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.1537g、0.117mmol)およびTFA(4mL、1.18E+04mmol)の混合液を70℃で1時間、加熱した。LCMSは、出発物質のほとんどが目的生成物に変換したことを示した。カルバメートからアルコールへの加水分解の徴候は無かった。TFAを減圧下で除去し、粗製物を酢酸エチルおよびNaOH(1N)で分液処理した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。0〜3.5%〜5%メタノールのCH2Cl2溶液によりフラッシュカラムした。この時点で目的生成物は溶離しなかった。フラッシュカラムを継続して、5%メタノールのCH2Cl2溶液で溶離して、目的生成物を白色の固形物として得た(64.8mg、90%)。MS(ESI)[M+H+] = 535; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.44 (br. s., 1 H) 8.13 (d, J=4.53 Hz, 1 H) 7.36 (br. s., 1 H) 7.14 - 7.24 (m, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 4 H) 6.37 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 5.87 (d, J=10.32 Hz, 1 H) 5.57 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 4.48 - 4.83 (m, 2 H) 4.17 (br. s., 1 H) 3.23 (dd, J=13.72, 11.96 Hz, 1 H) 2.95 (d, J=10.32 Hz, 3 H) 2.69 (d, J=14.10 Hz, 2 H) 2.08 - 2.31 (m, 3 H) 1.83 - 2.08 (m, 3 H) 1.19 - 1.35 (m, 1 H) 0.81 - 0.95 (m, 1 H).
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(108mg、1.721mmol)を、(6R,9R)−2−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(46mg、0.086mmol)およびホルムアルデヒド(1mL、13.43mmol)のアセトニトリル溶液(2mL)に室温で加えた。反応液を室温で4時間、攪拌した。酢酸(0.5mL、8.73mmol)を反応混合液に加え、反応液を終夜攪拌した。揮発物を除去し(ほとんど減圧下で)、粗製物にNaOH(1N)を加え、室温で1時間、攪拌し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。0〜4%〜8%メタノールのCH2Cl2溶液のフラッシュカラムによって、目的生成物を得た(19.8mg、39%)。MS(ESI)[M+H+] = 563.42.
(6R,9R)−2−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(45mg、0.084mmol)、塩酸(3mL、36.5mmol)の混合液に、塩化銅(I)(16.67mg、0.168mmol)および硝酸ナトリウム(21.47mg、0.253mmol)を−5℃で加えた。反応液を該温度で1時間、攪拌し、室温で1時間、攪拌した。NaOH(1N)を反応混合液に加え、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。0〜4%〜8%メタノールのCH2Cl2溶液によるフラッシュカラムで、目的生成物を得た(6.4mg、12%)。MS(ESI)[M+H+] = 554.09.
2−オキソ−1−(ピペリジニウム−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−4−イウム クロリド(10.41g、35.8mmol)のTHF(300mL)およびDMF(167mL)混合液を、室温で10分間、N2下で攪拌した。反応混合物は、この時点ではまだ懸濁液だった。4−メチルモルホリン(27.5mL、250mmol)を反応混合液にゆっくり加えた。内部反応温度は20℃から22℃になった。反応液をさらに10分間、攪拌し、4−ニトロフェニル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを室温で一度に加えた。反応温度を27℃に上げた。反応液を2時間、攪拌した。水(1000mL)を反応混合液にゆっくり加え、全ての懸濁液を溶解し、次いで溶液が乳白色になった。反応液を室温で終夜、攪拌した。反応液を濾過し、固形物を水およびCH3CNで洗浄した。生成物を79044−022と合わせて、オフホワイトの粉末を得て(7.4g、54%)、それをそのまま用いた。
オーブン乾燥した1Lの丸底フラスコに、(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−オール(12.74g、46.3mmol)(純度>99.9%)および4−ニトロフェニル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(26.6g、69.4mmol)のDMF溶液(200mL)を加えて、窒素下で淡黄色の懸濁液を得た。MeOH氷浴で−15℃に冷却後、NaHMDS(139mL、139mmol)を滴下して加えた。ゲル形成後(1.5当量の塩基を添加)、冷却槽を除去し、残った塩基を滴下して加えた。混合液を窒素下、室温で2時間、攪拌した。LCMSは完全な変換を示した。3時間後、それを飽和NaHCO3溶液(400ml)でクエンチした。懸濁液を、水(500ml)およびEtOAc(700ml)で分液処理した。層を分離し、水層をEtOAc(2×250ml)で抽出した。LCMSによると、水槽に生成物は残っていなかった。有機層を合わせて、飽和NaHCO3(300ml)、水(2×300ml)、食塩水(300ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色の泡沫状物/固形物を得た。粗生成物を最大で4%MeOH/CH2Cl2のFCC(c.a.900g のシリカゲル)で精製した。黄褐色の固形物として得られた生成物を、さらにiPrOHからの再結晶により精製して(21.64g、90%)、白色の結晶粉末として得た(HPLC−MS分析:99.2%、ee評価:100%ee);融点248℃。
Cu Kα照射(λ=1.54178Å)の回転陽極発生装置(rotating anode generator)を備えたBruker APEX2 Kappa CCD回折計を用いて、室温で回折データを集めた。測定された強度データの索引付けおよび処理は、APEX2ソフトウェアパッケージ/プログラムスイート(program suite)(APEX2 データ収集および処理ユーザーインターフェース:APEX2 ユーザーマニュアル、v1.27;BRUKER AXS社、5465 イースト・シェリル・パークウェイ(East Cheryl Parkway)、マディソン、WI 53711 USA)を用いて実行した。全データセットを用いて、最終的な単位格子パラメータを決定した。
オーブン乾燥した100mLの丸底フラスコに、(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.08g、2.079mmol)のエタノール溶液(10mL)を加え、無色の溶液を得た。カリウム tert−ブトキシド(0.233g、2.079mmol)を一度に加えた。回旋しながら、ヒートガンを用いてわずかに溶液を加熱し、固形物を完全に溶解した。揮発物を除去して、白色の泡沫状物/粉末を得た。粉末をさらに減圧下で乾燥し、浴を50℃という普段と異なる温度に加温し、次いで室温の減圧下で3日間、乾燥した。LCMSおよびHPLCを得た。HPLCは、単一純度(single purity)>0.5%を有さず、純度98%を示した。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8.44 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.93 (d, J = 12Hz, 1H), 4.38 (br, 2H), 4.11 (br, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.21 - 2.78 (m, 5H), 2.30 - 1.50 (m, 7H).
Claims (23)
- 式I:
R1は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルSO2、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R2は、
R3は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
Ar1は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルキルSO2からなる群より選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルであり;
Xは、O、CH2、またはNHであり;並びに
Yは、結合、O、CH2、またはNHである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、水素、ハロ、またはシアノである、請求項1の化合物。
- R2が、N−ピペリジニルであって4−置換された、請求項1の化合物。
- Ar1が、2個のハロ置換基で置換されたフェニルである、請求項1の化合物。
- Ar1が、2,3−ジフルオロフェニルである、請求項1の化合物。
- Xが、Oである、請求項1の化合物。
- 5−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソシクロヘプチル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
(6,9−トランス)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;並びに
(6,9−トランス)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート
からなる群より選択される、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - (6,9−トランス)−2−シアノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
(6R,9R)−2−クロロ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
(6S,9S)−2−クロロ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
(6,9−トランス)−6−フェニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
(6,9−トランス)−6−(2,5−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート; 並びに
(6,9−トランス)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
からなる群より選択される、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 1−(1−(2−((6,9−シス)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)アセチル)ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−(1−(2−((6R,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)アセチル)ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
1−(1−(2−((6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)アセチル)ピペリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2(3H)−オン;
N−((6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;並びに
N−((6S,9S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - (6R,9R)−2−(tert−ブチルアミノ)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
(6R,9R)−2−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
N−((6R,9R)−3−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル)−4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;並びに
(6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
からなる群より選択される、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - (6,9−トランス)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;並びに
カリウム 1−(1−(((6R,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−9−イルオキシ)カルボニル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イド
からなる群より選択される、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 医薬的に許容される塩がカリウムである、請求項16の化合物。
- 請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
- 治療上有効な量の請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、CGRPの異常量に関連する症状の治療方法。
- 症状が片頭痛である、請求項20の治療方法。
- 症状が片頭痛である、請求項22の治療方法。
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