JP2017502028A - スピロ−オキサゾロン - Google Patents
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Abstract
Description
全てクラスIのGタンパク質共役型受容体に属する、三つのバソプレッシン受容体が公知である。V1a受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣内で発現され、V1b又はV3受容体は、脳及び下垂体内で発現され、V2受容体は、腎臓内で発現され、そこで水再吸収を調節し、そしてバソプレシンの抗利尿作用を仲介する(Robb, et al.)1。したがって、V2受容体において活性を有する化合物は、血液恒常性に副作用を引き起こし得る。
本発明の目的は、式Iの化合物及びその薬学的に許容し得る塩、上記化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、ならびにV1a受容体の調節、特にV1a受容体アンタゴニズムに関連する疾患及び障害の治療的及び/又は予防的処置における上記化合物の使用である。本発明のさらなる目的は、V1a受容体の選択的阻害剤を提供することである。理由は、V1a受容体に対する選択性が、先に論じたような望ましくないオフターゲット関連副作用を引き起こす可能性を低くすると期待されるためである。
[式中、
X1は、C−R1又はNであり;
X2は、C−R1又はNであり;
X3は、C−R1又はNであり;
X4は、C−R1又はNであり;
それにより、X1、X2、X3及びX4のうちの一つだけは、Nであり;
R1は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より選択され;
R2は、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択され;
R3は、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択されるか;
又は、R2及びR3は、一緒に、=Oであり;
Y1は、C−R4又はNであり;
Y2は、C−R4又はNであり;
Y3は、C−R4又はNであり;
Y4は、C−R4又はNであり;
それにより、Y1、Y2、Y3及びY4のうちの一つだけは、Nであり;
R4は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルキル、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ及びSi(C1−6−アルキル)3からなる群より選択され;
mは、1、2又は3であり;そして
nは、0又は1である]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
X1が、C−H又はNであり;
X2が、C−R1又はNであり;
X3が、C−R1であり;
X4が、C−H又はNであり;
それにより、X1、X2、X3及びX4のうちの一つだけが、Nであり;
R1が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−6−アルキルからなる群より選択され;
R2が、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択され;
R3が、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択されるか;
又は、R2及びR3が、一緒に、=Oであり;
Y1が、C−H又はNであり;
Y2が、C−R4又はNであり;
Y3が、C−R4又はNであり;
Y4が、C−H又はNであり;
それにより、Y1、Y2、Y3及びY4のうちの一つだけが、Nであり;
R4が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−6−アルキルからなる群より選択され;
mが、1であり;そして
nが、1である、
本明細書において記載されるとおりの式Iの化合物に言及する。
X1、X2、X3及びX4が、それぞれCHであり;
R2が、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択され;
R3が、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択されるか;
又は、R2及びR3が、一緒に、=Oであり;
m及びnが、それぞれ1であり;
Y1及びY4が、それぞれCHであり;そして
Y2及びY3が、それぞれCFである、
本明細書において記載されるとおりの式Iの化合物に言及する。
X1、X2、X3及びX4が、それぞれCHであり;
R2及びR3が、それぞれHであり;
m及びnが、それぞれ1であり;
Y1及びY4が、それぞれCHであり;そして
Y2及びY3が、それぞれCFである、
本明細書において記載されるとおりの式Iの化合物に言及する。
X1が、C−R1であり;
X2が、C−R1であり;
X3が、C−R1であり;
X4が、C−R1又はNOであり;
R1が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より選択され;
R2が、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択され;
R3が、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択されるか;
又は、R2及びR3が、一緒に、=Oであり;
Y1が、C−R4又はNであり;
Y2が、C−R4又はNであり;
Y3が、C−R4又はNであり;
Y4が、C−R4又はNであり;
それにより、Y1、Y2、Y3及びY4のうちの一つだけが、Nであり;
R4が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルキル、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ及びSi(C1−6−アルキル)3からなる群より選択され;
mが、1、2又は3であり;そして
nが、0又は1である、
本明細書において記載されるとおりの式Iの化合物の中間体又はその薬学的に許容し得る塩に言及する。
X1、X2及びX3が、それぞれCHであり、そしてX4がNOであり;
R2及びR3が、それぞれC1−6−アルキルであり;
m及びnが、それぞれ1であり;そして
Y1、Y2、Y3及びY4が、それぞれCHである、
本明細書において記載されるとおりの式Iの化合物の中間体に言及する。
X1、X2及びX3が、それぞれCHであり、そしてX4がNOであり;
R2及びR3が、それぞれHであり;
m及びnが、それぞれ1であり;そして
Y1、Y2、Y3及びY4が、それぞれCHである、
本明細書において記載されるとおりの式Iの化合物の中間体に言及する。
(1R)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
(1S)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,4’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジフルオロ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジヒドロキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジメトキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジメチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5−ヒドロキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5−メトキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−[(2R)−4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−[(2R)−5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−[(2S)−4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−[(2S)−5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−2H,4’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−(トリメチルシリル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(2−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(2−メチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(2−メチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3,3−ジメチル−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3−メチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3−メチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(4−メチル−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(5,5−ジメチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(6−メチル−1H,1’H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(6−メチル−1’H,3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−4−メトキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−4−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1−オキシド−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−オン、
2−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オン、
2’−スピロ[5H−フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イルスピロ[インダン−2,5’−オキサゾール]−4’−オン、
2’−スピロ[7H−フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イルスピロ[インダン−2,5’−オキサゾール]−4’−オン、
3−(クロロメチル)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
3−(ジフルオロメチル)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
3−(フルオロメチル)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
3−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−オン、
3−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オン、
3−メチル−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
4−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン、
4−フルオロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
4−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5,6−ジフルオロ−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5,6−ジヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5,6−ジメトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5,6−ジメチル−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5−ブロモ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−クロロ−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5−フルオロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−フルオロ−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5−ヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−メトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−メチル−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
6−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン、
6−ヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−メトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン、
6−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、及び
7−フルオロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
からなる群より選択される、本明細書において記載されるとおりの式Iの化合物に言及する。
(+)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
(−)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,4’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジフルオロ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジヒドロキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジメトキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジメチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5−ヒドロキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5−メトキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−[4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン エナンチオマーA、
1’−[4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン エナンチオマーB、
(−)−1’−[5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
(+)−1’−[5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−2H,4’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−(トリメチルシリル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(2−メチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(2−メチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3,3−ジメチル−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3−メチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3−メチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(4−メチル−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(5,5−ジメチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(6−メチル−1H,1’H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(6−メチル−1’H,3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−オン、
2−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オン、
2’−(1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
3−(クロロメチル)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
3−(ジフルオロメチル)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
3−(フルオロメチル)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
3−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−オン、
3−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オン、
3−メチル−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
4−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン、
4−フルオロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
4−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5,6−ジフルオロ−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5,6−ジヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5,6−ジメトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5,6−ジメチル−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5−ブロモ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−クロロ−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5−フルオロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−フルオロ−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5−ヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−メトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−メチル−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
6−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン、
6−ヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−メトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン、
6−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、及び
7−フルオロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
からなる群より選択される、本明細書において記載されるとおりの式Iの化合物に言及する。
1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジフルオロ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジヒドロキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5−ヒドロキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−[(2R)−5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3−メチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3−メチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(5,5−ジメチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(6−メチル−1H,1’H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
3−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−オン、
3−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オン、
5,6−ジフルオロ−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5,6−ジヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−フルオロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−ヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−ヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、及び
6−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン
からなる群より選択される、本明細書において記載されるとおりの式Iの化合物に言及する。
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
2’−(6−メチル−1H,1’H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3−メチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、及び
2’−(3−メチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
からなる群より選択される、本明細書において記載されるとおりの式Iの化合物に言及する。
で示される化合物を、式(III):
[式中、n、m、R2、R3、X1−4及びY1−4は、式(I)について本明細書において先に定義されるとおりである]で示される化合物と反応させる工程を含む、方法に関する。
ヒトV1a受容体は、全ヒト肝臓RNAからRT−PCRによりクローン化した。コード配列は、増幅配列の同一性を確認するための配列決定後に発現ベクターにサブクローン化した。ヒトV1a受容体への本発明の化合物の親和性を証明するために、結合試験を実施した。発現ベクターで一過性トランスフェクトしたHEK293細胞から細胞膜を調製して、以下のプロトコールにより20リットル発酵槽で増殖させた。
式Iの化合物及び薬学的に許容し得る塩は、治療活性物質として、例えば、製剤の形で使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液の剤形で非経口的に達成することができる。
以下の組成の錠剤を常法で製造する:
1. 成分1、2、3及び4を混合して、精製水で造粒する。
2. 顆粒を50℃で乾燥する。
3. 顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4. 成分5を加えて、3分間混合する;適切なプレス機で打錠する。
以下の組成のカプセル剤を製造する:
1. 成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2. 成分4及び5を加えて、3分間混合する。
3. 適切なカプセルに充填する。
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する:
式Iの化合物を他の成分の温溶融液に溶解して、この混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセルは、常法により処理する。
以下の組成の坐剤を製造する:
坐剤基剤はガラス又はスチール容器中で溶融し、充分に混合して、45℃に冷却する。その後すぐに、微粉化した式Iの化合物をそこに加えて、完全に分散するまで撹拌する。この混合物を適切なサイズの坐剤成形型に注ぎ入れ、冷却させる;次に坐剤を成形型から取り出し、個々にロウ紙又は金属箔に包装する。
以下の組成の注射液を製造する:
式Iの化合物をポリエチレングリコール400及び注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸によりpHを5.0に調整する。残量の水の添加により、容量を1.0mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌する。
以下の組成のサッシェ剤を製造する:
式Iの化合物を乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合して、水中のポリビニルピロリドンの混合物により造粒する。この顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合してサッシェに充填する。
以下の実施例は、本発明の例証のために提供される。これらは本発明の範囲を限定するものではなく、単に本発明を代表するものと考えるべきである。
ピリジン中間体 1
(2−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル)メタノール
テトラヒドロフラン(24ml)中の2−クロロ−5−メチルニコチン酸(1.5g、8.6mmol)及びトリエチルアミン(0.92g、1.3ml、9.1mmol)の溶液に、クロロギ酸エチル(0.98g、0.87ml、9.1mmol)を0〜5℃で加えた。5分後、氷浴を取り外し、撹拌を1時間続けた。固体を濾過により除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗混合無水物を与えた。テトラヒドロフラン(18ml)中の水素化アルミニウムリチウム(0.34g、9.1mmol)の溶液に、上記からの混合無水物をテトラヒドロフラン(9ml)中の溶液として−78℃で約20分間で加えた。撹拌を2時間続けた。反応混合物を、水(0.34ml)、2M 水酸化ナトリウム水溶液(0.34ml)及び再び水(1.02ml)の−70℃での添加によりクエンチした。ドライアイス/アセトン浴を取り除き、撹拌を1時間続けた。沈殿物を濾過により除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物(1.1g、82%)を白色の固体として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS m/e: 158[(M+H)+]。
2−(3−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オール
テトラヒドロフラン(116ml)中のメチル 3−ブロモピコリナート(5.0g、23mmol)の溶液に、約15分間で、メチルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中3M、16ml、49mmol)を0〜5℃で滴下した。30分後、氷浴を取り外し、撹拌を1時間続けた。反応混合物を2M 塩化水素水溶液(23ml、46mmol)でクエンチし、5分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、tert−ブチルメチルエーテル(100ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)とに分配した。層を分離した。水層をtert−ブチルメチルエーテル 100-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン50-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(4.2g、76%)を、NMRにより純度90%を有する明黄色の油状物として与えた。MS m/e: 216、218[(M+H)+]。
2−(2−ブロモピリジン−3−イル)プロパン−2−オール
テトラヒドロフラン(77ml)中の2,3−ジブロモピリジン(5.5g、23mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中2M、15ml、30mmol)を室温で加えた。反応混合物を45分間撹拌した。アセトン(2.7g、3.4ml、46mmol)を室温で迅速なやり方で加えた。反応混合物を16時間撹拌し、2M 塩化水素水溶液(15ml)でクエンチした。溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル(100ml)と水(100ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル100-mlの1回量×1で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液50-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。n−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(2.4g、48%)を明褐色の粘性油状物として与えた。MS m/e: 216、218[(M+H)+]。
一般手順I: 鈴木カップリング
1,2−ジメトキシエタン/水(4:1)中の式(XXV)の芳香族複素環化合物、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(1.1〜1.5当量)及び炭酸カリウム(3当量)の溶液(0.2M )に、酢酸パラジウム(II)(0.05当量)及びトリフェニルホスフィン(0.1当量)を加える。反応混合物を90℃で加熱し、6〜24時間撹拌する。反応混合物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル)と水とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の1回量×1又は2で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式(XXVII)のtert−ブチル 4−アリール−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートを与える。
tert−ブチル 4−(3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順XXVIIに従い、(2−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル)メタノール及びtert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートから、明黄色の粘性油状物として収率89%で得た。MS m/e: 305[(M+H)+]。
tert−ブチル 4−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順Iに従い、2−(3−ブロモピリジン−2−イル)プロパン−2−オール及びtert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートから、無色の粘性油状物として収率35%で得た。MS m/e: 319[(M+H)+]。
メチル 2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−5−メチルニコチナート
標記化合物を、一般手順Iに従い、メチル 2−クロロ−5−メチルニコチナート及びtert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートから、明褐色の油状物として収率78%で得た。MS m/e: 333[(M+H)+]。
メチル 3−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−5−メチルピコリナート
標記化合物を、一般手順Iに従い、メチル 3−ブロモ−5−メチルピコリナート及びtert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートから、黄色の固体として収率74%で得た。MS m/e: 333[(M+H)+]。
2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−5−メチルニコチン酸
1,4−ジオキサン(38ml)中のメチル 2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−5−メチルニコチナート(2.5g、7.5mmol)と2M 水酸化ナトリウム水溶液(38ml、75mmol)との混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(125ml)と水(10ml)とに分配した。層を分離した。水層を2M 塩酸水溶液(38ml、75mmol)の添加により酸性化し、酢酸エチル 125-mlの1回量×5で抽出した。酸性抽出物からの合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をn−ヘプタン(50ml)及び酢酸エチル(5ml)中でトリチュレートした。沈殿物を濾過により回収し、n−ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物(1.5g、64%)を明黄色の固体として与えた。MS m/e: 319[(M+H)+]。
3−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−5−メチルピコリン酸
1,4−ジオキサン(15ml)中のメチル 3−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−5−メチルピコリナート(1.0g、3.1mmol)及び2M 水酸化ナトリウム水溶液(15ml、31mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、イソプロピルアセタート(50ml)と水(30ml)とに分配した。層を分離した。水層を2M 塩酸水溶液(15ml、31mmol)の添加により酸性化し、酢酸エチル 75-mlの1回量×5で抽出した。酸性抽出物からの合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をn−ヘプタン(20ml)及び酢酸エチル(2ml)中でトリチュレートした。沈殿物を濾過により回収し、n−ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物(1.0g、定量的)を白色の固体として与えた。MS m/e: 319[(M+H)+]。
2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−メチルニコチン酸
標記化合物を、一般手順Iに従い、2−クロロ−6−メチルニコチン酸及びtert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートから、白色の泡状物として収率30%で得た。MS m/e: 319[(M+H)+]。
一般手順II: ヨウ素及び酸化銀(I)での環化
1,4−ジオキサン/水(7:1)中の式(XXVII)のtert−ブチル 4−アリール−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートの溶液(0.05〜0.1M )に、ヨウ素(1.5当量)を室温で加える。反応混合物を30分間撹拌する。少しずつの酸化銀(I)(1.5当量)の添加に続いて、2〜16時間撹拌する。固体を濾過により除去し、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は酢酸エチル)で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。残留物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル)と無機塩基水溶液(例えば、1M 炭酸ナトリウム水溶液)とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の1回量×1又は2で抽出する。合わせた有機層をブライン(5〜10容量%の40%重亜硫酸ナトリウム水溶液を含有)の1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式(XXVIII)のヨード−スピロピペリジンを与える。
アセトニトリル中の式(XXVII)のtert−ブチル 4−アリール−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートの溶液(0.3M )及び1M 重炭酸ナトリウム水溶液(0.1M )に、ヨウ素(1.5当量)を、次いで1M ヨウ化カリウム水溶液を室温で加える。反応混合物を2〜24時間撹拌し、次に有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル)の1回量×3で抽出する。合わせた有機層をブライン(5〜10容量%の40%重亜硫酸ナトリウム水溶液を含有)の1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式(XXVIII)のヨード−スピロピペリジンを与える。
tert−ブチル 3’−ヨード−7,7−ジメチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順IIに従い、tert−ブチル 4−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートから、明黄色の固体として収率94%で得た。MS m/e: 445[(M+H)+]。
tert−ブチル 3’−ヨード−3−メチル−5−オキソ−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順IIIに従い、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−5−メチルニコチン酸から、オフホワイトの固体として収率85%で得た。MS m/e: 389[(M−C4H8)+]。
tert−ブチル 3’−ヨード−3−メチル−7−オキソ−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順IIIに従い、3−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−5−メチルピコリン酸から、白色の固体として収率75%で得た。MS m/e: 445[(M+H)+]。
tert−ブチル 3’−ヨード−3−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順IIに従い、tert−ブチル 4−(3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートから、白色の固体として収率14%で得た。MS m/e: 431[(M+H)+]。
tert−ブチル 3’−ヨード−2−メチル−5−オキソ−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順IIIに従い、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−メチルニコチン酸から、白色の固体として収率77%で得た。MS m/e: 389[(M−C4H8)+]。
一般手順IV: 水素化分解(hydrogenolytic)脱ヨウ素化
式(XXVIII)のヨード−スピロピペリジン中間体(1当量)を、溶媒(例えば、酢酸エチル)に溶解する(0.1M )。溶媒が穏やかに泡立ち始めるまでフラスコを排気し、10〜30秒後にアルゴンで充填し戻す。この手順を2回繰り返す。有機塩基(例えば、トリエチルアミン)(1.5当量)及び触媒(例えば、10%パラジウム担持活性炭)(0.1〜0.5当量)の添加の後、溶媒が泡立ち始めるまでフラスコを排気し、水素で充填し戻す。反応混合物を、水素ガス1barの雰囲気下、24〜72時間撹拌する。触媒をDecaliteでの濾過により除去し、溶媒(例えば、酢酸エチル)で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式(XXIX)のスピロピペリジン中間体を与える。
トルエン中の式(XXVIII)のヨード−スピロピペリジン中間体(1当量)及びアゾビスイソブチロニトリル(0.05当量)の溶液(0.1M )に、水素化トリ−n−ブチルスズ(3当量)を85℃で滴下する。反応混合物を24〜48時間撹拌する。反応混合物を1M フッ化カリウム水溶液(5当量)で室温にてクエンチし、撹拌を24時間続ける。層を分離する。水層をトルエンの1回量×1で抽出する。合わせた有機層をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式(XXIX)のスピロピペリジンを与える。
tert−ブチル 3−メチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート
エタノール(8.0ml)中のtert−ブチル 3−メチル−7−オキソ−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート(0.51g、1.61mmol)の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.13g、3.53mmol)を少しずつ室温で加えた。撹拌を6時間続けた。反応混合物を水(6ml)でクエンチし、酢酸エチル(50ml)と水(30ml)とに分配した。層を分離した。水層を、酢酸エチル 50-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン 30-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。n−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(0.38g、73%)を白色の泡状物として与えた。MS m/e: 323[(M+H)+]。
テトラヒドロフラン(4.7ml)中のtert−ブチル 4−ヒドロキシ−4−(2−(ヒドロキシメチル)−5−メチルピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.38g、1.2mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.007g、0.059mmol)及びトリエチルアミン(0.35ml、2.5mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.092ml、1.2mmol)を0〜5℃で加えた。5分後、氷浴を取り外し、撹拌を室温で5時間続けた。反応混合物を50℃で加熱し、3時間撹拌した。固体を濾過により除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。水素化ナトリウム(0.062g、1.4mmol)を濾液に0〜5℃で加えた。氷浴を取り外し、撹拌を16時間続けた。反応混合物を水(1ml)でクエンチし、酢酸エチル(50ml)と1M 水酸化ナトリウム水溶液(30ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル50-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン30-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。n−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(0.21g、57%)を白色の固体として与えた。MS m/e: 305[(M+H)+]。
tert−ブチル 3−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順Vに従い、tert−ブチル 3’−ヨード−3−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラートから、無色の粘性油状物として収率77%で得た。MS m/e: 305[(M+H)+]。
tert−ブチル 2−メチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(3.6ml)中の水素化アルミニウムリチウム(0.067g、1.8mmol)の溶液に、1’−ベンジル−2−メチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オン(0.54g、1.8mmol)をテトラヒドロフラン(1.8ml)中の溶液として0〜5℃で加えた。10分後、氷浴を取り外し、撹拌を15時間続けた。反応混合物を、水(0.066ml)、2M 水酸化ナトリウム水溶液(0.066ml)、そして再び水(0.2ml)の添加により0〜5℃でクエンチした。反応混合物を2時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、N−ベンジル−ジ−オールとデス−ベンジル−ジ−オール中間体との混合物を与えた。エタノール(17ml)中の該混合物及びジ−tert−ブチルジカルボナート(0.55g、2.5mmol)の溶液を、アルゴンでパージした。10%パラジウム担持活性炭(0.18g、0.17mmol)を加えた。フラスコを水素で充填し、15時間撹拌した。触媒をDecaliteによる濾過により除去し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/イソプロパノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、ジ−BOC中間体の混合物を与えた。1,4−ジオキサン(2ml)中のジ−BOC中間体の混合物の溶液に、1,4−ジオキサン中の4M 塩化水素溶液(2.1g、2.0ml、8.0mmol)を室温で加えた。混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン(3.6ml)中の粗 4−(2−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピリジン−3−イル)ピペリジン−4−オール二塩酸塩の懸濁液に、トリエチルアミン(0.45ml、3.2mmol)を室温で加えた。10分間の撹拌に続き、室温でジ−tert−ブチル−ジカルボナート(0.24g、1.1mmol)を添加した。反応混合物を室温15時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(40ml)と1M 水酸化ナトリウム水溶液(20ml)とに分配した。層を分離した。水層をジクロロメタン 40-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン 30-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。n−ヘプタン/イソプロパノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色の泡状物(0.14g、40%)として与えた。MS m/e: 327.5[(M+H)+]。
テトラヒドロフラン(2.2ml)中のtert−ブチル 4−ヒドロキシ−4−(2−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.14g、0.43mmol),触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン及びトリエチルアミン(0.13ml、0.91mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.034ml、0.43mmol)を0〜5℃で加えた。5分後、氷浴を取り外し、反応混合物を70℃に15時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル(50ml)と1M 水酸化ナトリウム水溶液(30ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル50-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン30-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。n−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(0.015g、11%)を白色の固体として与えた。MS m/e: 305[(M+H)+]。
tert−ブチル 2−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート
エタノール(5.7ml)中のtert−ブチル 2−メチル−5−オキソ−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート(0.36g、1.13mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.094g、2.49mmol)を室温で少しずつ加えた。反応混合物を19時間撹拌した。反応混合物を水(3ml)でクエンチし、1時間撹拌し、酢酸エチル(40ml)と水(30ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル 30-mlの1回量×3で抽出した。合わせた有機層をブライン 30-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。n−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(0.16g、43%)を白色の泡状物として与えた。MS m/e: 323[(M+H)+]。
テトラヒドロフラン(1.9ml)中のtert−ブチル 4−ヒドロキシ−4−(3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.15g、0.47mmol)、触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン及びトリエチルアミン(0.14ml、0.99mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.037ml、0.47mmol)を0〜5℃で加えた。5分後、氷浴を取り外し、撹拌を室温で2時間続けた。反応混合物を、酢酸エチル(40ml)と1M 水酸化ナトリウム水溶液(30ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル40-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン30-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(0.11g、75%)を白色の固体として与えた。MS m/e: 305[(M+H)+]。
tert−ブチル 7,7−ジメチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順IVに従い、tert−ブチル 3’−ヨード−7,7−ジメチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラートから、オフホワイトの固体として収率24%で得た。MS m/e: 319[(M+H)+]。
tert−ブチル 3−メチル−7−オキソ−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順Vに従い、tert−ブチル 3’−ヨード−3−メチル−7−オキソ−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラートから、白色の固体として収率83%で得た。MS m/e: 319[(M+H)+]。
tert−ブチル 2−メチル−5−オキソ−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順Vに従い、tert−ブチル 3’−ヨード−2−メチル−5−オキソ−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラートから、白色の固体として収率95%で得た。MS m/e: 263[(M−C4H8)+]。
tert−ブチル 3−メチル−5−オキソ−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順Vに従い、tert−ブチル 3’−ヨード−3−メチル−5−オキソ−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラートから、白色の固体として収率78%で得た。MS m/e: 263[(M−C4H8)+]。
一般手順VI:
テトラヒドロフラン中の式(XXXIII)のハロゲンカルボン酸(1当量)の溶液(0.5M )に、n−ヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6M 溶液(2.05当量)を−78℃で加える。5〜30分後、1−ベンジルピペリジン−4−オン(1.0当量)を加える。反応混合物を30〜60分間撹拌し、次に2M 塩化水素水溶液でクエンチする。冷却浴を取り外し、撹拌を1〜2時間続ける。反応混合物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル)と0.5M 水酸化ナトリウム水溶液とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の1回量×1又は2で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物の混合物をアセトンに溶解し(0.1〜0.3M )、1,4−ジオキサン中の4M 塩化水素溶液(2当量)を室温で滴下する。沈殿物を濾過により回収し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、純粋なスピロラクトン塩酸塩を与える。該塩を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル)と0.5〜1.0水酸化ナトリウム水溶液とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の1回量×1又は2で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、式(XXXIV)のN−ベンジルスピロピペリジン中間体を与える。
1’−ベンジル−4−メチル−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順VIに従い、2−ブロモ−6−メチル安息香酸及び1−ベンジルピペリジン−4−オンから、無定形の無色の固体として収率10%で得た。MS m/e: 308[(M+H)+]。
1’−ベンジル−5,6−ジメトキシ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順VIに従い、2−ブロモ−4,5−ジメトキシ安息香酸及び1−ベンジルピペリジン−4−オンから、白色の泡状物として収率24%で得た。MS m/e: 354[(M+H)+]。
1’−ベンジル−2−メチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オン
標記化合物を、一般手順VIに従い、3−ブロモ−6−メチルピコリン酸及び1−ベンジルピペリジン−4−オンから、オフホワイトの固体として収率21%で得た。MS m/e: 309[(M+H)+]。
1’−ベンジル−6−メチル−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順VIに従い、4−ブロモ−6−メチルニコチン酸及び1−ベンジルピペリジン−4−オンから、白色の固体として収率7%で得た。MS m/e: 310[(M+H)+]。
1’−ベンジル−6−クロロ−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン
標記化合物を、一般手順VIに従い、5−ブロモ−2−クロロイソニコチン酸及び1−ベンジルピペリジン−4−オンから、黄色の油状物として収率11%で得た。MS m/e:329[(M+H)+]。
1’−ベンジル−6−メチル−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン
テトラヒドロフラン(3.1ml)中の1’−ベンジル−6−クロロ−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン(0.60g、1.0当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.021g、0.01当量)の懸濁液に、0〜5℃で、トルエン中のジメチル亜鉛2M 溶液(0.50ml、0.55当量)を加えた。混合物を70℃で4時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、褐色の固体として収率87%で得た。MS m/e: 310([M+H]+)。
1’−ベンジル−4−メチル−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
テトラヒドロフラン(14ml)中の水素化アルミニウムリチウム(0.27g、7.2mmol)の溶液に、1’−ベンジル−4−メチル−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(2.2g、7.2mmol)をテトラヒドロフラン(7ml)中の溶液として、0〜5℃で加えた。10分後、氷浴を取り外し、撹拌を3日間続けた。反応混合物を、水(0.27ml)、2M 水酸化ナトリウム水溶液(0.27ml)及び再び水(0.81ml)の添加によりクエンチし、1時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物(2.2g、定量的)を白色の固体として与えた。MS m/e: 312[(M+H)+]。
テトラヒドロフラン(29ml)中の1−ベンジル−4−(2−(ヒドロキシメチル)−3−メチルフェニル)ピペリジン−4−オール(2.2g、7.2mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.044g、0.36mmol)及びトリエチルアミン(12ml、15mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.56ml、7.2mmol)を0〜5℃で加えた。5分後、氷浴を取り外し、撹拌を1時間続けた。反応混合物を15時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(50ml)と1M 水酸化ナトリウム水溶液(50ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル50-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン 30-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/イソプロパノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(1.9g、64%)を、NMRにより純度約80%を有する明黄色の粘性油状物として与えた。MS m/e: 330[(M+H)+]。
テトラヒドロフラン(20ml)中の水素化ナトリウム(0.33g、6.9mmol)の混合物に、1−ベンジル−4−(2−(クロロメチル)−3−メチルフェニル)ピペリジン−4−オール(1.9g、5.7mmol)を、テトラヒドロフラン(5ml)中の溶液として0〜5℃で加えた。氷浴を取り外し、撹拌を20時間続けた。反応混合物を水(1ml)で0〜5℃にてクエンチし、酢酸エチル(50ml)と0.5M 水酸化ナトリウム水溶液(50ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル 50-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン 30-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(1.8g、定量的)をオフホワイトの固体として与えた。MS m/e: 294[(M+H)+]。
1’−ベンジル−5,5−ジメチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]
テトラヒドロフラン(37ml)中の2−(2−ブロモピリジン−3−イル)プロパン−2−オール(2.4g、11mmol)の溶液に、n−ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム(15ml、23mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を10分間撹拌した。1−ベンジルピペリジン−4−オン(2.5g、13mmol)を迅速なやり方でテトラヒドロフラン(5ml)中の溶液として加えた。30分後、ドライアイス/アセトン浴を取り外し、撹拌を2時間続けた。反応混合物を水(5ml)でクエンチし、酢酸エチル(100ml)と1M 水酸化ナトリウム水溶液(100ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル 100-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン 30-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/イソプロパノールを用いるフラッシュにより、NMRによると純度10〜20%を有する標記化合物を与えた。クーゲルロール(Kugelrohr)蒸留(1〜2mbar、120℃)による精製により、標記化合物(0.58g、11%)を、NMRによると純度約70%を有する褐色の固体として与えた。MS m/e: 327.5[(M+H)+]。
テトラヒドロフラン(9.0ml)中の1−ベンジル−4−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−オール(0.58g、1.8mmol)及びトリエチルアミン(0.52ml、3.8mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.15ml、1.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間、そして還流下で5時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50ml)と1M 水酸化ナトリウム水溶液(30ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル 50-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン 30-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。n−ヘプタン/イソプロパノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(0.22g、40%)を明褐色の固体として与えた。MS m/e: 309[(M+H)+]。
1’−ベンジル−6−メチル−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]
ジクロロメタン(7ml)中の1’−ベンジル−6−メチル−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(0.20g、1.0当量)の溶液に、−78℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.3ml、2.0当量)を加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した。次にピリジン(0.16ml、3.0当量)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.16g、2.0当量)及び無水酢酸(0.37ml、6.0当量)を加えた。混合物を−78℃で12時間撹拌し、次に室温に温めた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液 7.5mlと飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液 5mlとに分配し、30分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたアシル−ヘミアセタールを次の工程でそのまま使用した。ジクロロメタン(10ml)中のアシル−ヘミアセタール中間体(0.28g、1.0当量)の溶液に、室温で、トリエチルシラン(0.95ml、7.5当量)及びトリフルオロボランジエチルエーテラート(0.76ml、7.5当量)を加えた。混合物を40℃で25分間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィーの後、白色の固体として収率39%で得た。MS m/e: 296([M+H]+)。
1’−ベンジル−6−メチル−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]
ジクロロメタン(7ml)中の1’−ベンジル−6−メチル−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン(0.20g、1.00当量)の溶液に、−78℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.3ml、2.0当量)を加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した。次にピリジン(0.16ml、3.0当量)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.16g、2.0当量)及び無水酢酸(0.37ml、6.0当量)を加えた。混合物を−78℃で12時間撹拌し、次に室温に温めた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液 7.5mlと飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液 5mlとに分配し、30分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたアシル−ヘミアセタールを、シリカのプラグを通して濾過し、次の工程でそのまま使用した。ジクロロメタン(4.7ml)中のアシル−ヘミアセタール中間体(0.09g、1当量)の溶液に、室温で、トリエチルシラン(0.31ml、7.5当量)及びトリフルオロボランジエチルエーテラート(0.24ml、7.5当量)を加えた。混合物を40℃で12時間撹拌した。反応混合物を、1M 水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィーの後、明黄色の油状物として収率32%で得た。MS m/e: 295([M+H]+)。
一般手順VII: 水素化分解(hydrogenolytic)N−脱ベンジル化
式(XXXIV)又は(XXXVII)の中間体(1当量)を、溶媒(例えば、エタノールに溶解する(0.1〜0.3M )。溶媒が穏やかに泡立ち始めるまでフラスコを排気し、10〜30秒後にアルゴンで充填し戻す。この手順を2回繰り返す。触媒(例えば、10%パラジウム担持活性炭)(0.05〜0.1当量)の添加の後、溶媒が泡立ち始めるまでフラスコを排気し、水素で充填し戻す。反応混合物を、水素ガス1barの雰囲気下、2〜48時間撹拌する。触媒をDecaliteによる濾過により除去し、溶媒で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮して、式(II)のスピロピペリジンを与える。
1,4−ジオキサン中の4M 塩化水素溶液(HCl10〜20当量)中の式(XXIX)の中間体(1当量)の溶液を、6〜24時間撹拌する。反応混合物を、1M 水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン)とに分配する。層を分離し、水層を有機溶媒の1回量×2で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、式(II)のスピロピペリジンを与える。
ジクロロメタン中の式(XXIX)の中間体(1当量)及びトリフルオロ酢酸(10〜20当量)の溶液(0.1〜1.0M )を、6〜24時間撹拌する。反応混合物を、1M 水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン)とに分配する。層を分離し、水層を有機溶媒の1回量×2で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、式(II)のスピロピペリジンを与える。
4−メチル−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順VIIに従い、1’−ベンジル−4−メチル−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、白色の固体として収率95%で得た。MS m/e: 218[(M+H)+]。
5,6−ジメトキシ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順VIIに従い、1’−ベンジル−5,6−ジメトキシ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、白色の固体として収率97%で得た。MS m/e: 264[(M+H)+]。
3−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−オン
標記化合物を、一般手順IXに従い、tert−ブチル 3−メチル−5−オキソ−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラートから、白色の固体として収率86%で得た。MS m/e: 219[(M+H)+]。
3−メチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オン
標記化合物を、一般手順IXに従い、tert−ブチル 3−メチル−7−オキソ−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラートから、白色の固体として収率72%で得た。MS m/e: 219[(M+H)+]。
2−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−オン
標記化合物を、一般手順IXに従い、tert−ブチル 2−メチル−5−オキソ−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラートから、白色の固体として収率73%で得た。MS m/e: 219[(M+H)+]
2−メチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オン
標記化合物を、一般手順VIIに従い、1’−ベンジル−2−メチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オンから、白色の固体として収率95%で得た。MS m/e: 219[(M+H)+]。
6−メチル−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順VIIに従い、1’−ベンジル−6−メチル−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、黄色の油状物として定量的収率で得た。MS m/e: 220([M+H]+)。
6−メチル−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン
標記化合物を、一般手順VIIに従い、1’−ベンジル−6−メチル−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オンから、黄色の油状物として収率82%で得た。MS m/e: 219([M+H]+)。
6−クロロ−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン及び4−クロロ−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン
50mlの丸底フラスコ中、5−ブロモ−2−クロロイソニコチン酸(1.0g、4.2mmol、1.0当量)を、テトラヒドロフラン(18ml)と合わせて、褐色の溶液を与えた。−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中 1.6M、5.3ml、2.0当量)を10分以内に加えた。−78℃で10分間の撹拌の後、tert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(0.84g、1.0当量)を加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に室温に温めた。水25ml及び酢酸エチル25mlを加えた。層を分離し、水層を濃塩酸でpH1に酸性化した。得られた混合物を100℃で30分間撹拌した。反応物を冷却し、固体の重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、約10%の位置異性体 4−クロロ−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オンを含有している、収率4%で得た。MS m/e: 239([M+H]+)。
4−メチル−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
標記化合物を、一般手順VIIに従い、1’−ベンジル−4−メチル−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]から、白色の固体として収率60%で得た。MS m/e: 204[(M+H)+]。
3−メチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]
標記化合物を、一般手順IXに従い、tert−ブチル 3−メチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラートから、白色の固体として収率88%で得た。MS m/e: 205[(M+H)+]。
3−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]
標記化合物を、一般手順IXに従い、tert−ブチル 3−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラートから、粘性油状物として収率88%で得た。MS m/e: 205[(M+H)+]。
2−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]
標記化合物を、一般手順IXに従い、tert−ブチル 2−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラートから、無色の油状物として収率85%で得た。MS m/e: 205[(M+H)+]。
2−メチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]二塩酸塩
標記化合物を、一般手順VIIIに従い、tert−ブチル 2−メチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラートから、白色の固体として収率95%で得た。MS m/e: 205[(M+H)+]。
6−メチル−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]
標記化合物を、一般手順VIIに従い、1’−ベンジル−6−メチル−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジンから、白色のゴム状物として定量的収率で得た。MS m/e: 205([M+H]+)。
6−メチル−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]
標記化合物を、一般手順VIIに従い、1’−ベンジル−6−メチル−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジンから、黄色の油状物として収率96%で得た。MS m/e: 205([M+H]+)。
5,5−ジメチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]
標記化合物を、一般手順VIIに従い、1’−ベンジル−5,5−ジメチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]から、明褐色の固体として収率85%で得た。MS m/e: 219[(M+H)+]。
7,7−ジメチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]
標記化合物を、一般手順IXに従い、tert−ブチル 7,7−ジメチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシラートから、白色の固体として収率92%で得た。MS m/e: 219[(M+H)+]。
一般手順X:
アセトニトリル中の式(XXIII)の酸クロリド中間体の溶液(0.5M )に、n−ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン(2.1当量)の2.0M 溶液を0〜5℃で滴下する。10分後、氷浴を取り外し、完全な反応が観察されるまで(2〜15時間)、撹拌を続ける。過剰量のトリメチルシリルジアゾメタンを、室温での酢酸(1当量)のゆっくりな添加によりクエンチする。反応混合物を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式(XXIV)のジアゾケトン中間体を与える。
1−ジアゾ−3−(4−メチルフェニル)プロパン−2−オン
標記化合物を、一般手順Xに従い、p−トリル酢酸クロリド及び(トリメチルシリル)−ジアゾメタンから、白色の固体として収率92%で得た。MS m/e: 175([M+H]+)。
1−ジアゾ−3−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−オン
標記化合物を、一般手順Xに従い、3−メトキシフェニル酢酸クロリド及び(トリメチルシリル)−ジアゾメタンから、褐色の油状物として定量的収率で得た。MS m/e: 191([M+H]+)。
1−ジアゾ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン−2−オン
標記化合物を、一般手順Xに従い、3,4−ジメトキシフェニル酢酸クロリド及び(トリメチルシリル)−ジアゾメタンから、橙色の液体として得た。MS m/e: 212([M+H]+)。
1−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−3−ジアゾプロパン−2−オン
ジクロロメタン(83ml)中の2−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)酢酸(5.0g、24.9mmol)の溶液に、塩化チオニル(2.73ml、37.4mmol)及び触媒量のN.N−ジメチルホルムアミドを0〜5℃で加えた。10分後、冷却浴を取り外し、撹拌を16時間続けた。溶媒を蒸発させて、粗 2−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)酢酸クロリド中間体を与えた。標記化合物を、一般手順Xに従い、2−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)酢酸クロリド及び(トリメチルシリル)−ジアゾメタンから、黄色の固体として収率63%で得た。MS m/e: 225([M+H]+)。
一般手順XI:
ジクロロメタン中のロジウム(II)アセテートダイマー(0.01当量)の溶液(0.002M )に、ジクロロメタン中の式(XXIV)のジアゾケトン中間体の溶液(0.2M )を0〜5℃で滴下する。反応混合物を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィー又はKugelrohr蒸留による精製により、式(XIV)の2−インダノン中間体を与える。
5−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インデン−2−オン
標記化合物を、一般手順XIに従い、1−ジアゾ−3−(4−メチルフェニル)プロパン−2−オンから、オフホワイトの固体として収率29%で得た。MS m/e: 146(M+)。
5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インデン−2−オン
標記化合物を、一般手順XIに従い、1−ジアゾ−3−(3−メトキシフェニル)プロパン−2−オンから、オフホワイトの固体として収率29%で得た。MS m/e: 163([M−H]−)。
5,6−ジメトキシ−1H−インデン−2(3H)−オン
標記化合物を、一般手順XIに従い、1−ジアゾ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン−2−オンから、橙色の半固体として収率45%で得た。MS m/e: 192([M]+)。
5,6−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インデン−2−オン
ジクロロメタン(54ml)中の5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(2.6g、16mmol)の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(8.5g、20mmol)を室温で加えた。反応混合物を7時間撹拌した。ジエチルエーテル(250ml)を反応混合物に加え、撹拌を15分間続けた。沈殿物を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を飽和重炭酸水溶液 150-mlの1回量×1で洗浄した。層を分離した。水層をジエチルエーテル 150-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン 150-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。n−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(1.8g、69%)を白色の固体として与えた。MS m/e: 167([M−H]−)。
4−クロロ−7−メトキシ−1H−インデン−2(3H)−オン
標記化合物を、一般手順XIに従い、1−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−3−ジアゾプロパン−2−オンから、明黄色の固体として収率21%で得た。MS m/e: 195([M−H)−])。
一般手順XV: 銅触媒作用
ジクロロメタン中の式(XIV)の2−インダノン中間体、トリメチルシリルシアニド(2.6当量)及びトリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(0.01当量)の溶液(0.5〜1.0M )を、室温で15〜24時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固して、式(XVI)のトリメチルシリルシアノヒドリン中間体を与える。式(XVI)の粗化合物を、有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)と水とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の1回量×1又は2で抽出する。合わせた有機層をブラインの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、式(XVI)の中間体を与える。後処理の間に、得られたトリメチルシリルシアノヒドリンのトリメチルシリル基は、部分的又は完全に開裂されて、式(XV)のシアノヒドリン中間体を与え得る。
テトラヒドロフラン中の式(XIV)の2−インダノン中間体、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンニトリル(1.5当量)及びランタン(III)イソプロポキシド(0.1当量)の溶液(0.5〜1.0M )を、室温で15〜24時間撹拌する。反応混合物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル)と飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の1回量×1又は2で抽出する。合わせた有機層をブラインの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式(XV)のシアノヒドリン中間体を与える。
2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリル
標記化合物を、一般手順XVに従い、2−インダノン及びトリメチルシリルシアニドから、明褐色の油状物として定量的収率で得た。MS m/e: 231(M+)。
5−メチル−2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリル
標記化合物を、一般手順XVに従い、5−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インデン−2−オン及びトリメチルシリルシアニドから、黄色の油状物として収率95%で得た。
5−メトキシ−2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリル
標記化合物を、一般手順XVに従い、5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インデン−2−オン及びトリメチルシリルシアニドから、褐色の油状物として収率97%で得た。MS m/e: 261(M+)。
5,6−ジフルオロ−2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリル
標記化合物を、一般手順XVに従い、5,6−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インデン−2−オン及びトリメチルシリルシアニドから、純度約70%(NMRによる)を有する黄色の油状物として収率66%で得た。
5,6−ジメトキシ−2−(トリメチルシリルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリル
標記化合物を、一般手順XVに従い、5,6−ジメトキシ−1H−インデン−2(3H)−オン及びトリメチルシリルシアニドから、暗赤色の油状物として収率100%で得た。MS m/e: 291([M+]+)。
1−(トリメチルシリルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボニトリル
標記化合物を、一般手順XVに従い、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン及びトリメチルシリルシアニドから、黄色の油状物として収率74%で得た。
2−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル
標記化合物を、一般手順XVIに従い、3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン及び2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンニトリルから、明褐色の油状物として収率20%で得た。
1−(トリメチルシリルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボニトリル
標記化合物を、一般手順XVIに従い、3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン、トリメチルシランカルボニトリル及びトリフルオロメタンスルホン酸銅(II)から、黄色の油状物として収率72%で得た。MS m/e: 246([M+H]+)。
4−クロロ−7−メトキシ−2−(トリメチルシリルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリル
標記化合物を、一般手順XVに従い、4−クロロ−7−メトキシ−1H−インデン−2(3H)−オン及びトリメチルシリルシアニドから、褐色の油状物として定量的収率で得た。
一般手順XII:
テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム(2.1当量)の混合物(1.0M )に、式(XVIII)のマロン酸誘導体(1.1当量)を加える。反応混合物を1時間撹拌する。式(XIX)のアルキル化試薬(1.0当量)の溶液をテトラヒドロフラン中の溶液(1.0M )として滴下する。反応混合物を1〜24時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液で室温にてクエンチする。反応混合物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル)と飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の1回量×1又は2で抽出する。合わせた有機層をブラインの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式(XX)の中間体を与える。
2−tert−ブチル 2−エチル 5,6−ジメチル−1H−インデン−2,2(3H)−ジカルボキシラート
標記化合物を、一般手順XIIに従い、1,2−ビス(クロロメチル)−4,5−ジメチルベンゼン及びマロン酸tert−ブチルエチルから、無色の油状物として収率86%で得た。MS m/e: 263([M−C4H8]+)。
一般手順XIII:
溶媒(例えば、ジクロロメタン)中の式(XX)の化合物の溶液(0.1〜0.5M )に、トリフルオロ酢酸(10〜20当量)を0〜5℃で加える。10〜30分後、冷却浴を取り外し、撹拌を16〜24時間続ける。反応混合物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン)と飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の1回量×1又は2で抽出する。合わせた有機層をブラインの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、式(XXI)の化合物を与える。
2−(エトキシカルボニル)−5,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸
標記化合物を、一般手順XIIIに従い、2−tert−ブチル 2−エチル 5,6−ジメチル−1H−インデン−2,2(3H)−ジカルボキシラートから、灰色の固体として収率95%で得た。MS m/e: 261([M−H]−)。
一般手順XIV:
ジメチルスルホキシド中の式(XXI)の化合物、リチウムクロリド(2.1当量)及び水(1.05当量)の溶液(0.5M )を、180℃で6時間撹拌する。反応混合物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル)と0.5M 塩化水素水溶液とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の1回量×1又は2で抽出する。合わせた有機層をブラインの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。アルコール(例えば、エタノール又はメタノール)中の粗反応混合物の溶液を、触媒量の硫酸と一緒に還流下で6〜24時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式(XXII)の中間体を与える。
エチル 5,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順XIVに従い、2−(エトキシカルボニル)−5,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸から、明褐色の油状物として収率85%で得た。MS m/e: 218([M]+)。
一般手順XVII: 塩化水素水溶液でのシアノヒドリン加水分解
アルコール(例えば、メタノール又はエタノール)中の式(XV)のシアノヒドリン中間又は式(XVI)のトリメチルシリルシアノヒドリン中間体と濃塩酸(20当量)との溶液(0.3M )を、6〜24時間還流する。反応混合物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル)と水とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の1回量×1又は2で抽出する。合わせた有機層をブラインの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式(XII)のα−ヒドロキシエステル中間体を与える。
1,4−ジオキサン中の4M 塩酸(4〜10当量)中の、式(XV)のシアノヒドリン中間体又は式(XVI)のトリメチルシリルシアノヒドリン中間体及びアルコール(例えば、メタノール又はエタノール)(1当量)の溶液を、フリーザー中に一晩保持するか、あるいは、−10〜−5℃で一晩撹拌する。水を反応混合物に加え、撹拌を1〜4時間続ける。反応混合物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル)と水とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の1回量×1又は2で抽出する。合わせた有機層をブラインの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式(XII)のα−ヒドロキシエステル中間体を与える。
テトラヒドロフラン中の式(XXII)の2−インダンカルボン酸エステル中間体の溶液(0.5〜1.0M )に、テトラヒドロフラン中の1.0M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(1.1当量)を−78℃で加える。冷却浴を取り外し、撹拌を0〜5℃で45分間続ける。テトラヒドロフラン中の溶液(0.65M )としての(1S)−(+)−(10−カンファースルホニル)オキサジリジン(1.05当量)の溶液を、最高温度−55℃で加える。反応混合物を1〜2時間撹拌する。冷却浴を取り外し、−20℃で反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチする。反応混合物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル)と0.5M 塩化水素水溶液とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の1回量×1又は2で抽出する。合わせた有機層をブラインの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式(XII)のα−ヒドロキシエステル中間体を与える。
エチル 2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラート
a) 2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラート
2−(トリメチルシリルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリル(21.0g、90.8mmol)及び濃塩酸(75.6ml、908mmol)のスラリーを、室温で1時間、そして100℃で4時間撹拌した。反応混合物を水 50-mlの1回量×1で希釈した。加熱浴を取り外し、撹拌を15時間続けた。沈殿物を濾過により回収し、1M 塩化水素水溶液 50-mlの1回量×2で洗浄した。湿潤沈殿物を、酢酸エチル(150ml)と1M 水酸化ナトリウム水溶液(150ml)とに分配した。層を分離した。有機層を0.5M 水酸化ナトリウム水溶液 200-mlの1回量×2で抽出した。合わせた水層を酢酸エチル150-mlの1回量×1で抽出した。合わせた水層を濃塩酸(35ml)の添加により酸性化した。水層を酢酸エチル150-mlの1回量×2で抽出した。酸性抽出物からの合わせた酢酸エチル層を、ブライン50-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(100ml)中、室温で3時間トリチュレートした。沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた。高温の酢酸エチル(90ml)からの結晶化により、標記化合物(7.0g、43%)を白色の固体として与えた。MS m/e: 177([M−H]−)。
エタノール(74.8ml)中の2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(4.0g、22.4mmol)の溶液に、触媒量の硫酸(3滴)を室温で加えた。反応混合物を48時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル(150ml)と1M 炭酸ナトリウム(50ml)とに分配した。層を分離した。有機層をブライン50-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(4.5g、97%)を白色の固体として与えた。
エチル 2−ヒドロキシ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラート
トルエン(12ml)中の5−メトキシ−2−(トリメチルシリルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリル(4.98g、19.1mmol)の溶液を、激しく撹拌した25%塩化水素酸水溶液(13.9g、12.4ml、95.3mmol)に85〜90℃で滴下した。反応混合物を20時間撹拌し、次に室温に冷えるにまかせた。混合物を、イソプロピルアセタート(50ml)と水(30ml)とに分配した。層を分離した。水層をイソプロピルアセタート50-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン30-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(50ml)中でトリチュレートした。固体を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、tert−ブチルメチルエーテル(50ml)と1M 水酸化ナトリウム水溶液(50ml)とに分配した。層を分離した。有機層を1M 水酸化ナトリウム水溶液50-mlの1回量×2で抽出した。水層をtert−ブチルメチルエーテル100-mlの1回量×1で抽出した。合わせた水層を、2M 塩化水素水溶液 80mlの添加により酸性化し、酢酸エチル 50-mlの1回量×3で抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。n−ヘプタン/2−プロパノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(2.37g、60%)を褐色の固体として与えた。MS m/e: 207([M−H]−)。
エタノール(37.1ml)中の2−ヒドロキシ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸(2.32g、11.1mmol)の溶液に、触媒量の硫酸を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル(50ml)と1M 炭酸ナトリウム(50ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル50-mlの1回量×3で抽出した。合わせた有機層をブライン30-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(1.57g、60%)を明黄色の粘性油状物として与えた。MS m/e: 237([M+H]+)。
メチル2−ヒドロキシ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順XVIIに従い、5−メチル−2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリルから、褐色の油状物として収率45%で得た。
エチル 2−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順XIXに従い、エチル 5,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラートから、黄色の油状物として収率30%で得た。
メチル 5,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順XVIIに従い、5,6−ジフルオロ−2−[(トリメチルシリル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリルから、明褐色の固体として収率46%で得た。
メチル 2−ヒドロキシ−5,6−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順XVIIIに従い、5,6−ジメトキシ−2−(トリメチルシリルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリルから、橙色の固体として収率35%で得た。
メチル 1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順XVIIIに従い、1−(トリメチルシリルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボニトリルから、褐色の油状物として収率91%で得た。MS m/e: 193([M+H]+)。
メチル 2−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順XVIIIに従い、2−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリルから、無色の油状物として収率84%で得た。
メチル 1−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシラート
標記化合物を、一般手順XVIIIに従い、1−(トリメチルシリルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボニトリルから、黄色の油状物として収率87%で得た。
エチル 4−クロロ−2−ヒドロキシ−7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラート
トルエン(6.9ml)中の4−クロロ−7−メトキシ−2−(トリメチルシリルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボニトリル(1.01g、3.41mmol)の溶液に、水中の25%塩酸(2.22ml、17.1mmol)を90℃で加えた。反応混合物を15時間撹拌した。加熱浴を取り外し、撹拌を2時間続けた。反応混合物を、酢酸エチル(50ml)とブライン(20ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル50-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン20-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗α−ヒドロキシ酸中間体(1.3g、暗褐色)を与えた。エタノール(14ml)中のα−ヒドロキシ酸中間体と触媒量の硫酸との混合物を、室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル(50ml)と1M 重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル50-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン30-mlの1回量×1で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物(0.169g、18%)を褐色の粘性油状物として与えた。MS m/e: 270([M]+)。
エチル 2−ヒドロキシ−7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラート
50-mlの2口丸底フラスコに、エチル4−クロロ−2−ヒドロキシ−7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラート(0.169g、0.624mmol)及びエタノール(6.2ml)を入れた。溶媒が穏やかに泡立ち始めるまで、フラスコを約110mbarまで排気し、10秒後、アルゴンで充填し戻した。この手順を2回繰り返した。10%パラジウム担持活性炭(133mg、125μmol,当量:0.2)の添加の後、フラスコを110mbarまで排気し、水素で充填し戻し、水素ガス1bar雰囲気下、20時間撹拌した。触媒をDecaliteでの濾過により除去し、エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル(50ml)と水/ブライン(1:1)(30ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル50-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン20-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(0.147g、定量的)を明褐色の粘性油状物として与えた。MS m/e: 236([M]+)。
一般手順XX:
tert−ブタノール中のモレキュラーシーブ4A、グアニジン塩酸塩(1.6〜7当量)及びカリウムtert−ブトキシドの混合物を、室温で2〜24時間撹拌する。式(XII)のα−ヒドロキシエステル中間体の添加に続いて、2〜24時間の撹拌を行う。反応混合物を溶媒混合物(例えば、酢酸エチル/2−プロパノール(4:1)又はイソプロピルアセタート/2−プロパノール(4:1))で希釈する。固体を濾過により除去する。濾液を水で洗浄する。層を分離する。水層を有機溶媒混合物の1回量×1又は2で抽出する。合わせた有機層をブラインの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。溶媒(例えば、酢酸エチル又はイソプロピルアセタート)からのトリチュレーションにより、式(III)の2−アミノ−オキサゾール−4−オン中間体を与える。
2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXに従い、エチル 2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラートから、白色の固体として収率75%で得た。MS m/e: 203([M+H]+)。
2’−アミノ−5−メチル−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXに従い、エチル 2−ヒドロキシ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラートから、明褐色の固体として収率86%で得た。MS m/e: 217([M+H]+)。
2’−アミノ−5,6−ジメチル−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXに従い、エチル2−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラートから、オフホワイトの固体として定量的収率で得た。MS m/e: 231([M+H]+)。
2’−アミノ−5,6−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXに従い、エチル 2−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラートから、白色の固体として収率73%で得た。MS m/e: 239([M+H]+)。
2’−アミノ−5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXに従い、エチル 2−ヒドロキシ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラートから、白色の固体として収率68%で得た。MS m/e: 233([M+H]+)。
2’−アミノ−5,6−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXに従い、メチル 2−ヒドロキシ−5,6−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラートから、明褐色の固体として収率35%で得た。MS m/e: 264([M+H]+)。
2’−アミノ−2,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXに従い、メチル 1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボキシラートから、褐色の固体として収率85%で得た。MS m/e: 203([M+H]+)。
2’−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXに従い、メチル 2−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシラートから、オフホワイトの固体として収率71%で得た。
2’−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H,4’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXに従い、メチル 1−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシラートから、オフホワイトの固体として収率61%で得た。MS m/e: 217([M+H]+)。
2’−アミノ−4−メトキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXに従い、エチル 2−ヒドロキシ−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボキシラートから、オフホワイトの固体として収率69%で得た。MS m/e: 233([M+H]+)。
2−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−オキサゾール−4(5H)−オン
ジクロロメタン(250ml)中の3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン](7.9g、42mmol)の溶液に、2−クロロアセチルイソシアナート(5.0g、41.8mmol)を室温で加えた。混合物を22℃で1時間撹拌した。反応の進行をLC/MSによりモニターした。反応混合物を水250mlに注ぎ、ジクロロメタン(2×200ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(500ml)で溶解して、無色の溶液を与えた。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(13ml、83mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を1M 塩化水素水溶液400mlに注ぎ、酢酸エチル(1×500ml)及びジクロロメタン(2×300ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。明黄色の粗固体を、酢酸エチルを含むジクロロメタンからの沈殿により精製して、標記化合物(5.7g、収率50%)を白色の固体として生成した。MS m/e: 273([M+H]+)。
5,5−ジ(プロパ−2−イニル)−2−(3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)オキサゾール−4(5H)−オン
テトラヒドロフラン(107ml)中の2−(3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)オキサゾール−4(5H)−オン(4.0g、15mmol、1.0当量)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(29ml、29mmol、2.0当量)を−78℃で加えた。混合物を−30℃に温まるにまかせた。30分後、3−ブロモプロパ−1−イン(4.9ml、44mmol、3.0当量)を−78℃で加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温に温まるにまかせた。反応混合物を1M 塩化水素水溶液25mlに注ぎ、ジクロロメタン 25-mlの1回量×3で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物(2.7g、52%)を黄色の固体として与えた。MS m/e: 349([M+H]+)。
5−(プロパ−2−イニル)−2−(3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)オキサゾール−4(5H)−オン
シュレンク(schlenk)管中、2−(3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)オキサゾール−4(5H)−オン(5.0g、18mmol、1.0当量)をテトラヒドロフラン(183ml)に溶解し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(18ml、18mmol、1.0当量)を−30℃でゆっくりと加え、1時間撹拌した。Li−中間体を、テトラヒドロフラン(33ml)中の3−ブロモプロパ−1−イン(5.5g、4.1ml、37mmol、2.0当量)の溶液に0〜5℃で加えた。撹拌を30分間続けた。反応混合物を1M 塩化水素水溶液10mlに注ぎ、ジクロロメタン 10-mlの1回量×3で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物(1.3g、22%)を明褐色の固体として与えた。MS m/e: 311([M+H]+)。
2−(4−オキソ−5−(プロパ−2−イニル)−2−(3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−5−イル)アセトニトリル
テトラヒドロフラン(3ml)中の5−(プロパ−2−イニル)−2−(3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)オキサゾール−4(5H)−オン(0.10g、0.32mmol、1.0当量)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.39ml、0.39mmol、1.2当量)を−78℃で加えた。撹拌を5分間続け、次に2−ブロモアセトニトリル(0.034ml、0.48mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、飽和塩化アンモニウム水溶液10mlの添加によりクエンチし、ジクロロメタン20-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物(0.042g、37%)を明褐色の固体として与えた。MS m/e: 350([M+H]+)。
一般手順XXI: アミノリシス
溶媒(例えば、エタノール、n−ブタノール、tert−ブタノール、1,4−ジオキサン又はテトラヒドロフラン)中の遊離塩基としての式(II)のスピロピペリジンと式(III)の2−アミノ−オキサゾール−4−オン中間体との混合物(0.1〜0.3M )を、78〜125℃で6〜72時間加熱する。代替的に、溶媒(例えば、エタノール、n−ブタノール、tert−ブタノール、1,4−ジオキサン又はテトラヒドロフラン)中の塩酸塩としての式(II)のスピロピペリジン(1〜1.5当量)、有機塩基(例えば、Huenig’s 塩基又はトリエチルアミン)(1〜1.5当量)及び式(III)の2−アミノ−オキサゾール−4−オン中間体の混合物(0.1〜0.3M )を、78〜125℃で6〜72時間加熱する。混合物は、代替的に、マイクロ波照射下、130〜160℃で10〜30分間加熱することができる。室温に冷やした後、反応混合物を、有機溶媒(例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン)と飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配する。層を分離する。水層を有機溶媒の1回量×1又は2で抽出する。合わせた有機層をブラインの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によるか、又は適切な溶媒からの結晶化により、式(I)の化合物を与える。
1,2−ジクロロエタン中の式(VII)の化合物の溶液(0.2M )に、式(IX)のアルキン中間体(1.5当量)を室温で加える。クロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)(シクロオクタジエン)ルテニウム(II)(0.03当量)を、1,2−ジクロロエタン中の溶液として加える。反応混合物を20〜60分間撹拌し、引き続き、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式(I)の化合物を与える。
トルエン中の式(XI)の化合物及びシクロペンタジエンコバルトジカルボニル(0.3当量)の溶液(0.04M )を、エチンで3回パージし、陽圧を1.5barに維持する。容器を300Wタングステン電球(約5cm)の前に置き、1時間照射する。反応の間、温度を約80℃に上昇させ、圧力を2.5barに増やす。反応混合物を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式(I)の化合物を与える。
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]から、白色の泡状物として収率28%で得た。MS m/e: 375([M+H]+)。
1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、明褐色の固体として収率44%で得た。MS m/e: 390([M+H]+)。
2’−(3,3−ジメチル−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び3,3−ジメチル−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]から、明褐色の固体として収率23%で得た。MS m/e: 403([M+H]+)。
2’−(4−メチル−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び4−メチル−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]から、明褐色の固体として収率52%で得た。MS m/e: 389.5([M+H]+)。
4−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び4−メチル−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、明褐色の固体として収率55%で得た。MS m/e: 403([M+H]+)。
5−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
5mlの梨型フラスコ中、5−ブロモ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(50mg、1.0当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.2mg、0.050当量)を、テトラヒドロフラン(1ml)と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。トルエン中のジメチル亜鉛、2M (0.054ml、1.0当量)を加えた。反応混合物を70℃に加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を5%炭酸ナトリウム溶液 2mlに注ぎ、酢酸エチル(3×5ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として収率65%で生成した。MS m/e: 403([M+H]+)。
6−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
5mlのマイクロ波用バイアル中、6−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(50mg、1.0当量)及びメチルボロン酸(11mg、1.5当量)を、トルエン(0.5ml)と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。酢酸パラジウム(II)(0.53mg、0.02当量)、リン酸カリウム一水和物(55mg、2.0当量)及びジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(1.9mg、0.04当量)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を5%炭酸ナトリウム溶液 2mlに注ぎ、酢酸エチル(3×5ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を収率8%で生成した。MS m/e: 403([M+H]+)。
5−メトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び5−メトキシ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、白色の固体として収率25%で得た。MS m/e: 419([M+H]+)。
5−ヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
ジクロロメタン(2.0ml)中の5−メトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(0.013g、0.031mmol)の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素、1M (0.093ml、0.093mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を1時間撹拌した。ドライアイス/アセトン浴を取り外し、撹拌を30分間続けた。更にジクロロメタン中の三臭化ホウ素、1M (0.093ml、0.093mmol)を0〜5℃で加えた。反応混合物を30分間撹拌した。氷浴を取り外し、撹拌を15時間続けた。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン(30ml)と飽和重炭酸水溶液(10ml)とに分配した。層を分離した。水層をジクロロメタン10-mlの1回量×3で抽出した。合わせた有機層をブライン5-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてメタノール/水を用いるGemini NX 3u 50x4.6mm カラムでの分取RP−HPLCによる精製により、標記化合物(0.005g、40%)をオフホワイトの固体として与えた。MS m/e: 405([M+H]+)。
6−メトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び6−メトキシ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、オフホワイトの固体として収率74%で得た。MS m/e: 419([M+H]+)。
6−ヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
ジクロロメタン(0.72ml)中の6−メトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(60mg、1.0当量)の懸濁液に、0〜5℃で、ジクロロメタン中の1M 三臭化ホウ素溶液(0.43ml、3.0当量)を加えた。混合物を0〜5℃で2時間、次に22℃で18時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、15分間撹拌し、次にジクロロメタンを加えた。相を分離した。水層をジクロロメタン(2×5ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、白色の固体として収率26%で得た。MS m/e: 406([M+H]+)。
5,6−ジメトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び5,6−ジメトキシ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、白色の固体として収率53%で得た。MS m/e: 449([M+H]+)。
5,6−ジヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
ジクロロメタン(2.4ml)中の5,6−ジメトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(0.22g、0.48mmol)の溶液に、ジクロロメタン中の1M 三臭化ホウ素溶液(1.4ml、1.4mmol)を0〜5℃で加えた。反応混合物を0〜5℃で10分間撹拌した。氷浴を取り外し、撹拌を室温で3時間続けた。反応混合物を氷/水で0〜5℃にてクエンチし、5分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル(50ml)と水(10ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル50-mlの1回量×3で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてメタノール/水を用いるGemini NX 3u 50x4.6mm カラムでの分取RP−HPLCによる精製により、標記化合物(0.007g、3%)を赤色の固体として与えた。MS m/e: 421([M+H]+)。
4−フルオロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び4−フルオロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、白色のゴム状物として収率19%で得た。MS m/e: 407([M+H]+)。
5−フルオロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び5−フルオロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、白色の固体として収率17%で得た。MS m/e: 407([M+H]+)。
7−フルオロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び7−フルオロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、オフホワイトの固体として収率51%で得た。MS m/e: 407([M+H]+)。
6−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び6−クロロ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、褐色の泡状物として収率47%で得た。MS m/e: 423([M+H]+)。
5−ブロモ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び5−ブロモ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、明褐色の泡状物として収率20%で得た。MS m/e: 469([M+H]+)。
(−)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
及び
実施例20
(+)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−2,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]から、溶離剤としてn−ヘプタン/エタノールを用いるChiralpak AD カラムでのキラルHPLC分離に従って得た。化合物は、溶離順に記載している:
(−)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン:オフホワイトの固体、収率7%。MS m/e: 375([M+H]+)。
(+)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン:明黄色の固体、収率8%。MS m/e: 375([M+H]+)。
5−メチル−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−5−メチル−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−オキサゾール]−4’−オン及び3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]から、オフホワイトの固体として収率62%で得た。MS m/e: 389([M+H]+)。
1’−(5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−5−メチル−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−オキサゾール]−4’−オン及び3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン塩酸塩から、トリエチルアミンを用いて、オフホワイトの固体として収率74%で得た。MS m/e: 403([M+H]+)。
(+)−1’−[5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
及び
実施例24
(−)−1’−[5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
(+)−1’−[5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン及び(−)−1’−[5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを、1’−(5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、溶離剤としてn−ヘプタン/エタノールを用いるLux Amylose カラムでのキラルHPLC分離により得た。
(+)−1’−[5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(0.050g、27%)を白色の固体として得た。MS m/e: 403.5([M+H]+)。[α]D=+23.10(c=1.000、CHCl3、20℃)。
(−)−1’−[5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(0.049g、26%)を白色の固体として得た。MS m/e: 403.5([M+H]+)。[α]D=−21.00(c=1.000、CHCl3、20℃)。
5,6−ジメチル−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−5,6−ジメチル−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−オキサゾール]−4’−オン及び3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]から、オフホワイトの固体として収率38%で得た。MS m/e: 403([M+H]+)。
1’−(5,6−ジメチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−5,6−ジメチル−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−オキサゾール]−4’−オン及び3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン塩酸塩から、トリエチルアミンを用いて、白色の固体として収率12%で得た。MS m/e: 417([M+H]+)。
1’−(5−メトキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−オキサゾール]−4’−オン及び3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、白色の固体として収率48%で得た。MS m/e: 419([M+H]+)。
1’−(5−ヒドロキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
ジクロロメタン(6.5ml)中の1’−(5−メトキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(0.27g、0.65mmol)の溶液に、ジクロロメタン中の1M 三臭化ホウ素溶液(1.9ml、1.9mmol)を0〜5℃で加えた。5分後、氷浴を取り外し、撹拌を1時間続けた。反応混合物をメタノール(1ml)で0〜5℃にてクエンチし、5分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50ml)と飽和重炭酸溶液(30ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル50-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン30-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を温かい酢酸エチル(6ml)中でトリチュレートした。沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物(0.23g、90%)をオフホワイトの固体として与えた。MS m/e: 405([M+H]+)。
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−(トリメチルシリル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIIに従い、5,5−ジ(プロパ−2−イニル)−2−(3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)オキサゾール−4(5H)−オン及びトリメチルシリルアセチレンから、触媒としてクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)(シクロオクタジエン)ルテニウム(II)用いて、オフホワイトの固体として収率48%で得た。MS m/e: 447([M+H]+)。
5−フルオロ−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
10mlの丸底フラスコ中、2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−(トリメチルシリル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン(30mg、1.0当量)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.90g、200当量)を合わせて、黄色の溶液を与えた。酢酸水銀(2.1mg、0.1当量)及び四酢酸鉛(36mg、1.2当量)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mlに注ぎ、ジクロロメタン(4×25ml)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィーの後、明褐色の固体として収率80%で得た。MS m/e: 393([M+H]+)。
5−クロロ−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
5mlの丸底フラスコ中、2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−(トリメチルシリル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン(45mg、1.0当量)及び次亜塩素酸tert−ブチル(16mg、1.5当量)を、ジクロロメタン(1ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。混合物を室温で5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。標記化合物を、HPLCによる精製の後、無色の油状物として収率18%で得た。MS m/e: 410([M+H]+)。
1’−(5,6−ジメトキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−5,6−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−オキサゾール]−4’−オン及び3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、白色の固体として収率5%で得た。MS m/e: 449([M+H]+)。
1’−(5,6−ジヒドロキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
ジクロロメタン(0.72ml)中の1’−(5,6−ジメトキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(0.064g、1.0当量)の懸濁液に、0〜5℃で、ジクロロメタン中の1M 三臭化ホウ素溶液(0.43ml、3.0当量)を加えた。混合物を0〜5℃で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、15分間撹拌し、次にジクロロメタンを加えた。相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより明褐色の固体として収率13%で得た。421([M+H]+)。
5,6−ジフルオロ−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−5,6−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]から、白色の固体として収率10%で得た。MS m/e: 411([M+H]+)。
1’−(5,6−ジフルオロ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−5,6−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン塩酸塩から、トリエチルアミン用いて、白色の固体として収率5%で得た。MS m/e: 425([M+H]+)。
2’−(1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]塩酸塩及び2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オンから、Huenig’s 塩基を用いて、無色の油状物として収率4%で得た。MS m/e: 376.5([M+H]+)。
2’−(1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]及び2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オンから、白色の固体として収率25%で得た。MS m/e: 376([M+H]+)。
2’−(5,5−ジメチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び5,5−ジメチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]から、白色の固体として収率25%で得た。MS m/e: 404([M+H]+)。
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び7,7−ジメチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]から、白色の固体として収率23%で得た。MS m/e: 404([M+H]+)。
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−オキサゾール]−4’−オン及び7,7−ジメチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]から、明褐色の固体として収率47%で得た。MS m/e: 434([M+H]+)。
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
ジクロロメタン(6.2ml)中の2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン(0.27g、0.62mmol)の溶液に、ジクロロメタン中の1M 三臭化ホウ素溶液(1.9ml、1.9mmol)を0〜5℃で加えた。5分後、氷浴を取り外し、撹拌を1時間続けた。反応混合物をメタノール(1ml)で0〜5℃にてクエンチし、5分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50ml)と飽和重炭酸溶液(30ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル50-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン30-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を温かい酢酸エチル(6ml)中でトリチュレートした。沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物(0.24g、93%)をオフホワイトの固体として与えた。MS m/e: 420([M+H]+)。
2’−(2−メチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び2−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]から、白色の泡状物として収率49%で得た。MS m/e: 390([M+H]+)。
2−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び2−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−オンから、オフホワイトの固体として収率46%で得た。MS m/e: 404([M+H]+)。
2’−(3−メチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び3−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]から、明褐色の固体として収率46%で得た。MS m/e: 390([M+H]+)。
3−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び3−メチル−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−オンから、明黄色の固体として収率28%で得た。MS m/e: 404([M+H]+)。
2’−(6−メチル−1H,1’H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び6−メチル−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]から、オフホワイトの固体として収率56%で得た。MS m/e: 391([M+H]+)。
6−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び6−メチル−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オンから、褐色の固体として収率16%で得た。MS m/e: 405([M+H]+)。
2’−(2−メチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び2−メチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]二塩酸塩から、Huenig’s 塩基を用いて、明褐色の固体として収率41%で得た。MS m/e: 390.5([M+H]+)。
2−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び2−メチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オンから、明褐色の固体として収率16%で得た。MS m/e: 404([M+H]+)。
2’−(6−メチル−1’H,3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び6−メチル−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]から、明褐色の固体として収率16%で得た。MS m/e: 391([M+H]+)。
6−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び6−メチル−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、明褐色の固体として収率15%で得た。MS m/e: 405([M+H]+)。
2’−(3−メチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び3−メチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]から、白色の固体として収率27%で得た。MS m/e: 390([M+H]+)。
3−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び3−メチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オンから、白色の固体として収率54%で得た。MS m/e: 404([M+H]+)。
6−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン
実施例55
4−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び6−クロロ−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オンと4−クロロ−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オンとの混合物から得た。HPLCによる精製により下記を生成した:
6−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン:明褐色の固体、収率12%。MS m/e: 424([M+H]+)。
4−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン:明褐色の固体、収率1%。MS m/e: 424([M+H]+)。
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIIIに従い、2−(4−オキソ−5−(プロパ−2−イニル)−2−(3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−5−イル)アセトニトリル及びエチンから、触媒としてシクロペンタジエニルコバルトジカルボニルを用いて、無色の油状物として収率4%で得た。MS m/e: 376([M+H]+)。
3−(クロロメチル)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIIに従い、5,5−ジ(プロパ−2−イニル)−2−(3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)オキサゾール−4(5H)−オン及び2−クロロアセトニトリルから、触媒としてクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)(シクロオクタジエン)ルテニウム(II)を用いて、オフホワイトの固体として収率54%で得た。MS m/e: 424([M+H]+)。
3−メチル−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
25mlの丸底フラスコ中、3−(クロロメチル)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−(0.03g、1当量)及び酢酸ナトリウム(0.015g、2.5当量)を、メタノール(3ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。10%パラジウム担持炭(0.023g、0.3当量)を加えた。水素ガスを反応混合物中に5分間泡立て入れ、撹拌を水素ガス1bar雰囲気下、1時間続けた。反応混合物をCeliteのプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、明褐色の固体として収率44%で得た。MS m/e: 390([M+H]+)。
3−(フルオロメチル)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIIに従い、5,5−ジ(プロパ−2−イニル)−2−(3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)オキサゾール−4(5H)−オン及び2−フルオロアセトニトリルから、触媒としてクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)(シクロオクタジエン)ルテニウム(II)を用いて、明褐色の油状物として収率28%で得た。MS m/e: 408([M+H]+)。
3−(ジフルオロメチル)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIIに従い、5,5−ジ(プロパ−2−イニル)−2−(3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)オキサゾール−4(5H)−オン及び2,2−ジフルオロアセトニトリルから、触媒としてクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)(シクロオクタジエン)ルテニウム(II)を用いて、明黄色の固体として収率85%で得た。MS m/e: 426([M+H]+)。
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIIに従い、5,5−ジ(プロパ−2−イニル)−2−(3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)オキサゾール−4(5H)−オン及び2,2,2−トリフルオロアセトニトリルから、触媒としてクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)(シクロオクタジエン)ルテニウム(II)を用いて、オフホワイトの固体として収率1%で得た。MS m/e: 444([M+H]+)。
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−2H,4’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H,4’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]から、明褐色の固体として3%で得た。MS m/e: 390([M+H]+)
1’−(4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,4’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H,4’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、明黄色の固体として3%で得た。MS m/e: 403([M+H]+)。
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]及び2’−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−オキサゾール]−4’−オンから、白色の固体として収率9%で得た。MS m/e: 388([M+H]+)。
1’−(4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン及び3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、オフホワイトの固体として37%で得た。MS m/e: 403([M+H]+)
1’−[4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン エナンチオマーA
及び
実施例67
1’−[4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン エナンチオマーB
1’−[4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン エナンチオマーA及び1’−[4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン エナンチオマーBを、1’−(4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンから、溶離剤としてn−ヘプタン/エタノールを用いるReprosil Chiral-NR カラムでのキラルHPLC分離により得た。化合物を溶離順に下記に記載する:
1’−[4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン エナンチオマーA(0.011g、11%)をオフホワイトの粉末として得た。MS m/e: 403([M+H]+)。
1’−[4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン エナンチオマーB(0.011g、11%)をオフホワイトの粉末として得た。MS m/e: 403([M+H]+)。
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−4−メトキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
標記化合物を、一般手順XXIに従い、2’−アミノ−4−メトキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−オキサゾール]−4’−オン及び7,7−ジメチル−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]から、オフホワイトの固体として収率41%で得た。MS m/e: 434([M+H]+)。
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−4−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
ジクロロメタン(1.5ml)中の2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−4−メトキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン(0.066g、0.152mmol)の溶液に、ジクロロメタン中の1M 三臭化ホウ素溶液(0.457ml、0.457mmol)を0〜5℃で加えた。5分後、氷浴を取り外し、撹拌を5分間続けた。過剰量の三臭化ホウ素をメタノール(0.25ml)で0〜5℃にてクエンチし、5分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50ml)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル 40-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層をブライン 25-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル(1ml)からの結晶化により、標記化合物(0.041g、64%)をオフホワイトの固体として与えた。MS m/e: 420([M+H]+)。
2’−(7,7−ジメチル−1−オキシド−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
ジクロロメタン(7.44ml)中の2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン(0.300g、0.744mmol)の混合物に、m−クロロ過安息香酸(0.192g、1.12mmol)を加えた。撹拌を72時間続けた。反応混合物を、ジクロロメタン(30ml)と飽和重炭酸溶液(30ml)とに分配した。層を分離した。水層をジクロロメタン 30-mlの1回量×3で抽出した。合わせた有機層をブライン 30-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。水/アセトニトリル/トリエチルアミンを用いるGemini NX 3u 50x4.6mm カラムでの分取RP−HPLCによる精製により、標記化合物(0.20g、65%)を白色の固体として与えた。MS m/e: 420([M+H]+)。
2’−(3−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
及び
実施例72
2’−(2−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
無水酢酸(3.15ml、33.4mmol)中の2’−(7,7−ジメチル−1−オキシド−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン(0.140g、0.334mol)及び2,4,6−トリメチルピリジン(0.089ml、0.668mmol)の溶液を、140℃で加熱し、15時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50ml)と飽和重炭酸溶液(75ml)とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル 50-mlの1回量×2で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液 30-mlの1回量×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。水/アセトニトリル/ギ酸を用いるGemini 5um C18 100x30mm カラムでの分取RP−HPLCによる精製により、7,7−ジメチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−3−イルアセタート及び7,7−ジメチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−2−イルアセタートを与えた。
7,7−ジメチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−3−イルアセタートを、オフホワイトの固体として収率6%で得た。MS m/e: 462([M+H]+)。
7,7−ジメチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−2−イルアセタートを、オフホワイトの固体として収率10%で得た。MS m/e: 462([M+H]+)。
メタノール(1ml)中の7,7−ジメチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−3−イルアセタート(0.010g、0.0217mmol)の溶液に、メタノール中の5.4M ナトリウムメトキシド溶液(0.000401ml、2.17μmol,当量:0.0999)を加えた。撹拌を30分間続けた。反応混合物を、ジクロロメタン(20ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)とに分配した。層を分離した。水層をジクロロメタン 20-mlの1回量×3で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物(0.009g、99%)をオフホワイトの固体として与えた。MS m/e: 420([M+H]+)。
メタノール(1ml)中の7,7−ジメチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−2−イルアセタート(0.015g、0.0325mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(0.000602ml、0.00325mmol)を加えた。撹拌を30分間続けた。反応混合物を、ジクロロメタン(20ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)とに分配した。層を分離した。水層をジクロロメタン 20-mlの1回量×3で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物(0.012g、88%)を与えた。MS m/e: 420([M+H]+)。
Claims (20)
- 式I:
[式中、
X1は、C−R1又はNであり;
X2は、C−R1又はNであり;
X3は、C−R1又はNであり;
X4は、C−R1又はNであり;
それにより、X1、X2、X3及びX4のうちの一つだけは、Nであり;
R1は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より選択され;
R2は、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択され;
R3は、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択されるか;
又は、R2及びR3は、一緒に、=Oであり;
Y1は、C−R4又はNであり;
Y2は、C−R4又はNであり;
Y3は、C−R4又はNであり;
Y4は、C−R4又はNであり;
それにより、Y1、Y2、Y3及びY4のうちの一つだけは、Nであり;
R4は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルキル、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ及びSi(C1−6−アルキル)3からなる群より選択され;
mは、1、2又は3であり;そして
nは、0又は1である]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - X1が、C−H又はNであり;
X2が、C−R1又はNであり;
X3が、C−R1であり;
X4が、C−H又はNであり;
それにより、X1、X2、X3及びX4のうちの一つだけが、Nであり;
R1が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−6−アルキルからなる群より選択され;
R2が、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択され;
R3が、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択されるか;
又は、R2及びR3が、一緒に、=Oであり;
Y1が、C−H又はNであり;
Y2が、C−R4又はNであり;
Y3が、C−R4又はNであり;
Y4が、C−H又はNであり;
それにより、Y1、Y2、Y3及びY4のうちの一つだけが、Nであり;
R4が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及びC1−6−アルキルからなる群より選択され;
mが、1であり;そして
nが、1である、
請求項1記載の化合物。 - X1、X2、X3及びX4が、それぞれCHであり;
R2及びR3が、それぞれHであり;
m及びnが、それぞれ1であり;
Y1及びY4が、それぞれCHであり;そして
Y2及びY3が、それぞれCFである、
請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。 - X1、X2及びX3が、それぞれCHであり、そしてX4がNであり;
R2及びR3が、それぞれC1−6−アルキルであり;
m及びnが、それぞれ1であり;そして
Y1、Y2、Y3及びY4が、それぞれCHである、
請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。 - X1が、C−R1であり;
X2が、C−R1であり;
X3が、C−R1であり;
X4が、NOであり;
R1が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6−アルキル及びC1−6−アルコキシからなる群より選択され;
R2が、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択され;
R3が、H及びC1−6−アルキルからなる群より選択されるか;
又は、R2及びR3が、一緒に、=Oであり;
Y1が、C−R4又はNであり;
Y2が、C−R4又はNであり;
Y3が、C−R4又はNであり;
Y4が、C−R4又はNであり;
それにより、Y1、Y2、Y3及びY4のうちの一つだけが、Nであり;
R4が、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、ハロゲン−C1−6−アルキル、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ及びSi(C1−6−アルキル)3からなる群より選択され;
mが、1、2又は3であり;そして
nが、0又は1である、
請求項1記載の式Iの化合物の中間体又はその薬学的に許容し得る塩。 - X1、X2及びX3が、それぞれCHであり、そしてX4がNOであり;
R2及びR3が、それぞれC1−6−アルキルであり;
m及びnが、それぞれ1であり;そして
Y1、Y2、Y3及びY4が、それぞれCHである、
請求項5記載の式Iの化合物の中間体。 - X1、X2及びX3が、それぞれCHであり、そしてX4がNOであり;
R2及びR3が、それぞれHであり;
m及びnが、それぞれ1であり;そして
Y1、Y2、Y3及びY4が、それぞれCHである、
請求項5記載の式Iの化合物の中間体。 - 下記:
(1R)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
(1S)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,4’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジフルオロ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジヒドロキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジメトキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジメチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5−ヒドロキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5−メトキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−[(2R)−4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−[(2R)−5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−[(2S)−4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−[(2S)−5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−2H,4’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−(トリメチルシリル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(2−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(2−メチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(2−メチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3,3−ジメチル−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3−メチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3−メチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(4−メチル−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(5,5−ジメチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(6−メチル−1H,1’H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(6−メチル−1’H,3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−4−メトキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−4−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1−オキシド−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−オン、
2−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オン、
2’−スピロ[5H−フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イルスピロ[インダン−2,5’−オキサゾール]−4’−オン、
2’−スピロ[7H−フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イルスピロ[インダン−2,5’−オキサゾール]−4’−オン、
3−(クロロメチル)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
3−(ジフルオロメチル)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
3−(フルオロメチル)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
3−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−オン、
3−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オン、
3−メチル−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
4−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン、
4−フルオロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
4−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5,6−ジフルオロ−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5,6−ジヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5,6−ジメトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5,6−ジメチル−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5−ブロモ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−クロロ−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5−フルオロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−フルオロ−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5−ヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−メトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−メチル−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
6−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン、
6−ヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−メトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン、
6−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、及び
7−フルオロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれかに定義されているとおりの式Iの化合物。 - 下記:
(+)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
(−)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,4’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジフルオロ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジヒドロキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジメトキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジメチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5−ヒドロキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5−メトキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−[4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン エナンチオマーA、
1’−[4’−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン エナンチオマーB、
(−)−1’−[5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
(+)−1’−[5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−2H,4’H−スピロ[ナフタレン−1,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−3,4−ジヒドロ−1H,4’H−スピロ[ナフタレン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−(トリメチルシリル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[b]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(2−メチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(2−メチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3,3−ジメチル−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3−メチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3−メチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(4−メチル−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(5,5−ジメチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(6−メチル−1H,1’H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(6−メチル−1’H,3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−オン、
2−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オン、
2’−(1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
3−(クロロメチル)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
3−(ジフルオロメチル)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
3−(フルオロメチル)−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
3−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−オン、
3−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オン、
3−メチル−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5,7−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
4−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン、
4−フルオロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
4−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5,6−ジフルオロ−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5,6−ジヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5,6−ジメトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5,6−ジメチル−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5−ブロモ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−クロロ−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5−フルオロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−フルオロ−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5−ヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−メトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−メチル−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
6−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−クロロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン、
6−ヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−メトキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン、
6−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、及び
7−フルオロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
からなる群より選択される、請求項1〜8のいずれかに定義されているとおりの式Iの化合物。 - 下記:
1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジフルオロ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5,6−ジヒドロキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−(5−ヒドロキシ−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
1’−[(2R)−5−メチル−4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3−メチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3−メチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(5,5−ジメチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(6−メチル−1H,1’H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
3−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−5−オン、
3−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−7−オン、
5,6−ジフルオロ−2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
5,6−ジヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−フルオロ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
5−ヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
6−ヒドロキシ−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、及び
6−メチル−1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−1H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1−オン
からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれかに定義されているとおりの式Iの化合物。 - 下記:
2’−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
1’−(4’−オキソ−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−2’−イル)−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、
2’−(6−メチル−1H,1’H−スピロ[フロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、
2’−(3−メチル−1’H,5H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−7,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン、及び
2’−(3−メチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オン
からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれかに定義されているとおりの式Iの化合物。 - 2’−(7,7−ジメチル−1’H,7H−スピロ[フロ[3,4−b]ピリジン−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)−1,3−ジヒドロ−4’H−スピロ[インデン−2,5’−[1,3]オキサゾール]−4’−オンである、請求項1〜11のいずれかに定義されているとおりの式Iの化合物。
- 請求項7に定義されるとおりの方法により調製される、請求項1〜12のいずれかに記載の式Iの化合物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜12のいずれかに記載の式Iの化合物。
- バソプレシンの分泌異常、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、攻撃的行動及び位相シフト睡眠障害、特に時差ぼけの状態において、末梢及び中枢で作用する治療活性物質としての使用のための、請求項1〜12記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の式Iの化合物ならびに薬学的に許容し得る担体及び/又は薬学的に許容し得る補助物質を含む、医薬組成物。
- バソプレシンの分泌異常、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、攻撃的行動及び位相シフト睡眠障害、特に時差ぼけの状態において、末梢及び中枢で作用するための医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれかに記載の式Iの化合物の使用。
- バソプレシンの分泌異常、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、攻撃的行動及び位相シフト睡眠障害、特に時差ぼけの状態において末梢及び中枢で作用する、請求項1〜12のいずれかに記載の式Iの化合物の使用のための方法であって、該式Iの化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
- 本明細書に上記の発明。
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