CN102216305A

CN102216305A - 螺-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁类

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Publication number: CN102216305A
Application number: CN2009801452677A
Authority: CN
Inventors: C·比桑茨; E·格斯奇; R·雅各布-劳特恩; R·马斯埃德里; E·皮那德; H·拉特尼; M·罗格斯-艾温斯; P·施奈德
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2008-11-13
Filing date: 2009-11-04
Publication date: 2011-10-12
Anticipated expiration: 2029-11-04
Also published as: US20100120751A1; AU2009315754A8; RU2514429C2; JP2012508711A; WO2010054961A1; PE20110537A1; AU2009315754A1; BRPI0921110A2; CA2741018A1; EP2356123A1; ZA201102522B; JP5567027B2; KR20110074580A; PT2356123E; KR101348499B1; AU2009315754B2; EP2356123B1; RU2011121049A; CL2011001078A1; HRP20121060T1

Abstract

本发明涉及螺-二氢四氮杂苯并薁衍生物，即式I的螺-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁衍生物，其中R¹、R²、R³、X、Y、Z、m和n如本文所述。本发明化合物为V1a受体调节剂，且作为作用于外周和中枢的治疗剂可用于以下病症：痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。

Description

螺-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁类

本发明涉及作为V1a受体调节剂、特别是V1a受体拮抗剂的螺-二氢四氮杂苯并薁衍生物，即螺-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁衍生物，它们的制备，包含它们的药物组合物及它们作为药物的应用。

技术领域

本发明的活性化合物作为作用于外周和中枢的治疗剂可用于以下病症：痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。

具体而言，本发明涉及式I的螺-二氢四氮杂苯并薁衍生物：

其中R¹、R²、R³、X、Y、Z、m和n如权利要求1中所述。

背景技术

加压素是一种主要由下丘脑的室旁核产生的9个氨基酸的肽。在外周，加压素以神经激素的形式起作用，并且刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。

已知有三种加压素受体，它们都属于I类G-蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达，其在肾中调节水再吸收并介导加压素的抗利尿作用(Robben等人(2006).Am J Physiol Renal Physiol.291，F257-70，“肾性尿崩症中加压素-2型受体和水通道蛋白2水通道的细胞生物学状况(Cell biological aspects of the vasopressin type-2receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus)”)。对V2受体有活性的化合物可因此导致血液内稳态方面的副作用。

催产素受体与加压素受体家族相关，并介导脑和外周中的神经激素催产素的作用(Neumann(2008).J Neuroendocrinol.20，858-65，“脑催产素：女性和男性的情感行为和社会行为的一种关键调整剂(Brain oxytocin：a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males)”)。中枢催产素受体的拮抗可因此导致促焦虑效果，这被认为是不希望的副作用。

在脑中，加压素以神经调节剂的形式起作用，在应激过程中其在杏仁核中的水平升高(Ebner等人(2002).Eur J Neurosci 15：384-8，“强迫游泳触发杏仁核内加压素释放以调节大鼠的应激应对策略(Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats))。已知应激生活事件能诱发重性抑郁症和焦虑(Kendler等人(2003).Arch Gen Psychiatry.60，789-96，“损失、耻辱、诱获和危险的生活事件方面在重性抑郁症和广泛性焦虑症发作预测中的作用(Life Event Dimensions of Loss，Humiliation，Entrapment，and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety)”)，且二者均具有非常高的共病现象，其中焦虑通常在重性抑郁症之前(Regier等人(1998).Br J Psychiatry Suppl.24-8，“焦虑症的流行及其与情感障碍和成瘾障碍的共病现象(Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders)”)。V1a受体广泛表达在脑中，特别是在边缘区域如杏仁核、侧间隔和海马中，所述区域在焦虑的调节中起重要作用。实际上，V1a敲除小鼠在十字迷宫、旷场试验和光-暗箱中表现出焦虑行为减少(Bielsky等人(2004).Neuropsychopharmacology.29，483-93，“加压素V1a受体敲除小鼠社会认识的显著损害和焦虑样行为的减少(Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressm V1a Receptor Knockout Mice)”)。在间隔(septum)中用反义寡核苷酸注射使V1a受体下调也造成焦虑行为减少(Landgraf等人，(1995).Regul Pept.59，229-39.，“向间隔中使用V1加压素受体反义寡脱氧核苷酸减少大鼠的加压素结合、社会辨别能力和与焦虑相关的行为(V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding，social discrimination abilities，and anxiety-related behavior in rats)”)。加压素或V1a受体还与其它的神经心理障碍相关：遗传研究最近揭示人V1a受体的启动子的序列多态性与自闭症谱系障碍有关联(Yirmiya等人(2006).11，488-94，“在基于家族的研究中精氨酸加压素1a受体(AVPR1a)基因和孤独症之间的关联：通过群育训练介导(Association between the arginine vasopressin 1a receptor(AVPR1a)gene and autism in a family-based study：mediation by socialization skills)”)，鼻内施用加压素显示影响男性人类的攻击行为(Thompson等人(2004).Psychoneuroendocrinology.29，35-48，“加压素对与社会交往相关的人面部反应的作用(The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication)”)，且已发现在精神分裂症患者(Raskind等人(1987).Biol Psychiatry.22，453-62，“在正常人和急性精神分裂症患者中的抗精神病药物和血浆加压素(Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients)”)和强迫症患者(Altemus等人(1992).Arch Gen Psychiatry.49，9-20，“强迫症中加压素和促肾上腺皮质激素释放因子分泌调节的异常( Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obses

V1a受体还通过在孤束核中中枢性调节血压和心率在脑中介导加压素的心血管作用(Michelini和Morris(1999).Ann N Y Acad Sci 897：198-211，“内源性加压素调节对运动的心血管响应(Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise)”)。在外周，其诱导血管平滑肌的收缩，V1a受体的长期抑制改善心肌梗死大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven等人，(2002).Eur J Pharmacol 449：135-41“长期加压素V(1A)而不是V(2)受体的拮抗预防慢性梗死大鼠的心力衰竭(Chronic vasopressin V(1A)but not V(2)receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats)”)。因此，预期具有血脑屏障更高穿透力的V1a拮抗剂是有益处的。

加压素V1a受体拮抗剂在临床上显示有效减少痛经(Brouard等人(2000).Bjog.107，614-9，“SR49059，一种口服活性V1a加压素受体拮抗剂在痛经预防中的作用(Effect of SR49059，an orally active V1a vasopressin receptor antagonist，in the prevention of dysmenorrhoea)”)。V1a受体拮抗作用还与女性性功能障碍的治疗相关(Aughton等人(2008).Br J Pharmacol.doi：10.1038/bjp.2008.253，“神经肽类在体外对兔阴道壁和阴道动脉平滑肌的药理特性(Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro)”)。在最近的研究中提示V1a受体拮抗剂对勃起功能障碍和早泄均具有治疗作用(Gupta等人(2008).Br J Pharmacol.155，118-26，“催产素-诱导大鼠和兔子射精组织内的收缩通过加压素V(1A)受体介导而不是催产素受体(Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A)receptors and not oxytocin receptors)”)。

发明详述

本发明的一个目的是提供作为V1a受体调节剂和特别是作为V1a受体拮抗剂的化合物。本发明的另一个目的是提供V1a受体的选择性抑制剂，因为预期选择性使引起诸如上文所讨论的那些不需要的偏离目标的相关副作用的可能性低。

所述V1a拮抗剂作为作用于外周和中枢的治疗剂可用于以下病症：痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。本发明优选的适应症是焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。

V1a活性可如药理学测试部分中所述来测定。

无论所讨论的术语单独出现还是组合出现，下列对本说明书中所使用的通用术语的定义均适用。

用于本文的术语“烷基”是指包括直链或支链碳链的饱和的(即脂肪族的)烃基。如没有进一步说明，“烷基”是指具有1至12个碳原子的基团，如“C_1-12-烷基”。“C_1-4-烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基，且“C_1-7-烷基”是指具有1至7个碳原子的烷基。“烷基”的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。优选为甲基、乙基和异丙基。

术语“烷氧基”是指-O-R’基团，其中R’是如上文定义的烷基。“C_1-12-烷氧基”是指具有1至12个碳原子的烷氧基，且“C_1-4-烷氧基”是指具有1至4个碳原子的烷氧基，“C_1-7-烷氧基”是指具有1至7个碳原子的烷氧基。“烷氧基”的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。优选为甲氧基和叔丁氧基。

术语“芳族的”是指依据休克尔规则在环内存在电子六隅体。

术语“氰基”是指-CN基团。

术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。

术语“卤代-C_1-7-烷基”或“C_1-7-卤代烷基”是指如上文所定义的C_1-7-烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被卤素原子所替代，所述卤素原子优选氟或氯、最优选氟。卤代-C_1-7-烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子、特别是一个、二个或三个氟或氯所取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及那些通过下文实施例特别阐述的基团。优选的卤代-C_1-7-烷基是二氟-或三氟-甲基或-乙基。

本文所定义的术语“杂环烷基”是指包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的一价的3至7元的饱和环。杂环烷基的实例是四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基或哌嗪基。杂环烷基如本文所述任选地被取代。

术语“杂芳基”和“5-或6-元的杂芳基”是指包含一个或两个选自N、O或S的环杂原子的一价的芳族的5-或6-元的单环，所述环中剩余环原子是C。优选6-元的杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧定基或吡嗪基。优选吡啶基。

当涉及杂环烷基上的取代基时术语“氧代”是指连接于杂环烷基环的氧原子。由此，所述“氧代”可在一个碳原子上替代两个氢原子，或可以只是与硫连接使得硫以氧化形式存在，即带有一个或两个氧。当“氧代”与硫连接时优选的基团是-SO₂基团。

当指取代基的数量时，术语“一个或多个”是指一个取代基至最高可能数目的取代基，即一个氢被取代基代替至所有的氢被取代基代替。由此，优选1、2或3个取代基。甚至更优选的是1或2个取代基或1个取代基。

术语“可药用盐”或“可药用酸加成盐”包括与无机和有机酸形成的酸加成盐，所述酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。优选为盐酸盐。

具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物或其可药用盐：

其中：

X-Y是C(R^aR^b)-O，其中R^a和R^b各自独立地是H或C_1-4-烷基，

C(R^cR^d)-S(O)_p，其中R^c和R^d各自独立地是H或C_1-4-烷基，

C(O)O，

CH₂OCH₂，

CH₂CH₂O，或

Z是CH或N；

R¹是卤素、氰基、C_1-4-烷氧基或C_1-4-烷基，

R²是H，

C_1-12-烷基，其未被取代或者被一个或多个OH、卤素、氰基或C_1-12-烷氧基所取代，

-(CH₂)_q-R^e，其中R^e是苯基或5-或6-元的杂芳基，各自未被取代或者被一个或多个独立地选自A的取代基所取代，

-(CH₂)_rNRⁱRⁱⁱ，

-C(O)-C_1-12-烷基，其中C_1-12-烷基未被取代或者被一个或多个OH、卤素、氰基或C_1-12-烷氧基所取代，

-C(O)(CH₂)_qOC(O)-C_1-12-烷基，

-C(O)(CH₂)_qNRⁱRⁱⁱ，

-C(O)O-C_1-12-烷基，其中烷基未被取代或者被一个或多个OH、卤素、氰基或C_1-12-烷氧基所取代，

-S(O)₂-C_1-12-烷基，或

-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，

Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地是H、C_1-12-烷基或与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的3-至7-元的杂环烷基，所述杂环烷基未被取代或者被一个或多个独立地选自B的取代基所取代，

A是卤素、氰基、OH、C_1-7-烷基、卤代-C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基，

B是氧代、卤素、OH、C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基，

R³是Cl或F，

n是1或2

m是0、1、2、3或4，

p是0、1或2，

q是1、2、3或4、优选1，

r是2、3或4。

术语“可药用载体”和“可药用辅助物质”是指可与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质诸如稀释剂或赋形剂。

术语“药物组合物”包括含有预定的量或比例的特定成分的产品，以及由将特定成分以特定的量组合而直接地或间接地产生的任何产品。该术语优选地包括含有一种或多种活性成分和任选载体(包含惰性成分)的产品，以及由组合、复合或聚集任何两种或更多种成分，或由分离一种或多种成分，或由一种或多种成分的其它类型相互作用或反应，直接地或间接地产生的任何产品。

下表列出本文中所用的缩写。

表1：缩写

本发明还提供了药物组合物、使用和制备上述化合物方法。

式I化合物可包含不对称的碳原子。因此，本发明包括式I化合物所有的立体异构形式，包括每一个单独的对映体及其混合物，即它们的单独的旋光异构体及其混合物。根据该分子上各种取代基的本质，可能存在其它不对称中心。各个所述不对称中心独立地形成两种旋光异构体，旨在将在混合物中的或者作为纯的或部分纯化的化合物形式的所有可能的旋光异构体和非对映异构体包括在本发明之内。本发明意在包括这些化合物的所有上述异构形式。如本领域技术人员所公知，通过适当变化在此公开的方法，可以实现这些非对映异构体的独立合成或者它们的色谱分离。它们的绝对立体化学可以通过结晶产品或者结晶中间体的x-射线晶体衍射法进行确定，如果必要时，所述结晶中间体通过使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂进行衍生化得到。如果需要时，可以对化合物的外消旋混合物进行分离，从而使得单个对映异构体得到分离。所述分离可以通过本领域公知的方法进行，诸如，使化合物的外消旋混合物与光学异构纯化合物偶联，从而形成非对映体混合物，随后通过标准方法分离单个非对映异构体，比如分步结晶或者色谱法。

这特别适用于式I化合物的螺环首基(HG)，即

其中至少螺原子以及作为CH的Z是不对称碳原子。应理解本发明包括首基的所有单个的对映体和各对映体的混合物。

还应理解如下文所述的所有本发明的实施方案可相互组合。

在某些实施方案中，X-Y如上文所述，即X-Y是

C(R^aR^b)-O，其中R^a和R^b各自独立地是H或C_1-4-烷基，

C(R^cR^d)-S(O)_p，其中R^c和R^d各自独立地是H或C_1-4-烷基，且p是0、1或2，

C(O)O，

CH₂OCH₂，或

CH₂CH₂O。

在某些实施方案中，R^a和R^b各自独立地是H或甲基；在某些实施方案中，R^a是H且R^b是H或甲基。

在某些实施方案中，R^c和R^d各自独立地是H或甲基；在某些实施方案中，R^c是H且R^d是H或甲基；在某些实施方案中，R^c和R^d是H。由此，p是0、1或2，优选0或2。

在某些实施方案中，n是1。

在某些实施方案中，n是2。

在某些实施方案中，Z如上文所述，即是CH或N。

在某些实施方案中，Z是CH。

在某些实施方案中，Z是N。

在某些实施方案中，R¹如上文所述，即是卤素、氰基、C_1-7-烷氧基或C_1-7-烷基。在某些实施方案中，R¹是卤素、氰基、甲氧基或甲基。在某些实施方案中，R¹是卤素。在某些实施方案中，R¹是F或Cl，优选F。在此，m是0、1、2、3或4；优选0或1。

在某些实施方案中，R¹是卤素。

在某些实施方案中，R¹是F。

在某些实施方案中，m是0。

在某些实施方案中，m是1。

在某些实施方案中，X-Y是C(R^aR^b)-O，其中R^a和R^b各自独立地是H或甲基；CH₂-S(O)_p，其中p是0或2；C(O)O；CH₂OCH₂或CH₂CH₂O；Z是CH或N且n是1或2。

在某些实施方案中，X-Y是C(R^aR^b)-O，其中R^a和R^b各自独立地是H或甲基；CH₂-S(O)_p，其中p是0或2；C(O)O；CH₂OCH₂或CH₂CH₂O。

在某些实施方案中，X-Y是C(H，Me)-O、CH₂-O、CH₂-S(O)₂、CH₂-S、C(O)O；CH₂OCH₂或CH₂CH₂O。

在某些实施方案中，X-Y是CH₂-O-、C(H，Me)-O-或CH₂OCH₂。

在某些实施方案中，X-Y是C(R^aR^b)-O，其中R^a和R^b各自独立地是H或甲基。

在某些实施方案中，X-Y是C(H，甲基)-O。

在某些实施方案中，X-Y是CH₂-O。

在某些实施方案中，X-Y是CH₂-S(O)_p，其中p是0或2。

在某些实施方案中，X-Y是CH₂-S(O)₂。

在某些实施方案中，X-Y是CH₂-S。

在某些实施方案中，X-Y是C(O)O。

在某些实施方案中，X-Y是CH₂OCH₂。

在某些实施方案中，X-Y是CH₂CH₂O。

在本发明的某些实施方案中R³是Cl或F。

在本发明的某些实施方案中R³是Cl。

在本发明的某些实施方案中R³是F。

在本发明的某些实施方案中R²如上文所述。

在本发明的某些实施方案中R²是

H，

C_1-7-烷基，其未被取代或者被一个或多个OH所取代，优选C_1-7-烷基，

-CH₂-吡啶基，

-C(O)-C_1-7-烷基，

-C(O)CH₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地选自C_1-7-烷基，

-C(O)O-C_1-7-烷基，或

-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地选自C_1-7-烷基。

R²的实例是H、甲基、异丙基、羟基乙基、吡啶-2-基-甲基、甲基羰基、N，N-二甲基氨基-甲基-羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基或N，N-二甲基氨基磺酰基。优选的R²是甲基或异丙基。

在本发明的某些实施方案中R²是H。

在本发明的某些实施方案中R²是C_1-7-烷基，其未被取代或者被一个或多个OH所取代，优选C_1-7-烷基。

在本发明的某些实施方案中R²是甲基。

在本发明的某些实施方案中R²是异丙基。

在本发明的某些实施方案中R²是羟基乙基。

在本发明的某些实施方案中R²是-CH₂-吡啶基。

在本发明的某些实施方案中R²是吡啶-2-基-甲基。

在本发明的某些实施方案中R²是-C(O)-C_1-7-烷基。

在本发明的某些实施方案中R²是甲基羰基。

在本发明的某些实施方案中R²是-C(O)CH₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地选自C_1-7-烷基。

在本发明的某些实施方案中R²是N，N-二甲基氨基-甲基-羰基。

在本发明的某些实施方案中R²是-C(O)O-C_1-7-烷基。

在本发明的某些实施方案中R²是甲氧基羰基。

在本发明的某些实施方案中R²是叔丁氧基羰基。

在本发明的某些实施方案中R²是S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地选自C_1-7-烷基。

在本发明的某些实施方案中R²是N，N-二甲基氨基磺酰基。

在本发明的某些实施方案中螺环首基选自：

(1s，4′s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基，

(1r，4′r)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基，

1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基，

7-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基，

6-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基，

5-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基，

3-甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基，

3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮-1′-基，

1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基，

2，2-二氧化-1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基，

1H-螺[异色烯-4，4′-哌啶]-1′-基，

3，4-二氢-1′H-螺[异色烯-1，4′-哌啶]-1′-基，

(4S)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]-基，或

(4R)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]-基。

在某些实施方案中，螺环首基HG是

在本发明的某个实施方案中，提供了式I化合物或其可药用盐：

其中：

X-Y是C(R^aR^b)-O，其中R^a和R^b各自独立地是H或甲基，

CH₂-S(O)_p，其中p是0或2，

C(O)O，

CH₂OCH₂，

CH₂CH₂O，

Z是CH或N；

R¹是卤素，且m是0或1；

R²是H，

-CH₂-吡啶基，

-C(O)-C_1-7-烷基，

-C(O)O-C_1-7-烷基，或

-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地选自C_1-7-烷基；

R³是Cl或F，优选Cl，

n是1或2。

在本发明的某个实施方案中，提供了作为亚类式I’化合物的式I化合物：

其中：

HG选自上文所述的HG-1至HG-14中任何一组，

R²是H，

-CH₂-吡啶基，

-C(O)-C_1-7-烷基，

-C(O)O-C_1-7-烷基，或

-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地选自C_1-7-烷基；

R³是Cl或F，优选Cl，

n是1或2，

或其可药用盐。

本发明化合物的实施例见实验部分。下表列出了实施例化合物。

表2：所选择实施例的结构。

优选的本发明化合物如实施例中所示。特别优选的是：

8-氯-1-[(1r，4′r)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯；

8-氯-1-[(1r，4′r)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基]-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐；

8-氯-5-甲基-1-[(1r，4′r)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基]-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

8-氯-1-[(1s，4′s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基]-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐；

8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯；

8-氯-5-甲基-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

8-氯-5-异丙基-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

8-氯-5-(吡啶-2-基甲基)-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

5-乙酰基-8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

2-[8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-基]-N，N-二甲基-2-氧代乙胺；

8-氯-1-(6-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯；

8-氯-1-(6-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

8-氯-1-(7-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

8-氯-1-(5-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

8-氯-1-(3-甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯；

8-氯-5-甲基-1-(3-甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

1′-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮；

8-氯-5-甲基-1-(1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

8-氯-1-(2，2-二氧化-1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基)-1H-螺[异色烯-4，4′-哌啶]；

1′-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-1-基)-3，4-二氢螺[异色烯-1，4′-哌啶]；

(+)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]；或

(-)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]。

最优选的是以下化合物：

-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]，

-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]，

-1-基)-1H-螺[异色烯-4，4′-哌啶]，

或

在某个实施方案中，本发明的式(I)化合物可以依据包含以下步骤的方法制备：将式(II)化合物

与式(III)化合物反应

得到式(I-1)化合物，其中R¹、R²、X-Y、m和n如上文对式(I)所定义且Z是CH。

在另一个实施方案中，本发明的式(I)化合物可以依据包含以下步骤的方法制备：将式(IV)化合物

与式(IV)化合物反应

得到式(I-2)化合物，其中R¹、R²、X-Y、m和n如上文对式(I)所定义和Z是CH。

本发明的某个实施方案是通过上文所述的方法可得到的如在任何实施方案中所述的化合物。

本发明的某个实施方案是无论何时通过上文所述的方法所得到的如在任何实施方案中所述的化合物。

本发明的某个实施方案是用作治疗活性物质的如在任何实施方案中所述的化合物。

本发明的某个实施方案是如在任何实施方案中所述的化合物，其用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。

本发明的某个实施方案是包含如在任何实施方案中所述的化合物的药物组合物。

本发明的某个实施方案是包含如在任何实施方案中所述的化合物的药物组合物，其中所述药物组合物可用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。

本发明的某个实施方案是如在任何实施方案中所述的化合物在制备药物中的应用。

本发明的某个实施方案是如在任何实施方案中所述的化合物用于制备药物的应用，其中所述药物可用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。

本发明的某个实施方案是如在任何实施方案中所述的化合物用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为的应用。

本发明的某个实施方案是治疗性和/或预防性治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为的方法，所述方法包括向人或动物施用任何实施方案中所定义的化合物。

这些方法使用下列通用流程和操作A至H详细描述。

流程1：通用流程A

式(I-1)化合物(其中的Z是CH的式(I)化合物)可以通过式(II)的酰肼衍生物与式(III)的硫代内酰胺衍生物的热缩合制备。式(II)化合物可以依据如下文所述的通用流程E制备。式(III)化合物的合成在下文通用流程D中描述。通用流程A在下文用通用操作I进一步阐明。

流程2：通用流程B

化合物式(I-2)(其中的Z是N的式(I)化合物)可以通过热缩合式(IV)的溴代三唑中间体与式(V)的胺衍生物来制备。式(IV)化合物的合成在下文通用流程D中描述。化合物式(V)可商购或由可商购的原料使用本领域已知的方法制备。或者，化合物式(V)可以依据下文所述的通用流程F、G或H制备。

流程3：通用流程C

其中R²不是H的式(I)化合物可以依据本领域已知的方法由式(I-b)化合物(其中的R²是H的式(I)化合物)制备，例如通过用无机碱(诸如碳酸盐)或有机碱(诸如叔胺)与可商购的或依据本领域公知的方法和原料容易制备的亲电子试剂R²-LG(其中LG是离去基团，例如卤素或磺酰基)处理式(I-b)化合物。或者，式(I)化合物可以经由还原性烷基化反应通过用酮或醛与适合的还原剂连续处理式(I-b)化合物而获得，所述还原剂例如是硼氢化物衍生物诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。式(I-b)化合物可以使用本领域已知的方法通过裂解式I化合物的R²取代基而得到。通过用在适合溶剂中的酸例如在二氯甲烷或四氢呋喃中的甲磺酸或在甲醇中的盐酸处理式(I-a)化合物(其中的R²是叔丁氧基羰基的式(I)化合物)来进行碱性水性后处理后，方便地得到作为盐或游离碱的式(I-b)化合物。使用通用操作II和III进一步阐明通用流程C。

流程4：通用流程D

式(III-1)的硫代内酰胺衍生物(其中的R²是叔丁氧基羰基的式(III)化合物)和式(IV)、(IV-1)的溴代三唑衍生物(其中的R²是叔丁氧基羰基的式(IV)化合物)及(IV-2)的溴代三唑衍生物(其中的R²是H的式(IV)化合物)可以如下获得：可以通过氯化试剂诸如亚硫酰氯在有机的叔胺碱存在下实现将式(a)的2-硝基苄基醇转化为式(b)的苄基氯化物。将式(b)化合物用甘氨酸乙酯盐酸盐在有机叔胺碱存在下进行烷基化，并使用二碳酸二叔丁酯和催化剂量的4-N，N-二甲基氨基吡啶将得到的式(c)化合物N-保护，得到式(d)化合物。硝基可以经用卤化锌诸如溴化锌预处理过的钯碳通过氢化选择性还原，得到式(e)的苯胺中间体。通过用适合的碱例如叔丁醇钾在四氢呋喃中处理式(e)化合物进行环化，得到式(f)的内酰胺。通过用劳森试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物)或五硫化二磷在升高的温度下处理式(f)化合物，得到式(III-1)的硫代内酰胺衍生物。通过与甲酰肼缩合，式(III-1)的硫代内酰胺可以被转化为式(g)的三唑衍生物。通过将式(g)化合物与适合的溴化剂诸如N-溴琥珀酰亚胺反应，可以得到式(IV-1)化合物(其中的R²是叔丁氧基羰基的式(IV)化合物)。通过用在适合溶剂中的酸例如在二氯甲烷或四氢呋喃中的甲磺酸或在甲醇中的盐酸处理式(IV-1)化合物来进行碱性水性后处理后，得到作为盐或游离碱的式(IV-2)化合物(其中的R²是H的式(IV)化合物)。使用本领域已知的方法，例如通过用无机碱(诸如碳酸盐)或有机碱(诸如叔胺)与可商购的或通过本领域公知的方法和原料容易制备的亲电子试剂R²-LG(其中LG是离去基团，例如卤素或磺酰基)处理式(IV-2)化合物，可以制备其中R²不是H的式(IV)化合物。或者，式(IV)化合物可以经由还原性烷基化反应通过用酮或醛与适合的还原剂连续处理式(I-b)化合物而获得，所述还原剂例如是硼氢化物衍生物诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。通过使用低聚甲醛进行还原性甲基化，可以制备式(IV-3)化合物(其中的R²是甲基的式(IV)化合物)。

流程5：通用流程E

式(II-1)酰肼中间体(其中的X-Y是CH₂-O且n等于1的式(II)化合物)可以如下文所述由式(h)的仲醇中间体起始来制备。后者可以依据文献(F.J.Urban，G.Anderson；Organic Process Research & Development 1999，3，460-464)中描述的方法制备。式(i)的甲磺酸酯可以通过用甲磺酰氯和叔胺碱处理式(h)化合物而得到。用在二甲基亚砜中的氰化钠处理式(I)化合物，得到式(j)的腈衍生物，可以将其在回流的氯化氢乙醇液中溶剂解得到式(k)的酯中间体。通过与水合肼加热可以将式(k)化合物转化为式(II-1-a)的酰肼衍生物(其中的酰肼和苯基互为顺式的式(II-1)化合物)。或者，在80℃在乙醇中或在140℃在二甘醇中用氢氧化钾使式(k)的酯衍生物在差向异构化作用下水解为式(l)的羧酸衍生物。通过用例如氯甲酸乙酯、亚硫酰氯、

酰氯或肽偶联试剂活化式(l)的酸中间体，接着与肼偶联，可以得到式(II-1-b)的酰肼衍生物(其中的酰肼和苯基互为反式的式(II-1)化合物)。

流程6：通用流程F

式(V-1)的胺中间体(其中的X-Y是C(＝O)-O的式(V)化合物)和式(V-2)的胺中间体(其中的X-Y是CH₂-O的式(V)化合物)可以如下文所述来制备：通过用烷基锂试剂进行去质子化和溴-锂交换将式(m)的2-溴苯甲酸衍生物双-锂化，接着将其加成至式(n)的环酮衍生物，得到式(o)的螺内酯衍生物。将式(o)的内酯的羰基还原，得到式(p)化合物。通过式(o)化合物和(p)化合物的钯催化氢化N-脱苄基反应，分别得到式(V-1)和(V-2)的胺衍生物。

流程7：通用流程G

式(V-3)的胺中间体(其中的X-Y是CR^aR^b-O的式(V)化合物)和式(V-4)的胺中间体(其中的X-Y是CH₂-CH₂-O的式(V)化合物)可以如下文所述来制备：通过用镁或格氏试剂或烷基锂试剂进行O-去质子化和溴-金属交换将式(q)的2-溴芳基取代的脂肪醇衍生物双-金属化，接着将其加成至式(n)的环酮衍生物，得到式(s)的螺衍生物。通过式(s)化合物的钯催化氢化N-脱苄基反应，得到式(V-3)和(V-4)的胺衍生物。

流程8：通用流程H

式(V-5)的胺中间体(其中的X-Y是CH₂-O-CH₂的式(V)化合物)可以如下文所述来制备：用还原剂诸如氢化铝锂可以将式(t)的哌啶或氮杂环庚烷衍生物(在4-位被芳基和羧酸基团孪位取代)还原为式(u)的氨基醇衍生物。式(u)衍生物与甲醛在盐酸存在下环化，得到式(V-5)的螺-衍生物。

本发明化合物显示V1a活性。它们是V1a受体的选择性抑制剂，且因此预期其引起不需要的偏离目标的相关副作用的可能性低。V1a活性可如下文所述而测定。

可以通过本领域技术人员已知的标准方法得到相应的与酸形成的可药用盐，例如通过将式I化合物溶于适合的溶剂诸如例如二

烷或THF中，并加入适合量的相应的酸。产物通常可以通过过滤或色谱分离。式I化合物向与碱形成的可药用盐的转化可通过用所述碱处理所述化合物而进行。一种可能的形成所述盐的方法是：例如通过将1/n当量的碱性盐例如M(OH)_n(其中M＝金属或铵阳离子且n＝氢氧根阴离子的数目)加入在适合的溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水化合物)中的化合物中，并通过蒸发或冷冻干燥除去溶剂。

当没有在实施例中描述其制备的情况下，式I化合物以及所有的中间体产物可以依据类似的方法或依据本文所述的方法制备。原料为可商购的、本领域已知的或可以通过本领域已知的方法或类似方法制备。

应该理解，本发明的通式(I)化合物可以在官能团衍生化，以提供在体内能够转化回母体化合物的衍生物。

药理学试验

通过RT-PCR由总人肝RNA克隆人V1a受体。在进行测序以确证扩增序列的特征后，将编码序列在表达载体中亚克隆。为了证明本发明的化合物对人V1a受体的亲和性，进行了结合研究。由用表达载体短暂转染并按照以下方案在20升发酵罐中生长的HEK293细胞制备细胞膜。

将50g细胞重新混悬于30ml新制备的冰冷的裂解缓冲液(50mMHEPES，1mM EDTA，10mM MgCl₂，调至pH＝7.4+蛋白酶抑制剂的完全合剂(Roche Diagnostics))中。用Polytron匀化1分钟，以80％强度在冰上超声2分钟(Vibracell超声仪)，超声2次。将制备物在500g下于4℃离心20分钟，弃去沉淀物，将上清液在43’000g下于4℃离心1小时(19’000rpm)。将沉淀物重新混悬于12.5ml裂解缓冲液+12.5ml 20％蔗糖中，用Polytron匀化1-2分钟。用Bradford法测定蛋白浓度，将等分试样储存在-80℃下备用。为了进行结合研究，将60mg硅酸钇SPA小珠(Amersham)与膜的等分试样在结合缓冲液(50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl₂，10mM MgCl₂)中混合15分钟。然后向96孔板的各孔中加入50μl小珠/膜混合物，然后加入50μl 4nM 3H-加压素(American Radiolabeled Chemicals)。为了测定总结合，向各孔中加入100μl结合缓冲液，对于非特异性结合而言，加入100μl 8.4mM冷加压素，对于化合物试验而言，加入100μl位于2％DMSO中的各化合物的系列稀释物。将板在室温下孵育1小时，在1000g下离心1分钟，在Packard Top-Count上进行计数。从各孔中减去非特异性结合计数，根据被设定为100％的最大特异性结合将数据归一化。为了计算IC₅₀，用非线性回归模型(XLfit)拟合曲线，用Cheng-Prussoff方程计算Ki。

下列代表性数据显示本发明化合物对人V1a受体的拮抗活性。

表3：所选择的实施例的人V1a受体

药物组合物

式I化合物以及其可药用的酸加成盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以被口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是也可以直肠(例如以栓剂的形式)、胃肠外(例如以注射溶液的形式)施用。

可以使用用于制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的药学上惰性的无机或有机赋形剂对式(I)化合物及其可药用的酸加成盐进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的这类赋形剂。用于软明胶胶囊剂的适宜赋形剂例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。

用于制备溶液剂和糖浆剂的适宜赋形剂例如有水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。用于注射液的适宜赋形剂例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适宜赋形剂例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可含有其它有治疗价值的物质。

剂量可以在宽范围内变化，并且当然将与各特定情况中的个体需求相适应。一般而言，在口服施用的情况中，每个人约10至1000mg通式(I)化合物的日剂量应是适宜的，但当需要时，也可以超出上面的上限。

用下列实施例对本发明进行仅仅是代表性地而非限制性地说明。所有温度都是以摄氏度为单位给出的。

本发明的组合物的实施例为：

实施例A

用常规方式制备以下组合物的片剂：

表4：可能的片剂组合物

制备方法

1.混合成分1、2、3和4并用纯净水制粒。

2.在50℃下干燥颗粒。

3.用适宜的研磨设备使颗粒过筛。

4.加入成分5并混合3分钟；在适宜的压片机上压片。

实施例B-1

制备以下组合物的胶囊剂：

表5：可能的胶囊成分组合物

制备方法

1.将成分1、2和3在适宜的混合器中混合30分钟。

2.加入成分4和5并混合3分钟。

3.填充到适合的胶囊中。

首先，将式I化合物、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物重新放回混合器，向其中加入滑石粉(和硬脂酸镁)并且充分混合。通过机器将混合物填充至适合的胶囊、例如硬明胶胶囊中。

实施例B-2

制备以下组合物的软明胶胶囊剂：

成分	mg/胶囊
		式I化合物	5
黄蜡	8
		氢化大豆油	8
部分氢化的植物油	34
		大豆油	110
总计	165

表6：可能的软明胶胶囊成分组合物

成分	mg/胶囊
		明胶	75
甘油85％	32
		Karion 83	8(干物质)
二氧化钛	0.4
		氧化铁黄	1.1
总计	116.5

表7：可能的软明胶胶囊成分组合物

制备方法

将式I化合物溶于加热熔融的其它成分的，并将该混合物填充至适合尺寸的软明胶胶囊中。依据常规方法处理填充的软明胶胶囊。

实施例C

制备以下组合物的栓剂：

成分	mg/栓剂
		式I化合物	15
栓剂物料	1285
		总计	1300

表8：可能的栓剂组合物

制备方法

将栓剂物料在玻璃或不锈钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。然后，向其中加入细粉状式I化合物并搅拌，直至其完全分散。将该混合物倒入适宜大小的栓剂模具中，使其冷却；然后将栓剂从模具中取出，单独包装在蜡纸或金属箔中。

实施例D

制备以下组合物的注射溶液剂：

成分	mg/注射溶液
		式I化合物	3
聚乙二醇400	150
		乙酸	适量调节至pH 5.0
注射溶液用水	加至1.0ml

表9：可能的注射溶液组合物

制备方法

将式I化合物溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合液中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将容积调节1.0ml。将该溶液过滤，将其装入有适合盖子的小瓶中，并灭菌。

实施例E

制备以下组合物的小药囊：

成分	mg/小药囊
		式I化合物	50

乳糖，细粉	1015
		微晶纤维素(AVICEL PH 102)	1400
羧甲基纤维素钠	14
		聚乙烯吡咯烷酮K 30	10
硬脂酸镁	10
		矫味剂	1
总计	2500

表10：可能的小药囊组合物

制备方法

将式I化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用在水中的聚乙烯吡咯烷酮混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味剂混合，并填充至小药囊中。

实验部分

提供以下实施例1-37对本发明进行阐述。它们仅仅是代表性的，不应被认为是对本发明范围限制。

式(II)的酰肼中间体

酰肼1

(1r，4′r)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-碳酰肼

a)(1s，4′s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-醇

在室温在水浴中冷却下向3H，4′H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-酮(2.5g，12mmol)在乙醇(36ml)中的溶液中加入硼氢化钠(0.69g，18mmol)。搅拌16小时后，将2M氯化氢水溶液加入该反应混合液中。将溶剂蒸发，并将含水残余物用两份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。经快速色谱用正庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(1.95g，78.9％)，为浅黄色固体。

MS m/e：204(M⁺)。

b)甲磺酸(1s，4′s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基酯

在0-5℃向(1s，4′s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-醇(0.70g，3.4mmol)和三乙胺(0.48ml，3.4mmol)在二氯甲烷(17ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.27ml，3.4mmol)。搅拌1小时，随后用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(0.91g，94％)，为米白色固体。MS m/e：341(M+AcO^-)。

c)(1r，4′r)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-甲腈

在120℃将甲磺酸(1s，4′s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基酯(0.91g，3.2mmol)和氰化钠(0.31g，6.4mmol)在二甲基亚砜(6.4ml)中的溶液搅拌30分钟。使该反应混合液冷却至室温，并用1M碳酸钠水溶液稀释。用三份叔丁基甲基醚萃取后，将合并的有机层用两份水洗涤，并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。经快速色谱用正庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.41g，60％)，为无色油状物。MS m/e：213(M⁺)

d)(1r，4′r)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-甲酸乙酯

将(1r，4′r)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-甲腈(0.40g，1.9mmol)和浓盐酸溶液(4.7ml，56mmol)在乙醇(20ml)中的混合液在回流下加热72小时。冷却至室温后，将该反应混合液倾至冰中，并用32％氢氧化钠水溶液碱化。用两份叔丁基甲基醚萃取该混合液。将合并的有机层用1M氢氧化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。经快速色谱用正庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.20g，41％)，为白色固体。MS m/e：260(M⁺)。

e)(1r，4′r)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-碳酰肼

将(1r，4′r)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-甲酸乙酯(0.2g，0.8mmol)和水合肼(0.04ml，0.7mmol)的混合液在回流下加热4小时。加入另一部分的水合肼(0.04ml，0.7mmol)，并将该反应混合液在回流下再加热18小时。冷却至室温后，加入正丁醇(0.5ml)和另一部分的水合肼(0.07ml，1.4mmol)，并将该反应混合液在回流下再加热4小时。使该混合液冷却至室温，用乙酸乙酯(30ml)稀释，并用1M氢氧化钠水溶液(30ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(0.16g，87％)，为白色固体。MS m/e：247(M+H⁺)。

酰肼2

(1s，4′s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-碳酰肼

a)(1s，4′s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-甲酸

批次1的粗制标题化合物的制备：将(1r，4′r)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-甲腈(0.15g，0.70mmol)在乙醇(7ml)和2M氢氧化钾水溶液(0.88ml)的混合液在回流下加热16小时。将该反应混合液用二甘醇(10ml)稀释，并在130℃搅拌4小时。冷却至室温后，将该反应混合液用叔丁基甲基醚稀释，并用两份0.5M氢氧化钠水溶液萃取。将合并的水层用叔丁基甲基醚洗涤，然后用浓缩盐酸溶液酸化。将酸性水层用两份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到粗制标题化合物(0.05g)，为浅棕色固体。

批次2的粗制标题化合物的制备：将(1r，4′r)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-甲腈(0.48g，2.3mmol)在二甘醇(15ml)和3M氢氧化钾水溶液(7.5ml)中的混合液在140℃搅拌72小时。冷却至室温后，将该反应混合液用叔丁基甲基醚稀释，并用两份0.5M氢氧化钠水溶液萃取。将合并的水层用叔丁基甲基醚洗涤，然后用浓缩盐酸溶液酸化。将酸性水层用两份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到粗制标题化合物(0.4g)。

将两批次的粗制标题化合物合并，并经快速色谱纯化，得到标题化合物纯品(0.30g，57％)，为白色固体。

MS m/e：231(M-H⁺)。

b)(1s，4′s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-碳酰肼

在0℃向(1s，4′s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-甲酸(0.16g，0.67mmol)和三乙胺(0.098ml，0.70mmol)在四氢呋喃(7ml)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(0.067ml，0.70mmol)。将该反应混合液搅拌30分钟。过滤铵盐，并将滤液加入水合肼(0.065g，1.3mmol)在甲醇(7ml)中的溶液中。将该反应混合液在室温搅拌18小时。加入乙酸乙酯(100ml)，随后用1M氢氧化钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(100ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(0.16g，96％)，为白色固体。

MS m/e：247(M+H⁺)。

式(III-1)的中间体

7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯

a)4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯

在30分钟的时间内向5-氯-2-硝基苄醇(80g，0.42mol)和三乙胺(64ml，0.46mol)在二氯甲烷(840ml)中的溶液中滴加亚硫酰氯(34ml，0.46mol)，期间通过用水浴冷却将内部温度保持低于32℃。将该反应混合液搅拌3小时。将溶剂蒸发，并将残余物在温的叔丁基甲基醚(970ml)中研磨。通过过滤除去铵盐，并将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(85g，99％)，为褐色油状物，将其未经纯化地用于下一步骤。MS m/e：205(M⁺)。

b)(5-氯-2-硝基-苄基氨基)-乙酸乙酯

将4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯(85g，0.41mol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(70g，0.50mol)和三乙胺(121.4ml，0.8665mol)在乙醇(1000ml)中的混合液在回流下加热8小时。将溶剂蒸发，并将残余物在温的叔丁基甲基醚中研磨。通过过滤除去铵盐，并将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(111g，99％)，为无定形的棕色固体，将其未经纯化地用于下一步骤。MS m/e：273(M+H⁺)。

c)[叔丁氧羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-氨基]-乙酸乙酯

将(5-氯-2-硝基-苄基氨基)-乙酸乙酯(110g，0.403mol)、二碳酸二叔丁酯(180g，0.807mol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(2.51g，0.0202mol)在二氯甲烷(1200ml)中的溶液在0℃搅拌2小时，并在室温再搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将粗制产物经快速色谱用环己烷/乙酸乙酯混合液洗脱纯化，得到标题化合物(76.4g，51％)，为浅黄色粘稠的油状物。MS m/e：373(M+H⁺)。

d)[(2-氨基-5-氯-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸乙酯

向[叔丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-氨基]-乙酸乙酯(69.0g，0.186mol)在乙酸乙酯(1200ml)中的溶液中加入溴化锌(8.5g，0.037mol)。将该反应混合液用氩气净化15分钟。加入钯催化剂(负载于活性炭上，10％，7.9g，0.0074mol)后，将该混合液在环境压力下经约48小时的时间氢化直至约消耗13l氢气。通过过滤除去催化剂，并将滤液各用两份饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(60.6g，95.5％)，为黄色蜡状的固体。MS m/e：343(M+H⁺)。

e)7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯

在5℃、在冰-水浴的冷却下向[(2-氨基-5-氯-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸乙酯(60g，0.18mol)在四氢呋喃(600ml)中的溶液中少量多次加入叔丁醇钾(22g，0.19mol)。添加完成后，移去冷却浴，并将反应混合液在室温搅拌3小时，随后加入水(400ml)、饱和的氯化铵水溶液(280ml)和乙酸乙酯(800ml)。10分钟后，通过过滤收集沉淀物。将有机层从滤液中分离，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物与之前通过过滤收集的沉淀物合并，并从热乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物(46g，88％)，为白色固体。MS m/e：295(M-H⁺)。

f)7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯

将7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯(41.1g，0.139mol)和2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(31.5g，0.0763mol)在四氢呋喃(1100ml)中的混合液在回流下加热3小时。将溶剂蒸发，并将残余物在叔丁基甲基醚中研磨。通过过滤除去沉淀物，并将滤液浓缩至干燥。将残余物从热乙醇中结晶，得到标题化合物(37.5g，86.4％)，为浅黄色固体。MS m/e：311(M-H⁺)。

式(IV)的中间体

溴代三唑1

1-溴-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

a)8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

在90℃将甲酰肼(10.7g，160mmol)历经4小时的时间加入7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯(10.0g，32.0mmol)在二

烷(200ml)中的溶液中。将该反应混合液在90℃搅拌过夜，然后蒸发。将残余物经色谱(300g硅胶，庚烷∶乙酸乙酯，8∶2至0∶1)纯化，得到7.71g(75％)8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，为白色固体。MS m/e：379([M+CH₃COO^-])

b)1-溴-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

将N-溴琥珀酰亚胺(4.50g，24.0mmol)加入在四氢呋喃(140ml)中的8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯(7.00g，21.8mmol)中。将该混合液在沸腾的四氢呋喃中搅拌2小时。将溶剂在真空下除去，并将残余物经色谱(50g硅胶，庚烷∶乙酸乙酯1∶9至1∶0)纯化，得到7.39g(85％)1-溴-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，为白色固体。MS m/e：401(M+H⁺)。

溴代三唑2

1-溴-8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

将1-溴-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯(3.0g，7.6mmol)在1.25M甲醇氯化氢溶液(60ml，76mmol)中的溶液在50℃加热10分钟。将该反应混合液倾入1M氢氧化钠水溶液(200ml)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(1.9g，84％)，为浅黄色固体。MS m/e：255(M+H⁺)。

溴代三唑3

1-溴-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

将1-溴-8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(1.9g，6.4mmol)和低聚甲醛(1.5g，51mmol)在甲醇(64ml)中的混合液在回流下加热16小时。冷却至0℃后，加入氰基硼氢化钠(0.8g，13mmol)。使该反应混合液温至室温，并搅拌3小时。将其用1M氢氧化钠水溶液(200ml)淬灭后，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱经氨基丙基修饰的硅胶用正庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.61g)，为白色固体，通过¹H-NMR测定纯度为约85％。MS m/e：313(M+H⁺)。

式(V)的胺中间体

胺1

5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

a)1′-苄基-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮

在-70℃历经1小时的时间向2-溴-5-氟苯甲酸(5.0g，21.9mmol)在四氢呋喃(30ml)中的搅拌的溶液中滴加1.6M在己烷中的正丁基锂溶液(44ml，70.1mmol)。3小时后，滴加1-苄基-4-哌啶酮(8.5g，43.8mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液。使该混合液温至室温，并搅拌过夜。将该混合液倾入水(150ml)和乙醚(150ml)的搅拌混合液中。将水层用乙醚(2x 40ml)萃取，用HCl 5N(20ml)酸化至pH 2，并沸腾1小时。将该混合液冷却至0℃，用NaOH 5N碱化(pH 10)，并用二氯甲烷(3x 80ml)迅速萃取。将合并的萃取物用水(80ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制油状物经硅胶色谱(洗脱：庚烷/乙酸乙酯1∶1)，得到2.27g(33％)1′-苄基-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，为浅黄色固体。MS m/e：312(M+H⁺)。

b)5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮

将1′-苄基-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(0.622g，2mmol)混悬于乙醇(6ml中)。将该混合液用几滴HCl 37％酸化。加入Pd/C 10％(65mg，0.06mmol)。将该混合液在氢气气氛下回流1小时，然后冷却至室温，用氩气净化，并用二氯甲烷稀释。过滤催化剂，并将滤液在真空下浓缩。将白色固体溶于水(20ml)中。将该溶液用2M Na₂CO₃溶液碱化，并用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到0.42g(96％)5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，为白色固体。MS m/e：222(M+H⁺)。

c)5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

在0℃向5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(420mg，1.9mmol)在四氢呋喃(4.2ml)中的混悬液中滴加1M硼烷在四氢呋喃中的溶液(3.8ml，3.8mmol)。将该混合液回流过夜，然后冷却至0℃。滴加HCl 5N(2ml)。将该混合液回流5小时，冷却至0℃，用水稀释，并用NaOH 5N碱化(pH10)。将该混合液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物与乙醚搅拌，并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到0.22g(55％)5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，为浅黄色油状物。

MS m/e：208(M+H⁺)。

胺2

6-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

a)1′-苄基-6-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮

依据为1′-苄基-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮的合成所述的方法使用2-溴-4-氟苯甲酸替代2-溴-5-氟苯甲酸，得到标题化合物，为米白色固体(41％的收率)。

MS m/e：312(M+H⁺)。

b)1′-苄基-6-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

在0℃向1′-苄基-6-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(3g，9.6mmol)在四氢呋喃(40ml)中的混悬液中滴加1M硼烷在四氢呋喃中的溶液(20ml，20mmol)。将该混合液回流过夜，然后冷却至0℃。滴加HCl 5N(2ml)。将该混合液回流5小时，冷却至0℃，稀释用水，并用NaOH 5N碱化(pH10)。将该混合液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶色谱(洗脱：庚烷∶乙酸乙酯8∶2)，得到2g(71％)1′-苄基-6-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，为无色油状物。MS m/e：298(M+H⁺)。

c)6-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

向1′-苄基-6-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](1g，3.4mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中加入Pd/C 10％(100mg，0.09mmol)。将该混合液在氢气气氛下回流8小时，然后冷却至室温，并用氩气净化。过滤催化剂，并将滤液在真空下浓缩，得到0.67g(96％)6-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，为白色固体。MS m/e：208(M+H⁺)。

胺3

7-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

a)1′-苄基-7-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮

依据为1′-苄基-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮的合成所述的方法使用2-溴-3-氟苯甲酸替代2-溴-5-氟苯甲酸，得到标题化合物，为白色固体(20％的收率)。MS m/e：312(M+H⁺)。

b)1′-苄基-7-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

依据为1′-苄基-6-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]的合成所述的方法，得到标题化合物，为白色固体(82％的收率)。MS m/e：298(M+H⁺)。

c)7-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

胺4

(RS)-3-甲基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

a)(RS)-1-(2-溴-苯基)-乙醇

在氩气下、在室温向2’-溴苯乙酮(15g，74.6mmol)在150ml MeOH中的溶液中加入NaBH₄(4.23g，0.11mol)。将该反应混合液在室温搅拌24小时，然后通过加入水将其淬灭。加入HCl 5N直至pH 6-7。将MeOH蒸发。将残余物溶于乙醚中，并用水洗涤一次，用盐水洗涤一次。将有机相经Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶色谱(洗脱：庚烷∶乙酸乙酯1∶1)，得到14.8g(99％)(RS)-1-(2-溴-苯基)-乙醇，为无色油状物。

b)(RS)-1-苄基-4-[2-(1-羟基-乙基)-苯基]-哌啶-4-醇

历经20分钟的时间向-70℃的(RS)-1-(2-溴-苯基)-乙醇(8.0g，39.8mmol)在四氢呋喃(40ml)中的搅拌的溶液中滴加1.6M在己烷中的正丁基锂溶液(57.2ml，91.5mmol)。2小时后，滴加1-苄基-4-哌啶酮(10.2ml，55.7mmol)在四氢呋喃(32ml)中的溶液。使该混合液温至室温，并搅拌过夜。将该混合液倾入水(200ml)和乙醚(200ml)的搅拌混合液中。将水层用乙醚(2x 100ml)萃取。将合并的萃取物用水(80ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制油状物经硅胶色谱(洗脱：庚烷/乙酸乙酯3∶7)，得到6.1g(49％)(RS)-1-苄基-4-[2-(1-羟基-乙基)-苯基]-哌啶-4-醇，为白色固体。MS m/e：312(M+H⁺)。

c)(RS)-1′-苄基-3-甲基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

向(RS)-1-苄基-4-[2-(1-羟基-乙基)-苯基]-哌啶-4-醇(3g，9.6mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中加入三乙胺(2.95ml，21.2mmol)、二甲基氨基吡啶(120mg，0.96mmol)和甲磺酰氯(0.84ml，10.6mmol)。将该反应混合液回流3小时，冷却至室温，用水(15ml)和乙酸乙酯(15ml)淬灭。将有机相经Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩，得到2.95g(当量)的(RS)-1′-苄基-3-甲基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，为橙色油状物。MS m/e：294(M+H⁺)。

d)(RS)-3-甲基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

依据为6-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]的合成所述的方法，得到标题化合物，为无色油状物(72％的收率)。MS m/e：204(M+H⁺)。

胺5

3，4-二氢螺[异色烯-1，4′-哌啶]

a)1-苄基-4-[2-(2-羟基-乙基)-苯基]-哌啶-4-醇

在-60℃向2-溴苯基乙醇(1.9g，9.6mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中加入1.6M正丁基锂在正己烷中的溶液(14ml，23mmol)。搅拌30分钟后，在-40℃历经15分钟的时间加入1-苄基-4-哌啶酮(2.6g，14mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。移去冷却浴，并将该反应混合液在室温搅拌72小时。将该混合液用饱和的氯化铵水溶液(30ml)淬灭。用2M碳酸钠水溶液(50ml)碱化至pH 11，随后用三份100-ml的叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。在170℃和1-2毫巴通过kugelrohrdistillation除去挥发性杂质。剩余的粗制产物经快速色谱用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到标题化合物(2.3g，53％)，为暗棕色油状物。MS m/e：312(M+H⁺)。

b)1’-苄基-3，4-二氢螺[异色烯-1，4′-哌啶]

在室温向1-苄基-4-[2-(2-羟基-乙基)-苯基]-哌啶-4-醇(2.0g，6.6mmol)和三乙胺(1.9ml，14mmol)在干燥的四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.48ml，6.2mmol)。将该反应混合液在回流下加热4小时。用水淬灭，并用1M氢氧化钠水溶液碱化，随后用三份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。粗制产物经快速色谱用正庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.40g，21％)，为黄色油状物。MS m/e：294(M+H⁺)。

c)3，4-二氢螺[异色烯-1，4′-哌啶]

将1’-苄基-3，4-二氢螺[异色烯-1，4′-哌啶](0.40g，1.3mmol)在乙醇(15ml)中的溶液用氩气净化。加入钯催化剂(10％活性炭载Pd，0.14g)后，将反应器中充入氢气。将该混合液在室温搅拌18小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(0.23g)，为白色固体，通过¹H-NMR测定纯度为约88％(混有杂质1’-乙基-3，4-二氢螺[异色烯-1，4’-哌啶])。MS m/e：204(M+H⁺)。

胺6

1H-螺[异色烯-4，4′-哌啶]

a)(4-苯基-哌啶-4-基)-甲醇

在0℃向4-苯基-4-哌啶甲酸4-甲苯-磺酸盐(2.0g，5.3mmol)在干燥的四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入1M氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液。将该反应混合液在回流下加热90分钟。冷却至0℃后，连续加入水(0.4ml)、2M氢氧化钠水溶液(0.6ml)和水(0.8ml)。将白色混悬液搅拌10分钟，并用四氢呋喃(40ml)稀释。加入无水硫酸钠(18g)后，将该混悬液再搅拌10分钟。通过过滤除去沉淀物，并将滤液在真空下浓缩，得到粗制标题化合物(0.65g，64％)，为白色固体。

MS m/e：192(M+H⁺)。

b)1H-螺[异色烯-4，4′-哌啶]

将(4-苯基-哌啶-4-基)-甲醇(0.1g，0.5mmol)、低聚甲醛(0.11g，3.7mmol)、1，4-二

烷(5ml)和浓盐酸溶液(1.3ml)的混合液在回流下加热80小时。将该反应混合液用乙酸乙酯(100ml)稀释，并用0.5M氢氧化钠水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯(100ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。粗制产物经快速色谱用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到标题化合物(0.053g，50％)，为黄色固体。MS m/e：204(M+H⁺)。

胺7

(RS)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1’-[2]苯并呋喃]

a)(RS)-1-苄基-4-(2-羟基甲基-苯基)-氮杂环庚-4-醇

向2-溴苄醇(7.8g，42mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液中滴加2.8M乙基氯化镁在四氢呋喃中的溶液(15ml，42mmol)。该反应放热，调节添加速度以保持温和回流。添加完成后，分批加入镁屑(1.0g，42mmol)。将该混合液在回流下加热2小时，随后加入1-苄基-氮杂环庚4-酮(8.5g，42mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液。将该反应混合液在回流下再加热4小时。冷却至室温，随后缓慢加入饱和的氯化铵溶液(50ml)、水(100ml)和乙酸乙酯(300ml)。将各层分离，并将有机层浓缩，得到绿色油状物。经快速柱色谱使用2∶1的庚烷和乙酸乙酯混合液洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(8.0g，61％)。

b)(RS)-1-苄基-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]

在0℃向(RS)-1-苄基-4-(2-羟基甲基-苯基)-氮杂环庚-4-醇(7.0g，22mmol)和三乙胺(3.1ml，22mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(1.7ml，22mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液。添加完成后，使温度升至室温。搅拌2小时，随后加入另一部分的三乙胺(3.1ml，22mmol)。继续搅拌过夜。将该反应混合液在水和乙酸乙酯之间分配。将各层分离，并将有机层在真空下浓缩。经快速柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(4.0g，61％)。

MS m/e：294(M+H⁺)。

c)(RS)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]

将(RS)-1-苄基-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃](4.00g，13.6mmol)在甲醇(50ml)中的溶液在高压釜中用氩气净化。加入钯催化剂(10％活性炭载Pd，1g)后，用5巴氢气对高压釜加压。将该混合液在室温搅拌过夜。通过过滤除去催化剂，并将滤液在真空下浓缩。将残余物在乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液(pH 14)之间分配。将各层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色固体(2.5g，90％)。

MS m/e：204(M+H⁺)。

实施例

通用操作I：酰肼和硫代内酰胺缩合生成三唑

将式(II)的酰肼衍生物(1-1.5当量)和式(III)的硫代内酰胺(1当量)在正丁醇(0.1-0.2M)中的混合液在回流下加热16-72小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，并将残余物经快速色谱纯化，得到式(I-1-a)的N-BOC衍生物。在反应条件下，N-BOC基团可被部分或者完全热裂解，可另外获得或者作为唯一的产物获得式(I-1-b)的仲胺衍生物。

通用操作II：N-BOC基团的裂解

将通式(I-a)的N-BOC衍生物(1当量)在1.25M甲醇氯化氢溶液(10-20当量HCl)中的溶液在50℃加热15-60分钟。冷却至室温后，将该反应混合液在真空下浓缩，得到通式(I-b)的仲胺衍生物，为盐酸盐。任选地，游离碱可以通过将所述盐酸盐在1M氢氧化钠水溶液和有机溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷之间分配而获得。将各层分离，并将水层用两份有机溶剂萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到式(I-b)化合物的游离碱。

通用操作III：还原性N-烷基化反应

将游离碱或盐酸盐形式的式(I-b)化合物(1当量，0.1-0.2M)、三乙胺(1当量，当使用式(I-b)化合物的盐酸盐时)和醛或酮(8当量)在甲醇中的混合液在回流下加热2-6小时。冷却至0℃后，加入氰基硼氢化钠(2-3当量)。将该反应混合液在室温搅拌3-16小时，并用1M氢氧化钠水溶液将其淬灭。将水层用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，并在真空下浓缩。经快速色谱，得到式(I)的N-烷基衍生物。

实施例1

-5(6H)-甲酸叔丁酯

依据通用操作I得到标题化合物，为白色泡沫，65％的收率。酰肼：(1r，4′r)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-甲酸。硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯。MS m/e：507(M+H⁺)

实施例2

盐酸盐依据通用操作II由8-氯-1-[(1r，4′r)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯以定量收率得到标题化合物，为白色固体。

MS m/e：407(M+H⁺)

实施例3

由8-氯-1-[(1r，4′r)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基]-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐和低聚甲醛依据通用操作III得到标题化合物，为白色固体，84％的收率。MS m/e：421(M+H⁺)。

实施例4

8-氯-1-[(1s，4′s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯

依据通用操作I得到标题化合物，为白色泡沫，60％的收率。酰肼：(1s，4′s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-碳酰肼。硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-4-甲酸叔丁酯。MS m/e：507(M+H⁺)。

实施例5

盐酸盐

依据通用操作II以定量收率由8-氯-1-[(1s，4′s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基]-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯得到标题化合物，为白色固体。

MS m/e：407(M+H⁺)。

实施例6

8-氯-5-甲基-1-[(1s，4′s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基]-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

依据通用操作III由8-氯-1-[(1s，4′s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环己烷]-4′-基]-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂盐酸盐和低聚甲醛得到标题化合物，为白色固体，77％的收率。MS m/e：421(M+H⁺)。

实施例7

8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯

将1-溴-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯(1.00g，2.50mmol)和3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](1.89g，10.0mmol)的混合物在130℃熔融(smelt)过夜。冷却至室温后，将该混合液与乙酸乙酯混悬，并过滤。将滤液在真空下浓缩。经硅胶色谱用乙酸乙酯洗脱，得到0.38g(30％)8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯，为微黄色固体。MS m/e：508(M+H⁺)。

实施例8

8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐

依据通用操作II以定量收率由8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯得到标题化合物，为浅黄色固体。

MS m/e：408(M+H⁺)。

实施例9

向8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(38mg，0.086mmol)在甲醇(1.2ml)中的混悬液中加入三乙胺(18μl，0.13mmol)和低聚甲醛(22mg，0.68mmol)。将该混合液在回流下加热2小时。在冰浴冷却后，加入氰基硼氢化钠(10mg，0.128mmol)。将该混合液在室温搅拌1小时，用水淬灭，用1M氢氧化钠水溶液稀释，并用三份乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制物质经硅胶色谱(2g Flashpack柱，洗脱：乙酸乙酯，然后乙酸乙酯∶甲醇9∶1)纯化，得到21mg(58％)8-氯-5-甲基-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

为白色泡沫。MS m/e：422(M+H⁺)。

实施例10

向8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(50mg，0.12mmol)在2ml乙腈和1ml二氯甲烷中的溶液中加入丙酮(50μl，0.68mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(43mg，0.20mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2天，并通过蒸馏除去溶剂。经色谱(10g硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5至8∶2)得到1mg(38％)8-氯-5-异丙基-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

为无色油状物。MS m/e：450(M+H⁺)。

实施例11

-5(6H)-基]乙醇

将在1ml二氯甲烷中的8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(0.10g，0.25mmol)和羟基乙醛(0.15g，0.25mmol)在室温搅拌2小时。加入甲酸(37.4μl，0.98mmol)和氰基硼氢化钠(16.2mg，0.25mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后加入50ml 0.1N氢氧化钠水溶液。用二氯甲烷萃取，并经色谱(-a：20g硅胶，二氯甲烷/甲醇，-b：10g硅胶，乙酸乙酯/庚烷，-c：5g硅胶，二氯甲烷/甲醇和-d：10g Flasch-NH₂ Isolute柱，乙酸乙酯)，得到3.5mg(3％)2-[8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-基]乙醇，为白色固体。MS m/e：452(M+H⁺)。

实施例12

将在2ml二甲基甲酰胺中的8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(100mg，0.25mmol)、2-氯甲基吡啶盐酸盐(45mg，0.27mmol)和N-乙基二异丙基胺(47.1μl，0.27mmol)在50℃搅拌过夜。然后加入另一部分的2-氯甲基吡啶盐酸盐(100mg)，并继续在50℃搅拌过夜。加入2-(溴甲基)吡啶盐酸盐(100mg)和N-乙基二异丙基胺(0.10ml)，并将该混合液在50℃搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物经色谱(第一次色谱经20g Flash-NH₂ Isolute柱，乙酸乙酯，第二次色谱经20g硅胶，乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到49mg(40％)8-氯-5-(吡啶-2-基甲基)-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

为白色固体。MSm/e：499(M+H⁺)。

实施例13

8-氯-N，N-二甲基-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-磺酰胺

将溶于2ml二氯甲烷中的8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(50.0mg，0.12mmol)、二甲基氨磺酰氯(13.3μl，0.12mmol)和吡啶(9.9μl，0.123mmol)的混合液在40℃搅拌过夜。通过蒸馏除去溶剂，并将残余物经色谱(20g硅胶，乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到35mg(55％)8-氯-N，N-二甲基-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-磺酰胺，为白色固体。

MS m/e：515(M+H⁺)。

实施例14

-5(6H)-甲酸甲酯

将在2ml二氯甲烷中的8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(100mg，0.25mmol)、三乙胺(85.8μl，0.61mmol)、氯甲酸甲酯(21μl，0.27mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(3mg，24.5μmol)在室温搅拌1小时。将该反应混合液加入饱和的碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取，通过蒸馏除去溶剂，并经色谱(10g SiO₂，二氯甲烷/甲醇)纯化，得到76mg(66％)8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸甲酯，为白色固体。MS m/e：466(M+H⁺)。

实施例15

将8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(75mg，0.18mmol)和乙酰氯(66μl，0.92mmol)在二氯甲烷中的混合液在室温搅拌整个周末。通过蒸馏除去溶剂，并将残余物经色谱(10g硅胶，二氯甲烷/甲醇8∶2)纯化。将得到的物质混悬于0.1M氢氧化钠水溶液中，并用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，得到49mg(59％)5-乙酰基-8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂为浅黄色固体。MS m/e：450(M+H⁺)。

实施例16

2-[8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-5(6H)-基]-N，N-二甲基-2-氧代乙胺

(0.30g，0.74mmol)、N-乙基二异丙基胺(0.51ml，2.94mmol)和二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(0.21g，1.10mmol)在12ml THF中的混合液在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取，并经色谱(20gFlasch-NH2 Isolute柱，乙酸乙酯)纯化，得到93mg(26％)2-[8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-基]-N，N-二甲基-2-氧代乙胺，为白色固体。

MS m/e：493(M+H⁺)。

实施例17

-5(6H)-甲酸叔丁酯

将1-溴-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯(0.16g，0.4mmol)和6-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](0.36g，1.76mmol)的混合液在130℃加热3小时。冷却后，将该混合液用乙酸乙酯混悬，并过滤。经硅胶色谱用乙酸乙酯洗脱，得到0.11g(52％)8-氯-1-(6-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯，为微黄色泡沫。

MS m/e：526(M+H⁺)。

实施例18

8-氯-1-(6-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐

依据通用操作II以定量的收率由8-氯-1-(6-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯得到标题化合物，为白色泡沫。

MS m/e：426(M+H⁺)。

实施例19

依据通用操作III由8-氯-1-(6-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐和低聚甲醛得到标题化合物，为米白色固体，88％的收率。

MS m/e：440(M+H⁺)。

实施例20

8-氯-1-(7-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯

将1-溴-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯(0.16g，0.4mmol)和7-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](0.33g，1.6mmol)的混合液在130℃加热2小时。冷却至室温后，将该混合液用乙酸乙酯混悬，并过滤。经硅胶色谱用乙酸乙酯洗脱，得到0.15g(69％)8-氯-1-(7-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯，为浅黄色泡沫。MS m/e：526(M+H⁺)。

实施例21

8-氯-1-(7-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂盐酸盐

依据通用操作II以定量的收率由8-氯-1-(7-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯得到标题化合物，为白色泡沫。

MS m/e：426(M+H⁺)。

实施例22

依据通用操作III由8-氯-1-(7-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐和低聚甲醛得到标题化合物，为米白色固体，76％的收率。MS m/e：440(M+H⁺)。

实施例23

将1-溴-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁(50mg，0.16mmol)、四丁基溴化铵(10mg，0.031mmol)和5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](66mg，0.32mmol)在环丁砜(0.5ml)中的混合液160℃搅拌在20小时。通过kugelrohrdistillation(140℃，1-2mbar)除去溶剂。通过快速色谱经氨基丙基修饰的硅胶用正庚烷/乙酸乙酯洗脱，并经制备型HPLC用正庚烷/2-丙醇(70∶30)洗脱进一步纯化，得到标题化合物(9mg，13％)，为白色固体。MS m/e：440(M+H⁺)。

实施例24

8-氯-1-(3-甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-5(6H)-甲酸(RS)-叔丁酯

将1-溴-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯(0.16g，0.4mmol)和(RS)-3-甲基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](0.32g，1.6mmol)的混合液在130℃加热3小时。冷却至室温后，将该混合液与乙酸乙酯混悬，并过滤。经硅胶色谱用乙酸乙酯洗脱，得到0.076g(36％)8-氯-1-(3-甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸(RS)-叔丁酯，为微棕色泡沫MS m/e：522(M+H⁺)。

实施例25

(RS)-8-氯-1-(3-甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐

依据通用操作II以定量收率由8-氯-1-(3-甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸(RS)-叔丁酯得到标题化合物，为米白色固体。

MS m/e：422(M+H⁺)。

实施例26

(RS)-8-氯-5-甲基-1-(3-甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

依据通用操作III由(RS)-8-氯-1-(3-甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐和低聚甲醛得到标题化合物，为白色固体，25％的收率。MS m/e：436(M+H⁺)。

实施例27

-1-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮

将1-溴-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁(50mg，0.16mmol)、四丁基溴化铵(10mg，0.031mmol)和3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(65mg，0.32mmol)在环丁砜(0.5ml)中的混合液在160℃搅拌20小时。将该反应混合液倾入水中，并用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将剩余的环丁砜通过kugelrohrdistillation(120℃，1-2毫巴)蒸发。经制备型HPLC用正庚烷/2-丙醇(70∶30)洗脱，得到标题化合物(10mg，14％)，为浅黄色固体。MS m/e：436(M+H⁺)。

实施例28

8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

a)8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯

将1-溴-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯(0.3g，0.75mmol)和3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶](1.5g，7.5mmol)的混合液在140℃搅拌24小时。将该反应混合液直接转移至填充氨基丙基修饰的硅胶的快速色谱柱并正庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到粗制的8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯(0.11g，27％)，为黄色油状物，其未经进一步纯化地用于下一步骤。

b)8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

将来自之前步骤的粗制的8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯(0.092g，约0.18mmol)在1.25M甲醇氯化氢溶液(1.4ml，1.8mmol)中的溶液在50℃加热3小时。将该反应混合液倾入1M氢氧化钠水溶液(30ml)中，并用乙酸乙酯萃取(2x 30ml)。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱经氨基丙基修饰的硅胶用正庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.045g，60％)，为白色固体。MS m/e：424(M+H⁺)。

实施例29

将8-氯-1-(1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(0.041g，0.097mmol)和低聚甲醛(0.023g，0.77mmol)在甲醇(1ml)中的混合液在回流下加热5小时。冷却至室温后，在0℃加入氰基硼氢化钠(0.012g，0.19mmol)。使该反应混合液温至室温，并搅拌18小时。用1M氢氧化钠水溶液(30ml)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱经经氨基丙基修饰的硅胶用正庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.020g，48％)，为米白色固体。MS m/e：438(M+H⁺)。

实施例30

8-氯-1-(2，2-二氧化-1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

a)8-氯-1-(2，2-二氧化-1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′- 基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯

将1-溴-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯(0.3g，0.75mmol)和3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]2，2-二氧化物(1.8g，7.5mmol)的混合液在140℃搅拌24小时。将该反应混合液直接装载至Si(CH₂)₃NH₂-硅胶上并用正庚烷/乙酸乙酯洗脱而色谱纯化，得到粗制的8-氯-1-(2，2-二氧化-1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯(0.13g，31％)，为黄色油状物，其未经进一步纯化地用于下一步骤。

b)8-氯-1-(2，2-二氧化-1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

将来自之前步骤的粗制的8-氯-1-(2，2-二氧化-1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)甲酸叔丁酯(0.11g，约0.20mmol)在1.25M甲醇氯化氢溶液(1.6ml，2.0mmol)中的溶液在50℃加热3小时。将该反应混合液倾入1M氢氧化钠水溶液(30ml)中，并用两份30-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱经氨基丙基修饰的硅胶用正庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.036g，32％)，为白色固体。MS m/e：456(M+H⁺)。

实施例31

将8-氯-1-(2，2-二氧化-1′H，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂(0.032g，0.070mmol)和低聚甲醛(0.017g，0.57mmol)在甲醇(1ml)中的混合液在回流下加热5小时。冷却至室温后，在0℃加入氰基硼氢化钠(0.009g，0.14mmol)。使该反应混合液温至室温，并搅拌18小时。用1M氢氧化钠水溶液(30ml)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱经氨基丙基修饰的硅胶用正庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.011g，26％)，为米白色固体。MS m/e：470(M+H⁺)。

实施例32

-1-基)-1H-螺[异色烯-4，4′-哌啶]

a)1-(8-氯-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1- 基)-1H-螺[异色烯-4，4′-哌啶]

将1-溴-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯(0.25g，0.63mmol)和1H-螺[异色烯-4，4′-哌啶](0.51g，2.5mmol)在环丁砜(5ml)中的混合液在140℃搅拌74小时。通过kugelrohrdistillation(150℃，1-2毫巴)蒸发溶剂。加入1.25M甲醇氯化氢溶液(5.0ml，6.3mmol)后，将该混合液在50℃加热2小时。使该混合液冷却至室温，用1M氢氧化钠水溶液(30ml)处理，并用四份的30-ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱经氨基丙基修饰的硅胶用正庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到1′-(8-氯-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基)-1H-螺[异色烯-4，4′-哌啶](0.13g)，为棕色固体，纯度80％，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。MS m/e：422(M+H⁺)。

b)1′-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂 -1-基)-1H-螺[异色烯-4，4′-哌啶]

将粗制的1′-(8-氯-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基)-1H-螺[异色烯-4，4′-哌啶](0.10g，0.24mmol)和低聚甲醛(0.057g，1.9mmol)在甲醇(2ml)中的混合液在回流下加热4小时。冷却至室温后，在0℃加入氰基硼氢化钠(0.03g，0.47mmol)。使该反应混合液温至室温，并搅拌18小时。用1M氢氧化钠水溶液(30ml)淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。

将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱经氨基丙基修饰的硅胶用正庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.047g，45％)，为黄色固体。MS m/e：436(M+H⁺)。

实施例33

8-氯-1-(3，4-二氢-1′H-螺[异色烯-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯

将1-溴-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯(0.72g，0.18mmol)和3，4-二氢螺[异色烯-1，4′-哌啶](0.11g，0.54mmol)的混合液在130℃搅拌72小时。将该反应混合液倾入水(50ml)中，并用三份的50-ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱经氨基丙基修饰的硅胶用正庚烷/2-丙醇洗脱，得到标题化合物(0.062g，66％)，为白色固体。MS m/e：522(M+H⁺)。

实施例34

1′-(8-氯-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基)-3，4-二氢螺[异色烯-1，4′-哌啶]盐酸盐

依据通用操作II由8-氯-1-(3，4-二氢-1′H-螺[异色烯-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-5(6H)-甲酸叔丁酯得到标题化合物，为米白色固体，88％的收率。

MS m/e：422(M+H⁺)。

实施例35

-1-基)-3，4-二氢螺[异色烯-1，4′-哌啶]

依据通用操作III由1′-(8-氯-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基)-3，4-二氢螺[异色烯-1，4′-哌啶]盐酸盐和低聚甲醛得到标题化合物，为白色固体，50％的收率。

MS m/e：436(M+H⁺)。

实施例36

(+)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]

和

实施例37

-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]

a)(RS)-1-(8-氯-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1- 基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]

将1-溴-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯(0.2g，0.5mmol)和(RS)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃](0.31g，1.5mmol)的混合液在130℃搅拌24小时，并在160℃搅拌5小时。加入另一部分的(RS)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃](0.38g，0.19mmol)，并将该反应混合液在160℃搅拌18小时。使该反应混合液冷却至室温。加入1.25M甲醇氯化氢溶液(4.0ml，5.0mmol)后，将该混合液在50℃加热30分钟。使该混合液冷却至室温，用1M氢氧化钠水溶液(50ml)处理，并用两份的50-ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。经快速色谱用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到标题化合物(0.23g)，为黄色固体，纯度为90％。MS m/e：422(M+H⁺)。

b)(RS)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]

依据通用操作III由(RS)-1-(8-氯-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]和低聚甲醛得到标题化合物，为米白色固体，56％的收率。MS m/e：436(M+H⁺)。

c)(+)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]

和

d)(-)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]

经Chiralpak AD柱用正庚烷/乙醇(3∶1)洗脱来将(RS)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃](0.116g，0.266mmol)进行手性HPLC分离，得到(+)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]和(-)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]。

得到的(+)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃](0.036g，31％)为浅黄色固体。

(MS m/e：436(M+H⁺))

得到的(-)-1-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃](0.037g，32％)为浅黄色固体。

(MS m/e：436(M+H⁺)，[α]_D＝-17.8(c＝0.141，CHCl₃，20℃)。

Claims

1.通式(I)化合物或其可药用盐：

其中：

X-Y是C(R^aR^b)-O，其中R^a和R^b各自独立地是H或C_1-4-烷基，

C(R^cR^d)-S(O)_p，其中R^c和R^d各自独立地是H或C_1-4-烷基，

C(O)O，

CH₂OCH₂，

CH₂CH₂O，

Z是CH或N；

R¹是卤素、氰基、C_1-4-烷氧基或C_1-4-烷基，

R²是H，

-(CH₂)_rNRⁱRⁱⁱ，

-C(O)(CH₂)_qOC(O)-C_1-12-烷基，

-C(O)(CH₂)_qNRⁱRⁱⁱ，

-S(O)₂-C_1-12-烷基，

-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，

B是氧代、卤素、OH、C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基，

R³是Cl或F，

n是1或2

m是0、1、2、3或4，

p是0、1或2，

q是1、2、3或4，

r是2、3或4。

2.权利要求1的化合物，其中

X-Y是C(R^aR^b)-O，其中R^a和R^b各自独立地是H或甲基，

CH₂-S(O)_p，其中p是0或2，

C(O)O，

CH₂OCH₂，或

CH₂CH₂O，

Z是CH或N，且

n是1或2。

3.依据权利要求1或2中任意一项的化合物，其中Z是CH。

4.依据权利要求1至3中任意一项的化合物，其中Z是N。

5.依据权利要求中1至4中任意一项的化合物，其中n是1。

6.依据权利要求1、2或4中任意一项的化合物，其中n是2。

7.依据权利要求1至6中任意一项的化合物，其中X-Y是CH₂-O-、C(H，Me)-O-或CH₂OCH₂。

8.依据权利要求1至7中任意一项的化合物，其中R¹是卤素。

9.依据权利要求1至8中任意一项的化合物，其中R¹是F。

10.依据权利要求1至9中任意一项的化合物，其中m是0。

11.依据权利要求1至9中任意一项的化合物，其中m是1。

12.依据权利要求1至11中任意一项的化合物，其中R²是H，

C_1-7-烷基，其未被取代或者被一个或多个OH所取代，

-CH₂-吡啶基，

-C(O)-C_1-7-烷基，

-C(O)O-C_1-7-烷基，或

-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地选自C_1-7-烷基。

13.依据权利要求1至12中任意一项的化合物，其中R²是H、羟基乙基、异丙基、甲氧基羰基、甲基、甲基羰基、N，N-二甲基氨基-甲基-羰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、吡啶-2-基-甲基或叔丁氧羰基。

14.依据权利要求1至12中任意一项的化合物，其中R²是C_1-7-烷基。

15.依据权利要求1至14中任意一项的化合物，其中R²是甲基或异丙基。

16.依据权利要求1至15中任意一项的化合物，其中R³是Cl。

17.依据权利要求1至16中任意一项的化合物，其中所述化合物选自：

-5(6H)-甲酸叔丁酯；

盐酸盐；

-5(6H)-甲酸叔丁酯；

盐酸盐；

盐酸盐；

-5(6H)-基]乙醇；

-5(6H)-磺酰胺；

-5(6H)-甲酸甲酯；

-5(6H)-基]-N，N-二甲基-2-氧代乙胺；

-5(6H)-甲酸叔丁酯；

盐酸盐；

-5(6H)-甲酸叔丁酯；

8-氯-1-(7-氟-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂盐酸盐；

-5(6H)-甲酸叔丁酯；

8-氯-1-(3-甲基-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐；

-1-基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮；

-1-基)-1H-螺[异色烯-4，4′-哌啶]；

8-氯-1-(3，4-二氢-1′H-螺[异色烯-1，4′-哌啶]-1′-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯；

1′-(8-氯-5，6-二氢-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-1-基)-3，4-二氢螺[异色烯-1，4′-哌啶]盐酸盐；

-1-基)-3，4-二氢螺[异色烯-1，4′-哌啶]；

-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚-4，1′-[2]苯并呋喃]；或

-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚-4，1′-[2]苯并呋喃]。

18.依据权利要求1至17中任意一项的化合物，其中所述化合物选自：

-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]，

-1-基)-3′H-螺[氮杂环庚烷-4，1′-[2]苯并呋喃]，

-1-基)-1H-螺[异色烯-4，4′-哌啶]，

或

19.用于制备依据权利要求1至18中任意一项的式I化合物的方法，其包括以下步骤：将式II化合物

与式(III)化合物反应

得到式I化合物，其中R¹、R²、X-Y、m和n如在权利要求1中所定义且Z是CH。

20.用于制备依据权利要求1至18中任意一项的式I化合物的方法，其包括以下步骤：将式IV化合物

与式IV化合物反应

得到式I化合物，其中R¹、R²、X-Y、m和n如在权利要求1中所定义且Z是N。

21.无论何时通过依据权利要求19或20中任意一项的方法所得到的依据权利要求1至18中任意一项的式I化合物。

22.用作治疗活性物质的依据权利要求1至18中任意一项的式I化合物。

23.依据权利要求1至18中任意一项的式I化合物，其用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。

24.药物组合物，其包含依据权利要求1至18中任意一项的式I化合物。

25.依据权利要求23的药物组合物，其中所述药物组合物可用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。

26.依据权利要求1至18中任意一项的式I化合物用于制备药物的应用，其中所述药物用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。

27.治疗性和/或预防性治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌失当、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为的方法，所述方法包括向人或动物施用依据权利要求1至18中任意一项的化合物。

28.以上所述的本发明。