CN103827121B - 作为V1a拮抗剂的氧基-环己基-4H,6H-5-氧杂-2,3,10b-三氮杂-苯并[e]薁 - Google Patents

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Abstract

本发明提供4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]莫，其作为V1a受体调节剂，并且尤其作为Via受体拮抗剂，它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用作在痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为的病症中外周和中枢地起作用的治疗剂。

Description

作为V1a拮抗剂的氧基-环己基-4H,6H-5-氧杂-2,3,10b-三氮杂-苯并[e]薁
本发明提供4H,6H-5-氧杂-2,3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，其作为Vla受体调节剂，并且尤其作为Vla受体拮抗剂，它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的化合物可用作在以下症状中外周和中枢地起作用的治疗剂：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。
技术领域
本发明提供式I化合物，
其中取代基和变量如下面和权利要求中所述，或其药用盐。
本发明的化合物是Vla受体拮抗剂，其可用于抑郁症的治疗。
发明背景
血管升压素是9个氨基酸的肽，其主要由下丘脑的室旁核产生。在外周中，血管升压素作为神经激素并刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。
已知有三种血管升压素受体，它们都属于I类G-蛋白偶联受体。Vla受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，Vlb或V3受体在脑和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达，其中它调节水再吸收和介导血管升压素的抗利尿作用(Robben等(2006)，AmJPhysiolRenalPhysiol.291，F257-70，″Cellbiologicalaspectsofthevasopressintype-2receptorandaquaporin2waterchannelinnephrogenicdiabetesinsipidus″)。因此，在V2受体处具有活性的化合物可以导致对血液体内稳态的副作用。
催产素受体涉及血管升压素受体家族并介导神经激素催产素在脑和外周中的作用。催产素被认为具有中枢抗焦虑作用(Neumann(2008)，JNeuroendocrinol.20，858-65，″Brainoxytocin：akeyregulatorofemotionalandsocialbehaviorsinbothfemalesandmales")。中枢催产素受体拮抗作用因此可能导致致焦虑作用，这被认为是不期望的副作用。
在脑中，血管升压素作为神经调质并且在应激期间在扁桃体中升高(Ebner等(2002)，EurJNeurosci.15，384-8.，″Forcedswimmingtriggersvasopressinreleasewithintheamygdalatomodulatestress-copingstrategiesinrats″)。已知的是，应激性生活事件可以引发重症抑郁和焦虑(Kendler等(2003)，ArchGenPsychiatry.60，789-96，″LifeEventDimensionsofLoss，Humiliation，Entrapment，andDangerinthePredictionofOnsetsofMajorDepressionandGeneralizedAnxiety")以及这二者具有非常高的复合病变，其中焦虑经常在重症抑郁之前(Regier等(1998)，BrJPsychiatrySuppl.24-8，″Prevalenceofanxietydisordersandtheircomorbiditywithmoodandaddictivedisorders″)。Vla受体广泛地表达于脑中并且尤其是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中，它们在调节焦虑中起重要作用。事实上，Vla敲除小鼠显示出在十字迷宫、开放场地和亮暗箱中的焦虑行为减少(Bielsky等(2004)，Neuropsychopharmacology.29，483-93，″Profoundimpairmentinsocialrecognitionandreductioninanxiety-likebehaviorinvasopressinVlareceptorknockoutmice″)。利用在隔膜中的反义寡核苷酸注射下调Vla受体也引起焦虑行为减少(Landgraf等(1995)，RegulPept.59，229-39.，″V1vasopressinreceptorantisenseoligodeoxynucleotideintoseptumreducesvasopressinbinding，socialdiscriminationabilities，andanxiety-relatedbehaviorinrats")。血管升压素或Vla受体也涉及其他神经心理疾病：遗传研究最近将人Vla受体的启动子中的序列多态性与自闭症谱系障碍联系起来(Yirmiya等(2006)，11，488-94，″Associationbetweentheargininevasopressinlareceptor(AVPRla)geneandautisminafamily-basedstudy：mediationbysocializationskills″)，血管升压素的鼻内给药表明影响人类雄性的攻击性(Thompson等(2004)，Psychoneuroendocrinology.29，35-48，″Theeffectsofvasopressinonhumanfacialresponsesrelatedtosocialcommunication")，并且发现血管升压素水平在精神分裂症患者(Raskind等(1987)，BiolPsychiatry.22，453-62，″Antipsychoticdrugsandplasmavasopressininnormalsandacuteschizophrenicpatients″)和患有强迫症的患者(Altemus等(1992)，ArchGenPsychiatry.49，9-20，″Abnormalitiesintheregulationofvasopressinandcorticotropinreleasingfactorsecretioninobsessive-compulsivedisorder")中升高。
Vla受体还通过在孤束核中中枢地调节血压和心率而在脑中介导血管升压素的心血管作用(Michelini和Morris(1999)，AnnNYAcadSci.897，198-211，″Endogenousvasopressinmodulatesthecardiovascularresponsestoexercise″)。在外周中，它诱导血管平滑肌的收缩并且Vla受体的慢性抑制改善心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(VanKerckhoven等(2002)，EurJPharmacol.449，135-41，″ChronicvasopressinV(1A)butnotV(2)receptorantagonismpreventsheartfailureinchronicallyinfarctedrats″)。因此，预期具有改善的通过血脑屏障渗透的Vla拮抗剂具有优势。
血管升压素Vla受体拮抗剂显示在临床中有效减轻痛经(Brouard等(2000)，Bjog.107，614-9，″EffectofSR49059，anorallyactiveVlavasopressinreceptorantagonist，inthepreventionofdysmenorrhea")。Vla受体拮抗作用也已涉及治疗女性性功能障碍(Aughton等(2008)，BrJPharmacol.doi：10.1038/bjp.2008.253，″Pharmacologicalprofilingofneuropeptidesonrabbitvaginalwallandvaginalarterysmoothmuscleinvitro″)。在最近的研究中，表明Vla受体拮抗剂在勃起功能障碍和早泄中具有治疗作用(Gupta等(2008)，BrJPharmacol.155，118-26，″Oxytocin-inducedcontractionswithinratandrabbitejaculatorytissuesaremediatedbyvasopressinV(1A)receptorsandnotoxytocinreceptors")。
发明详述
本发明的目标是式I化合物和它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制造，以及上述化合物在与Vla受体的调节，并且特别是与Vla受体拮抗相关的疾病和病症的治疗性和/或预防性治疗中的用途。本发明的另外的目标是提供Vla受体的选择性抑制剂，因为预期对于Vla受体的选择性提供了低的导致如上面讨论的不希望的与脱靶相关的副作用的可能性。
本发明的化合物用作在以下症状中外周和中枢地起作用的治疗剂：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。关于本发明的具体适应症是治疗焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。
本说明书中使用的一般术语的以下定义不管所讨论术语是单独还是与其他基团组合出现都适用。
术语"C1-6-烷基″，单独或与其他基团组合，代表可以是直链烃基或具有单个或多个分支的支链烃基，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，异丙基(i-丙基)，正丁基，异丁基(i-丁基)，2-丁基(sec-丁基)，叔丁基(tert-丁基)、异戊基、2-乙基-丙基、1，2-二甲基-丙基等。特别的“C1-6-烷基”具有1至4个碳原子。具体的基团是异丙基和仲丁基。
术语“卤素-C1-6-烷基”，单独地或与其他基团组合，是指被一个或多个卤素，特别是1-5个卤素，更特别1-3个卤素(“卤素-C1-3-烷基”)，具体的1个卤素或3个卤素取代的如本文定义的C1-6-烷基。特别的卤素是氟。特别的“卤素-C1-6-烷基”是氟-C1-6-烷基。
术语“羟基-C1-6-烷基”，单独地或与其他基团组合，是指被一个或多个-OH，特别是1-2个-OH，更特别1个-OH取代的如本文定义的C1-6-烷基。
术语“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”，单独地或与其他基团组合，是指被如本文定义的一个或多个C1-6-烷氧基，特别是1-2个C1-6-烷氧基，更特别1个C1-6-烷氧基取代的如本文定义的C1-6-烷基。
术语“氰基”，单独地或与其他基团组合，是指N三C-(NC-)。
术语“羟基”，单独地或与其他基团组合，是指-OH。
术语″卤素″，单独或与其他基团组合，表示氯(Cl)，碘(I)，氟(F)和溴(Br)。特别的“卤素”是Cl和F。特别是Cl。
术语“芳基″，单独地或与其他基团组合，是指含有6至14个，特别是6至10个碳原子并且具有至少一个芳族环或其中至少一个环是芳环的多个稠合环的芳族碳环基。“芳基”基团的实例包括苄基，联苯基，茚满基，萘基，苯基(Ph)等。特别的“芳基”基团是苯基。
术语″杂芳基″，单独地或与其他基团组合，是指芳族碳环基团，其具有单个4至8元环或含有6至14个，特别是6至10个环原子并且含有1，2或3个独立地选自N、O和S，特别是N和O的杂原子的多个缩合环，在所述基团中至少一个杂环是芳环。″杂芳基″基团的实例包括苯并呋喃基，苯并咪唑基，1H-苯并咪唑基，苯并嗪基，苯并唑基，苯并噻嗪基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，呋喃基，咪唑基，吲唑基，1H-吲唑基，吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异唑基，唑基，吡嗪基，吡唑基(吡嗪基)，1H-呲唑基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，6,7-二氢-5H-[1]氮茚基等。特别的″杂芳基″基团是吡啶基和吡嗪基，特别是吡啶-2-基和吡嗪-2-基。
术语″C1-6-烷氧基″，单独地或与其他基团组合，表示可以是直链的或支链的，具有单个或多个分支的-O-C1-6-烷基基团，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe，MeO)，乙氧基(OEt)，丙氧基，异丙氧基(i-丙氧基)，正丁氧基，i-丁氧基(异丁氧基)，2-丁氧基(仲丁氧基)，t-丁氧基(叔丁氧基)，异戊氧基(i-戊氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”基团具有1至4个碳原子(“C1-4-烷氧基”)。
术语“卤素-C1-6-烷氧基”，单独地或与其他基团组合，是指被一个或多个卤素，特别是氟取代的如本文定义的C1-6-烷氧基。特别的“卤素-C1-6-烷氧基”基团是氟-C1-6-烷氧基。
术语“C3-7-环烷基”是指3至6个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基。双环意指由共同具有一个或多个碳原子的两个饱和碳环组成。特别的C3-6-环烷基是单环。对于单环环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。对于双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。“C3-7-环烷基”基团的特别实例是环丙基。
术语″药用盐″是指适合于与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例是，但是不限于乙酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，盐酸，乳酸，马来酸，苹果酸，甲磺酸，硝酸，磷酸，对甲苯磺酸，琥珀酸，硫酸，硫磺酸，酒石酸，三氟乙酸等。特别的酸是甲酸，三氟乙酸和盐酸。特别是盐酸，三氟乙酸和富马酸。
术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
术语″药物组合物″涵盖包含预定量或比例的规定成分的产品，以及直接或间接由规定量的规定成分组合导致的任何产品。特别地，它涵盖包含一种或多种活性成分和任选载体(包括惰性成分)的产品，以及直接或间接由任意两种或更多种成分的组合、复合或聚集、或者由一种或多种成分的解离或由一种或多种成分的其他类型反应或相互作用导致的任何产品。
术语“半最大抑制浓度”(ICs0)表示对于体外获得生物学过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。IC50值可以用对数转换为pIC50值(-logIC50)，其中较高值指示指数规律的更大效能。IC50值不是一个绝对值，而是依赖于采用的实验条件例如浓度。ICs0值可以利用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)表示特定抑制剂与受体的绝对结合亲和性。它利用竞争结合测定来测量并且等于其中如果没有竞争性配体(例如放射配体)存在下特定抑制剂占据50％的受体时的浓度。Ki值可以用对数转化为pKi值(-logKi)，其中较高的值指示指数规律的更大效能。
术语“拮抗剂”是指例如Goodman和Gilman的“ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第7版”，第35页，MacmillanPubl.Company，加拿大，1985中定义的减少或防止另一种化合物的作用的化合物。特别是，拮抗剂是指削弱激动剂的效果的化合物。“竞争拮抗剂”结合至与激动剂相同的受体的位点但是不激活受体，因此阻挡激动剂的作用。“非竞争性拮抗剂”结合至受体上的变构(非激动)位点以防止受体的激活。“可逆拮抗剂”非共价地结合至受体，因此可以被“洗去”。“不可逆拮抗剂”共价地结合至受体并且不可以通过竞争配体或者洗涤置换。
“治疗有效量”是指，当对受试者给药以用于治疗疾病状态时，足以实现对于该疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据以下各项变化：化合物，被治疗的疾病状态，被治疗的疾病的严重度，受试者的年龄和相对健康，给药的途径和形式，参与医学或兽医学实践者的判断，以及其他因素。
当提及变量时，术语“如本文所定义”和“如本文所描述”通过引用结合该变量的宽泛定义以及如果有的话，优选的，更优选的和最优选的定义。
当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当条件下添加或混合两种以上的试剂以产生指定和/或期望的产物。应当理解，产生指定和/或期望产物的反应可能不一定直接由最初添加的两种试剂的组合导致，即可能存在在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致形成指定和/或期望的产物。
术语“芳族的”表示如文献，尤其是在IUPAC-CompendiumofChemicalTerminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).BlackwellScientificPublications，Oxford(1997)中定义的芳香性的常规概念。
术语“药用赋形剂”表示在配制药物产品中使用的不具有治疗活性并且是无毒的任何成分，如崩解剂、粘合剂、填料、溶剂、缓冲剂、涨度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。
详细地，本发明提供通式I化合物
其中
R1是卤素，并且
R2选自由以下各项组成的组：
i)未取代的或被单独地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的杂芳基：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基和羟基-C1-6-烷基；
ii)未取代的或被单独地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的芳基：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基和羟基-C1-6-烷基；
iii)未取代的或被单独地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的C3-7-环烷基：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基和羟基-C1-6-烷基；以及
iv)未取代的或被单独地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的C1-6-烷基：OH，卤素，氰基，C1-6-烷氧基和卤素-C1-6-烷氧基；
或其药用盐。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R1是氯。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：未取代的杂芳基，未取代的芳基，未取代的C3-7-环烷基和未取代的C1-6-烷基。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R2选自吡啶基，吡嗪基，苯基，环戊基，异丙基和仲丁基。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R2选自吡啶-2-基，吡嗪-2-基，苯基，环戊基，异丙基和仲丁基。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R2是杂芳基。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R2是吡啶基。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R2是吡嗪基。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R2是芳基。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R2是苯基
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R2是C3-7-环烷基。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R2是环戊基。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R2是C1-6-烷基。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R2是异丙基。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R2是仲丁基。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其选自由以下各项组成的组：8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，8-氯-1-(4-环戊氧基-环己基)-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，和
8-氯-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，
或其药用盐。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其为8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其为1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其为8-氯-1-(4-环戊氧基-环己基)-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其为8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁
本发明的一个实施方案是式I化合物，其为8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其为8-氯-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁。
本发明的一个实施方案是一种用于合成如本文描述的式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物与式III化合物反应形成式I化合物
其中R1和R2如本文所定义。
本发明的一个实施方案是通过如本文定义的方法制备的式I化合物。
本发明的一个实施方案是用于作为治疗活性物质使用的式I化合物。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其作为用于与Vla受体拮抗相关的疾病和病症的治疗性和/或预防性治疗的治疗活性物质使用。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其用于作为在下列疾病的情况下外周和中枢地发挥作用的治疗活性物质：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
本发明的一个实施方案是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式I化合物和药用载体和/或药用辅助物质。
本发明的一个实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于在下列疾病的情况下外周和中枢地发挥作用：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
本发明的一个实施方案提供一种用于使用如本文所述的化合物的方法，其在下列疾病的情况下外周和中枢地发挥作用：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为，所述方法包括将所述式I化合物给药至人类或动物。
此外，本发明包括式I化合物的所有旋光异构体，即非对映异构体，非对映体混合物，外消旋混合物，所有它们的相应的对映体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。
式I化合物可以含有一个或多个不对称中心并且可以因此作为外消旋化合物，外消旋混合物，单个对映体，非对映体混合物和单独的非对映体出现。另外的不对称中心可以依据分子上的不同取代基的性质而存在。每一个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且意在所有的以混合物和作为纯的或部分纯化化合物的可能光学异构体和非对映异构体都包括在本发明中。本发明意在涵盖这些化合物的所有这样的异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的通过本文中公开的方法的恰当变形而实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体(如果需要，其用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化)的X-射线晶体学确定。如果期望，可以将化合物的外消旋混合物分离以便分离单个对映异构体。所述分离可以通过本领域熟知的方法实施，如化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶联而形成非对映异构体混合物，接着通过标准方法如分级结晶或色谱法来分离单个非对映异构体。
这尤其应用于式I化合物的烷基环己基醚-头基(HG)，即
其中至少碳原子1和4是不对称碳原子并且R2可以进一步包含不对称碳原子。应理解，本发明包括头基的所有单个立体异构体及其混合物。
这些头基HG的实例如下所述，特别的实例是HG-4。
还应理解，如本文中描述的本发明的所有实施方案可以彼此进行组合。
在其中提供光学纯对映体的实施方案中，光学纯对映体意指化合物含有以重量计>90％的所需同分异构体，特别是以重量计>95％的所需同分异构体，或者更特别地以重量计>99％的所需同分异构体，所述重量％基于化合物的一种或多种同分异构体的总重量。手性纯的或手性富集的化合物可以通过手性选择合成或通过对映体的分离制备。对映体的分离可以对最终的产物或备选地对合适的中间体进行。
式I化合物可以根据以下方案制备。原材料是可商购的或可以根据已知方法制备。除非另外指出，任何预先定义的残基和变量将继续具有之前定义的含义。
式I化合物可以通过例如下面的方案中示出的多个合成路线制备。本发明的式I化合物的制备可以以顺序或会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成在下面的方案中给出。用于进行所得到的产物的反应和提纯所需的技术是本领域技术人员已知的那些。除非相反地指出，方法的以下说明中使用的取代基和指数具有与之前本文给出的意义。
更详细地，式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制造。用于单独的反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。反应次序不限于下面描述的方案中显示的一种，然而，依赖于原材料和它们的相应的反应性，可以自由地改变反应步骤的次序。原材料或者是可商购的或者可以通过与下面给出的方法类似的方法，通过说明书中引用的参考文献中或实施例中描述的方法，或通过本领域中已知的方法制备。
在特定的实施方案中，本发明的式(I)的化合物可以根据以下方法制备，所述方法包括以下步骤：使式(II)的化合物
与式(III)的化合物反应，
以获得式(I)的化合物，其中R1和R2如本文对式I的定义。
用以下通用方案和程序A至G更详细描述所述方法。
方案1：通用方案A
式(I)的化合物可以通过式(II)的酰肼衍生物和式(III)的硫代内酰胺衍生物的热缩合而制备。式(II)化合物的合成在下文的通用方案C-G中概述。式(III)的化合物可以依照如下文描述的通用方案B进行制备。通用方案A在下文通过通用程序V进一步说明。
方案2：一般方案B
式(III-1)的硫代内酯衍生物可以如下获得：式(a)的2-氨基苄醇至式(b)的溴乙酰胺(BrCOCH2Br)的酰化可以在Schotten-Baumann条件中(两相碱性水溶液条件例如碳酸钠水溶液(Na2CO3水溶液))以定量产率实现。式(b)的化合物用叔丁醇钾i(KOtBu)n2-丙醇(2-PrOH)在低温的环化给出式(c)的化合物。式(III)的硫代内酯衍生物通过式(c)的化合物用劳维森试剂(2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物)或五硫化磷在升高的温度在合适的溶剂(例如四氢呋喃(THF))中的处理获得。
方案3：一般方案C
式(VII-1)的4-烷氧基-环己烷甲酸酯衍生物可以通过还原醚化如下获得：将4-羟基-环己烷甲酸酯(IV)通过本领域中已知的O-甲硅烷基化方法转化为4-三甲基甲硅烷氧基-环己烷甲酸酯(V)，例如通过用甲硅烷基化试剂如三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)在碱如咪唑或2,6-二甲基吡啶的存在下在合适的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(CH2l2)中处理。4-三甲基甲硅烷氧基-环己烷甲酸酯(V)和式(VI)的酮或醛用三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯在二氯甲烷和还原剂如三乙基硅烷(Et3SiH)中的连续的处理在室温(RT)给出式(VII-1)的4-烷氧基-环己烷甲酸酯衍生物。式(VII-1)的化合物通常作为顺式-和反式-异构体的混合物获得，其在一些情况下可以色谱分离以给出纯的式(VII-1a)的反式-4-烷氧基-环己烷甲酸酯和式(VII-1b)的顺式-4-烷氧基-环己烷甲酸酯。在下文中通过一般步骤I进一步示例一般方案C。
方案4：一般方案D
备选地，式(VII-1)的4-烷氧基-环己烷甲酸酯衍生物可以通过还原醚化如下获得：式(IX)的烷氧基-三甲基-硅烷和4-环己酮甲酸乙酯(X)用三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯在二氯甲烷和还原剂如三乙基硅烷中的连续处理给出式(VII-1)的4-烷氧基-环己烷甲酸酯衍生物。式(VII-1)的化合物通常作为顺式-和反式-异构体混合物获得，在一些情况下可以将其色谱分离以给出纯的式(VII-1a)的反式-4-烷氧基-环己烷甲酸酯和式(VII-1b)的顺式-4-烷氧基-环己烷甲酸酯。式(IX)的烷氧基-三甲基-硅烷衍生物或者是可商购的或者使用本领域中已知的O-甲硅烷基化方法制备，例如通过将通式(VIII)的醇用硅烷化试剂如三甲基甲硅烷基氯或三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯在碱如咪唑或2,6-二甲基吡啶的存在下在合适的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中处理。备选地，式(IX)的烷氧基-三甲基-硅烷衍生物可以在不分离的情况下在用4-环己酮甲酸乙酯(X)还原醚化步骤之前通过将通式(VIII)的醇用三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯和2,6-二甲基吡啶在二氯甲烷中处理而原位制备。一般方案D在下文中进一步通过一般步骤IIA和IIB示例。
方案5：一般方案E
式(IV)的4-羟基-环己烷甲酸酯用式(XI)的苯酚衍生物在Mitsunobu条件(二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)和三苯基膦(PPh3))下的醚化得到倒置构型下的式(VII-2)的4-芳氧基-环己烷甲酸酯。因此，由式(IV-a)的顺式-4-羟基-环己烷甲酸酯获得式(VII-2a)的反式-4-芳氧基-环己烷甲酸酯，而由式(IV-b)的反式-4-羟基-环己烷甲酸酯获得式(VII-2b)的顺式-4-芳氧基-环己烷甲酸酯。一般方案E在下文中进一步通过一般步骤IIIA示例。
方案6：一般方案F
式(VII-3)的化合物(式(VII)的化合物，其中R2是杂芳基)可以由式(IV)的4-羟基-环己烷甲酸酯和式(XII)的杂芳基氯在催化或化学计量量的甲烷亚磺酸钠和碱如碳酸钾(K2CO3)的存在下在二甲基甲酰胺(DMF)中在120℃或在由碘化亚铜(CuI)和1，10-菲咯啉和碱如碳酸铯(Cs2CO3)形成的催化剂体系的存在下在甲苯中在回流下制备。一般方案F在下文中进一步通过一般步骤IIIB和IIIC示例。
方案7：一般方案G
可以将式(VII)的4-烷氧基-或芳氧基环己烷甲酸酯通过与水合肼一起在合适的溶剂如正丁醇(n-BuOH)中加热转化为式(II)的酰肼衍生物。备选地，可以将式(VII)的酯衍生物使用氢氧化钠或氢氧化钾(NaOH或KOH)水溶液和醚溶剂如二烷的两相混合物水解为式(XIII)的羧酸衍生物。式(II)的酰肼衍生物可以通过将式(XIII)的酸中间体，例如用氯甲酸乙酯、亚硫酰氯、草酰氯或酰胺偶联剂(如三乙基胺(Et3N))激活，并且随后与肼偶联获得。一般方案G在下文中通过一般步骤IV进一步示例。
与酸的相应药用盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式I化合物溶解在合适的溶剂如二烷或THF中并加入适当量的相应酸而获得。产物通常可以通过过滤或通过色谱法分离。式I化合物用碱转化成药用盐可以通过用这样的碱处理所述化合物而实现。用来形成这样的盐的一种可能的方法是例如通过将1/n当量的碱性盐例如M(OH)n加入到所述化合物在合适溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并通过蒸发或冻干除去所述溶剂，其中M=金属或铵阳离子并且n=氢氧根阴离子的数量。特别的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。
只要它们的制备在实施例中没有描述，则式I化合物以及所有的中间产物可以根据类似方法或根据本文内提出的方法进行制备。原料可商购获得、在本领域已知或者可以通过本领域已知的方法或类似方法制备。
应理解，本发明中的通式I化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药理学试验
人Vla受体通过RT-PCR克隆自总人肝RNA。编码序列在测序以确认扩增序列的同一性后亚克隆入表达载体中。为了证实来自本发明的化合物对人Vla受体的亲和性，进行了结合研究。细胞膜利用以下方案制备自用所述表达载体瞬时转染并且在20升发酵罐中生长的HEK293细胞。
将50g细胞再悬浮在30ml新鲜制备的冰冷溶胞缓冲液(50mMHEPES，1mMEDTA，10mMMgCl2，调节至pH=7.4+蛋白酶抑制剂的完全混合物(Roche诊断))中。用Polytron均化1min并在冰上以80％强度声波处理2x2分钟(Vibracell声处理器)。将该制剂在4℃以500g离心20min，抛弃团状沉淀并将上清液在4℃以43’000g离心(19’000rpm)1小时。将团状沉淀再悬浮在12.5ml溶胞缓冲液+12.5ml蔗糖20％中并利用Polytron均化1-2min。蛋白质浓度通过Bradford方法确定并且将等分试样储存在-80℃直到使用。对于结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠子(Amersham)与膜的一个等分试样在结合缓冲液(50mMTris，120mMNaCl，5mMKCl，2mMCaCl2，10mMMgCl2)中混合，并混合15分钟。然后将50μl的珠子/膜混合物加入到96孔板的每个孔中，接着加入50μl的4nM3H-血管升压素(AmericanRadiolabeledChemicals)。对于总结合测量，将100μl结合缓冲液加入到各个孔中，对于非特异性结合，加入100μl的8.4mM冷血管升压素以及对于化合物测试，加入100μl的每个化合物在2％DMSO中的系列稀释液。将该板在室温培育1h，以1000g离心1min并在PackardTop-Count上计数。将非特异性结合计数从每个孔减去并将数据归一化为设置在100％的最大特异性结合。为了计算ICs0，利用非线性回归模型(XLfit)拟合该曲线并利用Cheng-Prussoff方程计算Ki。
以下代表性数据显示根据本发明的化合物对于人Vla受体的拮抗活性。
表1：所选实施例的pKi值。
药物组合物
式I化合物和药用盐可以被用作治疗活性物质，例如药物制剂的形式。所述药物制剂可以经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣片、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口服给药。然而，给药也可以经直肠实现，例如以栓剂的形式实现，或者肠胃外实现，例如以注射液的形式实现。
式I化合物及其药用盐可以与用于生产药物制剂的药学惰性、无机或有机载体一起加工。乳糖，玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作，例如，用于片剂、包衣片剂、糖衣片和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的合适载体是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，依赖于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆的合适载体是，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体是，例如，天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含药用辅助物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他的治疗上有价值的物质。
通过本发明也提供了含有式I化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物，以及用于它们的制备的方法，其包括使一种或多种式I化合物和/或其药用盐以及，如果需要，一种或多种其他治疗有价值物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑制剂给药形式。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然在每种特定情形下必须调整以适合个体需要。在口服的情况下，用于成人的剂量可以从每天通式I化合物或其药用盐的对应量约0.01mg变化至约1000mg。日剂量可以作为单一剂量或以分开的剂量给药并且，此外，当发现是需要时也可以超过上限。
以下实施例在不对其限定的情况下示例本发明，而仅充当其代表。药物制剂便利地含有约1-500mg，特别是1-100mg的式I化合物。根据本发明的组合物的实例是：
实例A
以常规方式制造以下组成的片剂：
表2：可能的片剂组成
制造程序
1.将成分1、2、3和4混合并用纯水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5并混合3分钟；在合适的压机上压制。
实例B-1
制造以下组成的胶囊：
表3：可能的胶囊成分组成
制造程序
1.在合适的混合机中，将成分1，2和3混合30分钟。
2.加入成分4和5并混合3分钟。
3.装入合适的胶囊。
首先将式I化合物、乳糖和玉米淀粉在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合机中；向其中加入滑石并充分混合。用机器将混合物装入合适的胶囊例如硬明胶胶囊中。
实例B-2
制造以下组成的软明胶胶囊：
成分 mg/胶囊
式I化合物 5
黄蜡 8
氢化大豆油 8
部分氢化的植物油 34
大豆油 110
总计 165
表4：可能的软明胶胶囊成分组成
成分 mg/胶囊
明胶 75
甘油85％ 32
karion83 8(干物质)18 -->
二氧化钛 0.4
氧化铁黄 1.1
总计 116.5
表5：可能的软明胶胶囊组成
制造程序
将式I化合物溶解在其他成分的温热熔融体中并将该混合物装入恰当尺寸的软明胶胶囊中。填充后的软明胶胶囊根据常规程序处理。
实例C
制造以下组成的栓剂：
成分 mg/栓剂
式I化合物 15
栓剂团块 1285
总计 1300
表6：可能的栓剂组成
制造程序
将栓剂团块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。之后，向其中加入细粉状的式I化合物并搅拌直至它完全分散。将混合物倒入合适尺寸的栓剂模具中，留置冷却；然后从模具中取出栓剂并单个地包装在蜡纸或金属箔中。
实例D
制造以下组成的注射液：
成分 mg/注射液
式I化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 足量加至pH5.0
注射液用水 加至1.0ml
表7：可能的注射液组成
制造程序
将式I化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，利用恰当过量装入小瓶中并灭菌。
实例E
制造以下组成的小药囊：
成分 mg/小药囊
式I化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICEL PH102) 140019 -->
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯吡咯烷酮K30 10
硬脂酸镁 10
调味添加剂 1
总计 2500
表8：可能的小药囊组成
制造程序
将式I化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小药囊中。
实验部分
提供以下实施例用于举例说明本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅仅为本发明的代表。
式(V)的中间体
顺式/反式-4-三甲基硅烷基氧基-环己烷甲酸乙酯(2：1)
向顺式/反式-4-羟基环己烷甲酸乙酯(2：1)(5.0g，29mmol)和咪唑(4.4g，64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(90ml)中的溶液在0-5℃加入三甲基甲硅烷基氯(4.0ml，32mmol)。在室温搅拌1h，之后在叔丁基甲基醚(300ml)与水(150ml)之间分配。将层分离。将有机层用两个150-ml份的水和一个50-ml份的盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩以给出标题化合物(6.7g，94％)，为无色油。MSm/e：245([M+H]+)。
式(VII-1)的4-烷氧基-环己烷甲酸酯中间体
还原醚化
一般步骤I：
向顺式/反式-4-三甲基硅烷基氧基-环己烷甲酸乙酯(2：1)在二氯甲烷(0.1M)中的溶液在-78℃相继地加入式(VI)的酮或醛(0.85当量)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.10当量)。将反应混合物搅拌1h。在加入三乙基硅烷(1当量)之后，将冷却浴移除并允许反应混合物升温至室温。继续搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。使层分离。将有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱提纯，给出式(VII-1)的4-烷氧基-环己烷甲酸酯中间体。
一般步骤IIA：
式(IX)的烷氧基-三甲基-硅烷中间体通过将三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1当量)在-78℃加入至式(VIII)的醇衍生物(1当量)和2,6-二甲基吡啶(1当量)在二氯甲烷中的溶液(0.1M)原位形成。在1h之后，连续地加入式(X)的4-环己酮甲酸酯(0.85当量)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.1当量)。将反应混合物搅拌1h。在加入三乙基硅烷(2当量)之后，将冷却浴移除并允许反应混合物升温至室温。继续搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。使层分离。将有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱提纯给出式(VII-1)的4-烷氧基-环己烷甲酸酯中间体。
一般步骤IIB：
将式(IX)的三甲基甲硅烷基氧基中间体，其为可商购的或者其可以根据本领域中已知的方法制备，溶解在二氯甲烷(0.1M)中。在-78℃连续加入式(X)的4-环己酮甲酸酯(0.85当量)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.1当量)。将反应混合物搅拌1h。在加入三乙基硅烷(2当量)之后，将冷浴移除并允许反应混合物升温至室温。继续搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。使层分离。将有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱提纯给出式(VII-1)的4-烷氧基-环己烷甲酸酯中间体。
4-烷氧基-环己烷甲酸酯1
反式-4-异丙氧基-环己烷甲酸乙酯
从丙酮根据一般步骤I在通过快速柱色谱提纯之后获得反式-4-异丙氧基-环己烷甲酸乙酯，为无色油，产率为23％。MSm/e：214(M+)
4-烷氧基-环己烷甲酸酯2
(RS)-反式-4-仲丁氧基-环己烷甲酸乙酯
从2-丁酮根据一般步骤I在通过快速柱色谱提纯之后获得(RS)-反式-4-仲丁氧基-环己烷甲酸乙酯，为无色油，产率为22％。MS(EI)m/e：228(M+，1％)，199([M-C2H5]+，6％)，155([M-C4H9O]+，100％)
4-烷氧基-环己烷甲酸酯3
反式-4-环戊氧基-环己烷甲酸乙酯
从环戊酮根据一般步骤I在通过快速柱色谱提纯之后获得反式-4-环戊氧基-环己烷甲酸乙酯，为无色油，产率为22％。MS(EI)m/e：240(M+’1％)，155[M-CsH9O]+，30％)
式(VII-2)和(VII-3)的4-芳氧基-环己烷甲酸酯中间体
一般步骤IIIA：在Mitsunobu条件下的醚化
向三苯基膦(1.2当量)在无水四氢呋喃(0.1M)中的溶液在0℃加入偶氮二甲酸二乙酯(1.2当量)。在20分钟之后，在5℃相继加入式(XI)的苯酚衍生物(1.2当量)和式(IV)的4-羟基-环己烷甲酸酯在四氢呋喃(1-3M)中的溶液。在完成加入之后，将冷却浴移除并且允许反应混合物升温至室温并且搅拌3-18h。将溶剂蒸发并将残留物溶解在乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液用一份至两份的1M氢氧化钠水溶液洗涤。将水层用一份至两份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱提纯给出式(V11-2)的4-芳氧基-环己烷甲酸酯。
一般步骤IIIB：甲烷亚磺酸钠媒介的芳基化
向式(IV)的4-羟基-环己烷甲酸酯(1当量)和式(XII)的杂芳基氯衍生物(1当量)在无水N,N-一甲基甲酰胺(1M)中的溶液相继加入甲烷亚磺酸钠(85％，0.25-1当量)和碳酸钾(1.5当量)。在完成加入之后，将反应混合物在120℃搅拌3-18h。在冷却至室温之后，使反应混合物在叔丁基甲基醚与水之间分配。使层分离并将水层用一份至两份的叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用一份至两份的水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱提纯给出式(V11-3)的4-杂芳氧基-环己烷甲酸酯。
一般步骤IIIC：铜催化的芳基化
向碘化亚铜(0.1当量)、1，10-菲咯啉(0.2当量)和式(XII)的杂芳基氯衍生物(1当量)在甲苯(2M)中的混合物加入式(IV)的4-羟基-环己烷甲酸酯(1当量)和碳酸铯(2当量)。将反应混合物在回流加热20h。在冷却至室温之后，使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。使层分离并且将水层用一至两份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份至两份的0.5氯化氢水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过快速色谱提纯给出式(VII-3)的4-杂芳氧基-环己烷甲酸酯。
4-芳氧基-环己烷甲酸酯1
反式-4-苯氧基-环己烷甲酸甲酯
根据一般步骤IIIA从苯酚和反式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯获得标题化合物，为无色油，产率23％。MSm/e：234(M+)。
4-芳氧基-环己烷甲酸酯2
反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯
根据一般步骤IIIA从2-羟基吡啶和反式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯获得标题化合物，为浅红色固体，产率36％。MSm/e：236([M+H]+)。
4-芳氧基-环己烷甲酸酯3
顺式/反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(1：1)
根据一般步骤IIIB从2-氯吡嗪和顺式/反式-4-羟基-环己烷甲酸乙酯(2：1)获得标题化合物，为白色固体，产率15％。MSm/e：251([M+H]+)。
式(II)的酰肼中间体
一般步骤IV：由4-烷氧基-或4-芳氧基-环己烷甲酸酯形成酰肼
将式(VII)的4-烷氧基-或4-芳氧基-环己烷甲酸酯(1当量)和水合肼(2-6当量)在正丁醇(0-2-1M)中的混合物在回流加热16-72h。在冷却至室温之后，使反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷与水之间分配。使层分离并将水层用两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩以给出式(II)的粗酰肼衍生物，其通常可以在下一个步骤中在不进一步提纯的情况下使用。
酰肼1
反式-4-异丙氧基-环己烷甲酰肼
从反式-4-异丙氧基-环己烷甲酸乙酯根据一般步骤IV获得标题化合物，为灰白色固体，产率为70％。MSm/e：201([M+H]+)
酰肼2
(RS)-反式-4-仲丁氧基-环己烷甲酰肼
从(RS)-反式-4-仲丁氧基-环己烷甲酸乙酯根据一般步骤IV获得标题化合物，为白色固体，产率为93％。MS(EI)m/e：214(M+)
酰肼3
反式-4-环戊氧基-环己烷甲酰肼
从反式-4-环戊氧基-环己烷甲酸乙酯根据一般步骤IV获得标题化合物，为白色固体，产率为80％。
MS(EI)m/e：226(M+)
酰肼4
反式-4-苯氧基-环己烷甲酰肼
从反式-4-苯氧基-环己烷甲酸甲酯根据一般步骤IV以定量产率获得标题化合物，为白色固体。
MSm/e：235([M+H]+)
酰肼5
反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酰肼
从反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯根据一般步骤IV获得标题化合物，为白色固体，产率为96％。
MSn/e：236([M+H]+)
酰肼6
反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-环己烷甲酰肼
将顺式/反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(1.11g，4.41mmo1)和水合肼(0442g，8.83mmol)的混合物在120℃加热72h。在冷却至室温之后，将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)与水(30ml)之间分配。将有机层分离。将水层用两个50-ml份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将粗顺式/反式-酰肼在乙酸乙酯(5ml)中研磨。将沉淀物通过过滤收集并在真空中干燥以给出粗标题化合物(0.236g，23％)，为白色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一步中使用。MSm/e：237([M+H]+)。
式(III)的硫代内酯中间体
7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂 -2(1H)-硫酮
a)2-溴-N-(4-氯-2-(羟甲基)苯基)乙酰胺
向(2-氨基-5-氯苯基)甲醇(4.30g，27.3mmol)在二氯甲烷(220ml)中的溶液在0-5℃加入2-溴乙酰基溴(6.06g，2.61ml，30.0mmol)。搅拌5分钟，之后在大约10分钟的过程中滴加2M碳酸钠水溶液(130ml)。将冷却浴移除，并且继续搅拌2h。将溶剂在真空中移除。将水性残留物用三个100-ml份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一个50-ml份的盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩以给出标题化合物(7.30g，96％)，为浅灰色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MSm/e：276([M+H]+)。
b)7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂 -2(1H)-酮
向2-溴-N-(4-氯-2-(羟甲基)苯基)乙酰胺(3.60g，12.9mmol)在2-丙醇(129ml)中的悬浮物在0-5℃以小份加入叔丁醇钾(3.77g，33.6mmol)。将反应混合物搅拌90分钟并且随后倒在冰/水(500ml)上。通过过滤收集沉淀物并用水洗涤。将残余的水通过用两个50-ml份的甲苯连续蒸发移除以给出标题化合物(2.34g，92％)，为淡黄色固体。MSm/e：196([M-H]-)。
c)7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂 -2(1H)-硫酮
向7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂-2(1H)-酮(3.01g，15.2mmol)在四氢呋喃(102ml)中的悬浮液在室温加入2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(3.45g，8.53mmol)。将反应混合物在回流加热4h。在冷却至室温之后，将溶剂蒸发并将残留物从热乙醇结晶以给出标题化合物(1.96g，60％)，为淡黄色固体。MSm/e：211.6([M-H]-)。
一般步骤V：酰肼和硫代内酯至三唑的缩合
将式(II)的酰肼衍生物(1-1.5当量)和式(III)的硫代内酯(1当量)在正丁醇(0.1-0.2M)中的混合物在回流下加热16-72h。在冷却至室温之后，将溶剂蒸发并将残留物通过快速色谱提纯以给出式(I)的化合物。
实施例1
反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H,6H-5-氧杂-2,3,10b-三氮杂-苯并[e]薁
使用一般步骤V获得标题化合物，为白色固体，产率为57％。
酰肼：反式-4-异丙氧基-环己烷甲酰肼
硫代内酯：7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂-2(1H)-硫酮
MSm/e：362([M+H]+)
实施例2
反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-4H,6H-5-氧杂-2,3,10b-三氮杂-苯并[e]薁
使用一般步骤V获得标题化合物，为灰白色固体，产率为63％。
酰肼：(RS)-反式-4-仲丁氧基-环己烷甲酰肼
硫代内酯：7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂-2(1H)-硫酮
MSm/e：376([M+H]+)
实施例3
反式-8-氯-1-(4-环戊氧基-环己基)-4H,6H-5-氧杂-2,3,10b-三氮杂-苯并[e]薁
使用一般步骤V获得标题化合物，为灰白色固体，产率为72％。
酰肼：反式-4-环戊氧基-环己烷甲酰肼
硫代内酯：7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂-2(1H)-硫酮
MSm/e：388([M+H]+)
实施例4
反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H,6H-5-氧杂-2,3,10b-三氮杂-苯并[e]薁
使用一般步骤V获得标题化合物，为白色固体，产率为75％。
酰肼：反式-4-苯氧基-环己烷甲酰肼
硫代内酯：7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂-2(1H)-硫酮
MSm/e：396([M+H]+)
实施例5
反式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H,6H-5-氧杂-2,3,10b-三氮杂-苯并[e]薁
使用一般步骤V获得标题化合物，为灰白色固体，产率为71％。
酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酰肼
硫代内酯：7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂-2(1H)-硫酮
MSm/e：397([M+H]+)
实施例6
反式-8-氯-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-环己基]-4H,6H-5-氧杂-2,3,10b-三氮杂-苯并[e]薁
使用一般步骤V获得标题化合物，为灰白色固体，产率为37％。
酰肼：反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-环己烷甲酰肼
硫代内酯：7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂-2(1H)-硫酮
MSm/e：398([M+H]+)。

Claims (6)

1.式I化合物，
其中
R1是卤素，并且
R2选自吡啶基，吡嗪基，苯基，环戊基，异丙基和仲丁基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氯。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其选自由以下各项组成的组：
8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，
1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，
8-氯-1-(4-环戊氧基-环己基)-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，
8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，
8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，和
8-氯-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，
或其药用盐。
4.一种用于制备如权利要求1至3中任一项定义的式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物与式III化合物反应形成式I化合物
其中R1和R2如权利要求1至2中任一项所定义。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至3中任一项所述的式I化合物和药用载体和/或药用辅助物质。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于在下列疾病的情况下在外周和中枢中发挥作用：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005068466A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Pfizer Limited Compounds useful in therapy
WO2006021882A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Pfizer Limited Triazolobenzodiazepines and their use as vasopressin antagonists
CN1751047A (zh) * 2003-02-19 2006-03-22 辉瑞大药厂 可用于治疗的三唑化合物
WO2010057795A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes
WO2010060836A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes for use as vasopressin via receptor antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200102069T2 (tr) 1999-01-19 2001-11-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Vasopresin reseptörü antagonistleri olarak trisiklik benzodiazepinler.
US6765004B1 (en) 1999-06-17 2004-07-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Indoloazepines as vasopressin receptor antagonists
US7119088B2 (en) 2003-02-19 2006-10-10 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1751047A (zh) * 2003-02-19 2006-03-22 辉瑞大药厂 可用于治疗的三唑化合物
WO2005068466A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Pfizer Limited Compounds useful in therapy
WO2006021882A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Pfizer Limited Triazolobenzodiazepines and their use as vasopressin antagonists
WO2010057795A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes
WO2010060836A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes for use as vasopressin via receptor antagonists

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