DE19838516A1 - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylhalogeniden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Sulfonylhalogeniden

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II) DOLLAR F2 und Sulfitsalzen mit anschließender Hologenierung. Das Lösungsmittel, welches zur Halogenierung eingesetzt wird, ist ein voll oder teilweise wassermischbares, organisches Lösungsmittel. DOLLAR A Verwendung der Sulfonylhalogenide zur Synthese von Wirkstoffen.

Description

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
n = 1 bis 18,
R1, R2 unabhängig voneinander bedeuten H, F, Cl, Br, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C6-C16)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)- Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Heteroaryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl, oder R1 und R2 sind für gleiche n über einen (C3-C7)-Carbocyclus verbunden,
mit der Maßgabe, daß R1 und R2 jeweils für sich betrachtet unterschiedliche Substituenten darstellen können,
R3 bedeutet H, Cl, Br, I, R1,
Hal bedeutet Cl, Br,
aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin
n, R1, R2, R3 und Hal die oben angegebene Bedeutung annehmen können, und Sulfitsalzen mit anschließender Halogenierung. Gegenstand der Erfindung ist auch eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wichtige Substrate für die Synthese von bioaktiven Wirkstoffen, wie beispielsweise dem Fungizid Methasulfocarb↓ (CAS-Nr.: 66952-49-6).
In der DE 12 00 809 sind zwei Wege zur Herstellung von Chlormethansulfonsäurechlorid genannt. Beide gehen von s-Trithian aus und ergeben Ausbeuten von nur 51,6% und 61,7%. Außerdem benötigt man den relativ teuren Ausgangsstoff s-Trithian zur Herstellung der gewünschten Derivate. Hinzu kommt, daß nach diesem Verfahren keine reinen Produkte erhalten werden. Vielmehr entstehen Gemische aus Mono- und Polychloralkylsulfonsäurechloriden, welche schlecht trennbar sind, sowie eine Vielzahl von schwefelhaltigen Nebenprodukten, deren Entsorgung problematisch erscheint.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 25 45 644 ist ein Verfahren bekannt, nach welchem R-Hal-Verbindungen unter Phasentransferkatalyse in Wasser mit Sulfitsalzen zu Sulfonsäuresalzen umgesetzt werden. In einem separaten zweiten Schritt können die erhaltenen Sulfonsäuresalze nach Isolierung und Trocknung mittels eines Chlorierungsmittels in die entsprechenden Sulfonsäurechloride überführt werden. Es werden Ausbeuten von 69% erreicht. Bei diesem Verfahren ist eine Trennung zwischen Sulfonsäuresalzbildung und Chlorierung durch Trocknung etabliert. Nachteilig ist, daß das Salzgemisch, welches zur Chlorierung eingesetzt wird, extrem trocken sein muß (s. Organikum 1986, 16. Auflage VEB, S. 422 unten), da Rückstände des wäßrigen Lösungsmittels aus dem ersten Schritt zu einem höheren Verbrauch an Chlorierungsmittel und einem Ansteigen des Nebenproduktspektrums führen.
Diese extreme Trocknung von Salzgemischen ist in einem technischen Prozeß jedoch nur schwer zu realisieren und führt zu einer langewährenden, kostenintensiven Trocknungsprozedur. Auch das Feststoffhandling ist für den industriellen Einsatz des Verfahrens hinderlich.
Aufgabe der Erfindung war es deshalb, ein Verfahren anzugeben, welches es gestattet, in verbesserten Ausbeuten und unter Umgehung der Zwischenisolierung und Trocknung der Sulfonsäuresalzstufe Sulfonsäurehalogenide bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren mit den Merkmalen des kennzeichnenden Teils des Anspruchs 1 gelöst. Bevorzugte Ausgestaltungen werden in den auf Anspruch 1 rückbezogenen Unteransprüchen unter Schutz gestellt. Eine Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen (I) gibt Anspruch 12 an.
Dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
n = 1 bis 18,
R1, R2 unabhängig voneinander bedeuten H, F, Cl, Br, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)- Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Heteroaryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl, oder R1 und R2 sind für gleiche n über einen (C3-C7)-Carbocyclus verbunden,
mit der Maßgabe, daß R1 und R2 jeweils für sich betrachtet unterschiedliche Substituenten darstellen können,
R3 bedeutet H, Cl, Br, I, R1,
Hal bedeutet Cl, Br,
aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin
n, R1, R2, R3 und Hal die oben angegebene Bedeutung annehmen können,
und Sulfitsalzen herstellt und anschließend halogeniert, wobei man die anschließende Halogenierung in einem mit Wasser voll oder teilweise mischbaren, organischen Lösungsmittel durchführt, gelangt man in sehr guten Ausbeuten ohne Feststoffzwischenisolierung zu in dem organischen Lösungsmittel gelösten aber abgesehen von Salzen hochreinen Verbindungen der gewünschten Art.
Bevorzugt sind im Rahmen der Erfindung Verbindungen mit n = 1, R1, R2 = H, Hal = Cl und R3 = H, Cl, Br, I, R1. Besonders bevorzugt wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Verbindung hergestellt, bei der n = 1, R1, R2 = H, Hal = Cl und R3 = Cl ist.
Bevorzugt kann man die Umsetzung des Sulfitsalzes mit der Verbindung der allgemeinen Formel II, worin n, R1, R2, R3 und Hal die oben angegebene Bedeutung annehmen können, in Wasser als Lösungsmittel durchführen. Optional können dem Wasser auch wassermischbare organische Lösungsmittel wie beispielsweise Alkohole, wie Methanol oder Ethanol etc., oder Ether, wie THF oder Dioxan, oder Ketone, wie Aceton, beigemengt sein. Auch eine Phasentransferkatalyse, wie in der DE 25 45 644 beschrieben, bietet sich hier an.
Als Lösungsmittel für die anschließende Halogenierungsreaktion kommen im Prinzip alle dem Fachmann geläufigen indifferenten voll oder teilweise mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Frage, die es gestatten, das Wasser aus der Reaktionsmischung zu entfernen. Auch ternäre Mischungen mit Wasser als einer Komponente kommen hierfür in Betracht. Bevorzugt ist jedoch der Einsatz von Ethern bei der anschließenden Halogenierung. Als besonders bevorzugte Ether sind Diethylenglykoldimethylether, Triethylenglykoldimethylether, Tetraethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldiethylether, Triethylenglykoldiethylether oder Tetraethylenglykoldiethylether zu nennen.
Als Sulfitsalz (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie Band 9, S. 347ff oder E11, S. 1055) können alle dem Fachmann für diesen Zweck geläufigen Salze in Betracht kommen. Bevorzugt jedoch ist der Einsatz von Alkali- bzw. Erdalkalisulfitsalzen oder Ammoniumsulfitsalzen. Ganz besonders bevorzugt wird Natriumsulfit verwendet.
Eine Reihe von einsetzbaren Halogenierungsmitteln wird in Houben-Weyl (Methoden der organischen Chemie E11, S. 1071ff oder VIII S. 347ff) beschrieben. Bevorzugt können eingesetzt werden: Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid. Besonders bevorzugt ist jedoch der Einsatz von Phosgen als Halogenierungsmittel.
Die Herstellung des Sulfonsäuresalzes wird wie oben beschrieben bevorzugt in wäßrigen Medien durchgeführt. Die Temperatur bei der Reaktion kann zwischen 20° und 200°C, vorzugsweise 40° und 150°C, variieren. Die Reaktion wird bevorzugt in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt. Der Druck, welcher sich bei der Reaktion einstellen kann, liegt im allgemeinen zwischen 1 bis 100, vorzugsweise 3 bis 15 bar.
Die anschließende Halogenierung kann bei einer Temperatur von 0° bis 150°C, vorzugsweise 50° bis 100°C, durchgeführt werden.
Bevorzugt wird der Halogenierung mit Phosgen ein Katalysator zugesetzt. Solche Katalysatoren sind u. a. N-Alkyllactame, wie N-Methylpyrrolidon, sowie in der DE 27 43 542 und der dort zitierten Literatur genannte Verbindungen. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von DMF für diesen Zweck.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt nach dem Verfahren des Anspruchs 1 in Synthesen zur Herstellung bioaktiver Wirkstoffe.
Die Reaktion von Sulfitsalzen mit organischen Halogeniden wird besonders bevorzugt in Wasser als Lösungsmittel durchgeführt. Hierbei wird z. B. Natriumsulfid in Wasser gelöst, ggf. mit einem Alkohol bzw. Aceton (Phasenvermittler) und z. B. einem Haloalkan, wie Methylenchlorid, versetzt. Der Einsatz von Phasenvermittlern bei der Reaktion ist jedoch nicht unbedingt erforderlich. Die Reaktion läuft problemlos mit einer Ausbeute von 88 bis 91% ab.
Wie oben angedeutet muß die anschließende Halogenierung, beispielsweise eine Chlorierung, unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Hierzu stehen dem Fachmann eine Reihe von Möglichkeiten zur Verfügung. U. a. könnte die aufkonzentrierte wäßrige Produktphase mit einem nicht wassermischbaren Lösungsmittel azeotrop entwässert werden. Hierbei fällt jedoch das in der Vorstufe gebildete Salz aus und führt zu Verbackungen und Verkrustungen an dem Reaktor und dem Rührwerk, was einen technischen Einsatz dieser Variante verhindert. Über den Nachteil der extremen Trocknung eines Salzgemisches wurde oben schon berichtet.
Erfindungsgemäß geht man deshalb zur Überführung der wäßrigen Produktphase der Sulfonatbildung in ein organisches Lösungsmittel so vor, daß man ein teilweise oder voll wassermischbares organisches Lösungsmittel zusetzt, mit dessen Hilfe man Wasser leicht destillativ aus dem Reaktionsgemisch entfernen kann.
Bevorzugt gelingt dies mit den vorstehend genannten hochsiedenden Ethern.
Im Speziellen wurde Diethylenglycoldimethylether auf seine Eignung untersucht. Dabei wird die Sulfonatlösung stark eingeengt, mit Diethylenglycoldimethylether versetzt und das Wasser destillativ abgetrennt. Bei diesem Verfahren ist immer nur eine flüssige Phase existent, in der der Feststoff (Salz) homogen verteilt ist. Es besteht daher keine Neigung zur Festsetzung von Feststoff an der Reaktorwand.
Nachdem das Wasser anschließend destillativ aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt wurde, was technisch wesentlich einfacher geschieht, als ein Salzgemisch zur Trockene einzuengen, kann die Halogenierung vonstatten gehen. Für die Chlorierung wird vorzugsweise Phosgen als Mittel der Wahl eingesetzt. Die Reaktion kann z. B. durch N,N-Dialkylformamide, bevorzugt N,N-Dimethylformamid, katalysiert werden. Als optimale Katalysatormenge gelten 0,1-20 mol%, vorzugsweise 0,2-5 mol%. Die Reaktion beginnt in diesem speziellen Fall bei einer Temperatur von 40°C, günstiger sind jedoch höhere Temperaturen. Bevorzugt reagiert das Phosgen bei 80°C innerhalb kurzer Zeit ab, so daß bei einer kontinuierlichen Zudosierung nur geringe Phosgenkonzentrationen in der Reaktionsmasse erreicht werden.
Überraschenderweise wurde beobachtet, daß die Halogenierung der Sulfonate mit Phosgen in Ethern als Lösungsmittel bis zu 10 mal schneller abläuft als beispielsweise in Toluol oder bei Halogenierung der festen Salzmischungen.
Nach vollzogener Halogenierung kann bevorzugt eine Filtration der Salze und im Falle der Chlormethansulfonsäurechloridherstellung eine destillative Aufarbeitung des Produkts erfolgen, wobei dieses bei 72°C/20 mbar abdestilliert wird und der hochsiedende Ether als Lösungsmittel im Sumpf zurückbleibt. Das so erhaltene Produkt weist nach Abtrennung des Lösungsmittels eine ausgezeichnete Reinheit von <98% auf.
Alternativ kann aus dem Reaktionsgemisch nach dem Halogenierungsschritt aber auch erst das Produkt wie oben geschildert abdestilliert werden und anschließend die Filtration der Salze erfolgen.
In jedem Fall kann das verwendete Lösungsmittel in der vorliegenden Form in die folgende Umsetzung wieder eingesetzt werden, oder es wird bevorzugt vorher destillativ aufgereinigt.
Überraschenderweise ist die Auswahl eines geeigneten Lösungsmittels für die Halogenierung ursächlich dafür, daß ein vorteilhaftes Eintopfverfahren ohne Zwischenisolierung der Intermediate für die Synthese der Sulfonsäurehalogenide im technischen Maßstab eingesetzt werden kann. Dies war von vornherein so nicht zu erwarten und ist dennoch aus ökonomischer Sicht besonders vorteilhaft.
Unter einem (C1-C8)-Alkylrest wird im Rahmen der Erfindung ein Rest mit 1 bis 8 gesättigten C-Atomen verstanden, der beliebige Verzweigungen aufweisen kann. Insbesondere sind unter diese Gruppe die Reste Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, N-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl etc. subsummierbar.
Unter einem (C1-C8)-Alkoxyrest wird im Rahmen der Erfindung ein Rest mit 1 bis 8 gesättigten C-Atomen verstanden, der beliebige Verzweigungen aufweisen kann und über ein Sauerstoffatom an das gemeinte Molekül gebunden ist. Insbesondere sind unter diese Gruppe die Reste Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, N-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butxoy, tert-Butoxy, Pentoxy, Hexoxy etc. subsummierbar.
Unter einem (C2-C8)-Alkoxyalkylrest wird im Rahmen der Erfindung ein Rest mit 2 bis 8 gesättigten C-Atomen verstanden, der beliebige Verzweigungen aufweisen kann und bei dem eine CH2-Gruppe im Rest gegen ein Sauerstoffatom ausgetauscht ist. Die Gestalt der Alkylteile in diesem Rest kann die für die Form der oben angegebenen Alkylreste einnehmen.
Mithin bezeichnet im Rahmen der Erfindung ein (C3-C8)-Cycloalkylrest einen Rest der Gruppe der cyclischen Alkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen und ggf. beliebiger Verzweigung. Insbesondere sind unter diese Gruppe die Reste Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl zu subsumieren. In diesem Rest kann eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein.
Unter einem (C6-C18)-Arylrest wird ein aromatischer Rest mit 6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zählen hierzu Verbindungen wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-, Biphenylreste.
Ein (C7-C19)-Aralkylrest ist ein über einen (C1-C8)-Alkylrest an das Molekül gebundener (C6-C18)-Arylrest.
Ein (C3-C18)-Heteroarylrest bezeichnet im Rahmen der Erfindung ein fünf-, sechs- oder siebengliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen, welches Heteroatome wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring aufweist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere Rest angesehen, wie 1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 3-Thienyl, 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazol, 2-, 4-, 5-Imidazol, Acridinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl.
Unter einem (C4-C19)-Heteroaralkyl wird ein dem (C7-C19)-Aralkylrest entsprechendes heteroaromatisches System verstanden.
Beispiele 1) Arbeitsvorschrift für die Synthese des Natriumchlormethansulfonates
Einsatzstoffe für 1 mol:
125,0 g (1 mol) Natriumsulfit
1346 ml Wasser
242,8 g (2,9 mol) Methylenchlorid.
1346 ml Wasser werden vorgelegt und 1 mol Natriumsulfit darin gelöst. Anschließend läßt man unter Rühren das Methylenchlorid aus einer Vorlage zulaufen. Im geschlossenen Reaktor wird das Gemisch auf 80°C erwärmt. Der Eigendruck stellt sich bei ca. 4 bar ein und bleibt während der 7 h Reaktion konstant.
2) Überführung des Natriumchlormethansulfonates in einen Glycolether ohne Zwischenisolierung und Chlorierung mit Phosgen
Einsatzstoffe:
152,55 g (1 mol) Natriumchlormethansulfonat als wäßrige Lösung aus 1)
600 ml Diethylenglycoldimethylether
3,6 g (0,05 mol) N,N-Dimethylformamid
128,5 g (1,3 mol) Phosgen.
Die wäßrige Lösung aus 1) wird zunächst bis zu einer Konzentration von 70-80% eingeengt, dabei stellt sich eine Sumpftemperatur von 120 bis 124°C ein. Nach Abkühlen auf etwa 100°C wird der Glycolether zugesetzt. Das in der Suspension vorhandene Wasser wird destillativ entfernt.
Chlorierung:
Nach Abkühlung der Suspension auf etwa 80°C wird N,N-Dimethylformamid als Katalysator zugesetzt und Phosgen innerhalb einer Stunde flüssig in die Suspension eingeleitet. Nach 30 Minuten Nachreaktionszeit bei 80°C wird die Suspension abgekühlt und das Natriumchlorid abfiltriert. Die Produktlösung wird unter Vakuum destilliert.
Ausbeute: 84-88% d. Th. bezogen auf Natriumchlormethansulfonat (Sdp. 72°C/20 mbar).
Gesamtausbeute: 74-80% d. Th.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
n = 1 bis 18,
R1, R2 unabhängig voneinander bedeuten H, F, Cl, Br, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Heteroaryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl, oder R1 und R2 sind für gleiche n über einen (C3-C7)-Carbocyclus verbunden,
mit der Maßgabe, daß R1 und R2 jeweils für sich betrachtet unterschiedliche Substituenten darstellen können,
R3 bedeutet H, Cl, Br, I, R1,
Hal bedeutet Cl, Br,
aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin
n, R1, R2, R3 und Hal die oben angegebene Bedeutung annehmen können,
und Sulfitsalzen mit anschließender Halogenierung dadurch gekennzeichnet, daß
man die Halogenierung in einem voll oder teilweise mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n = 1 und R1, R2 = H sowie Hal = Cl ist und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen annehmen kann.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß n = 1, R1, R2 = H und R3 = Cl sowie Hal = Cl ist.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Sulfitsalzes mit der Verbindung der allgemeinen Formel II, worin n, R1, R2, R3 und Hal die oben angegebene Bedeutung annehmen können, in Wasser als Lösungsmittel durchführt.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die anschließende Halogenierung in einem voll oder teilweise mit Wasser mischbarem Ether als Lösungsmittel durchführt.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Sulfitsalz Natriumsulfit verwendet.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel Phosgen verwendet.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion zwischen (II) und den Sulfitsalzen bei einem Druck von 1 bis 100 bar, vorzugsweise 3 bis 15 bar, durchführt.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion zwischen (II) und den Sulfitsalzen bei einer Temperatur von 20° bis 200°C, vorzugsweise 40° bis 150°C, durchführt.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenierung bei einer Temperatur von <0° bis 150°C, vorzugsweise 50° bis 100°C, durchführt.
11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man der Halogenierung als Katalysator DMF zusetzt.
12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt nach dem Verfahren des Anspruchs 1 in Synthesen zur Herstellung bioaktiver Wirkstoffe.
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